KR20230020263A - 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 관한 것으로, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달시스템 개발 비용을 절감할 수 있고, 약물 복용 시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 약물 전달 복합체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 경구투여시 약물의 산화 방지와 변성을 막고 서방형으로 약물을 일정하게 방출할 수 있는 다중코팅 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
최근 과학기술과 생명공학의 발전으로 여러 치료제가 나오고 있으며 의학 및 의약 관련 연구들이 증가하여 활발히 진행되고 있다. 그 중 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)이란, 치료용 약물을 원하는 부위에 효과적으로 전달하여 부작용을 줄이고 효능을 높이는 첨단 기술로서, 약리적 활성 물질을 다양한 물리 화학적인 기술을 이용하여 최적의 효능을 나타내도록 세포, 조직, 장기 및 기관으로의 전달을 제어하는 일련의 기술, 즉, 환자의 순응도를 높이면서 약물의 부작용을 최소화하고, 효능 및 효과는 극대화하여 필요한 양의 약물을 원하는 부위에 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하는 기술을 의미한다.
상기 약물 전달 시스템은 투여 부위에 따라 다양한 투여경로, 예를 들면, 경피 투여형, 주사형, 폐 흡입형, 점막형 및 경구 투여형 등으로 분류될 수 있다.
상기 다양한 투여경로는 각각의 문제점을 가지고 있을 수 있는데, 예를 들면, 경피 투여형의 경우, 약물 특성 및 피부 자극성에 따라 경피 흡수가 불가능한 경우가 발생할 수 있고, 주사형의 경우, 감염 위험과 통증으로 인해 환자의 순응도가 낮은 문제점, 폐흡입형 및 점막형의 경우, 특정 약물만 사용이 가능하고, 경구 투여대비 높은 제작 비용 및 사용의 어려움이 있다.
상기 다양한 투여경로 중 경구 투여형의 경우, 상술한 다양한 투여경로를 이용한 약물 전달 시스템 중 가장 사용이 편하고, 안전하고 저렴하여 가장 빈번하게 사용되는 방법이다. 그러나, 약물이 일반적으로 소화관을 통해 이동하는 경로 때문에 대부분의 약물이 체내외 환경적인 요인, 예를 들면, 빛, 공기, 수분, 위산 등에 의해 쉽게 파괴되는 문제가 발생하여 체내 흡수율이 떨어지는 문제점이 있다.
구체적으로, 약물의 경구 투여 시 소화기관을 통해 이동하는 과정에 구강 및 식도, 위에서 약물 흡수가 진행되거나, 위산 및 장내 효소들로 인한 약물 변성, 음식물 섭취로 흡수 시간 및 흡수량의 변화 등의 문제가 발생하며, 이와 같은 문제로 실제 경구 투여되는 약물의 양에 비해 매우 소량만 흡수되고, 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제의 경우 위벽 및 소장 벽을 손상해 잠재적으로 궤양을 일으키거나 기존 궤양을 악화시킬 수 있는 문제점이 있다.
사용이 간편하고, 안전하고 저렴한 경구 투여를 이용한 약물 전달 시스템을 이용하되, 상술한 문제점들을 해결하기 위하여 여러가지 약물 전달 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼; 을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3); 를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 한정되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼; 을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다.
본 발명은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3); 를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달 시스템 개발 비용을 절감할 수 있다.
또한, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 이용한 약물 복용 시 쪼개거나 씹어 먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하는 간단한 공정으로 수행되는 바, 종래 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템인 장용 캡슐 등의 제조방법과 비교하여, 공정이 복잡하지 않아, 경제적이고, 원하는 약물 전달 시스템의 설계 및 제조가 용이한 장점이 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구 범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예의 약물 담지 폴리머 비드의 SEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 및 비교예에서 제조된 캡슐의 형태 유지여부를 확인한 실험 결과 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예의 다중코팅 캡슐의 위장관 모델에서의 약물 방출량을 확인한 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예의 약물 담지 폴리머 비드의 SEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 및 비교예에서 제조된 캡슐의 형태 유지여부를 확인한 실험 결과 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예의 다중코팅 캡슐의 위장관 모델에서의 약물 방출량을 확인한 실험 결과이다.
이하에서는 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
본 발명의 일 양태는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다.
도 1은 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 모식도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;을 포함한다.
이때, 상기 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지할 수 있고, 상기 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 소수성 특성을 가질 수 있다.
본 명세서에서, 상기 하이드로겔이란, 수화젤이라고도 하며, 수용성 고분자가 수소결합, 반데르 발스 힘, 소수성 상호작용 또는 고분자 결정과 같은 물리적 결합, 또는 공유결합에 의해 3 차원의 가교를 형성하고 있는 망상 구조로, 분자간 빈공간을 형성하고, 수상 환경에서 용해되지 않고 상당한 양의 물을 함유할 수 있는 물질을 의미한다.
상기 하이드로겔은 다양한 수용성 고분자로부터 만들어질 수 있어 여러가지 화학적 조성과 물성을 가지고, 가공이 용이하여, 응용에 따라 다양한 형태로 변형할 수 있는 장점을 가지며, 높은 함수율(water content)과 세포외 기질(extracellular matrix)과의 물리화학적 유사성으로 인하여 높은 생체적합성을 가지고, 상술한 분자간 빈 공간에 다양한 약물을 탑재할 수 있다.
상기 하이드로겔이 약물을 탑재하는 경우, 상기 약물의 확산계수에 의존하여 약물이 서서히 방출되게 할 수 있고, 주변 조직에 특정 약물 농도를 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지시킬 수 있는 장점을 가지는 바, 약물 전달 분야에서 연구가 활발히 진행되고 있다.
상술한 하이드로겔의 여러 장점에도 불구하고, 실제 약물 전달 시스템에 응용에 있어, 하이드로겔의 낮은 인장강도 및 높은 함수율 때문에 소수성 약물의 탑재가 어렵고, 수분에 쉽게 스웰링(swelling)되어 약물 방출이 촉진되고, 분해가 가속화되어, 약물을 보호하지 못하여, 이용이 제한적이라는 문제점이 있다.
최근에는, 인체내에서 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 생분해성 고분자(Biodegradable polymer)를 이용한 서방형 약물 전달 시스템에 대한 연구가 진행되고 있다.
상기 생분해성 고분자를 이용한 서방형 약물 전달 시스템은 상기 생분해성 고분자에 약물을 탑재하고, 체내에서 농도 차에 의한 확산 및 상기 고분자의 분해에 따른 약물의 방출을 통하여 약물이 체내에 지속적으로 전달되게 하는 원리로 효소에 의한 분해를 저해하며 표적 장기나 세포에 이르기 전 활성이 저해되는 것을 방지하고, 신장과 혈관에서의 흡수를 억제하여 혈중 체류시간을 연장하도록 하는 방법을 이용하는 것이다.
상기 생분해성 고분자는 인체내에서 효소 또는 다른 방법으로 분해되어 생체 친화적이고, 안전한 부산물로 분해되어 정상적인 경로로 대사되므로, 체내 삽입 후 조작이 필요하거나 회수가 필요하지 않은 장점이 있다.
그러나, 상기 생분해성 고분자 또한, 강산에 취약한 바, 위산에 의해 빠르게 분해될 수 있다는 문제점이 있다.
상술한 바와 같이 약물을 담지한 하이드로겔, 폴리머 비드 또는 하이드로겔 및 폴리머 비드를 경구 투여형 약물 전달 시스템으로 이용되는 경우, 약물의 경구 투여 시, 소화 기관을 통해 이동하는 과정에서 구강 및 식도, 위에서 약물 흡수가 진행되거나, 위산 및 장내 효소들로 인한 약물 변성, 음식물 섭취로 흡수 시간 및 흡수량의 변화 등의 문제가 발생하며, 이와 같은 문제로 실제 경구 투여되는 약물의 양에 비해 매우 소량만 흡수되어, 과량의 약물을 탑재하여야 하고, 약물의 효과 감소나 위염, 궤양, 혈중 약물 농도의 상승 등의 부작용이 일어날 수 있는 위험이 있다.
따라서, 상기 약물을 담지한 하이드로겔, 폴리머 비드 또는 하이드로겔 및 폴리머 비드는 소장에서 작용하는 약물 전달 시스템으로 이용에 어려움이 있다.
최근, 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템에 있어서, 위산에 녹지 않고 소장에서 작용하는 장용캡슐이 개발되어 시중에 판매되고 있으나, 상기 장용캡슐의 경우, 쪼개거나 씹어 삼키지 못하고 소아가 복약하기에 어려움이 있으며, 복약 시 캡슐이 찢어지는 경우 위염 및 궤양을 초래하고 혈중 약물 농도가 급격히 상승하여 부작용의 위험이 커질 수 있다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 상술한 문제점들을 해결하기 위하여 도출된 것으로, 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 포함하고, 상기 오일 에멀젼의 소수성 특성을 이용하여 상기 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 소수성 특성을 부여함으로써, 소화액과 위산, 수분을 차단하고, 상기 오일 에멀젼이 하이드로겔과 지지체를 형성하여 단단한 젤 형태로 상기 약물 전달 복합체의 형태를 유지시킬 수 있다.
또한, 상기 오일 에멀젼은 하이드로겔의 스웰링을 막아 약물이 방출되는 것을 방지하여 약물의 손실 없이 상기 약물을 소장까지 안전하게 운반할 수 있는 바, 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템으로 이용할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 최종적으로 소장에 도달한 후, 쓸개즙에 의해 유화 및 스웰링이 일어나고, 이자액에 의해 분해되어 소장 내에 체류하며, 약물을 방출 할 수 있게 된다.
또한, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 상기 오일 에멀젼 및 폴리머 비드가 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치함으로써, 물리적인 분쇄가 가해져도, 소수성 특성 및 형태를 유지하는 특성이 소멸되지 않고, 약물이 방출되지 않아, 약물 복용시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 알긴산나트륨(poly sodium alginate), 알지네이트(alginate), 히알루로난(hyaluronan), 아가로스(agarose), 폴리하이드록시뷰틸레이트(polyhydroxybutyrate), 피브린(fibrin), 글루텐(gluten), 알부민(albumin), 엘라스틴(Elastin), 셀룰로오스(cellulose), 전분(starch) 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 알지네이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, PLGA를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일 에멀젼은 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일 에멀젼을 코팅하는 단백질이 분산된 수용성 용액에서, 상기 단백질은 리보좀(Liposome)과 같은 역할을 할 수 있다.
상기 리보좀(Liposome)은 인산(Phosphoric acid)으로 이루어진 머리 부분과 지방산(Fatty acid)으로 이루어진 꼬리로 구성된 인지질이 수용액 내에서, 소수성을 가지는 꼬리 부분이 서로 마주 보는 형태로 형성된 것을 의미하고, 극성 및 무극성의 특징을 동시에 가질 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액은 상기 오일 에멀젼에 친수성 특성을 부여함으로써, 소수성 특성을 가지는 오일 및 친수성 특성을 가지는 하이드로겔이 혼합될 수 있게 하는 역할을 할 수 있다.
상기 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함하는 오일 에멀젼은 친수성 특성이 부여되어 하이드로겔과 혼합되고, 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치되면서도, 오일 특유의 소수성 특성을 유지할 수 있고, 나아가, 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 소수성 특성을 부여할 수 있게 된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일은 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 옥수수유를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 분리 유청 단백질(WPI)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 제 1 약물을 담지하고, 상기 제 1 약물은 소장에서 방출되는 서방성 제제일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 소장에서 작용하는 제 1 약물을 담지할 수 있고, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 경구 투여를 통한 복약 시, 소수성 특성으로 인하여, 소화액, 위산 및 수분에 의한 약물의 방출을 방지하여, 상기 제 1 약물의 손실을 저감하고, 상기 제 1 약물을 소화기관을 통하여 소장까지 안전하게 운반할 수 있다.
예를 들면, 상기 제 1 약물이 항생제 또는 소염진통제와 같이 체내 점막에 손상을 끼칠 수 있는 약물인 경우, 상기 제 1 약물은 상기 폴리머 비드에 담지되어, 체내 점막의 손상을 최소화하고 효과적으로 소장으로 운반되어 서방형으로 안정되게 약물이 방출될 수 있다.
상기 소장까지 안전하게 운반된 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 쓸개즙에 의해 유화되고, 하이드로겔의 스웰링이 일어나고, 이자액에 의해 분해되어, 소장 내에 체류하며, 6 시간 이상, 예를 들면, 8 시간 이상 약물을 방출할 수 있게 된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 및 하이드로겔은 각각 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물을 담지할 수 있고, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기가 서로 상이할 수 있다.
상기 하이드로겔은 수분에 의하여 스웰링되어 약물을 방출하고, 폴리머 비드는 수분에 분해되지 않는 바, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼의 혼합 비율을 조절함으로써, 약물의 서방성 및 순차적 방출 거동을 조절할 수 있다.
예를 들면, 상기 하이드로겔에 담지되는 제 3 약물을 초기에 방출시키고, 이후, 오일 에멀젼에 담지된 제 2 약물 및 폴리머 비드에 담지된 제 1 약물을 서서히 방출되도록 약물 전달 시스템을 설계할 수 있다.
또한, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물은 모두 동일하거나, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나 이상은 종류가 상이할 수 있다.
예를 들면, i) 상기 제 1 약물 및 제 2 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 3 약물은 상이한 종류일 수 있고, ii) 상기 제 2 약물 및 제 3 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 1 약물은 상이한 종류일 수 있고, iii) 상기 제 1 약물 및 제 3 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 2 약물은 상이한 종류일 수 있고, 또는 iv) 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물이 모두 상이한 종류일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제 1 약물 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나가, 항생제 또는 소염진통제와 같이 체내 점막에 손상을 끼칠 수 있는 약물인 경우, 상기 제 1 약물 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나는 상기 폴리머 비드, 오일에멀젼 또는 하이드로겔에 담지되어, 체내 점막의 손상을 최소화하고 효과적으로 소장으로 운반되어 서방형으로 안정되게 약물이 방출될 수 있다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 복합체는 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물은 방출시기 및 종류가 서로 상이할 수 있는 바, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼의 혼합 비율을 조절하고, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 종류를 조절하여, 약물의 서방성 및 순차적 방출 거동이 조절된 다양한 약물 전달 시스템을 설계할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기는 각각 조절될 수 있다.
예를 들면, 상기 하이드로겔은 하이드로겔에 포함되는 물질의 수화정도를 조절하여, 상기 제 3 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다.
구체적인 예를 들면, 상기 하이드로겔은 상기 하이드로겔에 포함되는 젤라틴, 알지네이트, 글루텐 등의 수화정도에 따라 상기 하이드로겔에 담지되는 제 3 약물의 약물 방출량에 영향을 끼칠 수 있고, 구체적인 예를 들면, 상기 하이드로겔에 물 10 ml 기준 3 wt%, 5 wt% 또는 7 wt%의 알지네이트가 혼합되었을 때, 상기 알지네이트의 혼합량이 증가할 수록, 상기 하이드로겔에 담지된 제 3 약물의 방출 속도가 줄어들 수 있다.
또 다른 예를 들면, 상기 폴리머 비드는 상기 폴리머 비드의 코팅 두께를 조절하여, 상기 제 1 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 폴리머 비드의 코팅 두께가 두꺼워 질수록 상기 폴리머 비드에 담지된 제 1 약물의 방출 속도가 줄어들 수 있다.
또 다른 예를 들면, 상기 오일 에멀젼은 상기 하이드로겔 내부에 포함되는 용량에 따라 상기 제 2 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 제 2 약물이 베타 카로틴인 경우, 상기 오일 에멀젼이 상기 하이드로겔 전체 용량의 약 10 %인 경우부터, 상기 제 2 약물의 방출 및 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 보호 기능이 발현될 수 있다. 상기 오일 에멀젼의 용량이 점차 증가할 수록 상기 제 2 약물의 방출 속도는 느려질 수 있다. 다만, 상기 오일 에멀젼의 용량이 상기 하이드로겔 전체 용량의 약 60 % 이상인 경우, 상기 제 2 약물의 방출 속도가 다시 증가하는 경향을 보일 수 있다.
상술한 오일 에멀젼의 용량 비율은 본 발명의 일 실시예에 대한 설명으로, 상이한 약물 또는 상이한 조건에서 상기 용량 비율은 상이해질 수 있는 것으로, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 다양한 성질을 가지는 약물을 탑재하고, 이의 방출 속도를 조절할 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다.
예를 들면, 상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 또는 하이드로겔에 담지 약물은 지용성, 수용성, 친수성, 소수성 또는 난용성의 특성을 가질 수 있다.
구체적인 실시예에서, 상기 담지되는 약물의 종류가 지용성 또는 소수성인 경우, 상기 오일 에멀젼에 담지하고, 담지되는 약물의 종류가 수용성 또는 친수성인 경우, 상기 하이드로겔에 담지하고, 상기 담지되는 약물의 종류가 난용성인 경우, 상기 폴리머 비드에 담지하여 약물전달 시스템이 설계될 수 있다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 상술한 바와 같이, 지용성 약물, 수용성 약물 및 난용성 약물이 모두 담지 되는 경우, 상기 하이드로겔에 담지된 수용성 약물이 먼저 방출되고, 그 다음 상기 오일 에멀젼에 담지된 지용성 약물이 방출되고, 상기 폴리머 비드에 담지된 난용성 약물이 마지막으로 방출될 수 있다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달시스템 개발 비용을 절감할 수 있고, 약물 복용 시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염, 궤양, 혈중 약물 농도의 상승 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 일 양태는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공한다.
도 2는 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법의 흐름도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 및 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3);를 포함한다.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1) 및 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1 및 단계 2는 단계 3에서, 하이드로겔과 동시에 혼합되는 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 제조하는 상기 단계 3의 준비 공정에 해당하는 것으로, 상기 단계 1 및 단계 2는 동시에 수행될 수 있고, 상기 단계 2가 먼저 수행된 후, 단계 1이 수행될 수도 있는 것으로, 상기 단계 1 및 단계 2의 수행의 순서는 무방하다.
먼저, 상기 단계 1의 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드의 제조방법을 설명한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액을 혼합하는 단계(단계 1-1)를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1의 폴리머는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, PLGA일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 용액은 상술한 폴리머 중 어느 하나 이상을 용매에 용해시켜 제조될 수 있다.
상기 폴리머를 용해시키는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 벤젠 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1은 상기 폴리머로 상기 제 1 약물을 코팅하기 위하여 수행되는 것으로, 구체적으로, 상기 폴리머 용액에 상기 폴리머 용액 100 중량부 기준 1 내지 10 중량부, 예를 들면, 5 내지 10 중량부의 제 1 약물 용액을 첨가하여 수행될 수 있다.
이때, 상기 제 1 약물 용액에 폴리머 용액을 첨가하여 상기 공정을 수행하는 경우, 코팅이 역전되는 현상이 발생할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단계 1-1은 초음파 믹서를 이용하여 약 5 분 이내, 예를 들면, 3 분 이내, 예를 들면, 2 분 가량 믹싱하여 수행될 수 있다. 이때, 혼합하는 공정의 온도는 20 ℃ 이하를 유지하여야 하는데, 상기 온도가 20 ℃를 초과하는 경우, 생성되는 폴리머 비드의 입자가 굵어지거나, 코팅이 제대로 이루어지지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1에서 생성되는 폴리머 비드의 크기는 1 μm 내지 10 μm일 수 있고, 상기 단계 1-1의 공정 온도가 더 낮아지거나, 상기 초음파 믹서의 세기가 증가하는 경우, 상기 폴리머 비드의 크기는 더 작아질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 유화법을 이용하여 수행될 수 있고, 단계 1-1에서 제조된 상기 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액이 혼합된 용액에 유화제 수용액을 첨가하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.
상기 유화제는 PVA(Polyvinyl alcohol), tween 계열의 계면활성제 또는 폴록사머(Poloxamer) 중 어느 하나, 예를 들면, PVA를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 PVA를 유화제로 이용하는 경우, 폴리머 비드의 표면에 친수성 층을 형성할 수 있고, 이를 이용하여, 후술하는 단계 3의 하이드로겔과 혼합되어, 하이드로겔 내부에 분산되어 위치할 수 있게 된다.
구체적인 실시예에서, 상기 유화제 수용액을 첨가하는 공정은 상기 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액이 혼합된 용액과 동량의 PVA를 첨가하여 교반기에서 24 시간 이상 교반하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 상기 유화제 수용액이 첨가된 혼합 용액을 원심분리기를 사용하여 추출하고, 동결 및 건조하여, 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 수득하는 공정을 포함할 수 있다.
상기 단계 1의 원심분리 공정, 동결 및 건조 공정은 본 발명의 기술분야에서 자명한 방법이면 이를 제한하지 않고 사용될 수 있다.
다음으로, 단계 2의 오일 에멀젼 제조 공정을 설명한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2는 단백질이 분산된 수용성 용액 및 오일을 혼합하는 단계(단계 2-2)를 포함한다.
상기 단계 2-2에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액이 상기 오일과 혼합되어, 상기 오일 표면에 코팅됨으로써, 후술하는 단계 3의 하이드로겔과 혼합되어, 오일 에멀젼이 하이드로겔 내부에 분산되어 위치할 수 있게 된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액의 상기 수용성 용액은 예를 들면, 인산완충생리식염수 (Phosphate-buffered saline, PBS)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, WPI일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액은 상기 PBS 100 중량부 기준 1 중량부의 WPI를 혼합하고, 초음파 믹서를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2-2는 상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 1 내지 99 중량부, 예를 들면, 50 내지 90 중량부의 오일을 첨가하여 수행될 수 있다.
이때, 상기 오일에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액을 첨가하여 상기 공정을 수행하는 경우, 코팅이 역전되는 현상이 발생할 수 있다.
또한, 상기 첨가되는 오일이 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부를 초과하는 경우, 상기 오일 표면에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액이 코팅되지 않을 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단계 2-2는 초음파 믹서를 이용하여 약 5 분 이내, 예를 들면, 3 분 이내, 예를 들면, 2 분 가량 믹싱하여 수행될 수 있다. 이때, 혼합하는 공정의 온도는 40 ℃ 이하를 유지하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2는 오일 에멀젼의 내부에 제 2 약물을 담지하기 위하여, 상기 단계 2-2 이전에, 오일 및 제 2 약물을 혼합하여 약물-오일 혼합액을 제조하는 단계(단계 2-1)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 2-1은 상기 오일 및 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물 0.1 중량부 내지 1 중량부, 예를 들면, 0.5 중량부 내지 1 중량부, 예를 들면, 0.8 중량부 내지 1 중량부를 혼합하여 수행될 수 있고, 교반기를 이용하여, 55 ℃ 이상의 온도에서, 30 분 이상 교반하여 수행될 수 있다.
이때, 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물이 1 중량부를 초과하여 혼합되는 경우, 침전물이 발생될 수 있다.
다음으로, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 알긴산나트륨(poly sodium alginate), 알지네이트(alginate), 히알루로난(hyaluronan), 아가로스(agarose), 폴리하이드록시뷰틸레이트(polyhydroxybutyrate), 피브린(fibrin), 글루텐(gluten), 알부민(albumin), 엘라스틴(Elastin), 셀룰로오스(cellulose), 전분(starch) 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 알지네이트일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 제 3 약물을 담지한 것일 수 있고, 따라서, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 상기 단계 3 이전에, 제 3 약물이 담지된 하이드로겔을 제조하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.
구체적인 실시예에서, 상기 제 3 약물이 담지된 하이드로겔을 제조하는 공정은, 제 3 약물을 수용성 용액, 예를 들면, PBS에 첨가하고, 초음파 믹서를 이용하여, 5 분 이상 믹싱하여 제 3 약물 용액을 제조하고, 상기 제 3 약물 용액 100 중량부 대비 3 내지 10 중량부의 알지네이트를 넣고 혼합하여 수행될 수 있다.
상기 제 3 약물을 완충액에 넣고 혼합하여 제 3 약물 용액을 제조하는 공정은 상기 제 3 약물이 소수성 특성을 가지는 물질인 경우, 하이드로겔과의 혼합을 용이하게 하기 위하여 수행되는 것으로, 상기 제 3 약물 및 하이드로겔의 혼합이 용이한 경우, 생략될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약물 전달 복합체의 제조방법은 상기 단계 3 이후, 다중코팅 캡슐을 칼슘 수용액에 침지하여 경화시키는 단계(단계 4);를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 4는 목표하는 형태와 크기의 다중코팅 캡슐을 형성한 후, 저장 및 이동이 용이하도록 경화시키는 공정으로, 상기 형태와 크기에 따라 약 15 분 내지 30 분 경화하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 칼슘 수용액은 2 가 양이온인 Ca2+ 이온을 포함하는 물질로, 염화칼슘(CaCl2-), 황산칼슘(CaSO4), 탄산칼슘(CaCO3) 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조
1-1. 시약 및 재료
Dulecco's PBS(CatNo L PBS-1A) Ca & Mg(CAPRICORN), β-Carotene(C9750, sigmaaldrich), whey protein isolate(WPI), Corn oil(C8267, sigmaaldrich), poly-lactic-co-glycolic acid(PLGA), Dichloromethane(DCM), 멸균 증류수, Poly-vinyl-acetate(PVA) 수용액(0.7 %), Sodium alginate(sigmaaldrich), calcium chloride(sigmaaldrich) 수용액(5 %)를 이용하였다.
1-2. β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼의 제조
PBS에 PBS 100 중량부 기준 WPI 1 중량부를 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 단백질이 분산된 수용성 용액을 제조하였다.
corn oil에 corn oil 100 중량부 기준 β-carotene 1 중량부를 혼합하고, 교반기(10 stir)를 이용하여 55 ℃이상으로 가열하며 30 분 이상 교반하여 약물-오일 혼합액을 제조하였다.
상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 90 중량부의 약물-오일 혼합액을 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 2 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 약 2 분 동안 믹싱하여 β-carotene 담지 오일 에멀젼을 제조하였다. 이때, 온도는 40 ℃이하로 유지하였다.
1-3. β-carotene(약물) 담지 폴리머 비드 제조
유독성으로 차폐된 용기내에서, DCM에 DCM 100 중량부 기준 PLGA 0.3 중량부를 용해하고, 교반기(10 stir)에서 24 시간 이상 실온에서 교반하여 PLGA 용액을 제조하였다.
멸균 증류수에 멸균 증류수 100 중량부 기준 β-carotene 0.3 중량부를 혼합하고 교반기(10 stir)를 이용하여 실온에서 24 시간 이상 교반하여 β-carotene 용액을 제조하였다.
상기 PLGA 용액에 PLGA 용액 100 중량부 기준 10 중량부의 β-carotene 용액을 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 20 ℃이하의 온도에서 약 2 분 동안 믹싱하여 약물-폴리머 혼합액을 제조하였다.
상기 약물-폴리머 혼합액과 동량의 PVA(0.7 %)를 첨가하여, 교반기(10 stir)를 이용하여 24 시간 이상 교반하여 혼합하고, 원심분리기를 사용하여 약물 담지 폴리머 비드를 추출하였다. 이때, DCM의 독성을 고려하여, PBS를 이용하여 2 회 내지 3 회 세척하였다.
상기 약물 담지 폴리머 비드에 멸균 증류수를 넣고 동결한 후, 동결 건조기를 사용하여 건조하였다.
상기 제조된 약물 담지 폴리머 비드의 SEM 이미지를 도 3에 도시하였다.
상기 도 3을 참조하면, 약물 담지 폴리머 비드의 크기는 약 1 μm 내지 10 μm인 것을 확인할 수 있었다.
1-4. β-carotene(약물) 담지 하이드로겔 제조
PBS에 β-carotene을 혼합하고, 스푼을 사용하여 사전 혼합한 후, 초음파믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 β-carotene이 분산된 수용성 용액을 제조하였다. 상기 β-carotene이 분산된 수용성 용액에 상기 β-carotene이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 3 중량부 내지 10 중량부의 알지네이트를 첨가하고 혼합하여 약물 담지 하이드로겔을 제조하였다.
1-5. 다중코팅 캡슐 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼, 실시예 1-3에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 폴리머 비드 및 실시예 1-4에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 하이드로겔을 혼합하고, 섭취가 용이한 알약 형태로 성형한 후, 칼슘 수용액(5 %)에 침지시켜 약 15 분 내지 30 분간 경화시켜 다중코팅 캡슐을 제조하였다.
비교예 1. 하이드로겔 캡슐 제조
상기 실시예 1-5에서, 상기 실시예 1-2에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼을 혼합하지 않는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-3 내지 1-5와 동일한 방법을 수행하여 약물 담지 폴리머 비드가 혼합된 하이드로겔 캡슐을 제조하였다.
실험예 1. 형태 유지 여부 확인
상기 실시예 1에서 제조된 다중코팅 캡슐 및 비교예 1의 하이드로겔 캡슐의 형태 유지 여부를 확인하기 위하여 수분을 가하고, 이미지를 촬영하여 그 결과를 도 4에 도시하였다.
상기 도 4를 참조하면, 실시예 1의 다중코팅 캡슐의 경우, 수분을 가하여도 하이드로겔의 스웰링이 일어나지 않아 형태가 그대로 유지되는 반면, 비교예 1의 하이드로겔 캡슐의 경우, 하이드로겔의 스웰링으로 인하여 형태가 파괴되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 다중 코팅 캡슐형 복합체의 약물전달 시스템 기능 확인
다중 코팅 캡슐형 복합체의 약물전달 시스템 기능을 확인하기 위하여, 체내와 흡사한 위장관 모델을 제작하고, 상기 위장관 모델의 조건을 하기 표 1에 도시하였다:
| 용액 | pH | 온도 (℃) | 용량 (ml) | |
| 구강 모델 | 뮤신 포함 | 6.8 | 37 | 7.5 |
| 위 모델 | 펩신, NaCl, HCl 포함 | 2.5 | 37 | 15 |
| 소장 모델 | CaCl, NaCl, 담즙염, 리파아제, NaOH 포함 | 7 | 37 | 7.5 |
상기 표 1의 각 모델 내의 다중 코팅 캡슐의 약물 방출량을 UV Spectrophitometer를 이용한 흡광도 측정을 통하여 확인하였다.
구체적으로, i) 구강 모델 용액에 상기 다중 코팅 캡슐 및 PBS를 혼합한 초기 샘플을 첨가한 구강 모델 샘플에서 15 분 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하고, ii) 이어서, 상기 구강 모델 샘플에 위 모델 용액을 첨가한 위 모델 샘플에서 2 시간 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하고, iii) 마지막으로, 상기 위 모델 샘플에 소장 모델 용액을 첨가한 소장 모델 샘플에서 2 시간 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하였다. 이때, 상기 초기 샘플의 용량은 7.5 ml이고, 상기 다중 코팅 캡슐에 담지된 약물의 농도는 5,000 μM이고, 용량은 1 ml이다.
상기 실험을 5 회 반복 하고, 5 회 반복 실험의 평균값을 도 5에 도시하였다.
상기 도 5에서, 구강 모델 샘플의 경우, 뮤신 용액의 현탁도가 매우 높아 정확한 흡광도 측정이 이루어지지 않았고, 이에, 상기 구강 모델 샘플의 흡광도 측정값은 도시하지 않았다.
상기 도 5를 참조하면, 상기 소장 모델 샘플 측정 값은 약 0.7로, 소장 모델에서 2 시간 동안 약물을 방출 시키는 경우, 약 50 % 이상의 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 상기 위 모델 샘플의 측정 값인 0.2는 상기 구강 모델 샘플의 뮤신 용액의 현탁액으로 인한 노이즈로 판단되었다.
따라서, 본 발명의 다중 코팅 캡슐형 복합체는 상기 구강 모델 및 위 모델에서 방출이 일어나지 않고, 상기 소장 모델에서 모두 용해되어 방출되는 것을 확인할 수 있었고, 상기 소장 모델에서 약물 방출 시간을 증가시키면, 초기 샘플에 담지 되었던 약물이 소장 모델에서 방출될 것을 예상할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 다중 코팅 캡슐형 복합체는 효과적으로 소장으로 운반되어, 서방형으로 안정되게 약물을 방출할 수 있는 바, 다양한 약물전달 시스템에 이용될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (15)
- 하이드로겔;
상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및
상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;
을 포함하고,
상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고,
소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 하이드로겔은 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 알긴산나트륨(poly sodium alginate), 알지네이트(alginate), 히알루로난(hyaluronan), 아가로스(agarose), 폴리하이드록시뷰틸레이트(polyhydroxybutyrate), 피브린(fibrin), 글루텐(gluten), 알부민(albumin), 엘라스틴(Elastin), 셀룰로오스(cellulose), 전분(starch) 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 폴리머 비드는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 오일 에멀젼은 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 4 항에 있어서,
상기 오일은 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 4 항에 있어서,
상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 폴리머 비드는 제 1 약물을 담지하고,
상기 제 1 약물은 소장에서 방출되고,
서방성 제제인 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 및 하이드로겔은 각각 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물을 담지하고,
상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기가 서로 상이한 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
- 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1);
오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 및
하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3);
를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 단계 1은,
폴리머 용액 및 제 1 약물 용액을 혼합하는 단계(단계 1-1)을 포함하되,
상기 단계 1-1은 상기 폴리머 용액에 상기 폴리머 용액 100 중량부 기준 1 내지 10 중량부의 제 1 약물 용액을 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 단계 2는,
단백질이 분산된 수용성 용액 및 오일을 혼합하는 단계(단계 2-2)를 포함하되,
상기 단계 2-2는 상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 상기 수용성 용액 100 중량부 기준 1 내지 99 중량부의 오일을 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 11 항에 있어서,
상기 단계 2-2 이전에,
오일 및 제 2 약물을 혼합하여 약물-오일 혼합액을 제조하는 단계(단계 2-1)를 포함하되,
상기 단계 2-1은 상기 오일 및 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물 0.1 중량부 내지 1 중량부를 혼합하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 하이드로겔은 제 3 약물을 담지한 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 단계 3 이후,
상기 다중코팅 캡슐을 칼슘 수용액에 침지하여 경화시키는 단계(단계 4);
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
- 제 9 항의 제조방법에 의해 제조되는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
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-
2021
- 2021-08-03 KR KR1020210102149A patent/KR102665295B1/ko active IP Right Grant
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