KR100425028B1 - 다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제 - Google Patents

다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100425028B1
KR100425028B1 KR10-2001-7000082A KR20017000082A KR100425028B1 KR 100425028 B1 KR100425028 B1 KR 100425028B1 KR 20017000082 A KR20017000082 A KR 20017000082A KR 100425028 B1 KR100425028 B1 KR 100425028B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
pectin
polysaccharide
mixture
composition
Prior art date
Application number
KR10-2001-7000082A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010074641A (ko
Inventor
이승서
임창백
배철민
이수정
박인
서문건
박희남
Original Assignee
주식회사 삼양사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양사 filed Critical 주식회사 삼양사
Publication of KR20010074641A publication Critical patent/KR20010074641A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100425028B1 publication Critical patent/KR100425028B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/06—Pectin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 대장의 특정부위에 생리활성물질을 선택적으로 전달할 수 있는 대장선택성 약물전달 조성물 및 대장선택성 약물전달 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 대장효소에 의해 분해되는 제 1 다당류 및 제 2 다당류를 pH 7 이상에서 혼합함으로써 제조되며, 이러한 대장선택성 약물전달 조성물은 상기 다당류 조성물과 결합하는 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 대장선택성 약물전달 조성물은 대장효소에 의해서만 분해가 가능하므로 상부 위장관에서의 약물의 방출없이 대장에만 선택적으로 약물 등을 전달하며, 조성물의 혼합비나 제제의 두께를 조절함으로써 약물전달의 목적지점인 대장부위를 선택할 수 있는 장점이 있다.

Description

다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제{Composition and pharmaceutical dosage form for colonic drug delivery using polysaccharides}
본 발명은 대장으로의 약물의 선택적 전달을 위한 조성물 및 경구용 약학제제에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 본 발명은 위나 소장과 같은 상부 위장관으로의 방출을 피하거나 최소화하여 대장으로 생리활성물질을 방출하기 위한 조성물 및 경구용 약학제제에 관한 것이다.
경구용으로 소개된 많은 약물들이 성공적으로 상업화되어 왔으나, 상부 위장관에서의 물리적 및/또는 화학적 환경 및/또는 낮은 흡수율로 인해 경구용으로 쉽게 이용되지 못하는 약물들도 많다. 대장은 소화 효소가 없기 때문에 다양한 약물의 흡수 부위로 적당하다고 생각된다. 그러나, 경구용 제제는 위와 소장을 통과해야하고, 많은 약물들이 위나 소장내의 소화물질들에 의해 비활성화되므로 대장으로의 약물 전달은 거의 이루어지지 않는다. 대장선택성 약물전달 시스템은 약물을 코팅(encapsulation)하여 위와 소장 내에서는 그대로 유지되고 오직 대장에서만 분비되도록 디자인되었다. 대장선택성 약물전달 시스템은 비스테로이드성 항염제(NSAIDS)와 같이 상부 위장관에 자극적인 약물, 또는 펩타이드(peptide)나 프로테인과 같이 위산이나 상부 위장관에 존재하는 효소에 의해 분해되는 약물의복용에 있어서 유용하다. 또한, 대장성 약물전달 시스템은 대장성 질환, 예를 들어 궤양성 대장염, 크론병 또는 대장암의 국소적이고 직접적인 치료를 가능하게 함으로써, 약물의 투여량을 줄이고 바람직하지 않거나 해로운 부작용을 최소화한다. 마찬가지로, 대장으로의 약물 전달은 비스테로이드성 항염제와 같이 위나 소장과 같은 상부 위장관의 점막을 자극하는 약물의 복용에 유용하다. 최근에는 대장으로의 약물전달 시스템이 다른 경구용 루트(route)에 비해 약물의 효과를 오래 지속시키며 약물의 생체이용률(bioavailability)을 증가시킨다고 보고되고 있다. 대장은 약물이 머무르는 시간이 상대적으로 길기 때문에, 약물이 흡수되는 시간도 길며, 이에 따라 전체적인 생체이용률도 증가하는 것이다(A. Sintov et al.,Int. J. Pharma., 143, 101-106, 1996).
비록 대장이 상부 위장관에서 불안정한 몇몇 약물이나 흡수율이 나쁜 약물들의 전달을 위한 부위로서 주목받고는 있지만, 대장으로의 효과적인 약물 전달은 매우 어렵다. 대장으로의 선택적인 약물 전달을 위해서, 일반적으로 조성물들은 다음 사항을 갖추어야 한다: (1) 조성물은 상부 위장관 내에서 분해되거나 붕해되어서는 안된다; (2) 조성물은 상부 위장관에서 충진된 약물을 방출해서는 안된다; (3) 조성물은 약물을 목적 부위인 대장, 좀 더 상세하게는, 상행결장(ascending colon)에서 약물을 효율적으로 방출해야 한다; 그리고 (4) 조성물은 약물 충진에 적당한 제제로 제형화하기 쉬워야 한다. 또한, 조성물은 제품생산을 위한 좋은 공정성을 갖는 것이 바람직하다.
대장선택성 약물전달 시스템의 개발에 있어서 몇가지 시도가 있어 왔다. 그중 하나는 위장관 각 부분의 pH가 다르다는 것, 즉 근위 위장관(proximal GI)의 pH가 원위 위장관(distal GI)의 pH보다 낮다는 사실에 기초한다. 따라서, 낮은 pH에서는 불용성이고 높은 pH에서는 가용성인 고분자들을 원위 위장관으로의 약물 전달에 이용한다.
또 다른 시도는 위를 통과하는데 걸리는 시간은 약 2시간인 반면 소장을 통과하는데 걸리는 시간은 거의 4-6시간이라는 사실에 기초한다. 이에 따라, 전달 시스템은 약물을 복용한 후 약 6-8시간 동안 약물의 방출을 억제하도록 디자인된다.
또한, 아조 결합(azo bonds)을 환원시키거나 글리코시드 결합(glycosidic bonds)을 가수분해하는 효소가 대장에만 존재하므로 위나 소장에서는 상기 결합이 분해되지 않는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 대장선택성 약물 전달을 위하여 아조 결합을 포함하는 고분자(azo polymers)나 글리코시드 결합을 포함하는 물질을 사용한 많은 시도가 이루어졌다. 글리코시드 결합을 포함하는 고분자에는 이당류, 올리고당류 및 다당류 등이 있다.
예를 들어, 미국특허 제 5,482,718 호; 미국특허 제 4,627,851 호; 미국특허 제 4,693,895 호; 미국특허 제 4,705,515 호; 미국특허 제 4,904,474 호; 유럽특허 공개 제 621 032 A1 호; 일본 특개평 34929/1991A 호; 미국특허 제 5,536,507 호; 유럽특허 공개 제 453 001 A1 호; 미국특허 제 5,171,580 호; 및 유럽특허 공개 제 572 942 A2 호에는 시간 의존성 약물전달 시스템이 기재되어 있다. 이러한 약물전달 시스템은 조성물이 상부 위장관을 통과할 것으로 기대되는 충분한 시간동안 약물의 방출을 방지하기 위하여 고안되었다. 또한, 미국특허 제 5,401,512 호; 미국특허 제 5,541,170 호; 및 국제 공개 제 95/11024 호에서는 대장과 다른 위장관 사이의 pH 차이를 이용하여 약물을 선택적으로 대장으로 방출하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
그러나, 상술한 조성물은 대장으로의 약물 전달에 효과적이지는 않다. 회장(ileum)말단과 대장(colon)에서의 pH는 다른 위장관 부분보다 더 높아서, 높은 pH에서 붕해되는 조성물은 대장에 선택적으로 전달될 수 있는 잠재성을 가지고 있다. 그러나, 대장보다 회장말단의 pH가 더 높기 때문에, 복용제제들은 종종 회장과 맹장 사이(ileo-cecal junction)에서 머무르게 되며 결국 pH 의존성 시스템에 기초한 제제들은 종종 대장에서 붕해되는 대신에 회장말단에서 붕해된다. 또한, 위장관 체류시간-의존성 시스템에 기초한 약물의 대장선택성 전달은 상부 위장관에서의 체류시간이 개인마다 다양하기 때문에 거의 실행되지 못한다.
대장선택성 약물 전달에 있어서, 아조 결합 또는 글루코시드 결합을 포함하는 약물, 즉 약물전구체(prodrug)를 이용하는 많은 시도들이 성공적으로 시장에 도입되어 왔다. 대장에서만 활성화되는 약물전구체는 약물 분자와 수송체 분자 사이의 공유결합으로서 대장성 박테리아에 의해 생성되는 효소에 의해서만 끊어지는 공유결합을 필요로 한다. 국제공개 제 84/04041 호; 국제공개 제 93/22334 호; A. D. McLeod et al.,J. Pharm. Sci., 83, 1284-1288, 1994; D. R. Friend et al.,J. Med. Chem., 27, 261-266, 1984; B. Haeberlin et al.,Pharm. Res., 10, 1553-1562, 1993; D. R. Friend et al.,J. Med. Chem., 28, 51-57, 1985; DR Friend,S. T. P.Pharma. Sci., 5, 70-76, 1995; J. P. Brown et al.,J. Med. Chem., 26, 1300-1307, 1983.
아조, 디설파이드 결합과 글리코시드 결합을 끊을 수 있는 효소들이 상부 위장관에는 존재하지 않고 대장에만 존재한다는 사실은 잘 알려져 있다. 국제공개 제 91/16057 호 및 유럽공개 제 398 472 A2 호에는 대장성 약물전달 시스템으로서 아조 결합을 가진 아조 고분자를 포함하는 조성물이 기재되어 있다. 비록 이 조성물이 상부 위장관에서 상대적으로 안정하다 할지라도, 아조 고분자에 의해 코팅된 제제는 효과적인 대장선택성을 보이지 않는다. 이는 대장성 마이크로플로라(microflora)에 의해 생성되는 아조 결합 환원효소가 아조 고분자의 소수성 때문에 아조 고분자 내의 아조 결합에 쉽게 도달할 수 없어서, 아조 고분자를 포함하는 조성물의 대장에서의 분해가 느려지기 때문이다(P.Y. Yeh et al.,Macromol. Chem. Phys., 196, 2183-2202, 1995).
다당류는 독성이 거의 없는 것으로 입증된 천연 고분자이므로, 대장성 효소에 의해 선택적으로 분해되는 다당류에 기초한 수많은 전달 시스템이 보고되어 왔다.
미국특허 제 5,505,966 호는 주성분으로서 펙틴의 칼슘염(calcium pectinate)을 포함하고, 펙틴(pectin), 덱스트란(dextran), 아비셀(avicel) 또는 그들의 혼합물 등으로 충진된 약학적 조성물에 대해 기재하고 있다. 미국특허 제 5,525,634 호에서는 대장성 효소에 의해 붕해될 수 있는 합성 또는 천연의 고분자를 포함하는 약학적 조성물을 기재하고 있으며, 천연 고분자의 예로 펙틴의 칼슘염을 제시하고 있다.
미국특허 제 5,505,966 호에서는 펙틴의 칼슘염이 코아세르베이트 펠렛(coacervate pellet) 형태로 사용되는데, 펙틴의 칼슘염은 물에 불용성이나 상부 위장관 소화액에 존재하는 나트륨 또는 칼륨 이온에 의해 수용성(water-soluble) 매트릭스로 전환된다고 기재하고 있다. 따라서, 이 시스템은 주로 상부 위장관에서의 체류시간에 의존하며, 이에 따라 펠렛이 종종 상부 위장관에서 붕해되고 약물이 방출되기도 한다.
미국특허 제 5,525,634 호는 약물과 펙틴의 칼슘염을 포함하는 약학적 조성물을 분말화하고 압축하여 제조한 압축 정제(tablet formulation)를 제시하고 있다. 이 조성물에서, 압축 강도는 위장관 통과시의 시스템 붕해에 주로 영향을 끼친다. 약하게 압축된 정제는 상부 위장관 소화액에 존재하는 나트륨 또는 칼륨 이온에 의해 일어나는 수용성 매트릭스로의 전환에 의해 상부 위장관에서 쉽게 붕해된다. 또한, 강하게 압축된 정제는 대장에서 거의 붕해되지 않는다. 따라서, 미국특허 제 5,505,966 호와 미국특허 제 5,525,634 호에서 제시한 조성물은 시스템 팽창과 상부 위장관을 통과하는 체류시간에 의존하며, 조성물의 대장 선택적 특성에 의존하는 것은 아니다.
상기의 문제를 해결하기 위해, Adkin, D. A. 등은 칼슘 펙틴산 염의 압축정제의 결합제로서 구아 고무(guar gum) 또는 펙틴을 첨가하고, 이들을 대장에서 용해될 수 있는 물질로 코팅할 것을 제안한다(Adkin, D. A. et al.,Pharma. Res., 14, 103-107, 1997). 구아 고무 또는 펙틴은 상부 위장관에서의 붕해를 방지하고대장에서의 방출 효과를 유지하기 위한 결합제로서 사용된다. 장용 코팅, 즉 대장에서 용해될 수 있는 물질로 코팅하는 것은 또한 상부 위장관에서의 빠른 팽창과 붕해를 방지하기 위해서 사용된다. 그러나, 이 시스템도 대장에서 약물이 서서히 방출되게 하지만, 상기한 바와 마찬가지로 장용 코팅 두께와 상부 위장관을 통과하는 체류시간에 의존하며, 조성물의 대장 선택성 특성에 의존하지는 않는다.
미국특허 제 4,432,966 호는 미세결정형(microcrystalline) 셀룰로오즈와 에틸 셀룰로오즈로 구성된 조성물을 제시한다; 유럽특허 공개 제 627 173 A1 호는 셀룰로오즈 조성물을 설명하며; 국제공개 제 95/35100 호는 장용 코팅으로 이루어진 전분캡슐과 조성물을 제시한다; 미국특허 제 5,422,121 호는 필름형성 물질과 혼합되는 구아 고무 또는 구주콩 고무(locust bean gum)를 포함하는 조성물을 제시한다. 또한, 상술한 조성물은 필름형성 물질과 함께 다당류를 사용하여 제조된다. 일반적으로 다당류는 친수성 부분을 가지고 있어서 그의 물리적 성질 때문에 코팅제제의 코팅필름으로 제조하는데 어려움이 있다. 게다가 다당류 필름과 매트릭스는 압축법에 의해 제조되므로 상부 위장관에서 쉽게 붕해된다. 따라서, 상기 언급된 조성물에 있어서, 다당류는 좀더 소수성인 필름형성 물질과 함께 혼합된다. 비록 다당류와 필름형성 물질의 혼합물이 향상된 필름 형성능을 보일지라도, 소수성 필름형성 물질은 일반적으로 다당류보다 더 낮은 팽창율을 갖는다. 이러한 팽창율의 차이 때문에, 다당류와 필름형성 물질로 구성되는 코팅필름은 종종 상-분리가 일어나고, 위와 소장을 통과하는 동안 분해된다. 아울러 소수성 필름형성 물질을 사용하면 혼합된 고분자의 소수성으로 인해 대장성 효소에 의한 제제의 붕해가 지연되어, 대장내에서 조성물의 붕해가 느려지는 바람직하지 않은 결과가 생긴다. 혼합된 고분자의 소수성 때문에 마이크로플로라로부터의 대장효소가 다당류에 쉽게 도달할 수 없으므로, 약물은 종종 상부 위장관에서 분비되거나 아주 서서히 분비되어 대장선택성 약물전달 시스템은 실패하게 된다.
전술한 관점에서 볼 때, 다당류에 기초한 조성물을 대장선택성 약물 전달용으로 제공하는 것은 기술적인 면에서 상당히 진보한 것으로 평가될 것이다.
본 발명의 목적은 약물 전달을 위한 조성물 및 약학제제를 제공하는 것이다. 이러한 제형은 필요에 따라 특별히 환자의 대장으로 약물을 전달하기 위하여 경구로 복용된다.
본 발명의 또 다른 목적은 상부 위장관에서 분해 또는 붕해되지 않는 대장성 약물 전달을 위한 조성물 및 약학제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상부 위장관에서 불활성화되는 경구복용 약물을 전달하기 위한 조성물 및 약학제제를 제공하는 것으로, 본 발명의 제형은 상부 위장관을 통과하여 필요시에 환자의 대장에서 방출된다.
본 발명의 또 다른 목적은 목적 부위인 대장에서 효과적으로 빠르게 약물을 방출하고 치료받는 환자의 전신에 나타나는 부작용을 최소화하는 대장성 약물 전달을 위한 조성물 및 약학제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전달되는 약물을 충진하기에 적당한 제형으로 제조하기 쉬운 대장성 약물 전달을 위한 조성물 및 약학제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 전술한 목적을 달성하는 약학제제 및조성물의 경구복용을 통한 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 전술한 목적을 달성하는 약학제제 및 조성물의 제조를 위한 공정을 제공하는 것이다.
도 1은 펙틴:구아 고무의 중량비율이 4:1인 본 발명에 따른 조성물로, 제곱센티미터당 15 mg씩 코팅된 이부프로펜 정제를 인공위액(simulated gastric fluid, SGF)에서 2시간, 인공 소장액(simulated intestinal fluid, SIF)에서 4시간, 그리고 인공 대장액(simulated colonic fluid, SCF) 또는 완충액에서 4시간 동안 계속해서 용출시켰을 때 나타나는 약물의 방출 결과를 나타낸 것이고,
인공 대장액 ; ■ 완충액 ; □
도 2는 펙틴:구아 고무의 중량비율이 4:1인 100 μm 필름으로 코팅된 부데소니드 펠렛(budesonide pellet)을 인공위액에서 2시간, 인공 소장액에서 4시간,그리고 인공 대장액 또는 완충액에서 4시간 동안 계속해서 용출시켰을 때 나타나는 약물의 방출 결과를 나타낸 것이고,
인공 대장액 ; ● 완충액 ; ○
도 3은 디클로페낙(diclofenac)과 중량비율이 4:1인 펙틴:구아 고무의 혼합물을 포함하는 100 μm 필름으로 코팅된 당 시드(sugar seed)를 인공위액에서 2시간, 인공 소장액에서 4시간, 그리고 인공 대장액 또는 완충액에서 4시간 동안 계속해서 용출시켰을 때 나타나는 약물의 방출 결과를 나타낸 것이다.
인공 대장액 ; ▲ 완충액 ; △
본 발명에서는 대장으로 경구용 약물을 전달하기 위해 디자인된 조성물 및 약학제제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 상부 위장관을 통과할 때는 약물을 방출하지 않으나, 목적부위인 대장, 특히 상행결장에서는 효과적으로 신속하게 약물을 방출하며 치료받는 환자의 전신적인 부작용을 최소화한다. 본 발명의 조성물은 pH 7 이상에서 제조되는데, 갈락토만난과 다당류의 혼합물로 구성되며, 바람직하게는 다당류로서 펙틴, 펙틴의 유도체 및 그 혼합물 중에서 선택되는 펙틴을 포함한다. 본 발명의 조성물은 위액 또는 장액에 의해 용해되거나 붕해되지 않는 고탄력 겔을 형성하며, 이에 따라 상부 위장관으로 약물이 방출되는 것을 막을 수 있다. 조성물이 대장에 도달하면 펙틴분해성 효소와 갈락토만난 분해효소의 복합작용에 의해 쉽게 분해되어 대장으로 빠르게 약물이 방출된다. 두 다당류의 비율은 조성물의 효소성 분해 속도와 위장관 통과시의 붕해 속도를 결정함으로써, 조성물이 대장에서 선택적으로 약물을 방출하도록 한다. 좀더 상세하게는, 두 다당류의 혼합비율과 코팅두께에 따라 조성물이 상행결장, 횡행결장(transeverse colon) 및 하행결장과 같은 대장에 보다 선택적으로 약물을 방출하게 된다.
본 발명에서는 대장선택성 조성물 및 약학제제를 제공하는데, 이들은 대장성 약물전달용 조성물과 부가적인 장용 코팅을 하지 않은 생리활성물질로 구성되며, pH나 체류시간과 같은 개인적 다양성에 영향을 받지 않는다. 본 발명의 조성물과 약학제제는 코팅물질, 경질캡슐 외형막 또는 매트릭스의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물과 대장성 약물 전달을 위한 방법을 기술하기 전에, 먼저 본 발명은 특수한 형태, 공정 단계 및 물질에 대해 제한적이지 않으며 어느 정도의 유연성을 가질 수 있다. 또한, 사용된 단어는 단지 특수한 실시예를 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 범위는 부가된 청구항과 그의 등가물에 의해서만 제한될 뿐 사용되는 단어에 의해 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
단일형태(단수개념)의 표현은 이러한 명세서와 첨부된 청구항에 사용함에 있어서, 만일 문맥상 명백히 달리 지정하고 있는 것이 아니라면 복수의 대상물을 지시하는 것을 포함한다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, "갈락토만난"을 포함하는 조성물에 관한 언급은 하나 또는 그 이상의 갈락토만난 혼합물을 의미하고, "펙틴염"에 대한 언급은 하나 또는 그 이상의 펙틴염을 의미하며, "코팅물"은 하나 또는 그 이상의 코팅물을 의미한다.
본 발명을 설명하고 주장함에 있어서, 다음 단어들은 아래와 같은 정의에 따라 사용된다.
"대장선택성 약물 전달 시스템"과 유사 단어들은 위와 소장 등의 상부 위장관으로의 상당한 방출없이 대장으로 생리활성물질을 방출하는 경구복용을 위한 고안물 및 방법을 의미한다.
"약물" 또는 "약학적 활성물질" 또는 유사 단어는 이미 알려진 선행기술 및/또는 본 발명에서 제시한 방법에 의한 복용에 적합하며, 바람직한 생물학적 또는 약학적 활성을 유도하는 화학적 또는 생물학적 물질이나 화합물을 의미한다. 생물학적 또는 약학적 활성이란 다음 사항을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다: (1) 생물체에 대한 예방효과를 가지며, 감염 방지와 같이 바람직하지 않은 생물학적 효과를 막는 것; (2) 질병으로 인한 상태, 예를 들어 질병의 결과로서 일어나는 고통이나 감염을 완화시키는 것; 및/또는 (3) 생물체로부터 질병을 완화, 감소 또는 완전히 제거하는 것이다. 그 효과는 국소마취효과와 같이 국소적이거나 혹은 전신적일 수 있다. 본 발명은 새로운 약물이나 새로운 종류의 활성물질에 관한 것은 아니다. 오히려 본 발명은 기술적으로 이미 존재하거나 또는 이후에 활성물질로서 인정될 본 발명에 의한 전달에 적합한 약물의 전달방식에 관한 것이다. 그러한 물질은 통상적으로는 인체 내로 전달되는 넓은 범위의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 항생제와 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 복합 진통제; 식욕감퇴제; 구충제; 관절염치료제; 천식치료제; 항경련제; 항우울제; 당뇨병치료제; 설사치료제; 항히스타민제; 항염증제; 편두통치료제; 구토억제제; 항종양제; 항파킨슨 질환제; 소양증 치료제; 정신병 치료제; 해열제; 진경제; 항콜린제; 교감신경 흥분제; 잔틴유도체; 칼륨 및 칼슘 채널 억제제, 베타-억제제, 알파-억제제 및 부정맥 치료제를 포함하는 심장혈관계 제제; 고혈압 치료제; 이뇨제와 이뇨억제제; 관상동맥, 말초, 뇌성 혈관을 포함하는 혈관확장제; 중추신경 흥분제; 혈관수축제; 기침 및 충농증약을 포함하는 감기약; 에스트라디올과 코르티코스테로이드를 포함한 다른 스테로이드 등의 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근육이완제; 부교감신경 흥분제; 신경흥분제; 진정수면제; 진정제; 및 정장제(유산균)와 같은 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 의해, 이온성 및 비이온성 약물 또는 저분자량 및 고분자량의 약물 모두가 전달될 수 있다.
"영양소(nutrient)"는 인체의 영양과정 또는 대사과정에 영향을 미치는 물질을 의미한다. 영양소는 필수영양소, 즉 단백질, 무기물, 탄수화물, 지방 및 비타민과 같이 성장이나 정상적인 기능발휘 및 생명유지에 필요한 필수영양소와, 장내의 마이크로플로라가 다른 영양소를 합성하도록 자극하는 물질과 같은 이차영양소를 의미한다.
"진단제(diagnostic reagent)"는 다른 물질을 인지하거나 측정하기 위한 화학반응을 일으키는데 사용되는 물질을 의미한다.
"인공 소장액(simulated intestinal fluid, SIF)"은 단일염기 인산칼륨 6.8 g을 250 ml 물에 녹인 다음, 0.2N NaOH 190 ml, 물 400 ml 및 판크레아틴 10 g을 첨가하고 0.2N NaOH로 pH를 7.5까지 맞춘 후 물을 가해 1000 ml이 되도록 희석하여 제조된 조성물을 의미한다.
"인공위액(simulated gastric fluid, SGF)"은 NaCl 2 g과 펩신 3.2 g을 HCl 7 ml에 녹인 다음, 물을 가해 1000 ml이 되도록 희석하여 제조된 조성물을 의미하며, 용액의 pH는 약 1.2이다.
"펙틴 유도체" 및 이와 유사한 단어들은 펙틴의 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염과 같은 펙틴의 양이온염을 의미한다.
"유효량(effective amount)"은 독성은 없으나 국소적 또는 전신적 효과를 충분히 제공하며, 약물 치료시에 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)을 제공하는 약물 또는 약학적 활성물질의 용량을 의미한다. 영양소의 유효양은 선택되는 영양소의 효과를 제공하기에 충분한 양이다. 진단제의 유효량은 선택된 진단 테스트 또는 분석이 효율적일 수 있는 충분한 양이다.
본 발명은 (a) 펙틴, 펙틴 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다당류 및 (b) 갈락토만난의 혼합물을 포함하는 대장성 약물전달용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 pH 7 이상의 수성 매체에서 성분을 결합시킴으로써 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 조성물은 (a) 펙틴, 펙틴 유도체 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다당류 및 (b) 갈락토만난의 혼합물로 구성된다. 본 발명의 조성물은 pH 7 이상에서 제조되는 것이 바람직하다. 성분의 비율은 기능성에 의해서만 한정된다. 그러나, 조성물의 다당류:갈락토만난의 중량비율이 약 50:50에서 99.9:0.01, 좀더 상세하게는 약 2:1에서 5:1인 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에 이용된 코팅은 일반적으로 약 1-100 mg/cm2의 면적에대한 중량비율을 가지며, 약 1-40 mg/cm2인 것이 바람직하다. 경질 캅셀의 외형막은 일반적으로 1-100 μm 두께이며, 1-40 μm인 것이 바람직하다.
본 발명의 중요한 특성은 대장성 박테리아 효소에 의해 분해되는 두 다당류를 각각 적용한 경우와 달리 두 다당류의 혼합시 그 혼합물의 물성이 변화한다는 데 기초한다. 펙틴 또는 갈락토만난(구아 고무 또는 구주콩 고무)이 예를 들어 코팅물질과 같은 약물 운반체로서 단독으로 사용될 때, 그 코팅물은 인공위액과 인공 소장액에 의해 쉽게 용해 및/또는 붕해된다. 그러나, pH 7 이상에서 제조된 이러한 두 다당류의 혼합물은 인공위액과 인공 소장액에 의해 용해되거나 붕해되지 않는 고탄력성이고 불용성인 강력한 겔을 생성한다. 따라서, 이 혼합물로 코팅, 보호된 약물은 상부 위장관에서 방출되지 않는 반면, 대장에서는 펙틴 분해성 효소와 갈락토만난 분해성 효소에 의해 코팅물이 분해되어 약학제제의 붕해가 일어남으로써 빠르게 약물을 방출한다. 코팅물이 pH 7 이하에서 제조되었을 때에, 그러한 코팅물은 상부 위장관에서 쉽게 분해, 붕해된다.
펙틴과 갈락토만난은 둘 다 대장성 박테리아 효소에 의해 분해될 수 있다. 펙틴과 갈락토만난의 혼합물이 대장에 도달하면, 이 혼합물은 대장성 박테리아 효소들의 협동 작용에 의해 쉽게 분해된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 상부 위장관에서 약물의 비활성화를 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 상행결장에서 신속히 약물을 방출하므로 궤양성 대장염, 크론성질환과 같은 대장성 질환의 치료에 바람직하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 기존의 약물전달 시스템에 비하여, 대장으로의 선택적인 약물 전달에 유용하게 사용될 수 있다.
혼합물이 제조될 때의 pH는 조성물의 성질을 결정하는 요인이다. 본 발명의 실험 데이터에 의해 제시된 것처럼 pH 7 이상에서 제조된 혼합물의 필름은 pH 7이하에서 제조된 혼합물의 필름보다 더 강하고, 좀더 탄력적이며, 용해도가 낮다. 또한, pH 7 이하에서 제조된 혼합물의 필름들은 인공소장액에서 쉽게 용해되는 반면, pH 7 이상에서 제조된 혼합물의 필름은 인공 소장액에서 거의 혹은 전혀 녹지 않는다. 펙틴 또는 갈락토만난은 수성 매체에 용해될 수 있다. pH 7 이하에서는 펙틴과 갈락토만난 사이에 전혀 결합력이 없는 반면에, pH 7 이상에서는 서로 결합하여 특수한 겔 복합체를 형성한다. 갈락토만난은 겔화되지 않는 다당류이나, 몇몇 다당류와 혼합되었을 때는 상호작용으로 겔화 될 수 있다. 이러한 현상은 수소결합(hydrogen bonding), 소수성결합(hydrophobic bonding) 및 접합구역 형성(interjunction zone) 등의 상호작용이 결합력으로 작용하기 때문인 것으로 여겨진다. pH 7 이상에서, 다당류 사슬의 형태 변화(conformational change)는 강한 상호작용을 일으킨다. 상호 겔화와 갈락토만난과 다당류의 상호작용은 C. M. D. Iain, et al.,Adv. Carbohydrate. Chem. Biochem.,31, 241-312 (1975)에 언급되어 있다.
두 다당류의 비율은 위장관 통과시의 조성물과 제형의 효소분해 속도를 결정하며, 조성물이 대장에서 선택적으로 약물을 방출하는 것을 가능하게 한다. 좀더 상세하게는, 두 다당류의 비율은 조성물이 상행, 횡행, 하행결장과 같은 대장에서 좀더 선택적으로 약물을 방출하도록 한다. 두 다당류 사이에, 갈락토만난(예를 들어 구아 고무)이 더 많을수록 인공 소장액에서 덜 용해되며 대장성 효소에 의해 덜분해된다. 갈락토만난의 비율이 증가할수록, 조성물은 상행결장보다 더 먼 부위, 예를 들면 횡행 또는 하행결장에서 약물을 방출한다.
또한, 제형의 크기 및 코팅 두께(dimension) 변화에 의해, 약물이 방출되는 장소가 조절될 수 있다. 대장 내에서 약물을 방출시키려는 위치에 따라 코팅두께 또는 약물이 결합되는 매트릭스 제형의 지름이 선택될 수 있다. 따라서, 다당류 비율과 조성물의 크기 및 코팅 두께는 대장으로의 약물 방출 부위를 결정하는 중요한 요인이 된다. 본 발명에 따른 약학제제의 제조에 있어서, 이러한 요인을 조절함으로써, 상행결장 또는 좀더 멀리는 횡행, 하행결장으로의 선택적인 약물 전달이 가능하다.
본 발명의 또 다른 활용은 조성물이 여러 가지 형태의 약학제제로 사용될 수 있다는 것이다. 조성물은 정제, 연질 캅셀제, 과립제, 시드 등에 대한 코팅물질로서 사용될 수 있다. 또한, 경질 캅셀제와 매트릭스 펠렛으로도 유용하게 사용될 수 있다.
본 조성물은 광범위한 범위의 생리활성물질을 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국소적 활성 약물로는 IBD, 크론성질환, 설사 및 대장암 치료제 ; 전신적 활성 약물로는 펩타이드 또는 단백질, 칼슘 길항제, 천식 치료제, 저혈당 치료제, 류마티스 치료제 등이 충진될 수 있으며, 본 발명의 조성물과 함께 대장으로 전달될 수 있다. 마찬가지로, 흡수가 잘 되도록 영양소가 충진되어 대장으로 전달될 수 있다. 나아가, 약학적으로 수용할 수 있는 물질들이 조성물 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물의 성분인 펙틴과 갈락토만난은 모두 특히 대장에서 분해되는데, 대장 효소의 협동작용으로 인해 대장에서 신속히 약물의 방출이 일어난다. 본 발명과 비교시, 기존의 제형은 대장에서의 붕해, 용해 또는 약물 방출에 있어서 매우 느리고 점차적이다. 효소의 협동작용은 (T. Ooya et al.,Proc. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, 731-732, 1998)에 기재되어 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 코팅물질, 경질 캅셀의 외형막 또는 매트릭스로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 제제에서 사용될 수 있는 약물의 예는 다음과 같다: 메살아민(mesalamine), 발살아자이드(balsalazide), 올살라진(olsalazine), 이부프로펜(ibuprofen), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 부데소니드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 플룩티카손(flucticasone), 티옥소코르탈(tioxocortal), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메트로니다졸(metronidazole), 사이클로스포린(cyclosporin), 메토트렉세이트(methotrexate), 돔페리돈(domperidone), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 비스아코딜(bisacodyl), 센나(senna), 인슐린(insulin), 바소프레신(vassopressin), 성장호르몬(growth hormones), 콜로니 자극인자(colony stimulating factors), 칼시토닌(calcitonin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리벤클리미드(glibenclimide), 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 니페디핀(nifedipine), 켑토프릴(captopril), 베나제프릴(benazepril), 에날라프릴(enalapril), 테오필린(theophylline), 나프록센(naproxen),디클로페낙(diclofenac), 아시클로비어(acyclovir), 오메프라졸(omeprazole), 로바스타틴(lovastatin), 아렌드로네이트(alendronate), 데스모프레신(desmopressin), 메트포르민(metformin), 메토프롤롤(metoprolol), 시스아프라이드(cisapride), 타크린(tacrine), 이들의 혼합물 및 정장제(유산균). 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성물질로서 진단제 및 영양소를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물로 사용될 수 있는 활성물질은 상술한 것에 의해 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 제제는 전술한 예에 의해 한정되지 않으며, 당업자에 의해 변형될 수도 있다. 본 발명은 대표적인 실시예로 설명될 수 있으며, 이는 본 발명의 예시를 위한 목적으로 제공된다. 그러므로 어떠한 경우에도 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 파악되어서는 안된다.
<실시예 1> 조성물로 만들어진 필름의 제조
중량비가 4:1인 펙틴과 구아 고무를 혼합하고 증류수로 녹여 최종 농도가 2 %(w/v)가 되게 하였다. 혼합 용액물의 pH는 Na2CO3로 조절하여 pH 4, 5, 6, 7, 8 및 10 이 되도록 하였다. 테플론 플레이트 위에 각 혼합물 용액으로 150 ㎛ 두께의 필름을 주조하였다.
또한, 구아 고무 대신에 구주콩 고무를 첨가하여 샘플들(samples)을 제조하고 pH 4 및 pH 8로 조정하였다. 필름을 주조하고 건조하였는데, 건조된 필름두께는 150 ㎛였다.
또한, 펙틴을 증류수에 용해하고 Na2CO3로 pH를 조정하여 pH 4 및 pH 8이 되도록 하여 샘플을 제조하였다. 이것으로 필름을 주조하고 건조하였는데, 건조된 필름두께는 150 ㎛였다.
마지막으로, pH 7 및 pH 14에서 상술한 방법과 같이 구아 고무와 구주콩으로 필름을 제조하였다. 건조된 필름의 두께는 150 ㎛이었다.
제조된 모든 필름을 가로, 세로 1 ㎝의 크기로 잘라서 중량을 측정한 후, 용해 테스트를 하였다. 용해성 테스트에 사용된 매체는 인공 소장액이다. 인공 소장액에 담궈둔지 6시간 후에 필름들을 꺼내어 세척하고 건조하였으며, 건조된 샘플의 중량을 측정하여 실험하기 전의 중량과 비교하였다.
실험 결과는표 1에 나타내었다(n=3).
제조된 필름의 인공 소장액에서의 잔존량(평균값)
필름 6시간 후의 잔존율 %
펙틴/구아 고무, pH 4 0
펙틴/구아 고무, pH 5 0
펙틴/구아 고무, pH 6 16±3
펙틴/구아 고무, pH 7 61±3
펙틴/구아 고무, pH 8 70±4
펙틴/구아 고무, pH 10 71±3
펙틴/구주콩 고무, pH 4 0
펙틴/구주콩 고무, pH 8 62±5
펙틴, pH 4 0
펙틴, pH 8 0
구아 고무, pH 7 0
구아 고무, pH 14 0
구주콩 고무, pH 7 0
구주콩 고무, pH 14 0
표 1에 나타난 바와 같이, pH 7 이상에서 펙틴과 구아 고무의 혼합물 또는펙틴과 구주콩 고무의 혼합물로 제조된 필름들은 인공 소장액에서 쉽게 용해되지 않았다. 그러나, pH 7 이하에서 동일한 혼합물로 제조된 필름은 쉽게 용해되었으며, 하나의 다당류만으로 제조된 필름의 경우에는 pH에 관계없이 인공 소장액에서 쉽게 용해되었다. 그러므로, 본 발명의 대장성 약물 전달을 위한 조성물은 적어도 두 가지 다당류, 예를 들어 펙틴과 갈락토만난의 혼합물을 필요로 하며 pH 7 이상에서 제조되어야 한다.
<실시예 2> 인장 강도의 측정
실시예 1과 같은 방법으로 중량비 4:1의 펙틴과 구아 고무 혼합물을 pH 4 또는 pH 8 에서 제조하였다. 이 필름들은 가로 1 cm, 세로 7 cm로 자른 후, 인스트론 인장 기계(Instron Tensile Strength Machine)로 인장 강도를 측정하였다. 그 결과를표 2에 나타내었다(n=6).
제조된 필름의 인장 강도의 측정(평균)
필름 필름이 끊어질 때까지 적용된 힘(Breaking Load, g) 필름의 최대인장율(Strain at Maximum, %)
펙틴/구아 고무, pH 4 130.5 ± 12.1 60.93 ± 10
펙틴/구아 고무, pH 8 395.6 ± 16 115.7 ± 8.5
이 결과는 pH 7 이하에서 제조된 필름과 비교할 때, pH 7 이상에서 제조된 필름의 인장력이 더 우수하다는 것을 보여준다.
<실시예 3> 조성물을 이용한 정제의 코팅
모델 약물로서 이부프로펜 100 mg이 함유된 정제를 실시예 1의 방법으로 제조된 조성물로 코팅하였다. 펙틴과 구아 고무의 중량비는 4:1로, pH는 8로 맞추었다. 코팅은 하이-코터(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)를 이용하였으며, 최종적으로 8 mg/cm2, 15 mg/cm2, 26 mg/cm2및 35 mg/cm2가 되도록 제조되었다.
모델 약물로서 이부프로펜 100 mg이 함유된 또 다른 정제를 실시예 1의 과정에 따라 구아 고무 대신에 구주콩 고무가 첨가된 조성물로 코팅하였다. 펙틴과 구주콩 고무의 중량비는 4:1이고, pH는 8로 맞추었다. 코팅은 하이-코터(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)를 이용하였으며, 최종적으로 15 mg/cm2가 되도록 제조되었다.
모델 약물로서 이부프로펜 100 mg이 함유된 대조군 정제를 3가지 다른 조성물로 코팅하였다. 조성물 각각은 pH 4 에서 펙틴과 구아 고무의 중량비가 4:1로, pH 4 에서 펙틴과 구주콩 고무의 중량비가 4:1로, pH 8 에서 동일한 농도의 펙틴으로 구성되었다. 코팅량은 15 mg/cm2이었다.
붕해시험은 인공위액, 인공 소장액에서 24시간 동안 붕해시험기(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea)로 실시되었다.
인공위액과 인공 소장액은 미국약전에 기재된 바에 의하여 제조되었다. 인공 대장액은 50 mM 인산완충액, 26 pg/ml 펙티넥스 울트라 에스피엘(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk), 및 20 unit/ml 갈락토만난 분해효소(Novo Nordisk)로구성되었다.
또한, 붕해시험은 맥파란 등(Macfarlane et al.,J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986)의 방법을 변형하여 제조된 대변액에서 수행되었다.
모든 붕해시험 결과는표 3에 붕해 시간으로써 나타내었다.
구성성분 및 코팅두께에 따른 코팅정제의 인공위액, 인공 소장액, 인공 대장액 및 대변액에서의 붕해시간
코팅 인공위액 인공 소장액 인공 대장액 대변액
펙틴/구아 고무8 mg/cm2 24 시간 이상 24 시간 이상 45 분 75 분
펙틴/구아 고무15 mg/cm2 24 시간 이상 24 시간 이상 60 분 120 분
펙틴/구아 고무26 mg/cm2 24 시간 이상 24 시간 이상 150 분 190 분
펙틴/구아 고무35 mg/cm2 24 시간 이상 24 시간 이상 470 분 510 분
펙틴/구아 고무pH 4, 15 mg/cm2 120 분 60 분 30 분 측정 안됨
펙틴/구주콩 고무pH 8, 15 mg/cm2 24 시간 이상 24 시간 이상 60 분 120 분
펙틴/구주콩 고무,pH 4, 15 mg/cm2 120 분 60 분 30 분 측정 안됨
펙틴 120 분 30 분 21 분 측정 안됨
<실시예 4> 약물 용출시험
본 발명에 따른 조성물로 코팅된 정제에 대한 약물 용출시험이 수행되었다. 정제들은 실시예 3의 방법에 따라 제조되고, 코팅량은 15 mg/cm2로 하였다. 정제는인공위액에서 2시간, 인공 소장액에서 4시간 이어서 인공 대장액이나 50 mM 인산완충액에서 4시간동안 계속적으로 용출시켰다. 용출된 이부프로펜은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column : μ Bondapak C-18)에 의해 매시간 측정되었다. 그 결과를도 1에 나타내었다.
인공위액 및 인공장액에서는 최소한의 약물이 용출 되었다. 또한, 대조 완충액(효소가 없는 인공 대장액)에서는 약물이 거의 용출되지 않았으나, 인공 대장액에서는 1시간 또는 2시간 안에 전부 용출 되었다. 약물용출시험으로부터 얻어진 데이타는 본 발명의 조성물이 충진된 약물을 상부 위장관으로 방출되지 못하도록 보호할 수 있음을 보여주는데, 약물의 분비는 대장효소에만 의존적이며, pH나 위장관 체류시간과는 무관하다.
<실시예 5> 조성물 비율의 다양성
모델 약물로서 이부프로펜 100 mg을 포함하는 정제를 실시예 3의 방법에 따라 제조된 조성물로 코팅하였다. 펙틴과 구아 고무의 비율은 4:1, 4:1.5 및 4:2로 하였고, 모든 제형의 pH는 8로 맞추었다. 코팅은 하이-코터(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)로 실행하였으며, 최종적으로 15 mg/cm2가 되도록 하였다.
붕해시험은 인공위액, 인공 소장액 및 인공 대장액에서 24시간 동안 붕해 시험기(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea)로 실시되었다. 인공위액과 인공 소장액은 상술한 대로 미국약전에 따라 제조되었다. 인공 대장액은 50 mM 인산완충액, 26 pg/ml 펙티넥스 울트라 에스피엘(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk),및 20 unit/ml 갈락토만난 분해효소(Novo Nordisk)를 포함한 것을 사용하였다.
또한, 인공 대장액 대신 대변액이 붕해실험을 위한 매체로 사용되었다. 대장액은 맥파란 등(Macfarlane et al.,J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986)의 방법을 변형하여 제조되었다. 모든 붕해시험 결과는표 4에 붕해 시간으로써 나타내었다.
다양한 조성물 비율에 따른 코팅정제의 인공위액, 인공 소장액, 인공 대장액 및 대변액에서의 붕해시간
코팅 인공위액 인공장액 인공 대장액 대변액
펙틴/구아 고무4:1 24 시간 이상 24 시간 이상 60 분 120 분
펙틴/구아 고무4:1.5 24 시간 이상 24 시간 이상 180 분 270 분
펙틴/구아 고무4:2 24 시간 이상 24 시간 이상 485 분 495 분
상기 결과는 조성물의 비율에 있어서의 다양성이 대장에서의 붕해시간을 연장시킴으로써, 상행, 횡행 또는 하행결장으로의 선택적인 약물의 방출을 조절할 수 있다는 것을 명백히 보여준다.
<실시예 6> 연질 및 경질 캅셀제의 코팅
미네랄 오일로 충진된 연질 캅셀과 부데소니드 펠렛으로 충진된 경질 캅셀을 실시예 3의 방법에 따라 본 발명의 조성물로 코팅하였다. 펙틴과 구아 고무의 비율은 4:1이고, pH는 8로 맞추었으며, 코팅량은 15 mg/cm2로 하였다.
코팅된 캅셀은 상술한 조건하에서 붕해시험을 수행하였다. 또한, 대장액에서의 붕해시험도 상술한 조건하에서 수행하였다. 그 결과는표 5에 붕해시간으로써 나타내었다.
연질 및 경질 캅셀의 인공위액, 인공 소장액, 인공 대장액 및 대변액에서의 붕해시간
인공위액 인공 소장액 인공 대장액 대변액
연질 캅셀 24 시간 이상 24 시간 이상 60 분 120 분
경질 캅셀 24 시간 이상 24 시간 이상 60 분 120 분
<실시예 7> 펠렛의 코팅
부데소니드를 포함하는 펠렛을 유동층 과립기(Fluid-Bed Granulator, GPCG-I, Glatt)로 제조하였다. 이 펠렛들을 유동-코팅기(Flow-Coater)를 사용하여 본 발명에 따른 조성물로 코팅하였다. 펙틴과 구아 고무의 중량비는 4:1로, pH는 8로 맞추었다. 코팅된 필름의 두께는 약 100 μm 이었다. 젤라틴 경질 캅셀을 코팅된 펠렛으로 충진하고 약물 용출시험을 하였다. 용출 시험은 인공위액에서 2시간, 인공 소장액에서 4시간, 그리고 인공 대장액에서 4시간 동안 제제를 용출함으로써 수행되었다. 인공 대장액에서의 용출시에, 대조군으로서 샘플의 절반은 펙티넥스와 갈락토만난 분해효소가 포함되지 않은 인공대장액, 즉 완충액에서 약물을 용출시켰다. 용출된 부데소니드는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column : μ Bondapak C-18)에 의해 매시간 측정되었다. 그 결과는 코팅된 정제의 경우와 유사하며, 이를도 2에 나타내었다.
그 결과를 보면, 인공위액과 인공 소장액에서는 거의 용출이 일어나지 않았다. 또한, 효소가 없는 인공대장 완충액(대조군)에서도 거의 약물이 용출되지 않았다. 그러나, 인공 대장액에서는 약 1시간 또는 2시간내에 약물이 완전히 용출되었다. 이 결과는 조성물이 충진된 약물의 상부 위장관으로의 방출을 막을 수 있음을 보여준다. 이러한 방출은 특히 대장효소에만 의존적이고, pH나 위장관 체류시간과는 무관하며, 이는 코팅 정제와 펠렛에 모두 적용된다.
<실시예 8> 경질 캅셀의 제조
펙틴과 구아 고무의 중량비는 4:1이고, pH는 8인 본 발명의 조성물을 가지고 전통적인 방식인 핀몰더(pin molder)법에 의해 경질 캅셀을 제조하였다. 두께는 약 100㎛ 이었다. 경질 캅셀을 코팅이 안된 부데소니드의 펠렛으로 충진하고, 실시예 7의 과정에 따라 붕해시험을 실시하였다. 그 결과는 코팅 정제의 경우와 거의 유사하였는데, 인공위액 또는 인공 소장액에서는 붕해가 일어나지 않았으며, 인공 대장액에서는 75분만에, 대변액에서는 132분만에 완전한 붕해가 일어났다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 조성물이 경질 캅셀의 외형막로 유용하게 적용될 수 있음을 보여준다.
<실시예 9> 매트릭스 펠렛의 제조
디클로페낙 나트륨을 포함하는 매트릭스 펠렛을 제조하기 위하여, 최상품의 설탕 시드를 유동층 과립기(GPCG-I, Glatt)를 사용하여 제조한 후 본 발명에 따른 조성물과 약물의 혼합물로 코팅하였다. 코팅에 사용되는 펙틴과 구아 고무의 중량비는 4:1로, pH는 8로 맞추었다. 코팅된 필름의 두께는 약 100㎛ 이었다. 제조된 펠렛들은 실시예 4에 따라 약물 용출 시험을 하였다. 그 결과는 이부프로펜과 부데소니드로부터 얻어진 결과와 유사하며, 이를 도 3에 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 약학제제는 다당류, 바람직하게는 펙틴과 갈락토만난으로 구성되며, pH 7 이상에서 제조된다. 조성물은 상부 위장관에서 분해 또는 붕해되지 않으나, 대장에서는 대장성 박테리아 효소에 의해 효과적으로 분해되므로, 조성물 내에 포함된 활성 물질이 대장으로 선택적으로 전달되도록 한다. 대장 내에서 약물의 목적 부위는 조성물내의 펙틴에 대한 갈락토만난의 비율을 조정하거나 조성물 제제의 크기를 조절함으로써 선택될 수 있다. 조성물의 각각의 성분은 대장효소에 의해서만 분해될 수 있으므로, 대장에서 약물의 갑작스러운 방출이 효소의 협동작용에 의해 일어날 수 있다. 또한, 조성물의 분해는 상부 위장관의 체류시간이나 pH와 무관하므로, 약물이 대장으로 선택적이고 효율적으로 전달될 수 있다.
본 발명이 특수한 실시예에 의해 설명되었지만, 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에서의 다양한 변형 및 변화가 실행될 수 있음을 인지해야 한다.

Claims (26)

  1. pH 7 이상의 수성 매체에서 형성되고, (a) 펙틴, 펙틴의 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다당류, 그리고 (b) 갈락토만난으로 형성된 혼합물로 구성되는 대장성 약물전달 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 다당류는 펙틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 50:50 에서 99.9:0.1 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 66.6:33.4 에서 90:10 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. pH 7 이상의 수성 매체에서 형성되고, (a) 펙틴, 펙틴의 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다당류 그리고 (b) 갈락토만난으로 구성되는조성물과, 유효량의 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물을 결합하여 구성된 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물의 경구용 대장선택성 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 다당류는 펙틴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 50:50 에서 99.9:0.1 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 66.6:33.4 에서 90:10 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 5항에 있어서, 약물은 메살아민(mesalamine), 발살아자이드(balsalazide), 올살라진(olsalazine), 이부프로펜(ibuprofen), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 부데소니드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 플룩티카손(flucticasone), 티옥소코르탈(tioxocortal),하이드로코르티손(hydrocortisone),메트로니다졸(metronidazole), 사이클로스포린(cyclosporin), 메토트렉세이트(methotrexate), 돔페리돈(domperidone), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 비스아코딜(bisacodyl), 센나(senna), 인슐린(insulin), 바소프레신(vassopressin), 성장호르몬(growth hormones), 콜로니 자극인자(colony stimulating factors), 칼시토닌(calcitonin), 면역글로불린(immunoglobulin), 글리벤클리미드(glibenclimide), 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 니페디핀(nifedipine), 켑토프릴(captopril), 베나제프릴(benazepril), 에날라프릴(enalapril), 테오필린(theophylline), 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 아시클로비어(acyclovir), 오메프라졸(omeprazole), 로바스타틴(lovastatin), 아렌드로네이트(alendronate), 데스모프레신(desmopressin), 메트포르민(metformin), 메토프롤롤(metoprolol), 시스아프라이드(cisapride), 타크린(tacrine), 이들의 혼합물 및 정장제(유산균)로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 5항에 있어서, 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물은 정제, 알약, 시드 또는 캅셀 제제의 형태이고, 다당류의 혼합물로 구성되는 조성물로 코팅된 코팅제제의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 코팅량은 1-100 mg/cm2인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 코팅량은 1-40 mg/cm2인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 조성물의 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 66.6:33.4 에서 90:10 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 5항에 있어서, 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물은 전술한 조성물 혼합물과 혼합하여 매트릭스 제제를 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 5항에 있어서, 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물은 전술한 조성물 혼합물로 구성된 외형막으로 캅셀화되어 경질 캅셀제를 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 외형막은 1-100 μm 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 외형막은 1-40 μm 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. pH 7 또는 그 이상의 수성 매체에서 (a) 펙틴, 펙틴의 유도체 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다당류, 그리고 (b) 갈락토만난으로 구성되는 혼합물을 만듬으로써, 약물, 영양소, 진단제 또는 그의 혼합물의 경구용 대장선택성 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 50:50 에서 99.9:0.1 인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 다당류와 갈락토만난의 중량비는 약 66.6:33.4 에서 90:10 인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 형성된 혼합물을 코팅, 캅셀 외형막 또는 매트릭스 제제로 만드는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 제제의 코팅량이 1-100 mg/cm2인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 제제의 코팅량이 1-40 mg/cm2인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21항에 있어서, 제제의 캅셀 외형막의 두께는 1-100 μm 인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 제제의 캅셀 외형막의 두께는 1-40 μm 인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 삭제
KR10-2001-7000082A 1998-07-23 1999-05-20 다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제 KR100425028B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980029740 1998-07-23
KR19980029740 1998-07-23
KR1019990014665 1999-04-23
KR1019990014665A KR20000011247A (ko) 1998-07-23 1999-04-23 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
PCT/KR1999/000250 WO2000004924A1 (en) 1998-07-23 1999-05-20 Composition and pharmaceutical dosage form for colonic drug delivery using polysaccharides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010074641A KR20010074641A (ko) 2001-08-04
KR100425028B1 true KR100425028B1 (ko) 2004-03-27

Family

ID=26633955

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990014665A KR20000011247A (ko) 1998-07-23 1999-04-23 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
KR10-2001-7000082A KR100425028B1 (ko) 1998-07-23 1999-05-20 다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990014665A KR20000011247A (ko) 1998-07-23 1999-04-23 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6413494B1 (ko)
EP (1) EP0974344B1 (ko)
JP (1) JP4088420B2 (ko)
KR (2) KR20000011247A (ko)
CN (1) CN1166406C (ko)
AT (1) ATE260649T1 (ko)
AU (1) AU744183B2 (ko)
BR (1) BR9912075B1 (ko)
CA (1) CA2336815C (ko)
DE (1) DE69915184T2 (ko)
ES (1) ES2214813T3 (ko)
MX (1) MXPA01000768A (ko)
WO (1) WO2000004924A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230020263A (ko) 2021-08-03 2023-02-10 인제대학교 산학협력단 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US7022683B1 (en) 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
EP1184038B1 (en) 1999-06-09 2005-12-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. System for release in lower digestive tract
WO2001026633A1 (en) * 1999-10-11 2001-04-19 Monsanto Company Tablets coated with locust bean gum, guar gum or carrageenan gum
TWI249519B (en) * 2000-08-29 2006-02-21 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
KR100429495B1 (ko) * 2001-02-28 2004-05-03 정명준 단백질 및 다당류를 이용한 이중코팅 유산균 원말의제조방법
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
WO2002076474A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US6645946B1 (en) * 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
DE60219478T2 (de) * 2001-07-06 2008-01-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US20070098784A1 (en) 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
PT1429802E (pt) * 2001-09-28 2013-01-24 Tntgamble Inc Sistema de entrega para componente biológico
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
CA2470495A1 (en) 2001-12-24 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it
CA2494281A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
BRPI0409329A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Fmc Corp processo para fabricar pelìculas de gel termorreversìveis, homogêneas, pelìcula homogênea, termorreversìvel, de sólidos altos, umidade baixa, processo para fabricar cápsulas moles, cápsulas moles, processo para fabricar uma forma de dosagem sólida, forma sólida, processo para preparar uma sistema de liberação de pelìcula de gel homogênea, e, sistema de liberação
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050053664A1 (en) 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1695713A4 (en) * 2003-12-12 2009-06-24 Taiyo Kagaku Kk COMPOSITION FOR TREATING ENTEROPATHY
US7417037B2 (en) * 2004-01-20 2008-08-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
AU2005209948B2 (en) 2004-02-06 2009-09-10 Pharmatel (R&D) Pty Limited Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominent Irritable Bowel Syndrome
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1720579A1 (de) * 2004-02-17 2006-11-15 Wheli Inter AG Galaktomannane und/oder glucomannane zur erhöhung von wirkstoff-bioverfügbarkeit
EP1773767B1 (en) 2004-07-07 2016-03-09 Biocon Limited Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
US20060079514A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Victory Pharma Incorporated Methods and compositions including methscopolamine bromide
US20060079513A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Preston David M Methods and compositions including methscopolamine nitrate
US8921344B2 (en) 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
US8486381B2 (en) 2005-09-02 2013-07-16 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US8080579B2 (en) * 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
WO2007047997A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Smartcells, Inc. Methods for reducing the mitogenicity of lectin compositions
US7964215B1 (en) 2006-01-24 2011-06-21 Emet Pharmaceuticals, LLC Delayed release dosage form
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2008011216A2 (en) 2006-05-16 2008-01-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies
CA2681582C (en) 2007-03-30 2015-07-14 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
CN101134785B (zh) * 2007-08-17 2010-08-18 浙江大学 结肠菌群降解材料及其制备方法和用途
WO2009100107A2 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Actavis Group Ptc Ehf Alendronate formulations, method of making and method of use thereof
JP5250285B2 (ja) * 2008-03-26 2013-07-31 富士フイルム株式会社 経口物用被覆材、可食性容器およびそれらを用いた経口物
US20090269405A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-29 Appian Labs, Llc Enzyme mediated delivery system
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
ES2657938T3 (es) 2008-12-31 2018-03-07 Ardelyx, Inc. Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal
US8636069B2 (en) * 2009-09-22 2014-01-28 Halliburton Energy Services, Inc. Wellbore servicing fluid compositions and use thereof
US20110123677A1 (en) * 2009-11-25 2011-05-26 Pepsico, Inc. High acid beverage products and methods to extend probiotic stability
CZ302789B6 (cs) 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva
US20140154312A1 (en) * 2010-09-17 2014-06-05 Monica Gulati Oral targetted drug delivery system
WO2012040364A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Unigene Laboratories Inc. Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
WO2014130648A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Galectin Therapeutics, Inc. Method for treatment of pulmonary fibrosis
JP2016519684A (ja) * 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
EP2983667B1 (en) 2013-04-12 2019-03-20 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20150073057A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
WO2017042835A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide
MA47203A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx Inc Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
CN108851084B (zh) * 2018-06-06 2021-06-15 福建省农业科学院农业工程技术研究所 一种荷载槲皮素的结肠定位胶束及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
HU210497B (en) * 1990-05-04 1995-04-28 Perio Prod Ltd Process for production of modified pectin
SE9002339L (sv) * 1990-07-04 1992-01-05 Kabi Pharmacia Ab Terapeutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
US5422121A (en) 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
DE9015551U1 (ko) * 1990-11-14 1992-03-12 Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt, De
FR2688422A1 (fr) * 1992-03-11 1993-09-17 Coletica Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant.
DE4209160A1 (de) * 1992-03-20 1993-09-30 Bauer Kurt Heinz Prof Dr Vernetzte Polysaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU1751997A (en) * 1996-01-30 1997-08-22 Advanced Polymer Systems Inc. Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract
GB9603146D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Innovative Tech Ltd Hydrogels

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230020263A (ko) 2021-08-03 2023-02-10 인제대학교 산학협력단 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01000768A (es) 2002-04-08
JP2002521346A (ja) 2002-07-16
ES2214813T3 (es) 2004-09-16
CA2336815A1 (en) 2000-02-03
US6413494B1 (en) 2002-07-02
CN1166406C (zh) 2004-09-15
DE69915184T2 (de) 2004-12-30
BR9912075B1 (pt) 2011-08-23
BR9912075A2 (pt) 2010-08-31
DE69915184D1 (de) 2004-04-08
ATE260649T1 (de) 2004-03-15
CA2336815C (en) 2005-06-07
WO2000004924A1 (en) 2000-02-03
KR20010074641A (ko) 2001-08-04
JP4088420B2 (ja) 2008-05-21
AU4062799A (en) 2000-02-14
EP0974344A2 (en) 2000-01-26
EP0974344A3 (en) 2000-03-01
KR20000011247A (ko) 2000-02-25
AU744183B2 (en) 2002-02-14
EP0974344B1 (en) 2004-03-03
CN1310630A (zh) 2001-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100425028B1 (ko) 다당류를 이용한 대장선택성 약물전달 조성물 및 약학제제
Singh Modified-release solid formulations for colonic delivery
US6319518B1 (en) Colon selective drug delivery composition
US5891474A (en) Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP1021171B1 (en) Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
EP1916995B2 (en) Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
EP0153104A2 (en) Diffusion coated multiple-units dosage form
HU209243B (en) Long acting coated compositions
PL195587B1 (pl) Powleczona powłoczką dojelitową kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki
TW201742621A (zh) 包含經黏膜黏附性材料包覆之個別核心單元之核心及核心腸衣之多單元劑型
US20240082168A1 (en) Controlled drug release formulation
AU732210B2 (en) Colonic delivery of weak acid drugs
Patel et al. Design, development and in vitro evaluation of Mesalamine tablets containing Pectin and Chitosan for colon-specific drug delivery
AU671651B2 (en) A drug delivery device and a method of making such device
Vignesh Formulation and Evaluation of Colon Targated Prednisolone Compression Coated Tablet
Shah et al. DEVELOPMENTS IN COLON SPECIFIC DRUG DELIVERY SYSTEMS-A REVIEW.
NZ233975A (en) Aspirin granules coated with a gastroprotectant
CA2243863C (en) Gastrointestinal drug delivery system
Soni et al. Enzyme Specific Drug Delivery System: A Potential Approach for Colon Targeting

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121130

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131209

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141217

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151228

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161202

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171213

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181205

Year of fee payment: 16

EXPY Expiration of term