CN1381512A - 多臂树杈型功能化聚乙二醇制备方法及它在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明设计和合成了一种新型的多臂树杈型带活性端基的聚乙二醇,可广泛用于小分子药物,蛋白质和多肽药物的修饰,用于改进药物的溶解性,稳定性和免疫原性,以延长药物的半衰期,提高疗效。
Description
技术领域
本发明涉及高分子合成，更具体地说通过单链聚乙二醇与小分子化合物反应制备多臂树杈型功能化聚乙二醇的方法。
背景技术
目前，抗肿瘤药物的种类繁多，就其分子量大小来分，一般可分为两大类：一类分子量较低，通常在1000以下，绝大多数为常用的化学合成药物和一些天然药物，如氮芥，顺铂，5-氟尿嘧啶，紫杉醇等都属此列；另一类则分子量较大，绝大多数由基因工程生产的蛋白质和多肽药物则属第二类。但是无论小分子药物还是大分子药物，都存在着毒性大，溶解性差，半衰期短等缺点。对蛋白质和多肽药物来说，还存在一个免疫性的问题。
把药物高分子化是解决这些问题的一个途径。Caliceti，T.等在J.BioactiveCompatible Polym.10：103-120(1995)报道了用聚乙烯基吡咯烷酮修饰超氧化物歧化酶的反应；Uren，J.R.等在Cancer Res.39，1927-1933(1981)则报道了多聚DL-丙氨酸对L-天冬酰胺酶的修饰反应。文献和专利中报道最多的则是用各种活化的聚乙二醇(PEG)对各种药物进行的修饰反应。如Nandini，K在Eur.Pat.87304703.9，Mike.A在PCT/US98/00683等描述了肿瘤坏死因子(TNF)和PEG的反应；Gilbert，C.W等在美国专利US5951974，US5981709以及US6042822报道了PEG对干扰素-α的修饰反应。类似的反应如白介素-2(Prakash，R.K.，US 6251866)和PEG，粒细胞巨噬细胞集落因子(GM-CSF)和PEG[Knusli，C等，Br.J.Haematl，82(4)，654-663(1992)；Malik，F.等，Exp.Hemaol，20(8)，1028-1035(1992)]，生长激素和PEG等，在众多的文献和专利中都可以找到。
在PEG的修饰反应中，用得最多的活性基团有琥珀酰亚胺的酯基，醛基，三氟磺酸酯基，对硝基苯碳酸酯基以及苯并三唑碳酸酯基等。而常用的PEG有线型的，和带两臂的分叉型两种，其分子量在2,000～60,000之间，其中的一端被烷基化[Monfardini，C.et al.Bioconjugate Chem.6：62-69(1995)]。
众所周知，药物高分子化后的性能和所用高分子材料的结构、分子量、分子量分布以及高分子的构型有关。同一结构，不同分子量的高分子在修饰药物后，会产生不同的性质；同一结构，相同分子量，但构型不同的高分子在修饰药物后，也会产生很大的差异。以往在对蛋白质或者其它药物进行聚乙二醇化时存在的几个问题使得所制备的聚乙二醇/蛋白质或者药物的结合物的优点难以实现。其一是由于偶合反应缺乏选择性，蛋白质的活性部位很可能被反应，从而失去生物活性。其二是对于有多个反应点的蛋白质而言，要很好地控制反应的部位一般来说是比较困难的，这使得结合物的质量很难控制。
发明内容
本发明的目的是设计和合成一系列带各种活性官能端基的多臂树杈型PEG，和相同分子量的线型和两臂PEG比较，多臂树杈型PEG的静态粘度小，流体力学体积大，预计对蛋白质药物能产生更为有效的生理作用。
本发明通过三官能团小分子化合物和相应的化学反应将一定分子量的PEG结合在一起，形成一种新型的多臂树杈型功能化PEG。该功能化PEG记为RPEGzCOX，其中R为10个碳以下的直链烷烃，异丙基或苄基；z代表臂数；X表示功能基团。PEG与三官能团小分子化合物以共价键连接，连接基团选自酰胺基、亚酰胺基、氨基甲酸酯、酯基、环氧基、羧基、羟基、巯基、碳水化合物及其组合。其中所用的三官能团小分子化合物为下列结构之一：
其中，n为1-9的整数，m为0-6的整数。例如：当其中所用的三官能团小分子化合物为H2N(CH2)nCH(NH2)CO2H(n为1～9的整数)，连接基团为酰胺基或者氨基甲酸酯时，八臂树杈型功能化聚乙二醇(RPEG8COX)的结构式如下：其中R为10个碳以下的直链烷烃，异丙基或苄基，优选地为甲基；n为1～9的整数；k为0～6的整数；s，t，o，p为10～2,000的整数；W为O、S或者NH之一；X为下列结构之一：
其它臂数的树杈型活性PEG具有与上述RPEG8COX类似的结构，具体结构将根据具体臂数而有所不同。例如，在七臂PEG的结构中，将会有一个单链PEG取代八臂PEG结构中的一个二臂结构，而在六臂PEG的结构中，则含有六个单链PEG，依次类推。其中，每臂的分子量为400～80,000。
二臂树杈型PEG的合成方法在本领域中已有描述，例如，Yamsuki等，Agric.Bio.Chem.1988,52,2185-2196；Monfardini等，Bioconjugate Chem.1995,6,62-69。在此将这些文献公开，全部引入本文作为参考。
不同臂的树杈型功能化PEG的制备方法类似，下面分别列出三臂和四臂树杈型功能化PEG的反应路线来予以说明。当W为NH，n为4，k为0，X为对硝基苯酚时，可按下列反应路线来制备不同臂的树杈型活性PEG，其中所用到的单臂和双臂的活性PEG可根据上述Monfardini等人的方法来制备。
上述路线中是通过对硝基苯酚酯来活化羧基的，也可以用生成其它活性酯的方法来对羧基来进行活化，如丁二酰亚胺酯。用对硝基苯酚酯来活化羧基时，每一次只能引入一条臂，优点是通过该路线可以控制终产物中每条臂的分子量。如果用丁二酰亚胺酯来活化羧基，则一次可以同时引入两条臂，缺点是这两条臂只能是相同的。当然，若对三官能团小分子化合物中的一个胺基与羧基先予以保护，也能实现对每臂分子量的控制。例如，当用于二酰亚胺酯来活化羧基时，也可以用下述路线来制备三臂和四臂的功能化PEG。其中(Lys)2Cu根据Wiejak等人的方法
合成(S.Wiejak等，Chem.Pharm.Bull.，1999，47，1489-1490)。
显然，依据上面的路线，只需在制备过程中根据需要对反应条件予以适当控制，就可以较容易地制备出其它多臂树杈型PEG。结合本发明的公开，这一点对于本领域的熟练技术人员来说将是显而易见的。
本发明中的多臂树杈型活性PEG，可广泛用于小分子药物，蛋白质和多肽药物的修饰，如小分子抗肿瘤药物中的苯丁酸氮芥、顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、阿霉素和甲氨喋呤：蛋白质药物中的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子、集落刺激因子、促红细胞生成素和超氧化物歧化酶。具体的操作可参照单链PEG的方法，这在本领域已有描述。如，Greenwald等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，2465；Caliceti等，IL Farmaco，1993,48,919；Zalipsky与Lee，《聚乙二醇化学：生物技术与生物医学应用》，J.M.Harris编，Plenum Press，N.Y，1992。在此将这些文献公开，全部引入本文作为参考。结合本发明的公开，这对于本领域的熟练技术人员来说是显而易见的。
本发明的某些优点可以从下面几点体现出来。其一，由于多臂树杈型PEG的流体力学体积大，当它与蛋白质上的某个部位结合后，由于空间位阻的作用，其它部位就很难与另一分子的多臂树杈型PEG反应，从而提高了对结合部位的选择性。其二，通过控制多臂树杈型PEG的臂数及分子量来控制其流体力学体积，使得其难接近蛋白质的活性部位，这样所得到的聚乙二醇/蛋白质结合物可以保持较高的生物活性。其三，由于多臂结构的存在，使得多臂树杈型PEG将会比线性PEG或者二臂分叉PEG更为有效地阻止接近蛋白质表面的大分子或者细胞，从而进一步提高结合物在体内循环的时间，减少免疫反应的发生。
具体实施方式
本发明在以下的实施例中得到进一步的说明。这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限定本发明的范围。为了便于说明，在以下的实施例中，R基指甲基，mPEG指单甲氧基PEG，其中表征方法GPC指凝胶渗透色谱，MALDI(Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization)为基质辅助激光解吸/离子化质谱。
实施例1
不同臂长mPEG3CO2PhNO2的制备
将赖氨酸(439mg，3mmol)溶于20mL pH值在8.0-8.3的水中，然后在3小时内向其中分批加入mPEG2CO2PhNO2(二臂mPEG对硝基苯酚酯，分子量10,000，其中一臂为7,000，另一臂为3,000，10g，1mmol)，同时用0.2N的NaOH来维持体系的pH值在8.3。在室温搅拌过夜后，将反应物冷却到0℃，并用2N的盐酸将体系的pH值调节到3。先用乙醚从水中提取出杂质，再用氯仿连续提取三次，提取液浓缩后滴加入无水乙醚，得白色沉淀，所得沉淀经乙醇两次重结晶后，得到mPEG2单取代的赖氨酸(mPEG2-mono-Lysine)。产物经胺基滴定，GPC及MALDI表征，其纯度达99％。
向溶有上述产品(9g，0.9mmol)的无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(TEA)直至PH值达到8时。mPEGCO2PhNO2(单臂mPEG对硝基苯酚酯，分子量5000，5.025g，1.05mmol)在3个小时之内分批加入反应液中，同时用TEA维持体系的pH值在8左右。反应物回流72小时后，被冷至室温，浓缩后，过滤，用乙醚沉淀，然后用少量乙醇重结晶。过量的mPEGCO2PhNO2在pH9-10的Na2CO3缓冲液中搅拌过夜后被水解，溶液被冷至0℃。并用2N的盐酸将体系的pH值调节到3。然后通过乙醚提取溶液中的对硝基苯酚。再用氯仿连续提取三次，提取液经干燥，浓缩后用无水乙醚沉淀，然后用无水乙醇重结晶。所得产物用QAE Sephadex A50柱(5×80cm，淋洗液：pH8.9的硼砂缓冲液)进一步纯化，得mPEG3CO2H。产物经羧基滴定，GPC及MALDI表征，纯度达99％。
在0℃，向溶有上述mPEG3CO2H(三臂mPEG羧酸衍生物9g.0.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)中加入对硝基苯酚(0.167g，1.2mmol)和DCC(0.4g，1.2mmol)，室温搅拌过夜后，过滤，滤液经浓缩后用无水乙醚沉淀，再经乙酸乙酯重结晶，得纯的产物mPEG3CO2PhNO2。产物经水解后，于碱性条件下测定对硝基苯酚负离子的紫外吸收，表明活性酯含量达98％以上。
实施例2不同臂长mPEG3CO2Su的制备
将上述实施例1中的mPEG3CO2H(9g，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后，向其中加入N-羟基丁二酰亚胺(0.138g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室温搅拌过夜后，过滤，滤液经浓缩后用无水乙醚沉淀，再经乙酸乙酯重结晶，得纯的产物mPEG3CO2Su，产物中活性酯的含量经紫外光谱方法测定，为98％。
实施例3不同臂长mPEG4CO2PhNO2的制备
向溶有实施1中所述产品mPEG2-mono-Lysine(分子量10,000，9g，0.9mmol)的无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(TEA)直至pH值达到8时。mPEG2-CO2PhNO2(分子量10,000，其中一臂为6,000，另一臂为4,000，10.5g，1.05mmol)在3个小时之内分批加入反应液中，同时用TEA维持体系的pH值在8左右。反应物回流72小时后，被冷至室温，浓缩后，过滤，用乙醚沉淀，然后用少量乙醇重结晶。过量的mPEG2-CO2PhNO2在pH9-10的缓冲液中搅拌过夜后被水解，溶液被冷至0℃，并用2N的盐酸将体系的pH值调节到3。然后通过乙醚提取溶液中的对硝基苯酚。再用氯仿连续提取三次，提取液经干燥，浓缩后用无水乙醚沉淀，然后用无水乙醇重结晶。所得产物经QAE Sephadex A50柱(5×80cm，淋洗液：pH8.9的硼砂缓冲液)分离后，得到很纯的mPEG4CO2H。产物经羧基滴定，GPC及MALDI表征，纯度为98.5％。
在0℃，向溶有上述mPEG4CO2H(12g，0.6mmol)的无水二氯甲烷(25mL)中加入对硝基苯酚(0.167g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室温搅拌过夜后，过滤，滤液经浓缩后用无水乙醚沉淀，再经乙酸乙酯重结晶，得产物mPEG4CO2PhNO2，纯度98％。
实施例4不同臂长mPEG3CO2Su的制备(方法二)
在搅拌下将赖氨酸盐酸盐(365mg，2mmol)溶于NaHCO3水溶液中(2M，2mL)，接着向其中加入CuSO4溶液(0.5M，2mL)。用硼砂缓冲液将溶液pH值调节到8后，向反应液中加入mPEG2CO2Su(二臂mPEG丁二酰亚胺酯，分子量10,000，其中一臂为7,000，另一臂为3,000，20g，2mmol)，同时用NaOH溶液来维持体系的pH值在8.0。室温搅拌反应24小时后，将反应物用去离子水稀释到100mL，并用草酸将体系的pH值调节到3。溶液用二氯甲烷连续提取三次，提取液浓缩后滴加入无水乙醚中，得白色沉淀，所得沉淀经乙醇两次重结晶后，得到(mPEG2Lys)2Cu。
向溶有上述(mPEG2Lys)2Cu(20g，2mmol)的丙酮(40mL)中加入8-羟基喹啉(4.2mmol)和Na2CO3水溶液(10％，20mL)，室温搅拌1小时后，向其中加入mPEGCO2Su(单臂mPEG丁二酰亚胺酯，分子量5,000，10g，2mmol)，同时用NaOH溶液来维持体系的pH值在8.0。室温搅拌反应4小时后，过滤，用草酸调节滤液的pH值到3，然后用二氯甲烷连续提取三次，提取液浓缩后滴加入无水乙醚中，得白色沉淀，所得沉淀经乙醇两次重结晶后，得到mPEG3CO2H。所得产物用QAE Sephadex A50柱(5×80cm，淋洗液：pH8.9的硼砂缓冲液)进一步纯化，得mPEG3CO2H。产物经羧基滴定，GPC及MALDI表征，纯度达99％。
将上述mPEG3CO2H(9g，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后，向其中加入N-羟基丁二酰亚胺(0.138g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室温搅拌过夜后，过滤，滤液经浓缩后用无水乙醚沉淀，再经乙酸乙酯重结晶，得纯的产物mPEG3CO2Su，产物中活性酯的含量经紫外光谱方法测定，为98％。
实施例5相同臂长mPEG4CO2Su的制备
将赖氨酸盐酸盐(365mg，2mmol)溶于100mL pH值在8.0的硼砂缓冲液中，然后向其中加入mPEG2CO2Su(分子量20,000，80g，4mmol)，同时用0.2N的NaOH来维持体系的pH值在8.0。在室温搅拌24小时后，将反应物用去离子水稀释到400mL，用草酸调节滤液的pH值到3，然后用二氯甲烷连续提取三次，提取液浓缩后滴加入无水乙醚中，得白色沉淀，所得沉淀经乙醇两次重结晶后，得到mPEG4CO2H粗产物。粗产物经DEAE Sephadex FF柱分离后，得纯的mPEG4CO2H，产率92％。产物结构经核磁共振，GPC及MALDI质谱证实。
将上述mPEG4CO2H(24g，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后，向其中加入N-羟基丁二酰亚胺(0.138g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室温搅拌过夜后，过滤，滤液经浓缩后用无水乙醚沉淀，再经乙酸乙酯重结晶，得纯的产物mPEG4CO2Su，产物中活性酯的含量经紫外光谱方法测定，为96％。
实施例6相同臂长mPEG8CO2Su的制备
参照实施例5的方法，以mPEG4CO2Su为原料，制得mPEG8CO2Su，总产率85％。在以下实施例中，若原料采用不等臂的多臂功能PEG，则产物为不等臂的；若原料采用等臂的多臂功能PEG，则产物为等臂的。
实施例7mPEG5CO2Su及mPEG5CO2PhNO2的制备
参照实施例1的方法，先后以mPEG3CO2PhNO2和mPEG2CO2PhNO2为原料，可制得mPEG5CO2PhNO2，总产率90％。参照实施例2的方法，可制得mPEG5CO2Su，总产率91％。
实施例8mPEG6CO2Su及mPEG6CO2PhNO2的制备
参照实施例1的方法，以mPEG3CO2PhNO2为原料，可制得mPEG6CO2PhNO2，总产率89％，或者先后以mPEG2CO2PhNO2和mPEG4CO2Su为原料，可制得mPEG6CO2PhNO2，总产率92％。参照实施例2的方法，可制得mPEG6CO2Su，总产率88％。
实施例9mPEG7CO2Su及mPEG7CO2PhNO2的制备
参照实施例1的方法，先后以mPEG3CO2PhNO2和mPEG4CO2Su为原料，可制得mPEG7CO2PhNO2，总产率86％。参照实施例2的方法，可制得mPEG7CO2Su，总产率87％。
实施例10mPEG8CO2Su及mPEG8CO2PhNO2的制备
参照实施例1的方法，先后以mPEG3CO2PhNO2和mPEG5CO2Su为原料，可制得mPEG8CO2PhNO2，总产率80％。或者以mPEG4CO2PhNO2为原料，可制得mPEG8CO2PhNO2，总产率79％。参照实施例2的方法，可制得mPEG8CO2Su，总产率78％。
实施例11
用实施例1～10同样的方法，我们制备了以醛基为活性端基的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂树杈型聚乙二醇。实施例12
用实施例1～10同样的方法，我们制备了以羧基为活性端基的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂树杈型聚乙二醇。
实施例13
用实施例1～10同样的方法，我们制备了以胺基为活性端基的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂树杈型聚乙二醇。
实施例14
用实施例1～10同样的方法，我们制备了以羧基为活性端基的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂树杈型聚乙二醇。
实施例15
用实施例1～10同样的方法，我们制备了以马来酰亚胺为活性端基的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂树杈型聚乙二醇。
Claims (11)
1.一种记为RPEGzCOX的多臂树杈型功能化聚乙二醇，其中R为C1～C10的直链烷烃，异丙基或苄基；z为臂数；X为功能基团。
2.根据权利要求1所述多臂树杈型功能化聚乙二醇，其特征在于当R为C1～C10的直链烷烃，异丙基或苄基时，z为臂数1～8，X为
3.根据权利要求1所述多臂树杈型功能化聚乙二醇，其特征在于当采用的三官能团小分子化合物为下列结构时，
其中n为1～9的整数
八臂树杈型功能化聚乙二醇(RPEG8COX)的结构式如下：
其中
R为10个碳以下的直链烷烃，异丙基或苄基，优选地为甲基；
n为1～9的整数；
k为1～6的整数；
s，t，o，p为10～2,000的整数；
W为O、S或者NH之一；
X为下列结构之一：
4.如权利要求1所述的多臂树杈型功能化聚乙二醇的制备方法，其特征在于通过单链聚乙二醇与三官能团小分子化合物反应获得功能化聚乙二醇，记 为RPEGzCOX的多臂树杈型功能化聚乙二醇。
5.根据权利要求4所述多臂树杈型功能化聚乙二醇的制备方法。其特征在于三官能团小分子化合物的活性基团为羧基和两个氨基或者羧基和两个羟基。
6.根据权利要求4所述多臂树杈型功能化聚乙二醇的制备方法。其特征在于在官能团小分子化合物为下列结构之一。
其中，n为1-9的整数，m为0-6的整数。
7.根据权利要求4所述多臂树杈型功能化聚乙二醇的制备方法。其特征在于通过单链聚乙二醇与三官能团小分子化合物反应，其聚乙二醇每臂的分子量为400-80,000，通过控制反应来制备3臂、4臂、5臂、6臂、7臂、8臂的多臂树杈型功能化聚乙二醇。
8.根据权利要求4所述多臂树杈型功能化聚乙二醇的制备方法。其特征在于聚乙二醇与三官能团小分子化合物连接，连接基团为酰胺基、亚酰胺基、氨基甲酸酯、酯基、环氧基、羧基、羟基、巯基、碳水化合物以及它们的组合。
9.如权利要求1所述多臂树杈型功能化聚乙二醇，其特征在于通过功能基团与小分子药物、多肽和蛋白质药物结合。
10.根据权利要求9所述多臂树杈型功能化聚乙二醇。其特征在于小分子药物为苯丁酸氮芥、顺铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿霉素和甲氨喋呤。
11.根据权利要求9所述多臂树杈型功能化聚乙二醇。其特征在于蛋白质药物为干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子、集落刺激因子、促红细胞生成素、超氧化物歧化酶。
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