KR20110040916A - 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 올리고머 화합물을 합성하는 방법, 특히 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머를 합성하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 종래 방법으로 배운 것들보다 가볍고 효과적이다.

Description

올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물의 합성 방법{A METHOD OF SYNTHESIZING A SUBSTANTIALLY MONODISPERSED MIXTURE OF OLIGOMERS}
본 발명은 올리고머 화합물을 합성하는 방법, 특히 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머를 합성하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 종래의 방법으로 배운 것들보다 가볍고 효과적이다.
폴리펩티드의 투여를 향상시키는 가장 중요한 전략 중 하나는 중합성 부위와 같은 각종 부위에 폴리펩티드를 콘쥬게이트하여 폴리펩티드 약물의 이화학적 특성을 변형하여 산 및 효소 분해의 저항을 증가시키고 점막의(mucosal) 맴브레인에 이들 약물의 침투를 향상시킨다. 예컨대, Abuchowski 및 Davis는 효소를 유도체화하여 수가용성, 비면역성, 생체내 안정화된 물품을 제공하는 각종 방법을 설명했다("Soluble polymers- Enzyme adducts", Enzymes as Drugs, 편집자 Holcenberg 및 Roberts, J. Wiley 및 Sons, New York, N. Y., (1981)). Abuchowski 및 Davis는 덱스트란(dextrans), 폴리비닐 피롤리돈, 글리코펩티드, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리아미노산과 같은 중합성 물질로 효소를 콘쥬게이트하는(conjugating) 각종 방법에 대해 설명한다. 생성된 콘쥬게이트된 폴리펩티드는 그들의 생물학적 활성 및 비경구 투여(parenteral applications)를 위해 물에서의 가용성을 유지한다고 보고되었다.
또한, 미국 특허 No. 4,179, 337에 있어서, Davis 등은 폴리펩티드는 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜에 커플링되어 생리학적으로 활성의 비면역성 수가용성 폴리펩티드 조성물을 제공할 수 있다고 보고했다. 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜은 폴리펩티드가 활성을 잃는 것을 보호한다고 보고되고, 조성물은 실질적으로 비면역 반응으로 포유류 순환계에 주입될 수 있다. 그러나, 이들 콘쥬게이트는 경구 투여에 적합하지 않을 수 있다.
다른 연구자들은 프로테인과 결합된 폴리에틸렌글리콜은 변성 및 효소 소화(enzymatic digestion)에 대항하여 안정성을 향상시킨다는 것을 알았다(Boccu et al. Pharmacological Research Communication 14,11-120 (1982)). 그러나, 폴리머는 멤브레인 상호작용을 향상시키는 성분을 포함하지 않는다. 따라서, 생성된 콘쥬게이트는 상기 명시된 동일한 문제를 겪고, 경구 투여에 적합하지 않다.
예컨대, Ekwuribe 등의 미국 특허 No. 5,681, 811, 및 관련된 미국 특허 Nos. 5,438, 040 및 5,359, 030은 친유성 및 친수성 부위를 포함하는 올리고머에 커플링된 치료제를 포함하는, 안정화되고, 콘쥬게이트된 폴리펩티드 복합체를 설명한다. '811 특허에 기재된 폴리펩티드-올리고머 콘쥬게이트의 바람직한 부분집합은 직쇄상 폴리알킬렌글리콜 부위 및 직쇄상 알킬 부위를 갖는 폴리머를 포함한다.
본 발명에 있어서, 발명자들은 PEG의 모노메틸 에테르(메틸-말단의 PEG 또는 mPEG로도 알려짐)를 제조하는 신규 합성 방법을 설명한다. 본 발명은 용이한 정제 방법을 사용하는 바람직한 반응 조건으로 포함되는 반응 단계의 수가 낮아짐에 기인하는 편리한 올리고머 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 설명된 문제를 다루고, 또한 본 발명의 생성된 콘쥬게이트는 생체내 생물학적 이용 가능성 및 다른 유용한 속성이 향상으로 경구 투여에 적합하다.
본 발명의 주목적은 올리고머 화합물을 합성하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머를 합성하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 식 IV으로 나타내는 화합물의 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물을 합성하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
a. 식 I의 구조를 갖는 화합물의 실질적으로 단분산된 혼합물을 반응시키는 단계
Figure pct00001
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이고, X+는 식 II의 화합물을 제공하기 충분한 조건 하에서 염기의 존재하에서 tert-부틸 아크릴레이트를 갖는 양이온이다.
Figure pct00002
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이다.
b. 식 II의 화합물을 p-톨루엔 술폰산(PTSA) 및 물의 존재하에서 식 III의 화합물로 차례로 전환하는 단계
Figure pct00003
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 2이다; 또한
c. 식 III의 화합물은 비양자성 용매 중에서 티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)로 처리되고, N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 및 트리-에틸아민의 존재하에서 활성화되어 식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
본 발명은 식 IV으로 나타내는 화합물의 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물을 합성하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
a. 식 I의 구조를 갖는 화합물의 실질적으로 단분산된 혼합물을 반응시키는 단계
Figure pct00005
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이고, X+는 식 II의 화합물을 제공하기 충분한 조건 하에서 염기의 존재하에서 tert-부틸 아크릴레이트를 갖는 양이온이다.
Figure pct00006
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이다.
b. 식 II의 화합물을 p-톨루엔 술폰산(PTSA) 및 물의 존재하에서 식 III의 화합물로 차례로 전환하는 단계
Figure pct00007
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 2이다; 또한
c. 식 III의 화합물은 비양자성 용매 중에서 티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)로 처리되고, N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 및 트리-에틸아민의 존재하에서 활성화되어 식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00008

본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(a)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 행해진다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(a)는 약 25℃의 온도에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(a)에 사용되는 염기는 소듐 메톡시드(Sodium methoxide), 소듐 에톡시드(NaOEt), 소듐 금속(Na 금속), 소듐 히드록시드(NaOH), 포타슘 히드록시드(KOH), 리튬 히드록시드(LiOH), 소듐 하이드라이드(NaH), 칼슘 히드록시드(Ca(OH)2), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 및 바륨 히드록시드(Ba(OH)2)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(a)에 사용되는 염기는 소듐 메톡시드이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(b)에서 식 II의 화합물의 식 III의 화합물로의 전환은 p-톨루엔 술폰산(PTSA), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS), 트리플루오로 아세트산(TFA), 메탄 술폰산(MeSO3H), 에탄 술폰산(EtSO3H), 벤젠 술폰산(PhSO3H), 황산(H2SO4)을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물의 존재하에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(b)는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(b)는 약 80℃의 온도에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(c)에서 식 III의 화합물의 식 IV 화합물로의 전환은 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드(Oxalyl chloride)의 존재하에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(c)에서 식 III의 화합물의 식 IV의 화합물로의 전환은 비양성자성 용매(aprotic solvent)의 존재하에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(C)에 사용되는 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 벤젠, 헥산, 펜탄, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로나프탈렌, 데카히드로나프탈렌, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), 또는 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(c)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 N-히드록시숙신이미드의 존재하에서 활성화된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 단계(c)에서 활성화는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노이소프로필아민, 디이소프로필아민, 모노-n-부틸아민, 디-n-부틸아민, 트리-n-부틸아민, 모노시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 또는 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방족 아민의 존재하에서 행해진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 지방족 아민은 트리에틸아민이다.
본 발명의 실시형태는 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머를 합성하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 알려진 종래의 방법보다 효과적인 반응 조건을 사용한다. 예컨대, 본 발명의 실시형태에 따른 방법의 전부는 아니지만 많은 단계는 반응 시간이 상당히 감소된 바람직한 반응 조건을 사용하여 행해질 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 종래의 방법보다 더욱 효율적일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 종래의 방법보다 적은 단계 및/또는 적은 시간이 필요하고, 또한 신규 중간체를 사용한다. 본 발명의 실시형태에 따른 방법은 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머를 제조하는 능력을 제공한다.
본 발명은 여기에 기재된 바람직한 실시형태에 관하여 기재할 것이다. 그러나 이들 실시형태는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위에 한정되지 않는다는 것으로 이해되어야 한다.
여기에 사용된 바와 같이, "실질적으로 단분산된(substantially monodispersed)"은 화합물의 혼합물을 설명하는데 사용되고, 혼합물 중 화합물의 적어도 약 95퍼센트는 동일한 분자량을 갖는다.
여기에 사용된 바와 같이, "단분산된(monodispersed)"은 화합물의 혼합물을 설명하는데 사용되고, 혼합물 중 화합물의 약 100퍼센트는 동일한 분자량을 갖는다.
여기에 사용된 바와 같이, "PEG"는 직쇄상 또는 분기상 폴리에틸렌글리콜 폴리머를 말하고, 폴리에틸렌글리콜의 모노메틸에테르 (mPEG)를 포함한다. "PEG 서브유닛(PEG subunit)" 및 폴리에틸렌글리콜 서브유닛은 단일 폴리에틸렌글리콜 유닛, 즉 -(CH2CH2O)-를 말한다.
여기에 사용된 바와 같이, "저급 알킬(lower alkyl)"은 탄소원자수 1 내지 5의 치환 또는 미치환 알킬 부위를 말한다.
여기에 사용된 바와 같이, "고급 알킬(higher alkyl)"은 탄소원자수 6 이상의 치환 또는 미치환 알킬 부위를 말한다.
본 발명의 소정의 실시형태에 따라서, 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물을 합성하는 방법은
식 I의 구조를 갖는 화합물의 실질적으로 단분산된 혼합물을 반응시키는 단계
Figure pct00009
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이고, X+는 식 II의 화합물을 제공하기 충분한 조건 하에서 염기의 존재하에서 tert-부틸 아크릴레이트를 갖는 양이온이다.
Figure pct00010
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이다.
식 II의 화합물을 p-톨루엔 술폰산(PTSA) 및 물의 존재하에서 식 III의 화합물로 차례로 전환하는 단계
Figure pct00011
식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 2이다; 또한
식 III의 화합물은 비양자성 용매 중에서 티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)로 처리되고, N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 및 트리-에틸아민의 존재하에서 활성화되어 식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00012

본 발명의 구체적인 실시형태에 따라서, 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물은 도식 I에 설명된 바와 같다.
도식 I
Figure pct00013

식 II의 화합물을 얻기 위한 반응 1은 약 0℃ 내지 약 40℃에서 행해지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 35℃에서 행해지고, 가장 바람직하게는 약 25℃의 실온에서 행해진다.
반응 1은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다양한 기간 동안 행해질 수 있다. 반응 1은 약 0.25, 0.5 또는 0.75시간 내지 약 2, 4, 8 내지 10시간의 기간 동안 행해지는 것이 바람직하다.
반응 1은 염기, 예컨대 소듐 메톡시드, 그것에 한정되지 않지만 소듐 에톡시드(NaOEt), 소듐 금속(Na metal), 소듐 히드록시드(NaOH), 포타슘 히드록시드(KOH), 리튬 히드록시드(LiOH), 소듐 하이드라이드(NaH), 칼슘 히드록시드(Ca(OH)2), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 바륨 히드록시드(Ba(OH)2) 등의 존재하에서 행해질 수 있다.
식 II의 화합물을 식 III의 화합물로 전환하기 위한 반응 2는 p-톨루엔 술폰산(PTSA), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS), 트리플루오로 아세트산(TFA), 메탄 술폰산(MeSO3H), 에탄 술폰산(EtSO3H), 벤젠 술폰산(PhSO3H), 황산(H2SO4)의 존재하에서 행해질 수 있다.
반응 2는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다양한 기간 동안 행해질 수 있다. 반응 2는 약 0.25, 0.5 또는 0.75시간 내지 약 2, 4, 8 내지 10시간의 기간 동안 행해지는 것이 바람직하다.
식 II의 화합물을 얻기 위한 반응 2는 약 0℃ 내지 약 40℃에서 행해지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 25℃-35℃에서 행해지고, 가장 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 행해진다.
식 III를 식 IV로 전환하기 위한 반응 3은 약 0℃ 내지 약 40℃에서 행해지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 35℃에서 행해지고, 가장 바람직하게는 약 25℃의 실온에서 행해진다.
반응 3은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다양한 기간 동안 행해질 수 있다. 반응 1은 약 0.25, 0.5 또는 0.75시간 내지 약 2, 4, 8 내지 10시간의 기간 동안 행해지는 것이 바람직하다.
반응 3은 티오닐 클로라이드(SOCl2) 또는 옥사릴 클로라이드((COCl)2), 바람직하게는 티오닐 클로라이드(SOCl2)의 존재하에서 행해질 수 있다.
반응 3은 그것에 한정되지 않지만, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 벤젠, 헥산, 펜탄, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로나프탈렌, 데카히드로나프탈렌, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 또는 그 혼합물과 같은 비양성자성 용매에서 행해지는 것이 바람직하다.
식 III으로 나타내는 올리고머가 N-히드록시숙신이미드를 사용하여 활성화되지만, 각종 다른 시약이 본 발명의 올리고머를 활성화하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
활성화는 그것에 한정되지 않지만 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노이소프로필아민, 디이소프로필아민, 모노-n-부틸아민, 디-n-부틸아민, 트리-n-부틸아민, 모노시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 또는 그 혼합물을 포함하는 지방족 아민의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 지방족 아민은 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다.
이들 설명은 상기 실시형태를 직접적으로 설명하지만, 당업자는 이하에 나타내고 설명하는 구체적인 실시형태에 변형 및/또는 변이를 생각할 수 있다고 이해된다. 본 설명의 범위내에 있는 임의의 이들 변형 또는 변이도 여기서 포함되는 것으로 한다. 구체적으로 명시하지 않지만, 발명자의 의도는 명세서의 단어 및 구문 및 청구항이 당업자에 보통의, 익숙한 의미로 제공되는 것이다. 바람직한 실시형태의 설명 및 특허 출원시 출원인에 알려진 본 발명의 최상의 형태가 제공되고, 설명 및 서술만을 목적으로 한다. 공개된 정확한 형태에 본 발명이 철저하게 또는 한정되는 것은 아니고, 많은 변형 및 변이가 상기 가르침을 고려하여 가능하다. 실시형태는 본 발명의 원리 및 그 실제적 용도를 최상으로 설명하기 위해서, 또한 타업자가 다양한 실시형태로 본 발명을 최상으로 사용할 수 있도록, 또한 고려된 특정 용도에 적합한 각종 변형으로 선택되고 설명된다.
본 출원의 기술은 이하 실시예를 사용하여 더 상술된다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범위에 한정되는 것으로 이해되지 않는다.
실시예 1: tert-부틸 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오에이트(tert-butyl 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oate)의 제조

트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (50 g, 304.5 mmol)를 tert-부틸 아크릴레이트 (35.1 g, 274 mmol)에 넣고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 소듐 메톡시드 (1.97 g, 36.5 mmol)를 첨가하고 8-10시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 체크한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고 유기층을 물로 씻고 브라인(brine) 용액으로 포화시키고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 tert-부틸 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오에이트 (67 g, 75.3 %)를 얻었다.
실시예 2: 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오익 애시드(2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oic acid)의 제조
Figure pct00015

tert-부틸 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오에이트 (65 g, 222.6 mmol) (실시예 1)에 p-톨루엔술폰산 (21.16 g,111 mmol) 및 물 (31.7 mL)을 첨가했다. 내용물을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 그 온도에서 교반했다. 반응의 완료는 TLC로 모니터링한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 소듐 히드록시드 용액 (65 mL 물에 용해된 17.7 g)을 사용하여 pH 10 내지 11까지 염기성화했다. 내용물을 10분 동안 25-30℃에서 교반했다. 에틸 아세테이트 (65 mL x 2)를 첨가하고 교반하고 층을 분리했다. 수층을 0 내지 5℃까지 냉각하고, 11N HCl 용액을 사용하여 pH를 3.5 내지 4로 조정하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (120 ml x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 브라인 용액으로 세정하고 소듐 설페이트 상에서 건조했다. 용매를 진공하에서 제거하여 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오익 애시드 (40.5 g, 77.1 %)을 제공했다.
실시예 3: 1-(4,7,10,13-테트라옥사테트라데칸-1-오일옥시)피롤리딘-2,5-디온(1-(4,7,10,13-tetraoxatetradecan-1-oyloxy)pyrrolidine-2,5-dione)의 제조
Figure pct00016

2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오익 애시드 (40 g, 169 mmol) (실시예 4)을 0 내지 5℃까지 냉각된 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 및 N,N'-디메틸 포름아미드 (5 mL)에 용해했다. 천천히 첨가되는 티오닐 클로라이드 (26.2 g, 220 mmol)를 0 내지 5℃의 온도로 유지함으로써 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40 내지 45℃에서 리플럭스(reflux)했다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 생성된 시럽(산 클로라이드)을 메틸렌 클로라이드 (40 mL)에 용해시켰다. 분리된 500 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (100ml) 중 N-히드록시 숙신이미드 (13.6 g, 118 mmol)를 취해 0 내지 5℃까지 냉각하고 트리에틸아민 (22.2 g, 220 mmol)을 첨가했다. 상기에서 생성된 산 클로라이드를 0 내지 5℃에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물의 온도는 실온이고 3시간 동안 교반되었다. 반응의 완료는 TLC (Thin layer chromatography)로 모니터링한다. 질량체는 pH 4-5까지 산성화되고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 ml x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 1.5M HCl 용액, 물, 그 후 10% 소듐 비카보네이트 용액 및 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세정했다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 중성 알루미나 (개시 물질에 대하여(w.r.t) 10 %) 및 숯(charcoal) (개시 물질에 대하여 10%)으로 처리하고 셀라이트로 여과했다. 여과물을 진공하에서 농축하여 용매를 완전히 제거하여 1-(4,7,10,13-테트라옥사테트라데칸-1-오일옥시)피롤리딘-2,5-디온 (40 g, 71%)을 얻었다.
상기 설명 및 실시예는 이해를 쉽게하기 위해서만 제공된다. 변형은 본 발명이 첨부된 청구항의 정신 내에서 변형 및 변이되어 실행될 수 있다고 인정하는 당업자에게 명백하므로 그것으로부터 불필요하게 한정되지 않는다고 이해된다.
여기에 보고된 세부적인 내용은 선행 기술의 문제를 극복하고, 다른 알려진 방법에 비해 적용이 쉽고 물품의 손실을 억제하는 반응 방법을 제공함으로써 기술을 진보시킨다. 이 시스템은 기재된 방법론에 의해 비용을 감소시켜 어떤 알려진 프로세스에 비해 향상된 전환 효율을 달성하여 기술의 범위내에 알려진 주요 단점을 극복한다.

Claims (16)

  1. 식 IV로 나타내는 화합물의 폴리에틸렌글리콜 부위를 포함하는 올리고머의 실질적으로 단분산된 혼합물의 합성 방법으로:
    상기 방법은
    a. 식 I의 구조를 갖는 화합물의 실질적으로 단분산된 혼합물을 반응시키는 단계
    Figure pct00017

    식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이고, X+는 식 II의 화합물을 제공하기 충분한 조건 하에서 염기의 존재하에서 tert-부틸 아크릴레이트를 갖는 양이온이다.
    Figure pct00018

    식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 20이다.
    b. 식 II의 화합물을 p-톨루엔 술폰산(PTSA) 및 물의 존재하에서 식 III의 화합물로 차례로 전환하는 단계
    Figure pct00019

    식 중, R1은 저급 또는 고급 알킬이고, n은 1 내지 2이다; 또한
    c. 식 III의 화합물은 비양자성 용매 중에서 티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)로 처리되고, N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 및 트리-에틸아민의 존재하에서 활성화되어 식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00020

  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계(a)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 행해지는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 단계(a)는 약 25℃의 온도에서 행해지는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계(a)에 사용되는 염기는 소듐 메톡시드(Sodium methoxide), 소듐 에톡시드(NaOEt), 소듐 금속(Na 금속), 소듐 히드록시드(NaOH), 포타슘 히드록시드(KOH), 리튬 히드록시드(LiOH), 소듐 하이드라이드(NaH), 칼슘 히드록시드(Ca(OH)2), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 및 바륨 히드록시드(Ba(OH)2)를 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단계(a)에 사용되는 염기는 소듐 메톡시드인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계(b)에서 식 II의 화합물의 식 III의 화합물로의 전환은 p-톨루엔 술폰산(PTSA), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS), 트리플루오로 아세트산(TFA), 메탄 술폰산(MeSO3H), 에탄 술폰산(EtSO3H), 벤젠 술폰산(PhSO3H), 황산(H2SO4)을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물의 존재하에서 행해지는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계(b)는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 행해지는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 단계(b)는 약 80℃의 온도에서 행해지는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)에서 식 III의 화합물의 식 IV 화합물로의 전환은 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드(Oxalyl chloride)의 존재하에서 행해지는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)에서 식 III의 화합물의 식 IV의 화합물로의 전환은 비양성자성 용매(aprotic solvent)의 존재하에서 행해지는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 단계(C)에 사용되는 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 벤젠, 헥산, 펜탄, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로나프탈렌, 데카히드로나프탈렌, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), 또는 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 행해지는, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 식 III의 화합물은 N-히드록시숙신이미드의 존재하에서 활성화되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)에서 활성화는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노이소프로필아민, 디이소프로필아민, 모노-n-부틸아민, 디-n-부틸아민, 트리-n-부틸아민, 모노시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 또는 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방족 아민의 존재하에서 행해지는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 지방족 아민은 트리에틸아민인, 방법.
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