RU2818017C2 - Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин - Google Patents
Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818017C2 RU2818017C2 RU2022109803A RU2022109803A RU2818017C2 RU 2818017 C2 RU2818017 C2 RU 2818017C2 RU 2022109803 A RU2022109803 A RU 2022109803A RU 2022109803 A RU2022109803 A RU 2022109803A RU 2818017 C2 RU2818017 C2 RU 2818017C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substance
- insulin
- phospholipids
- sorbitol
- organic solvent
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims abstract description 9
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims abstract description 9
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 claims abstract description 5
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 3
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract 4
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000090896 Nigella sativa Species 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 101710186643 Insulin-2 Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010021000 Hypoglycaemic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036875 ORMD-0801 Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026313 regulation of carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000008113 selfheal Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к способу получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин, при котором смешивают кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, выбранный из бета-каротина, астаксантина, дигидрокверцетина, абисила, дополнительный антиоксидант, такой как токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота, неионогенное поверхностно-активное вещество, фосфолипиды и сорбит в расчетном количестве, соединяют полученную смесь с органическим растворителем путем перемешивания в реакторе в условиях перехода органического растворителя в газообразное состояние, удаляют его и получают порошковую массу, в которой в кристаллической структуре сорбита образуется фосфолипидная пленка, далее порошковую массу измельчают до получения мелкодисперсного порошка с размером частиц 160-200 мкм, который капсулируют с добавлением полиэтиленгликоля, и также относится к субстанции для профилактики осложнений диабета 1-го типа, полученной указанным способом, включающей кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, выбранный из бета-каротина, астаксантина, дигидрокверцетина, абисила, дополнительный антиоксидант‚ такой как токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота, неионогенное поверхностно-активное вещество, сорбит с фосфолипидной пленкой, образованной в его кристаллической структуре, в эффективном количестве. Группа изобретений обеспечивает создание пероральной формы субстанции, включающей инсулин, направленного действия, пригодной для профилактики осложнений диабета 1-го типа. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, к созданию пероральной формы субстанции инсулина и ее доставки для профилактики осложнений диабета первого типа.
Предшествующий уровень техники
За последнее время появилось много информации о результатах исследований, которые продемонстрировали эффективность и безопасность пероральной формы инсулина. Предполагается, что такая форма применения инсулина говорит о безопасности препарата и обусловлен его кишечной формой. Всасываясь в кишечнике, инсулин попадает в печень, что похоже на естественный транспорт инсулина в организме. Поэтому пероральную форму инсулина можно считать более физиологичной, чем инъекционную, что способствует большей эффективности его применения.
Известны успешные клинические испытания препарата ORMD-0801 (компания Oramed Pharmaceuticals), который может стать коммерчески доступным пероральным препаратом инсулина.
Однако формы используемого инсулина (пероральные или инъекционные) также зависят от типа заболевания, а соответственно и состава препарата. Т.к. при диабете 1 типа организм не вырабатывает инсулин, лечение такого диабета осуществляют путем ведения инсулина с помощью инъекций. Считается, что пероральные лекарственные средства не подходят для лечения диабета 1 типа, поскольку инсулин будет расщепляться в пищеварительной системе.
Чтобы улучшить эффективность пероральной формы инсулина (замедлить ее распад в пищеварительном тракте), пытаются ускорить всасывание инсулина через мембрану тонкого кишечника.
Из уровня техники известны публикации, в которых раскрываются разные предлагаемые составы пероральной формы инсулина и способы их получения.
Так в публикации CN 11297269 от 18.06.2021 г., кл. A61K 38/28 раскрывается композиция, которую готовят из инсулина и/или аналогов инсулина и фармацевтической композиции для стимулирования всасывания в тонком кишечнике, при этом фармацевтическая композиция для стимулирования всасывания в тонком кишечнике состоит из лаурилсульфата натрия, хитозана и цитрата натрия. В соответствии с фармацевтической композицией для стимулирования всасывания в тонком кишечнике готовят составной адъювант, и после объединения составного адъюванта с инсулином и/или аналогами инсулина можно улучшить всасывание эффективного компонента в тонком кишечнике.
Также известна публикация CN 110974943 от 10.04.2020, кл. A61K 38/28, в которой указано, что лекарственный препарат содержит: (а) внутренний сердцевинный слой, содержащий инсулин или его биологически активное производное в качестве активного ингредиента; (b) клейкий внешний слой сердцевины, сформированный на внутреннем слое сердцевины; (с) защитный слой покрытия, сформированный на внешнем сердцевинном слое; и (d) покрывающий слой с локализованным высвобождением лекарственного средства, сформированный на подкладочном слое покрытия, при этом подложка покрывающего слоя выбрана из одного или нескольких из этилцеллюлозы, Eudragit RS (Reed-Solomon), или воска; и слой покрытия для локализованного высвобождения лекарственного средства содержит Eudragit L100 и Eudragit SI00, которые смешивают в массовом соотношении (0-1):(1-4) и используют в качестве материала подложки покрытия для локализованного высвобождения лекарственного средства.
Известны наноструктурированные композиции для пероральной доставки инсулина и способы их получения раскрытые в патенте РФ 2753018 от 11.08.2021 г., международной публикации WO 2019148810 от 08.08.2019 кл. A61K 38/28; A61K 47/36 и др. Основным недостатком указанных известных форм инсулина является сложность технологии приготовления такой композиции и возможность использования не для всех типов диабета. Как уже было упомянуто ранее, при нарушении работы поджелудочной железы, а если быть точнее ее бета-клеток, инсулин не производится, поэтому возникает сахарный диабет 1 типа.
В случае отсутствия реакции клеток и тканей организма на инсулин зачастую из-за ожирения или неправильной секреции гормона, начинается развитие сахарного диабета 2 типа.
Существо заявленного решения
Технической проблемой, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, связана с устранением недостатков известных аналогов.
Техническим результатом от использования изобретения является создание пероральной формы субстанции, включающей инсулин, направленного действия, пригодной для профилактики осложнений диабета 1-го типа.
Указанный технический результат достигается за счет способа получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин, при котором смешивают кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, антиокислитель, неионогенное поверхностно-активное вещество, фосфолипиды и сорбит в расчетном количестве, соединяют полученную смесь с органическим растворителем путем перемешивания в реакторе в условиях перехода органического растворителя в газообразное состояние, удаляют его и получают порошковую массу, в которой в кристаллической структуре сорбита образуется фосфолипидная пленка, далее порошковую массу измельчают до получения мелкодисперсного порошка, который капсулируют с добавлением полиэтиленгликоля.
При этом в качестве антиоксиданта используют вещество из группы: бета-каротин, астакстантин, дегидрокверцитин, абисил и др. Указанный антиоксидант служит для прерывания аутоиммунной реакции организма на бета-клетки поджелудочной железы, приводящей их со временем к апоптозу и блокированию выработки инсулина.
В качестве антиокислителя используют вещество из группы: токоферола-ацетат, аскорбиновая кислота и др. Антиокислитель служат для защиты молекул антиоксиданта от окисления, так как последний является очень активным веществом в окислительно-востановительных реакциях.
Наличие антиокислителя и инсулина в составе субстанции позволяет выполнить две функции, а именно, доставить молекулы инсулина клеткам организма и со временем восстановить работу бета-клеток поджелудочной железы, тем самым способствовать выделению инсулина.
В качестве неионогенного поверхностно-активного вещества используют Твин-60 или Твин-80.
В качестве органического растворителя используют хлороформ, в котором растворяются кристаллический бета-каротин и внешняя мембрана клеток растительных масел для высвобождения фосфолипидов. В качестве источника фосфолипидов используют такие" растительные масла, как льняное масло, масло черного тмина и др. При этом антиоксидант и фосфолипиды берут в количествах, обеспечивающих их совместную растворимость в органическом растворителе.
Для перемешивания указанных компонентов используют предназначенное для этого оборудование (реактор, например, марки Mixing, вакуумный насос). В выбранных условиях, например, температуре не выше +50°С, времени перемешивания, например, не более 3х часов, органический растворитель переходит в иное агрегатное состояние - газообразное, что позволяет удалить его посредством вакуумного насоса, с последующим конденсированием и сбором в первоначальном виде для повторного использования.
Используемый сорбит имеет кристаллическую структуру, которую в результате технологического процесса заполняют полученные фосфолипиды в виде пленки, выстилающей все поры структуры.
Полученную порошковую массу измельчают до получения мелкодисперсного порошка на молотковой мельнице с ситом 160-200 мк. Заданная дисперсия порошка важна для процесса капсулирования и быстрого растворения его в тонком кишечнике при контакте с жидкой фазой (вода) с образованием липосом.
Инсулин представляет собой гипогликемический полипептидный гормон с молекулярной массой около 6000, который образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен веществ практически во всех тканях. Основное действие инсулина -регулирование углеводного обмена, в частности - утилизация глюкозы в организме. Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы и других макронутриентов, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование из глюкозы гликогена в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков.
Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток - абсолютная недостаточность инсулина - является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани - относительная инсулиновая недостаточность - имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.
Очищенный он представляет собой аморфный порошок, бесцветный, растворимый в подкисленной или щелочной воде, в слабом спирте или глицерине, нерастворимый в эфире, хлороформе, абсолютном спирте, полностью растворимый в растворах фосфата натрия.
Попадая в портальный кровоток, инсулин сначала достигает печени, где примерно половина его инактивируется. Таким образом, портальная инсулинемия намного выше, чем в периферической крови, что кажется необходимым для остановки потока глюкозы в печень.
Проблема, возникающая при использовании экзогенного инсулина, связана с тем, что «инсулин неактивен при пероральном введении», потому что он разрушается протеолитическими ферментами пищеварения; отсюда необходимость в парентеральном введении и невозможностью реально имитировать эндокринную поджелудочную железу, потому что физиологически инсулин сначала достигает печени, будучи разбавленным в периферическом кровообращении.
Заявляемое изобретение позволяет получить пероральную форму субстанции инсулина, пригодную для профилактики осложнений диабета 1-го типа.
Авторами данного изобретения предложен состав субстанции, полученной указанным способом, которая обеспечивает получение указанного технического результата, и которая включает кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, антиокислитель, ионогенное поверхностно-активное вещество, сорбит с фосфолипидной пленкой, образованной в его кристаллической структуре, в эффективном количестве, оказывающей эффективное воздействие при профилактике осложнений диабета 1-го типа.
При добавлении в субстанцию полиэтиленгликоля (ПЭГ 400) ее можно капсулировать и использовать для перорального введения.
В качестве частного случая выполнения состава предложенной субстанции, содержащей инсулин, может выступать субстанция, включающая следующие вещества при их соотношении, мг/г:
• Кристаллический рекомбинантный инсулин | 8-10 |
• Бета-каротин | 20-30 |
• Альфа-токоферол ацетат | 20-25 |
• Аскорбиновая кислота | 10-13 |
• Фосфолипиды | 80-100 |
• Твин-80 | 20-25 |
• Сорбит | 842-797 |
Количественные характеристики составляющих компонентов получены опытным путем.
Указанная субстанция помещается в твердые желатиновые кишечнорастворимые капсулы №3 (процесс капсулирования). Такой тип капсул необходим для доставки субстанции в тонкий кишечник. Здесь происходит растворение оболочки желатиновой капсулы и после контакта фосфолипидной пленки с жидкой фазой образуются липидные везикулы-липосомы. Липосомы (фосфолипидные пузырьки) давно исследуются как перспективная лекарственная форма, существенным образом меняющая распределение лекарственного вещества и защищающая его от воздействия ферментов. Это микросферы размером от 25 нм до 1 мкм, которые служат контейнерами для лекарственных веществ, причем полярные соединения располагаются во внутреннем водном объеме, а гидрофобные хорошо растворяются в мембране. Свойства липосом и их поведение определяются, прежде всего, наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину (около 4 нм), липидный бислой отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. В жидкокристаллическом состоянии бислоя его компоненты обладают высокой молекулярной подвижностью, так что в целом мембрана ведет себя как достаточно жидкая, текучая фаза. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Липосомы меняют размер и форму в ответ на изменение осмотической концентрации внешнего водного раствора. При сильном осмотическом стрессе целостность бислоя может нарушиться и липосомы могут раздробиться на частицы меньшего размера. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, что определяет многие их привлекательные качества. Они нетоксичны, биодеградируемые, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что осуществляет внутриклеточную доставку их содержимого. Эффективность липосомальных лекарственных препаратов во многом определяется количеством включенного в них лекарственного вещества. Однако многочисленные технологии получения липосомальных лекарств обеспечивают включение в липосомы не более 50% действующего начала (лекарственной субстанции). Изучено влияние способа получения липосомального препарата, соотношение его составных частей и вспомогательных веществ на степень включения субстанций в липосомы. Установлено, что наиболее оптимальным способом, обеспечивающим включение в липосомы максимального количества лекарственных субстанций, является способ получения сухих пролипосомальных препаратов, при контакте которых с жидкой фазой (вода)образуются липосомы.
В отличие от известных из уровня техники способов, заявляемое изобретение позволяет получать эффективные липосомальные препараты жирорастворимых субстанций (100% включение). Высокая степень включения молекул лекарственных субстанций в липосомы позволяет обеспечить высокую степень биодоступности вещества, которая определяется разницей между объемом вводимой субстанциии и ее объемом в органе-мишени. Сухая пролипосомальная субстанция представляет собой тонкодисперсный порошок, заключенный в твердую желатиновую капсулу №3, кишечнорастворимую, которая содержит сорбент (сорбит), в кристаллической структуре которого образована фосфолипидная пленка (толщиной 4 нм). При приеме такой капсулы, она проходит систему ЖКТ, достигая тонкий кишечник. Здесь происходит разрушение желатиновой оболочки капсулы, при контакте с жидкой фазой, фосфолипидная пленка схлопывается с самопроизвольным образованием липосом (сотни тысяч частиц размером с минус 8-9 степенью). У липосом выражена высокая степень захвата гидрофильных (водорастворимых) или гидрофобных молекул (не растворимых в воде) лекарственных субстанций, причем степень захвата зависит от их молекулярного веса. Для бета-каротина она составляет 6-8 молекул, а для инсулина 2 молекулы. Далее липосомы, нагруженные молекулами лекарственной субстанци, содержащей инсулин, через воротную вену поступают в печень и далее в большой круг кровообращения. Для преодоления макрофагальной системы используется защитная пленка из полиэтиленгликоля, например ПЭГ-400, который добавляется в субстанцию на стадии капсулирования. Таким способом, и за счет динамики кровообращения, достигается высокая степень биодоступности субстанции.
Субстанция предлагается в качестве биологически активной добавки к пище для профилактики осложнений при диабете 1-го типа.
Применение заявляемой субстанции показано на Примере, который является одним из возможных случаев применения и не ограничивает такое применение.
Пример.
Для подтверждения эффективности применения заявляемой субстанции при профилактике осложнений диабета 1-го типа использовали две группы мышей:
- первая группа - самки мышей линии balb/c возраста 11 недель (18 особей);
- вторая группа (контрольная группа) - самки мышей линии balb/c возраста 11 недель (12 особей).
Заявляемым способом была приготовлена субстанция следующего состава, мг на 1 капсулу массой 0,17 г:
Инсулин кристаллический рекомбинантный | 2 мг |
Бета-каротин | 6 мг |
Альфа-токоферола ацетат | 5 мг |
Аскорбиновая кислота | 2,5 мг |
фосфолипиды, получаемые из семян льна | 20 мг |
Твин-80 | 3 мг |
Полиэтиленгликоль ПЭГ 400 | 1,5 мг |
Сорбит | 130 мг, |
Субстанция была растворена в 3 или 1 мл автоклавированной mQ (деионизированная вода). Путем вортексирования получили гомогенный раствор.
Спустя 2 минуты после приготовления раствора, его вводили перорально при помощи 2 мл шприца без иглы особям первой группы. Объем вводимой субстанции составлял 150 мкл, в которой содержалось 0.75 ME инсулина.
Группе контроля (из 12 особей) вводили перорально mQ в соответствующем объеме.
До введения субстанции, а также в различные временные интервалы после введения, проводили измерения уровня глюкозы в крови животных путем забора ее из хвостовой артерии, с использованием ветеринарного анализатора глюкозы TaiDoc 4239.
Уровень глюкозы в крови мышей линии balb/c после перорального введения раствора пролипосомальной формы инсулина показан на фиг.1.
Спустя 75 минут после введения раствора, у животных возникли признаки гипогликемической комы (потеря сознания, отсутствие способности передвигаться, учащенное сердцебиение), что было подтверждено снижением уровня глюкозы в крови (3.0 мМ - при норме 4.8-6.5 мМ). Животным с симптомами гипогликемии ввели перорально 1М раствора глюкозы. Все животные выжили после эксперимента и чувствовали себя нормально.
Таким образом, было подтверждено, что активное вещество - инсулин было доставлено в клетки организма, т.е. подтверждено фармакологическое действие предлагаемой субстанции. Данный эксперимент позволяет предлагать заявленную пероральную субстанцию инсулина в качестве как профилактического, так и лечебного средства.
Claims (9)
1. Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин, при котором смешивают кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, выбранный из бета-каротина, астаксантина, дигидрокверцетина, абисила, дополнительный антиоксидант, такой как токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота, неионогенное поверхностно-активное вещество, фосфолипиды и сорбит в расчетном количестве, соединяют полученную смесь с органическим растворителем путем перемешивания в реакторе в условиях перехода органического растворителя в газообразное состояние, удаляют его и получают порошковую массу, в которой в кристаллической структуре сорбита образуется фосфолипидная пленка, далее порошковую массу измельчают до получения мелкодисперсного порошка с размером частиц 160-200 мкм, который капсулируют с добавлением полиэтиленгликоля.
2. Способ по п.1‚ отличающийся тем, что в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества используют вещество, выбранное из Твин-80, Твин-60.
3. Способ по п.1‚ отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют растворитель‚ в котором растворяются фосфолипиды и антиоксиданты.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве фосфолипидов используют фосфолипиды, полученные из растительных масел.
5. Способ по п.4‚ отличающийся тем, что в качестве растительного сырья фосфолипидов используют льняное масло, масло черного тмина.
6. Способ по п.1‚ отличающийся тем, что антиоксиданты и фосфолипиды берут в количествах, обеспечивающих их совместную растворимость в органическом растворителе.
7. Субстанция для профилактики осложнений диабета 1-го типа, полученная способом по п.1, включающая кристаллический рекомбинантный инсулин, антиоксидант, выбранный из бета-каротина, астаксантина, дигидрокверцетина, абисила, дополнительный антиоксидант‚ такой как токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота, неионогенное поверхностно-активное вещество, сорбит с фосфолипидной пленкой, образованной в его кристаллической структуре, в эффективном количестве.
8. Субстанция по п.7, отличающаяся тем, что дополнительно включает полиэтиленгликоль.
9. Субстанция по любому из пп.7, 8, отличающаяся тем, что она составлена для перорального введения.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2023/000114 WO2023200363A1 (ru) | 2022-04-13 | 2023-04-13 | Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022109803A RU2022109803A (ru) | 2023-10-13 |
RU2818017C2 true RU2818017C2 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999055310A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
US6703361B2 (en) * | 1990-10-10 | 2004-03-09 | Autoimmune Inc. | Method of treating or preventing Type 1 diabetes by oral administration of insulin |
RU2438707C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2012-01-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, и способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе |
RU2573324C2 (ru) * | 2010-08-13 | 2016-01-20 | Эдванст Байоньютришн Корпорейшн | Стабилизирующая композиция для сухого хранения биологических материалов (варианты) |
RU2678833C2 (ru) * | 2008-09-17 | 2019-02-04 | Киазма Инк. | Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки |
CN110974943A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-04-10 | 广东药科大学 | 一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法 |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6703361B2 (en) * | 1990-10-10 | 2004-03-09 | Autoimmune Inc. | Method of treating or preventing Type 1 diabetes by oral administration of insulin |
WO1999055310A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
RU2438707C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2012-01-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, и способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе |
RU2678833C2 (ru) * | 2008-09-17 | 2019-02-04 | Киазма Инк. | Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки |
RU2573324C2 (ru) * | 2010-08-13 | 2016-01-20 | Эдванст Байоньютришн Корпорейшн | Стабилизирующая композиция для сухого хранения биологических материалов (варианты) |
CN110974943A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-04-10 | 广东药科大学 | 一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6951655B2 (en) | Pro-micelle pharmaceutical compositions | |
JP2927835B2 (ja) | 製薬配合物 | |
EP2254590B1 (en) | Methods and compositions for oral administration of insulin | |
US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
US20230172844A1 (en) | Cannabidiol orally disintegrating tablets | |
AU2018100110A4 (en) | Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto | |
CN108653234B (zh) | 载有多肽蛋白类药物的固体颗粒物及包含该颗粒物的双肠溶固体制剂、其制备方法及用途 | |
Ziv et al. | Oral administration of insulin in solid form to nondiabetic and diabetic dogs | |
WO2020103832A1 (zh) | 一种制备柔性脂质体的方法 | |
CN110664755B (zh) | 一种蛋白质多肽自微乳及其制备方法与应用 | |
AU2008345474A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing at least one proteinaceous active ingredient protected against digestive enzymes | |
CN108434118A (zh) | 胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球及其制备方法 | |
RU2203649C2 (ru) | Новые липосомные векторы активных веществ | |
CN102125520A (zh) | 含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途 | |
RU2818017C2 (ru) | Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин | |
CN101259115B (zh) | 一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊及其制备方法 | |
WO2023200363A1 (ru) | Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин | |
Madhav | Long-awaited dream of oral insulin: where did we reach | |
CN115350264A (zh) | 一种载利拉鲁肽缓释微球及其制备方法 | |
Pardhi et al. | An apprise on novel drug delivery systems for management of diabetes mellitus | |
JP4842802B2 (ja) | 経口投与用ベクター | |
KR20230020263A (ko) | 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법 | |
Nayak et al. | Formulation and design optimization of repaglinide loaded transferosomes for management of type II diabetes mellitus | |
JPH03165833A (ja) | 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物 | |
CN110115766B (zh) | 一种含有氟比洛芬酯的复方制剂及其制备方法 |