ES2214813T3

ES2214813T3 - Composicion y forma de dosificacion farmaceutica para el suministro colonico de un farmaco empleando polisacaridos.

Info

Publication number: ES2214813T3
Application number: ES99305600T
Authority: ES
Inventors: Seung Seo Lee; Chang Baeg Lim; Chaul Min Pai; Sujung Lee; In Park; Gun Seomoon; Heenam Park
Original assignee: Samyang Corp
Current assignee: Samyang Corp
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-07-15
Also published as: CA2336815A1; WO2000004924A1; US6413494B1; KR20000011247A; BR9912075A2; MXPA01000768A; KR100425028B1; BR9912075B1; JP4088420B2; ATE260649T1; DE69915184T2; EP0974344A2; EP0974344A3; EP0974344B1; CA2336815C; KR20010074641A; JP2002521346A; CN1166406C; AU4062799A; CN1310630A

Abstract

La invención se refiere a una composición de distribución de medicamento colónico que contiene un primer polisacárido y un segundo polisacárido en la que ambos polisacáridos pueden ser degradados por enzimas colónicas y se mezclas en un pH ambiental de aproximadamente 7 o superior. Una composición farmacéutica selectiva colónica y una forma de dosificación para administración oral de un medicamento, un nutriente, un reactivo de diagnóstico o una mezcla de estos incluye el medicamento, el reactivo de diagnóstico, el nutriente so sus mezclas en contacto con la composición de polisacáridos. La invención se refiere también a un procedimiento para preparar tal composición de distribución de medicamento colónico y la composición farmacéutica selectiva colónica y la forma de dosificación

Description

Composición y forma de dosificación farmacéutica para el suministro colónico de un fármaco empleando polisacáridos

Esta invención se refiere a una composición y una forma de dosificación farmacéutica oral para el suministro selectivo de fármacos al colon. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y formas de dosificación farmacéutica oral para la liberación de ingredientes biológicamente activos en el colon a la vez que se impide o se minimiza la liberación en el tracto gastrointestinal superior tal como el estómago y el intestino delgado.

Se han comercializado numerosos fármacos basados en el suministro oral, pero muchos otros no están fácilmente disponibles para la administración oral pues son incompatibles con el entorno físico y/o químico del tracto GI superior y/o presentan una pobre absorción en el tracto GI superior. Debido a la falta de enzimas digestivas, el colon está considerado como un lugar adecuado para la absorción de varios fármacos. Sin embargo el suministro de fármacos en el colon se logra difícilmente puesto que la forma de dosificación oral debe pasar a través del estómago y el intestino delgado, en donde muchos fármacos son desactivados por sus materiales digestivos. El sistema específico de suministro de fármacos al colon se diseña de tal forma que permanezcan intactos en el estómago y en el intestino delgado, y que liberen los fármacos encapsulados solamente en el colon. El sistema CSDS es de utilidad en la administración de un fármaco que es irritante para el tracto GI superior tal como p. ej., los agentes antiinflamatorios no esteroidales o fármacos que se degradan por los jugos gástricos o una enzima presente en el tracto GI superior tal como un péptido o una proteína. Además, el sistema de suministro colónico de fármacos permite un tratamiento local y directo de enfermedades del colon, p. ej., la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o cáncer de colon, reduciendo así la dosificación del fármaco y minimizando efectos secundarios indeseables o perjudiciales. De manera similar, el suministro colónico de fármacos es de utilidad para la administración de fármacos, p. ej., fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDS), los cuales son irritantes para la mucosa y el tracto gastrointestinal superior tales como el estómago o el intestino delgado. Últimamente, se cree que los sistemas de suministro colónico de fármacos mantienen la eficacia de los fármacos durante un período más largo y aumentan la biodisponibilidad de los fármacos comparados con otras rutas orales de administración. Al tener el colon un período más largo de retención, la absorción del fármaco se prolonga y la biodisponibilidad total, aumenta. A. Sintov y col., 143 Int. J. Pharma. 101-106 (1996).

Aunque el colon tiene un atractivo interés como lugar para el suministro de varios fármacos tales como fármacos inestables o fármacos débilmente absorbidos en el tracto GI superior, es muy difícil suministrar el fármaco dentro del colon con eficacia. Con el fin de suministrar un fármaco selectivamente en el colon, una composición debe satisfacer en general los siguientes requisitos: (1) la composición no debe degradarse ni desintegrarse en el tracto GI superior, (2) la composición no debe liberar el fármaco incorporado en el tracto GI superior; (3) la composición libera el fármaco efectivamente en el sitio diana, el colon, más particularmente en el colon ascendente; y (4) la composición es de fácil formulación en una forma adecuada para la incorporación del fármaco. Además, la composición tiene de preferencia una buena procesabilidad al ser fabricado.

Se han empleado varios métodos para el desarrollo de sistemas de suministro de fármacos específicos para el colon. Uno de ellos está basado en el diferente pH de cada compartimento del tracto gastrointestinal en el que el pH del tracto GI próximo es menor que el pH del tracto GI más alejado. Así p. ej., se han empleado polímeros que son insolubles a un pH bajo y solubles a un pH más alto, para el suministro de fármacos en el tracto GI distal.

Otro método se basa en el hecho de que el tiempo de tránsito a través del estómago es aproximadamente de 2 horas, mientras que el tiempo de tránsito a través del intestino delgado es aproximadamente de 4-6 horas. Así, en dicho método, el sistema de suministro se ha diseñado para retener la liberación de las drogas durante aproximadamente 6-8 horas a partir del momento de la administración.

Además, es bien conocido que las enzimas capaces de reducir los enlaces azoicos o de hidrolizar los enlaces glucosídicos que no han sido degradados en el estómago ni en el intestino delgado, están presentes en el colon. Así, muchos métodos de suministro de fármacos colónicos emplean polímeros que contienen enlaces azoicos (polímeros azoicos) o materiales que contienen enlaces glucosídicos. Entre los polímeros que contienen enlaces glucosídicos están los disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos.

Por ejemplo, la patente U.S. nº 5.482.718; patente U.S. nº 4.627.851; patente U.S. nº 4.693.895; patente U.S. nº 4.705.515; patente U.S. nº 4.904.474; EP 621 032 A1; JP 34929/1991A; patente U.S. nº 5.536.507; EP 453 001 A1; patente U.S. nº 5.171.580; y EP 572 942 A2 describen un sistema de suministro de un fármaco que depende del tiempo. Están diseñados para impedir la liberación del fármaco durante un período de tiempo que se supone suficiente para que la composición atraviese el tracto gastrointestinal superior. Además, la patente U.S. nº 5.401.512; patente U.S. nº 5.541.170; y la patente WO 95/11024 describen composiciones de fármacos para la liberación selectiva del fármaco en el colon aprovechando la diferencia que existe en los pH del colon y otras partes del tracto GI.

Las composiciones mencionadas más arriba, sin embargo, no son efectivas en el suministro del fármaco al colon. El pH en el íleon terminal y el colon es más alto que en cualquier otra región del tracto GI y por ello, la composición que se desintegra a un alto nivel de pH es potencialmente más apta para que el suministro específico en el sitio, se haga en esta región. Sin embargo, debido a que el pH es mayor en la región del íleon terminal que en el colon, y las formas de dosificación están a menudo retrasadas a la unión íleo-cecal, las formas de dosificación basadas en el sistema dependiente del pH, se desintegran a menudo en el íleon terminal en lugar de desintegrarse en el colon. Además, el suministro específico al colon basado en el sistema del tránsito GI dependiente del tiempo se logra difícilmente. El tiempo de tránsito en el tracto gastrointestinal tiende a ser altamente variable entre los individuos.

Muchos métodos de suministro colónico de un fármaco emplean fármacos, es decir profármacos, que contienen un enlace azoico o un enlace glucosídico, y han sido introducidos con éxito en el mercado. El profármaco que se activa solamente en el colon requiere un enlace covalente entre la molécula del fármaco y las moléculas de carga tal que los enlaces covalentes se rompan solamente por las enzimas producidas por las bacterias colónicas. Ver las patentes WO 84/04041, WO 93/22334; A.D. McLeod y col., 83 J. Pharm. Sci. 1284-1288(1994); D.R. Friend y col., 27 J. Med. Chem. 261-266 (1984); B. Haeberlin y col., 10 Pharm. Res. 1553-1562 (1993); D.R. Friend y col., 28 J. Med. Chem. 51-57 (1985); DR Friend, 5 S.T.P. Pharma Sci. 70-76 (1995); J.P. Brown y col., 26 J. Med. Chem. 1300-1307 (1983).

Es bien sabido que las enzimas capaces de romper enlaces azoicos, disulfuro y glucosídicos están presentes en el colon, pero no en el tracto GI superior. Las patentes WO 91/16057 y EP 398 472 A2 describen composiciones que contienen un polímero azoico que tiene enlaces azoicos como un sistema de suministro colónico de fármacos. Aunque la composición sea relativamente estable en el tracto gastrointestinal, la forma de dosificación recubierta mediante un polímero azoico no muestra una eficaz especificidad para el colon. La azo reductasa producida por la microflora colónica no puede alcanzar fácilmente el enlace azoico de los polímeros azoicos debido a la naturaleza hidrofóbica del polímero azoico, dando así como resultado una lenta degradación en el colon de la composición que contiene el polímero azoico. Ver P.Y. Yeh y col., 196 Macromol. Chem. Phys. 2183-2202 (1995).

Se han descrito un buen número de sistemas de suministro basados en polisacáridos que se degradan selectivamente por las enzimas colónicas, puesto que los polisacáridos son polímeros naturales con una toxicidad mínima probada.

La patente U.S. nº 5.505.966 describe una composición farmacéutica que contiene pectinato de calcio como componente principal y una carga tal como la pectina, dextrano, avicel, o una mezcla de los mismos. La patente U.S. nº 5.525.634 describe una composición farmacéutica que contiene un polímero sintético o natural, que es degradable por una enzima colónica, en donde el pectinato de calcio se describe como un ejemplo de un polímero natural.

En la patente U.S. nº 5.505.966, la composición de pectinato de calcio se emplea en forma de una píldora coacervada. Se cree que el pectinato de calcio, que es insoluble en agua, se convierte en una matriz soluble en agua mediante los iones sodio o potasio presentes en la solución de digestión del GI superior. Por lo tanto, el sistema depende principalmente del tiempo de tránsito del GI superior, con lo que las píldoras se desintegran a menudo y liberan el fármaco en el GI superior.

La patente U.S. nº 5.525.634 describe una formulación para comprimidos prensados que se prepara pulverizando y comprimiendo una composición farmacéutica conteniendo un fármaco y pectinato de calcio. En la composición, la fuerza de compresión afecta grandemente el sistema de desintegración a través del tracto GI. El comprimido que ha sido débilmente comprimido se desintegra fácilmente en el tracto gastrointestinal superior al convertirse en una matriz soluble en agua, ocasionado por los iones sodio o potasio presentes en la solución de digestión del GI superior. Además, el comprimido fuertemente comprimido es difícilmente desintegrado en el colon. Por lo tanto la composición descrita tanto en la patente U.S. nº 5.505.966 como en la patente U.S. nº 5.525.634, depende en gran manera del hinchamiento del sistema y del tiempo de tránsito a través del tracto gastrointestinal superior, y no de una única característica de la composición.

Para resolver al problema anterior, Adkin, D.A. y col., proponen la adición de goma guar o pectina como un aglutinante de comprimidos prensados de pectinato de calcio y recubriéndolos con material entérico. Adkin, D.A. y col., 14 Pharm. Res. 103-107 (1997). Se emplea la goma guar o la pectina como aglutinante para prevenir la fácil desintegración en el GI superior y da como resultado un efecto de liberación sostenida en el colon. El recubrimiento entérico se emplea también para prevenir el rápido hinchamiento y desintegración en el GI superior. Sin embargo, este sistema presenta también una baja liberación del fármaco en el colon y depende en gran manera del grueso del recubrimiento entérico y del tiempo de tránsito a través del tracto gastrointestinal superior, y no de una única característica de la composición.

La patente U.S. nº 4.432.966 describe una composición que comprende celulosa microcristalina y etil celulosa; la patente EP 627 173 A1 describe una composición de celulosa; la patente WO 95/35100 describe una cápsula de almidón y una composición que comprende un recubrimiento entérico; la patente USP 5.422.121 describe una composición que comprende una goma guar o una goma de algarrobilla mezclada con un material formador de film. La composición mencionada más arriba está formulada empleando polisacárido con los materiales formadores de film. En general, los polisacáridos tienen el grupo hidrofílico y tienen cierta dificultad en fabricar el film de recubrimiento en la forma de dosificación recubierta debido a sus propiedades físicas. Además, los films de polisacárido y la matriz fabricada por el método de compresión se desintegran fácilmente en el GI superior. Por lo tanto, los polisacáridos se mezclan con el material formador de film más hidrofóbico, en la composición mencionada más arriba. Aunque la mezcla de polisacárido y material formador de film muestra mejores propiedades de formador de film, un material hidrofóbico formador de film tiene generalmente el ratio de hinchamiento más bajo que el de un polisacárido. Debido a la diferencia del ratio de hinchamiento, el film recubierto que comprende un polisacárido y un material formador de film se separa a menudo en fases y se rompe durante el paso a través del estómago y el intestino delgado. Además, el material formador de film de uso hidrofóbico trae el indeseable resultado de que la desintegración de la forma de dosificación por la enzima colónica se retrasa debido a la naturaleza hidrofóbica del polímero mezclado, resultando así una lenta degradación de la composición en el colon. Puede suceder que la enzima colónica de la microflora no pueda alcanzar fácilmente el polisacárido debido a la naturaleza hidrofóbica del polímero mezclado. En consecuencia, el fármaco es a menudo liberado en el tracto gastrointestinal superior o el fármaco se libera tan lentamente que el sistema no muestra un suministro del fármaco específico en el colon.

En vista de lo anterior, se deduce que proporcionando una composición a base de un polisacárido para el suministro controlado de un fármaco en el colon se lograría un avance importante en la técnica.

Un objeto de la presente invención es el de proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para el suministro de un fármaco, en donde dicha forma de dosificación se administra oralmente para el suministro específico del fármaco en el colon de un individuo necesitado del mismo.

Otro objeto de la invención es el de proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para el suministro colónico del fármaco, el cual no se degrada ni desintegra en el tracto GI superior.

Todavía otro objeto de la invención es el de proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para el suministro de un fármaco administrado oralmente es el que se inactiva en el tracto GI superior, en donde la forma de dosificación es en una forma que pasa a través del tracto GI superior y a continuación libera la droga en el colon de un individuo humano en necesidad de ello.

Todavía otro objeto de la invención es el de proporcionar una composición y la forma de dosificación farmacéutica para el suministro de un fármaco colónico que libera el fármaco rápidamente y con eficacia en el sitio diana, el colon, y minimizar los efectos sistémicos adversos en el sujeto que se está tratando.

Otro objeto de la invención es el de proporcionar una composición y forma de dosificación farmacéutica para el suministro colónico de un fármaco que sea de fácil formulación en una forma adecuada para administrar el fármaco que va a ser suministrado.

Todavía otro objeto de la invención es el de proporcionar un método para el tratamiento de un individuo mediante la administración oral de una forma de dosificación y composición farmacéutica que alcanza los anteriores objetivos de esta invención.

Todavía otro objetivo de la invención es el de proporcionar un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica y composición que alcance los anteriores objetivos de esta invención.

Un aspecto de esta invención es una composición y forma de dosificación farmacéutica diseñada para el suministro de un fármaco administrado oralmente al colon. La composición pasa a través del tracto GI superior sin liberar el fármaco, pero dicho fármaco es rápida y eficazmente liberado en el sitio diana en el colon, más especialmente en el colon ascendente, minimizando los efectos sistémicos adversos en un individuo humano que se está tratando. La composición comprende una mezcla, preparada a un pH de aproximadamente 7 o superior, de un galactomanano y un polisacárido, de preferencia, pectina, seleccionado del grupo formado por pectina, derivados de pectina y mezclas de los mismos. La composición forma un gel fuertemente elástico que no se disuelve o disgrega apreciablemente en los fluidos gástricos o intestinales, protegiendo así a los fármacos que han de ser liberados en el tracto GI superior. Cuando la composición llega al colon, la composición se degrada fácilmente mediante el efecto sinérgico de enzimas pectinolíticas y la galactomananasa, liberando así los fármacos rápidamente en el colon. El ratio de los dos polisacáridos determina el ratio de la degradación enzimática de la composición y la desintegración de la forma de dosificación a través del tracto GI, el cual a su vez permite que la composición libere el fármaco específicamente en el colon. Más particularmente, el ratio y el grueso del recubrimiento de la mezcla de los dos polisacáridos permite que la composición libere el fármaco más específicamente en el colon tal como el colon ascendente, transverso y descendiente.

Otro aspecto de esta invención proporciona una composición específica del colon y una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición de suministro del fármaco colónico de la invención, y una substancia biológicamente activa sin recubrimiento entérico adicional y una independencia a la varianza individual tal como el pH y el tiempo del tránsito. La composición y la forma de dosificación de esta invención puede estar en forma de un material de recubrimiento, un material para cápsula dura, o una matriz.

La invención se ilustra además con referencia a los dibujos anexos.

La figura 1 muestra los resultados de una liberación del fármaco en donde los comprimidos de ibuprofen recubiertos con una composición de acuerdo con la presente invención, que comprende 15 mg/cm^{2} de un ratio en peso 4:1 de pectina:goma guar, se incubaron sucesivamente durante 2 horas en fluido gástrico simulado (SGF), 4 horas en fluido intestinal simulado (SIF), y 4 horas o bien en un fluido colónico simulado (SCF \sqbullet) o tampón (\boxempty).

La figura 2 muestra los resultados de una liberación del fármaco en la que las píldoras budesónidas revestidas con un film de 100 \mum con un ratio en peso 4:1 de pectina:goma guar, de acuerdo con la presente invención, se incubaron sucesivamente durante 2 horas en SGF, 4 horas en SIF, y 4 horas o bien en SCF (\bullet) o bien en tampón (\circ).

La figura 3 muestra los resultados de la liberación de un fármaco en donde granos de azúcar revestidos con un film de 100 \mum conteniendo una mezcla de diclofenaco de sodio y un ratio en peso de 4:1 de pectina:goma guar de acuerdo con la presente invención fueron incubados sucesivamente durante 2 horas en SGF, 4 horas en SIF, y 4 horas o bien en SCF (\blacktriangle) o bien en tampón (\Delta).

Antes de que la presente composición y el método para el suministro colónico de un fármaco sea discutido y descrito, hay que entender que esta invención no está limitada a las configuraciones, pasos de procedimiento, y materiales particulares descritos aquí, los cuales, como tales configuraciones, pasos de procedimiento y materiales, pueden variar algo. Hay que entender también que la terminología empleada en la presente se emplea con el propósito de describir solamente versiones particulares y no se pretende limitarlas, puesto que el campo de la presente invención está limitado únicamente por las reivindicaciones del apéndice y los equivalentes de las mismas.

Debe tenerse en cuenta que, como se emplean en esta especificación y las reivindicaciones del apéndice, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la", incluyen los correspondientes plurales a no ser que el contexto indique claramente otra cosa. Así por ejemplo, con referencia a una composición que contiene "un galactomanano", se incluye una mezcla de uno o más galactomananos, con referencia a "una sal de pectina" se incluye una o más de dichas sales de pectina, y con referencia a "un recubrimiento" se incluye uno o más de dichos recubrimientos.

En la descripción y reivindicaciones de la presente invención, se empleará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se acompañan.

Como se usa en la presente, "sistema de suministro de un fármaco específico del colon" y términos similares, significa dispositivos y métodos para administración oral que liberan ingredientes biológicamente activos en el colon sin una substancial liberación en el tracto gastrointestinal superior, p. ej., el estómago e intestino.

Como se emplea en la presente, el término "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o cualquier otro término similar significa cualquier material químico o biológico o compuesto adecuado para la administración por los métodos anteriormente conocidos en la técnica y/o métodos practicados en la presente invención que inducen un efecto biológico o farmacológicamente deseado, el cual puede incluir, pero no está limitado a (1) tener un efecto profiláctico sobre el organismo y prevenir un efecto biológico no deseado tal como la prevención de una infección, (2) aliviar una condición causada por una enfermedad, por ejemplo, aliviando el dolor o inflamación causados como resultado de una enfermedad, y/o (3) aliviando, reduciendo o eliminando completamente la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local como p. ej., procurando un efecto anestésico local, o puede ser sistémico. Esta invención no está diseñada para fármacos nuevos o para nuevas clases de agentes activos. Más bien está limitada a la modalidad de suministro de agentes o fármacos que ya existen en el estado actual de la técnica o que pueden ser establecidos en el futuro como agentes activos y que son adecuados para el suministro mediante la presente invención. Tales substancias incluyen amplias clases de compuestos normalmente suministrados al cuerpo en general, e incluyen pero no están limitadas a: desinfectantes tales como los antibióticos y agentes antivíricos; analgésicos y combinaciones analgésicas; anoréxicos; helmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos, antidepresivos; agentes antidiabéticos, antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migraña; contra las náuseas; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos, antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpáticomiméticos, derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo los bloqueadores del canal de potasio y calcio, betabloqueadores, alfabloqueadores y antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores; incluyendo las coronarias en general, periféricas y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones para la tos y resfriados incluyendo los descongestionantes; hormonas tales como el estradiol y otros esteroides, incluyendo los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes; probióticos. Por el método de la presente invención, pueden suministrarse tanto los fármacos ionizados como los no ionizados así como los de alto o bajo peso
molecular.

Como se emplea en la presente, el término "nutriente" significa una substancia que afecta los procesos nutritivos o metabólicos del cuerpo. Los nutrientes incluyen los nutrientes esenciales, es decir, aquellos nutrientes tales como las proteínas, minerales, hidratos de carbono, grasas y vitaminas necesarios para el crecimiento, normal funcionamiento y mantenimiento de la vida, y nutrientes secundarios, es decir, substancias que estimulan la microfloraintestinal para sintetizar otros nutrientes.

Como se emplea en la presente, un "reactivo de diagnóstico" significa una substancia empleada para producir una reacción química para detectar o medir otra substancia.

Como se emplea en la presente, "fluido intestinal simulado" o "SIF", significa una composición preparada disolviendo 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 250 ml de agua, añadiendo a continuación 190 ml de NaOH 0,2 N, 400 ml de agua, y 10 g de pancreatina y finalmente añadiendo NaOH 0,2 N para ajustar el pH a 7,5, y a continuación diluyendo con agua hasta 1000 ml.

Como se emplea en la presente, "fluido gástrico simulado" o "SGF" significa una composición preparada disolviendo 2 g de NaCl y 3,2 g de pepsina en 7 ml de HCl, y a continuación añadiendo agua hasta 1000 ml. El fluido resultante tiene un pH de aproximadamente 1,2.

Como se emplea en la presente, "derivados de pectina" y términos similares significa sales catiónicas de pectina tales como el pectinato de sodio, pectinato de potasio y pectinato de amonio, y similares.

Como se emplea en la presente, "cantidad efectiva" significa una cantidad de un fármaco o de un agente farmacológicamente activo que es no tóxica pero suficiente para lograr el efecto local o sistémico y el rendimiento deseados con un ratio beneficio/riesgo razonable asistido por cualquier tratamiento médico. Una cantidad efectiva de un nutriente es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio nutritivo seleccionado. Una cantidad efectiva de un reactivo de diagnóstico es una cantidad suficiente para ser eficaz en una prueba o ensayo de diagnóstico seleccionado.

La presente invención se refiere a una composición para el suministro de un fármaco colónico que comprende una mezcla de (a) un polisacárido seleccionado del grupo formado por pectina, derivados de pectina y mezclas de los mismos, y (b) galactomanano. La mezcla se efectúa combinando los ingredientes en un medio acuoso a un pH aproximadamente 7 ó superior.

En una versión preferida de la invención, la composición comprende (a) pectina o un derivado de pectina o una mezcla de los mismos y (b) galactomanano. La composición se prepara a un pH de aproximadamente 7 ó superior. El ratio de los ingredientes está limitado solamente por la funcionalidad. De preferencia, sin embargo, la composición tiene un ratio en peso polisacárido:galactomanano de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 99.9:0,01, más específicamente aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1. Un recubrimiento preparado con la composición reivindicada en la presente tendrá generalmente un ratio masa:área en el margen de aproximadamente 1-100 mg/cm^{2}, y de preferencia aproximadamente 1-40 mg/cm^{2}. La cubierta de una cápsula dura tendrá generalmente un grueso de aproximadamente 1-100 \mum, de preferencia 1-40 \mum.

Una característica clave de esta invención se basa en el cambio que experimentan las propiedades de la mezcla de estos dos polisacáridos, la cual mezcla es degradable en el colon mediante unas enzimas bacterianas colónicas, cuando se las compara con solo uno cualquiera de los polisacáridos. Cuando la pectina o el galactomanano (tales como la goma guar o la goma de algarrobilla) se emplean solos como una carga del fármaco p. ej., un material de recubrimiento, este recubrimiento se disuelve fácilmente y/o se disgrega en el fluido gástrico simulado (SGF) y fluido intestinal simulado (SIF). Sin embargo, una mezcla de estos dos polisacáridos preparados a un pH de aproximadamente 7 ó superior, produce un gel fuertemente elástico e insoluble que no se disuelve o disgrega en los fluidos gástrico e intestinal simulados, protegiendo así los fármacos recubiertos con la mezcla de ser liberados en el tracto GI superior. Por otra parte, en las condiciones que se encuentran en el colon, el recubrimiento se degrada mediante las enzimas pectinolíticas y la galactomananasa, desintegrando así la forma de dosificación y liberando rápidamente los fármacos. Cuando el recubrimiento se prepara por debajo de un pH 7, dicho recubrimiento se desintegra fácilmente y se disuelve en el tracto GI superior.

La pectina y el galactomanano son ambos degradables por las enzimas bacterianas colónicas. Cuando la mezcla de pectina y galactomanano llega al colon, se degrada rápidamente por la acción sinérgica de las enzimas bacterianas colónicas. En consecuencia, la composición de la presente invención impide la desactivación del fármaco en el GI superior y a la vez produce también un modelo de liberación del fármaco a manera de una descarga, en el colon ascendente, lo cual es preferible a tratar localmente la enfermedad del colon tal como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn. De esta manera, la composición de la presente invención puede emplearse ventajosamente para el suministro de un fármaco específicamente en el colon en comparación con los sistemas conocidos de suministro del
fármaco.

El pH al cual se prepara la mezcla es un factor determinante de las propiedades de la composición. Como se muestra en los datos experimentales descritos en la presente, los films de tales mezclas preparadas a un pH aproximadamente de 7 ó superior fueron más fuertes, más elásticos y menos solubles que los films resultantes a partir de mezclas preparadas a un pH por debajo de 7. Además, todos los films resultantes de las mezclas preparadas a un pH por debajo de 7 se disolvieron fácilmente en SIF, mientras que los films resultantes de mezclas preparadas a un pH de aproximadamente 7 ó superior no se disolvieron mucho o no se disolvieron nada en SIF. Tanto la pectina como el galactomanano son solubles en medios acuosos. Por debajo de pH 7, no existen fuerzas de unión entre la pectina y el galactomanano, mientras que aproximadamente a pH 7 ó superior es probable que la lectina y el galactomanano interaccionen entre sí para formar un gel complejo específico. El galactomanano es un polisacárido que no gelifica pero puede formar un gel sinérgicamente cuando se mezcla con algunos polisacáridos. Las fuerzas de unión que entran en juego son la acción sinérgica del enlace de hidrógeno, la fuerza hidrofóbica y la formación de la zona de interunión. El cambio de conformación de las cadenas de polisacáridos a pH 7 ó superior da como resultado una fuerte interacción. La gelación sinérgica y la interacción del galactomanano y los polisacáridos están descritas en C.M.D., Iain y col., 31. Adv. Carbohidrate. Chem. Biochem, 241-312 (1975).

El ratio entre los dos polisacáridos determina la velocidad de degradación enzimática de la composición y de la desintegración de la dosificación a través del tracto GI, lo cual a su vez permite que la composición libere específicamente el fármaco en el sitio del colon. Más particularmente, el ratio entre los dos polisacáridos permite que la composición libere el fármaco más específicamente en el colon, a saber, en el colon ascendente, transverso y descendiente. Entre los dos polisacáridos, cuanto más galactomanano hay (p. ej., goma guar), menos soluble es en SIF y menos degradable por las enzimas colónicas. Aumentando la proporción de galactomananos, la composición libera el fármaco en un sitio más allá del colon ascendente, p. ej., en el colon transverso o el descendente.

Además, cambiando las dimensiones de la forma de dosificación, puede controlarse el sitio donde los fármacos se liberan. Puede seleccionarse el grueso de un recubrimiento o el diámetro de una formulación de una matriz a la cual el fármaco se incorpora, para lograr la especificidad del sitio dentro del colon. Así, el ratio entre los polisacáridos y las dimensiones de la composición son factores importantes para determinar el sitio de liberación del fármaco en el colon. Mediante la manipulación de estos factores en la fabricación de formas de dosificación de acuerdo con la presente invención, puede escogerse selectivamente la liberación del fármaco en el colon ascendente o más lejos en el colon transverso o descendente.

Otro perfeccionamiento de la presente invención es que la composición puede emplearse en muchos diferentes tipos de formas de dosificación. La composición puede emplearse como un material de recubrimiento para comprimidos, cápsulas blandas, granulados, granos y similares. Además, puede emplearse ventajosamente en cápsulas duras y píldoras de matrices.

La composición puede emplearse para el suministro de un amplio margen de ingredientes biológicamente activos. Por ejemplo, los fármacos tópicamente activos tales como los empleados para IBD, enfermedad de Crohn, laxantes y cáncer de colon, fármacos que actúan sistémicamente tales como fármacos péptidos o proteínas, antagonistas del calcio, antiasmáticos, agentes hipoglucémicos, antirreumáticos y similares pueden cargarse y suministrarse en el colon con la composición de la presente invención. De manera similar, pueden cargarse nutrientes y liberarse en el colon para una mejor absorción. Además, pueden incluirse excipientes farmacéuticamente aceptables en la composición.

Debido a que tanto la pectina como los componentes del galactomanano de la composición de la presente invención, se degradan específicamente en el colon, tiene lugar una descarga de liberación del fármaco en el colon debido al efecto sinérgico de las actividades enzimáticas colónicas. Si se compara con la presente invención, las formas de dosificación conocidas anteriormente son mucho más lentas y graduales respecto a la desintegración, disolución o liberación del fármaco en el colon. Para el efecto sinérgico de la actividad enzimática, ver T. Ooya y col., 25 Proc. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 731-732 (1998).

Como se ha mencionado más arriba, la composición de la presente invención puede emplearse como material de recubrimiento, material para la cubierta de cápsulas duras, o para una matriz.

Ejemplos ilustrativos de fármacos que pueden emplearse en la composición y la forma de dosificación de la invención incluyen: la mesalamina, balsalazida, olsalazina, ibuprofen, prednisolona, dexametasona, budesonide, beclometasona, flucticasona, tioxocortal, hidrocortisona, metronidazol, ciclosporina, metotrexato, domperidona, 5-fluoruracilo, bisacodilo, senna, insulina, vasopresina, hormonas del crecimiento, factores estimulantes de colonias, calcitonina, inmunoglobulina, glibenclimida, diltiazem, verapamil, nifedipina, captopril, benazepril, enalapril, teofilina, naproxen, diclofenac, acyclovir, omeprazol, lovastatin, alendronato, desmopresin, metformin, metoprolol, cisapride, tacrina, mezclas de los mismos y probióticos. También, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir reactivos de diagnóstico y nutrientes como substancias activas. Las substancias activas que pueden emplearse en la composición farmacéutica de la presente invención no están limitadas a las mencionadas más arriba.

La composición y la forma de dosificación de la composición no están limitadas a las versiones mencionadas más arriba y pueden hacerse modificaciones a las mismas por una persona experta en la técnica. La invención puede ser explicada mediante ejemplos representativos, los cuales se proporcionan solamente con el propósito de ilustrar ciertos aspectos de la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del film con la composición

Se mezclaron la pectina y la goma guar (4:1 p/p) y se disolvieron en agua destilada hasta una concentración final del 2% (p/v). Se ajustó el pH de alícuotas de la mezcla a pH 4, 5, 6, 7, 8 y 10 con Na_{2}CO_{3}. Se preparó un film con un grueso de 150 \mum sobre una placa de teflón en cada alícuota.

Se prepararon también muestras adicionales, a las cuales se añadió goma de algarrobilla en lugar de goma guar, y el pH de dichas muestras se ajustó a pH 4 y pH 8. Se prepararon los films y se secaron. El grueso de estos films secos fue de 150 \mum.

Además, se prepararon otras muestras en donde la pectina se disolvió en agua destilada, y el pH se ajustó a pH 4 y pH 8 con Na_{2}CO_{3}. Con estas muestras se prepararon también films y se secaron. El grueso de estos films secos fue también de 150 \mum.

Finalmente, se prepararon films de goma guar y goma de algarrobilla, a pH 7 y pH 14 como se ha descrito más arriba. El grueso de estos films secos fue también de 150 \mum.

Todos los films preparados se cortaron en trozos con unas dimensiones de 1 cm x 1 cm. Se pesaron muestras y se sometieron a un ensayo de disolución. El medio empleado para el ensayo de solubilidad fue el fluido intestinal simulado (SIF). Después de 6 horas en SIF, se retiraron las muestras del medio, se lavaron y se secaron. Las muestras secas se pesaron a continuación y se compararon con los pesos antes del ensayo.

Los resultados de este experimento están expuestos en la tabla 1 (n=3)

TABLA 1

Film	% restante después de 6 horas
Pectina/goma guar, pH 4	0
Pectina/goma guar, pH 5	0
Pectina/goma guar, pH 6	16\pm3
Pectina/goma guar, pH 7	61\pm3
Pectina/goma guar, pH 8	70\pm4
Pectina/goma guar, pH 10	71\pm3
Pectina/goma de algarrobilla, pH 4	0
Pectina/goma de algarrobilla, pH 8	62\pm5
Pectina, pH 4	0
Pectina, pH 8	0
Goma guar, pH 7	0
Goma guar, pH 14	0
Goma de algarrobilla, pH 7	0
Goma de algarrobilla, pH 14	0

A partir de la tabla 1, puede verse que los films preparados a pH 7 y superiores con las mezclas de pectina y goma guar o pectina y goma de algarrobilla no se disolvieron fácilmente en el fluido intestinal simulado (SIF). Los films de las mismas mezclas preparados por debajo de pH 7 y films de solamente uno de los polisacáridos, se disolvieron fácilmente, independientemente del pH. Por lo tanto, la composición para el suministro colónico del fármaco de esta invención requiere una mezcla de por lo menos dos polisacáridos, p. ej., pectina y galactomanano, preparada en un ambiente de pH aproximadamente 7 ó superior.

Ejemplo 2 Medición de la resistencia a la tracción

Se prepararon los films de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, de una mezcla de pectina y goma guar (4:1 p/p) preparada bien a un pH 4 ó bien a un pH 8. Estos films se cortaron a unas dimensiones de 1 x 7 cm. A continuación, se ensayaron los films en una máquina Instron Tensile Strength Machine para medir la resistencia a la tracción. Los resultados están expuestos en la tabla 2 (n = 6)

TABLA 2

Film	Carga de rotura (g)	Estiramiento máximo (%)
Pectina/goma guar, pH 4	130,5 \pm 12,1	60,93 \pm 10
Pectina/goma guar, pH 8	395,6 \pm 16	115,7 \pm 8,5

Estos resultados muestran que los films preparados en un ambiente de pH aproximadamente 7 ó superior, tienen propiedades de tracción superiores si se comparan con films preparados a un pH inferior a 7.

Ejemplo 3 Revestimiento de comprimidos con la composición

Comprimidos conteniendo 100 mg de ibuprofen como fármaco modelo, se recubrieron con la composición preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. El ratio en peso de pectina a goma guar fue de 4:1 y el pH se ajustó a pH 8. El recubrimiento se efectuó en un recubridor Hi (HCT-MINI, Freund Ind, Japón), y los recubrimientos se prepararon para alcanzar cantidades de 8 mg/cm^{2}, 15 mg/cm^{2}, 26 mg/cm^{2} y 35 mg/cm^{2}.

Se recubrieron otros comprimidos que contenían 100 mg de ibuprofen como fármaco modelo, con una composición preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, en donde se añadió goma de algarrobilla en lugar de la goma guar. El ratio en peso de pectina a goma de algarrobilla fue de 4:1 y el pH se ajustó a pH 8. El recubrimiento se efectuó en un recubridor HI (HCT-MINI, Freund Ind. Japón) y el recubrimiento se preparó para alcanzar la cantidad de 15 mg/cm^{2}.

Los comprimidos de control que contenían 100 mg de Ibuprofen como fármaco modelo, se recubrieron mediante tres composiciones más. Cada una de estas composiciones estaba compuesta de pectina y goma guar (ratio en peso 4:1) a un pH de 4, pectina y goma de algarrobilla (ratio en peso 4:1) a un pH de 4, y pectina de la misma concentración a un pH de 8. El grueso del recubrimiento fue de 15 mg/cm^{2}.

Se efectuó un ensayo de desintegración en fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado (SIF) durante 24 horas con un analizador de desintegración (DT-400, Fine Scientific Instrument, Corea). Se prepararon SGF y SIF de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos, de la cual se incorporan a la presente como referencia, partes importantes en forma resumida. El SCF fue de 50 mM de tampón de fosfato, 26 pg/ml de Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk) y 20 unidades/ml de galactomananasa (Novo Nordisk).

Además, la desintegración se ensayó en una solución fecal preparada mediante una modificación del método de Macfarlane y col., 60 J. Appl. Bacteriol. 195 (1986) incorporado a la presente como referencia.

Todos los resultados de los ensayos de desintegración están compendiados en la tabla 3 y expresados como tiempo de desintegración.

TABLA 3

Recubrimiento	SGF	SIF	SCF	Sol. fecal
Pectina/goma guar 8 mg/cm^{2}	ND^{a}	ND	45 min	75 min
Pectina/goma guar ND 15 mg/cm^{2}	ND	ND	60 min	120 min
Pectina/goma guar 26 mg/cm^{2}	ND	ND	150 min	190 min
Pectina/goma guar 35 mg/cm^{2}	ND	ND	470 min	510 min
Pectina/goma guar, pH 4, 15 mg/cm^{2}	120 min	60 min	30 min	^{-b}
Pectina/goma de algarrobilla, pH 8, 15 mg/cm^{2}	ND	ND	60 min	120 min
Pectina/goma de algarrobilla, pH 4, 15 mg/cm^{2}	120 min	60 min	30 min	-
Pectina	120 min	30 min	21 min	-
^{a} no desintegrado durante 24 horas
^{b} sin determinar

Ejemplo 4 Ensayo de liberación del fármaco

Se efectuó un ensayo de liberación de un fármaco con comprimidos recubiertos con la composición de acuerdo con la presente invención. Estos comprimidos fueron preparados mediante el procedimiento del ejemplo 3, con un recubrimiento de 15 mg/cm^{2}. Los comprimidos fueron incubados sucesivamente durante 2 horas en SGF, 4 horas en SIF y 4 horas o bien en SCF ó bien en 50 mM de tampón de fosfato. El ibuprofen liberado se midió cada hora mediante HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, columna: \muBondapak C-18). Los resultados están compendiados en la figura 1.

En SGF y SIF se liberó el mínimo de fármaco. Además se liberó muy poco fármaco en tampón de control (SCF sin enzimas) mientras que la cantidad entera de fármaco se liberó en SCF en el curso de 1 ó 2 horas. Los datos obtenidos en el ensayo de liberación del fármaco muestran que la composición protege al fármaco cargado de ser liberado en el tracto GI superior y que la liberación del fármaco depende solamente de las enzimas colónicas y es independiente del pH y del tiempo de tránsito.

Ejemplo 5 Variación del ratio de la composición

Comprimidos conteniendo 100 mg de ibuprofen como fármaco modelo, se revistieron con la composición preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. El ratio de pectina y goma guar fue de 4:1, 4:1,5 y 4:2. El pH de todas las formulaciones se ajustó a 8. El revestimiento se efectuó con el recubridor HI (HCT-MINI, Freund Ind. Japón) para alcanzar una cantidad de 15 mg/cm^{2}.

La desintegración se efectuó en fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado (SIF) y fluido colónico simulado (SCF) durante 24 horas con el analizador de desintegración (DT 400, Fine Scientific Instrument, Corea). El SGF y el SIF se prepararon como se ha descrito más arriba, es decir, de acuerdo con la USP. El SCF que contenía 50 mM de tampón de fosfato con 26 pg/ml de Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk) y 20 unidades/ml de galactomananasa (Novo Nordisk) se empleó como SCF.

También, en lugar de SCF, la solución fecal se empleó como medio para el ensayo de desintegración. La solución fecal se preparó mediante una modificación del método de Macfarlane y col., en J. Appl. Bacteriol. 60, p. 195(1986). Todos los resultados del ensayo de desintegración están resumidos en la tabla 4, expresados por el tiempo de desintegración.

TABLA 4

Revestimiento	SGF	SIF	SCF	Fecal
Pectina:goma guar 4:1	ND^{a}	ND	60 min	120 min
Pectina:goma guar 4:1,5	ND	ND	180 min	270 min
Pectina:goma guar 4:2	ND	ND	485 min	495 min
^{a} no desintegrado durante 24 horas

Se deduce claramente que la variación en el ratio de la composición puede retrasar el tiempo de degradación en el colon, controlando así la liberación de los fármacos selectivamente en el colon ascendente, transverso o descendente.

Ejemplo 6 Recubrimiento de cápsulas blandas y cápsulas duras

Se recubrieron cápsulas blandas llenas con un aceite mineral, y cápsulas duras llenas con píldoras de budesonide, con la composición de la presente invención de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. El ratio de pectina a goma guar fue de 4:1 y el pH se ajustó a 8. El recubrimiento se aplicó a 15 mg/cm^{2}.

Cápsulas recubiertas se sometieron al ensayo de desintegración en las condiciones descritas más arriba. También se realizó un ensayo de desintegración fecal en las condiciones descritas más arriba. Los resultados están resumidos en la tabla 5 en términos del tiempo de desintegración.

TABLA 5

	SGF	SIF	SCF	Fecal
Cápsula blanda	ND^{a}	ND	60 min	120 min
Cápsula dura	ND	ND	60 min	120 min
^{a} no desintegradas durante 24 horas

Ejemplo 7 Revestimiento de píldoras

Se prepararon píldoras conteniendo budesonide con un granulador de lecho fluidizado (GPCG-I, Glatt). A continuación se recubrieron las píldoras con la composición de acuerdo con la presente invención empleando el Flow-Coater. El grueso del film recubierto fue aproximadamente de 100 \mum. Las cápsulas de gelatina dura se llenaron con las píldoras recubiertas y se sometieron al ensayo de liberación del fármaco. El ensayo se realizó mediante la incubación de la forma de dosificación en SGF durante 2 horas, seguido de la incubación en SIF durante 4 horas y a continuación con SCF durante 4 horas. Como control, durante la incubación en SCF, la mitad de las muestras sometidas al ensayo de liberación del fármaco se incubaron en SCF sin Pectinex y galactomananasa, es decir, en tampón. El budesonide liberado se midió cada hora mediante HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, columna: \muBondapak C-18). Los resultados son similares a los de los comprimidos recubiertos y están resumidos en la figura 2.

Los resultados muestran que hubo una liberación mínima en el SGF y el medio SIF. Además, en el tampón SCF sin enzimas (control), el fármaco liberado fue también mínimo. En el SCF en cambio, el fármaco fue completamente liberado en el curso de aproximadamente 1 ó 2 horas. Estos resultados muestran que la composición protege el fármaco cargado de ser liberado en el tracto GI superior y que su liberación depende solamente de las enzimas colónicas específicas. Además, la liberación es independiente del pH ó del tiempo de tránsito, lo cual se cumple tanto para los comprimidos recubiertos como para las píldoras recubiertas.

Ejemplo 8 Elaboración de cápsulas duras

Se elaboraron cápsulas duras con un moldeador de púas convencional. El grueso fue de aproximadamente 100 mm. Las cápsulas duras se llenaron con píldoras que contenían budesonide (sin recubrir) y se sometieron al ensayo de desintegración de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7. Los resultados fueron substancialmente similares a los de los comprimidos recubiertos. No se detectó ninguna desintegración ni en SGF ni en SIF. La desintegración completa tuvo lugar en 75 minutos en SCF y en 132 minutos en solución fecal. Estos resultados muestran que la composición de acuerdo con la presente invención puede aplicarse ventajosamente al material de la cubierta de las cápsulas duras.

Ejemplo 9 Preparación de píldoras de matriz

Se prepararon píldoras de matriz que contenían diclofenaco de sodio, empleando un granulador de lecho fluidizado (GPCG-I, Glatt). Granos desiguales de azúcar se revistieron con una mezcla de la composición de acuerdo con la presente invención y el fármaco. Las píldoras preparadas se sometieron al ensayo de liberación del fármaco de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4. Los resultados fueron similares a los obtenidos con el ibuprofen y el budesonide y están compendiados en la figura 3.

Como se ha descrito más arriba, la composición y la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención, la cual comprende un polisacárido, de preferencia pectina, y el galactomanano, se prepararon en un ambiente de pH de aproximadamente 7 ó mayor. La composición no se degradó ni se desintegró en el tracto gastrointestinal superior, pero se degradó efectivamente en el colon mediante las enzimas bacterianas colónicas logrando con ello que la substancia activa contenida en la composición se liberara selectivamente en el colon. El sitio diana del fármaco en el colon puede seleccionarse simplemente ajustando el ratio galactomanano: pectina en la composición o ajustando el tamaño de la forma de dosificación de la composición. Puesto que cada componente de la composición es degradable solamente por las enzimas colónicas, puede lograrse una descarga de liberación del fármaco en el colon, debido al efecto sinérgico de la reacción enzimática. Además, la degradación de la composición no depende del tiempo de tránsito o del pH del tracto GI superior, con lo que se logra que los fármacos se liberen específicamente y eficazmente en el colon.

Aunque la invención ha sido descrita con respecto a ciertas versiones específicas, debe reconocerse que pueden introducirse varias modificaciones y cambios por los expertos en la técnica, las cuales modificaciones caen también dentro del ámbito de la invención como se define mediante las reivindicaciones del apéndice.

Claims

1. Composición para el suministro colónico de un fármaco, la cual composición comprende una mezcla formada en un medio acuoso a pH 7 ó mayor, de (a) un polisacárido seleccionado entre la pectina, derivados de la pectina y mezclas de los mismos, y (b) galactomanano.

2. Una composición farmacéutica selectiva para el colon, para suministro oral de un fármaco, nutriente, reactivo para diagnóstico, o mezcla de los mismos, la cual composición comprende una cantidad efectiva de dicho fármaco, nutriente, reactivo para diagnóstico, o mezcla de los mismos, en contacto con una composición que comprende una mezcla formada en un medio acuoso a pH 7 ó mayor de (a) un polisacárido seleccionado entre la pectina, derivados de la pectina, y mezclas de los mismos, y (b) galactomanano.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho polisacárido es la pectina.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ratio en peso polisacárido:galactomanano es de 50:50 a 99,9:0,1.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ratio en peso polisacárido:galactomanano es de 66,6:34,4 a 90:10.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicho fármaco es un miembro seleccionado entre mesalamina, balsalazida, olsalazina, ibuprofen, prednisolona, dexametasona, budesonide, beclometasona, flucticasona, tioxocortal, hidrocortisona, metronidazol, ciclosporina, metrotexato, domperidona, 5-fluorouracilo, bisacodilo, senna, insulina, vasopresina, hormonas del crecimiento, factores estimulantes de colonias, calcitonina, inmunoglobulina, glibenclimida, diatizem, verapamil, nifedipina, captopril, benazepril, enalapril, teofilina, naproxen, diclofenac, acyclovir, omeprazol, lovastatin, alendronato, desmopresin, metformin, metoprolol, cisapride, tacrina, mezclas de los mismos y probióticos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde dicho fármaco, nutriente, agente para diagnóstico o una mezcla de los mismos está en forma de un comprimido, una píldora, granos o la formulación de una cápsula, y está recubierto con una de dichas composiciones que comprende una mezcla de polisacáridos para formar una formulación recubierta.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho recubrimiento tiene un tamaño de 1-100 mg/cm^{2}.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho recubrimiento tiene un tamaño de 1-40 mg/cm^{2}.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde dicho fármaco, nutriente, reactivo para diagnóstico o mezcla de los mismos, está mezclado con dicha mezcla composición para formar una formulación para una matriz.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde dicho fármaco, nutriente, reactivo para diagnóstico o mezcla de los mismos está encapsulado con una cubierta compuesta de dicha composición mezcla para formar la formulación de una cápsula dura.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha cubierta tiene un tamaño de 1-100 \mum.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha cubierta tiene un tamaño de 1-40 \mum.

14. Un método para la preparación de una preparación farmacéutica selectiva para el colon para la administración oral de un fármaco, nutriente, agente para diagnóstico o una mezcla de los mismos, el cual método comprende la formación de una mezcla en un medio acuoso de pH 7 ó mayor, de (a) un polisacárido seleccionado entre la pectina, derivados de pectina y mezclas de los mismos, y (b) galactomanano.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ratio en peso polisacárido:galactomanano es de 50:50 a 99,9:0,01.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ratio en peso polisacárido:galactomanano es de 66,6:33,4 a 90:10.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que comprende además, la formación de dicha mezcla en una forma de dosificación de un recubrimiento, la cubierta de una cápsula, o una matriz.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha forma de dosificación es un recubrimiento de un tamaño de 1-100 mg/cm^{2}.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha forma de dosificación es un recubrimiento de un tamaño de 1-40 mg/cm^{2}.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha forma de dosificación es una cubierta de cápsula de un tamaño de 1-100 \mum.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicha forma de dosificación es una cápsula de un tamaño de 1-40 \mum.