JPH07507564A - コア及び厚さが一定でないコーティングを含有する物品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コア　び−さが−　でないコーティングを６−　る　ｒ発明の背景 本発明は、含有する医薬組成物の持続性放出用の物品に関する。特には、前記医 薬品を含有し、非均−な厚さのコーティングで少なくとも部分的にコートされた コアを含む物品、及びこの物品の調製方法に関する。

医薬又は薬物の制御化放出は、いくつかの理由のために重要である。まず第一に 、それは、身体に薬剤を長期間にわたって供給する作用をもち、それにより、前 記薬剤を含む標準的投与形Ｆ！、（例えば、錠剤）を短い間隔で摂取する必要が なくなる。医薬による疾病の治療には、かなり一定で、高い血中医薬力価が必要 である。もし、医薬が代謝されるか、又は別の方法で、身体からすぐに排出され るとしたら、所望の血中レベルを維持するために、普通の錠剤をかなりひんばん に飲み込む必要があるだろう。

医薬の中には、治癒比が狭いので、治療効果を達成するために必要な量よりもわ ずかに多くても、反対の毒性症状の原因となるものがある。普通の錠剤を摂取す ると、医薬内容物の急速な放出によって、血中レベルが非常に高くなり、望まし くない副作用が起こることがある。

その他の医薬には、消化器粘膜を刺激し、普通の投与形態からの急速な放出によ り、消化器官に損傷を引き起こすものもある。従って、初期速度は非常に低い（ 好ましくはＯ）が、その後、必要とされる胃及び／又は腸に到達した際に指数関 数的に増加した速度で前記薬剤を放出する投与形態が望ましい。

含有する医薬の放出を制御することのできる投与形感が、過去に調製されてきた が、それらは完全に満足することができるものではなかった。それらのいくつか は、高価な成分又は複雑な製造装置又は製造方法のいずれかの理由により、製造 するのが高価であったり、遅延性放出を得るのに必要な付加物のために、摂取す るには大きすぎたりした。他の錠剤の中には、正確に同一方法で製造しても、均 一な放出時間をもたらさないので、満足することのできないものもあった。米国 特許第３，５３８，２１４号及び第４，０６０，５９８号各明細書には、胃−腸 流体に不溶性のプラスチック材料と、胃又は腸のいずれかの流体と接触した際に コーティングから除去さ飄透析膜（この膜から薬剤がゆっくりと拡散する）を形 成することのできる組成物とを含むコーティングを含む錠剤が記載されている。

米国特許第４，１７３，６２６号明細書には、コートされていない薬剤ベレット と、徐溶解性材料でコートされている前記薬剤ベレットとを含む混合物を含有す るカプセルを含む投与形態が記載されている。

米国特許第３，１１９，７４２号及び第３，４９２，３９７号各明細書には、コ ートされた医薬ベレット（そのコーティングは徐溶解性材料からなる）のグルー プの混合物からなり、各グループは、他のグループの厚さとは異なる一定の厚さ のコーティングを含む投与形態についての記載がある。あるいは、前記特許第３ ．１１９，７４２号明細書には、それぞれのグループが、異なる溶解速度のコー ティング組成物でコートされていてもよいことが示されている。

本発明の物品は、高価でない配合材料を用い、医薬の制御化放出を達成する。

本発明の物品は、相対的に小型に製造することができる。更に、本発明の実施に より、薬物放出経過時間の合計を変化させ、確立することができる。

発明の概要 本発明は、前記の欠点を解消する物品を提供する。本発明の物品は、コーティン グ材料を慎重に選択して調製することにより、消化管中のコーティングの侵食を 、も（−あったとしても、少量の侵食量に制限することができる。薬剤の主要部 分は、胃−腸管中で放出され、そしてコーティング材料の選択に応じて、前記放 出を胃又は小腸に限定することができる。

本発明によれば、薬物を含有するコア（例えば、錠剤又はカプセル）は、従来の 方法で製造され、少なくともその一部分に侵食性コーティング組成物を、非均− な厚さに塗布し、それがコアの表面から時間をかけて除去される。胃−腸流体は コーティングをゆっくりと溶解又は分解し、コア中の薬物に到達するので、前記 のゆっくりどした侵食作用が起こる。

コアは、非均−な方法でコートされているので、前記コアの表面のさまざまな位 置は、異なる時間で前記四−腸流体と接触する。コアは、露出表面積及びコア中 の薬剤濃度に比例する速度で、医薬内容物を放出する。コーティングの侵食が進 むと、コアの露出表面積が増大する。同じ時間内に、露出したコア表面積は増大 するのに対して、コア中の薬物濃度は減少する。露出したコア表面積が増大する こと及びコア中の薬物濃度が減少することによる全体的な効果が、コアからの薬 物放出速度を概ね一定に維持する。一定の薬物放出を示すコアの場合、物品のコ アの増加する露出が、増大する速度での薬物の放出を引き起こす。

図面の簡単な説明 図１は、本発明の第一の実施態様の斜視図である。

図２は、図１の線２−２に沿った第一の実施態様の正面断面図である。

図３は、図１の線３−３に沿った第一の実施態様の側面断面図である。

図４は、本発明の第二の実施態様の正面断面図である。

図５は１図４の線５−５に沿った第二の実施態様の右側面断面図である。

図６は、図４の［６−６に沿った第二の実施態様の左側面断面図である。

図７は、本発明の第三の実施態様の正面断面図である。

図８は、図７の線８−８に沿った第三の実施態様の右側面断面図である。

図９は、図８０籾９−９に沿った第三の実施態様の平面断面図であ乞。

図１０は、本発明の第四の実施態様の正面断面図である。

図１１は、図１０の線１１−１１に沿った第四の実施態様の側面断面図である。

発明の詳細な説明 本発明は、回転楕円体、楕円体、円柱又は四角柱の形状を有するコアと、それと 組合せた回転楕円体、楕円体、円柱及び四角柱から選択される形状を有するコー ティングとを含む物品（但し、コーティング及びコアが両方とも回転楕円体であ るか、又は両方が立方体である場合には、それらは中心を共有しないものとする ）を包含する。

本発明は、図面を参照することにより最適に説明することができる。

番号１で示す本発明の第一の実施態様を、図１〜３に示す。

図２に示すように、物品は、壁１２によって囲まれ、薬剤を含有し、中空キャビ ティを含む楕円体のコア１１と、楕円体コーティング１ｏとを含む。前記コア及 びコーティングは、主軸ｂ−ｂ及びａ−ａ並びに副軸ｂ’−ｂ’及びａ’　−ａ “をそれぞれ含む。コア及びコーティングの表面上の他の点を、Ｃ及びＣ′でそ れぞれ示す。

本発明の物品を、時間ｔ、の間、侵食性流体に接触させると、コーティングは、 均一に、点す１、Ｃ，及びａ、まで侵食される。後の時点ｔ２において、コーテ ィングは、主軸ｂ−ｂに沿って完全に侵食され、それによりコア上の点ｂ’　を 露出し、そして、コアの表面は溶解を始め、それにより接触している流体中に薬 剤が放出される。コーティングの侵食は、時点ｔ　において、点ｂ’　と点ｃ′ 　との間のコアの表面を露出し、それにより侵食性流体中に薬剤を追加的に放出 するまで、続く。その時点で、ａ’　−ａ３の厚さを有するＣ′とａ３どの間の コーティングの部分が残存する。コーティングの侵食中は、薬剤の最初の放出後 に、コアの露出した表面積、及びそれによるコアからの流出は増大する。しかし ながら、その間に、コア中の薬剤濃度は減少しているので、コア壁がほとんど残 らず、薬剤の残りがすぐに流体中に放出されるときまで、放出速度は本質的に一 定である。

コーティングが侵食される際、コーティングは両端で切頭楕円体の形状をとる。

コア壁が、侵食性流体に可溶性の組成物を含む場合には、一定時間後に、コア壁 は完全に溶解し、そして前記壁が溶解し、切頭楕円体のコアの開口領域が十分に 大きい場合には、含有薬剤の残りは、制御されない状態で、すばやく放出される 。

しかしながら、もし、コア壁が不溶性（例えば、不溶性で、浸透性の透過性壁） であるか、またはコアがマトリックス錠剤である場合には、コア構造は、より長 い時間保持され、浸透性錠剤の場合には、その形状は失われない。

図１〜３に示す物品は、副軸に沿ったコーティングの厚さが、副軸に沿った厚さ よりも小さく、しかも、連続的に増加している。その逆（すなわち、主軸に沿っ た厚さが、副軸に沿った厚さよりも大きい）も本発明の範囲内であるものと理解 されるべきである。更に、図１〜３では、副軸に沿った本発明物品の形状は円形 であるが、楕円、長方形、正方形等であることもできる。

コーティングの組成を、必要に応じて選択して、食道、胃及び腸内の１つ又はそ れ以上の流体に侵食性とすることができる。

コーティングが食道流体によって侵食可能であって、含有薬剤が、胃又は腸内以 外では放出されないことが望ましい場合には、物品が食道を通過するまでは薬剤 の放出を防止するのに十分なコーティングをコア上に残すような、最小のコーテ ィング厚を選択する。物品は、その後、胃の中へ入り、コーティングが酸性の胃 流体に感受性である場合には、そこで表面のコーティングが侵食を開始する（侵 食が食道中で開始した場合には、侵食が続行する）。しがし、コーティングが、 塩基性の腸流体に感受性である場合には、物品は、胃がら腸内へ入り、そこで侵 食が継続するか又は開始する。ある場合には、コーティングの侵食と、それに伴 う薬剤放出が、胃及び腸内で起きる。

図４〜６は、厚さが不均一な円柱状コーティングにより端部を部分的に覆われて いる、水不溶性で水透過性のプラスチック壁１７を含む中空円柱状コア１３を含 有する薬剤を含む、本発明の第二の実施態様を示す。図４に示すように、コア１ ３の壁１７の中央部１６は、コートされていない。コーティングの左側部分は、 コア壁１７の非コート部分１６に隣接する縦方向セクション１４、及び厚さが異 なる横方向端部セクション２０を含む。コーティングの右側部分は、横方向端部 セクション２１、及びコア表面の非コート部分１６と前記端部セクションとの間 に配置される縦方向セクション１５を含む。

図４〜６では、すべてのコーティングセクション１４．１５．２０及び２１の厚 さは、異なるものとして示されている。コーティングセクションの厚さは、１５ ＜１４＜２１＜２０の順序に従って増加する。本発明を実施する際には、コーテ ィングセクション１４．１５．２０及び２１の２つが異なる厚さであることだけ が、必要である。

薬剤は、侵食性流体中に置かれた後、最初に、コア壁１７の非コート部分１６か ら放出される。一定時間後に、コーティングセクション１５が完全に侵食され、 それによりコアの別の表面が露出する。こうして得られるコアの露出部分の表面 積の増加により、薬物の放出速度が増加する。更に時間が経過すると、コーティ ングセクション１４が完全に侵食され、露出表面積の合計が再び増加し、薬剤の 放出速度も再び増加する。前記の現象は、コーティングセクション２１及び続い てセクション２０が完全に侵食されるまで継続する。コーティング組成及び厚さ 、コア壁組成及び薬剤濃度を適切に選択することにより、放出速度及び完全放出 時間の組合せをさまざまに変化させることができる。

円形円柱状コア２２及び四角柱状マトリックスコーティング２７を含む本発明の 第三の実施態様の最初の観点を、図７〜９に示す。図８〜９に示すように、６つ のすべてのコーティングセクション（すなわち、セクション２３．２４．２５． ２６．２７及び２８）は、厚さが異なる。本実施態様は、第−及び第二の実施態 様と同じ方法で機能する。すなわち、コーティングの一セクションが侵食される と、その下にあるコア部分が侵食性流体に露出され、それにより薬剤の放出が可 能になると共に、錠剤中の薬剤濃度が減少する。露出表面積の増加及びコア中の 薬剤濃度の減少の結果、薬剤は、持続的で概ね一定の速度で、流体中に放出され る。従って、コーティング組成、コーティング厚、マトリックスバインダ組成及 び錠剤中の薬剤濃度を適切に選択することによって、種々の薬物放出速度及び全 薬剤放出時間を有する物品を調製することができる。

図１０及び１１に示す本発明の第三の実施態様の第二の観点においては、コーテ ィング２９は楕円状であり、コア３０は円柱状である。本物品は、本実施態様の 最初の観点の方法と同じ方法で機能する。

コアは、可溶性カプセル（例えば、ゼラチン）、セルロースアセテートのような 材料からなる多孔性カプセル及びマトリックス錠剤を始めとする、当業者に公知 の任意のタイプであることができる。具体的なコアタイプは、必要（例えば、薬 剤との適合性）に従って使用者が選択することができる。

コーティングの厚さ及び組成を選択して、食道、胃若しくは腸又はそれらの組合 せ中で、必要に応じて、侵食を発生させる。

コーティング組成物は、前流体又は膜流体中で選択的に、但し容易に可溶性の又 は分解性の物質を含む。医薬を胃中で放出させることを意図する場合には、コー ティング組成物は、胃の酸性流体により除去されるものであることが必要である 。一方、医薬を腸中で放出させる（すなわち、物品を、実質的に無傷で胃を通過 させる）ことを意図する場合には、コーティング組成物は、酸性耐性であって、 腸のアルカリ性条件下で除去されるものであることが必要である。

胃中で除去されるための、適切なコーティング組成物は、ポリビニルピロリドン 及び固体ポリエチレングリコール、ポリ　（オルトエステル）、ポリ　（Ｃ−カ プロラクトン）、ポリ　（アクリル酸）、ポリ　（ビニルアルコール）、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、ポリアクリルアミド 、多糖類、アラビアゴム、ポリホスフェート、ニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉ ｔ：商標）Ｅｌｏｏ（ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸エス テルとの共重合体）、グルタミン酸とグルタミン酸エチルとの共重合体、ポリグ リコール酸、ポリ乳酸、ラクチドとＣ−カプロラクトンとの共重合体、及びラク チドとグリコリドとε−カプロラクトンとの三元共重合体である。胃中で除去さ れるための、適切なコーティング組成物には、セルロースアセテートフタレート 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプ ロピル−メチルセルロースフタレート及びニードラジット（ｆｌ［）Ｌｌｏｏ（ メタクリル酸とメタクリル酸エステルとの共重合体）が含まれる。

所望の侵食速度は、時には、両方のグループの材料の組合せにより達成すること ができる。

コーティング組成物は、錠剤又はカプセルコアに適用され、その厚さは、錠剤か ら薬物を放出する所望速度に従う。実際には、コーティングの厚さの範囲は、開 業医が所望する放出の制御量及び用いられる医薬に従って変えることができる。

コーティング組成物の適用には、従来の錠剤コーティング方法を使用する。それ らの方法には、投与形態用のタンプリングバレル（その中にコーティング組成物 を噴霧する）の使用、又は投与形態のベッドを通して上方向にコーティング組成 物を噴霧する流動化カラム手法が含まれる。

従来、非損傷誘導性の胃の通過を保証するために、腸タイプのコーティングを医 薬錠剤に適用することが実施されてきた。この腸タイプのコーティングは、前流 体による分解に耐性をもつが、腸を通過する間に、膜流体により完全に分解又は 溶解される。本発明では、一般に、前記腸タイプコーティングを必要としない。

その理由は、使用者の必要に応じて、コーティングは、前流体中では、溶解する としても、ゆっくりと溶解するだけであり、胃中での薬剤放出を防止又は遅延さ せるからである。それにより、使用者の必要に従って、胃又は腸のいずれかに、 錠剤から薬剤をゆっくりと放出することができる。

本発明のコーティングは、マトリックスコアの薬剤への胃−膜流体の接近を限定 しないだけでなく、更に、薬剤それ自体を胃−腸粘膜から遠くへ配置するか又は 両者に間隔をあける作用もあり、従って、高濃度の薬剤を、胃−腸粘膜の比較的 小さい領域に到達させないことができる。

本発明の実施においては、最後にオーバーコーテイングを施して、錠剤の外観、 味覚又は安定性を改良することができる。オーバーコーテイングは、糖、染料又 は色素と組合せたフィルム形成剤、又は他の薬剤を含むことができる。前記の薬 剤は、例えば、錠剤コア中の薬物と一緒に投与される薬剤であるが、完全錠剤中 で互いに接触することがない薬剤であることができる。この理由は、両者の非適 合性のため、あるいは外側のコーティング中の医薬を急速に放出させ、コア中の 薬物をゆっくりと放出させることが望ましいからである。

以下、実施例により本発明を更に説明するが、これらは本発明を限定するもので はない。

１：　・　−な　コーティングを　るソフトゼラチンカプセルプロカルブイア（ Ｐｒｏｃａｒｄｉａ：登録商標）［１０ｍｇニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ ｅ）］のソフトゼラチンカプセル［＃６オブロング（ｏｂｌｏｎｇ）］　を、ハ イコーター（Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ：商標）中で、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースアセテートスクシネートでコートした。コーティングレベルは、図１に示 すように、カプセルの両端で、より薄くした。コートカプセル及び非コートカプ セルを、模造腸流体（ｐＨ７，０に調整したＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩＩ試験溶液）を含有するＵＳＰ分解装置中に３７℃で置き、５０ｒｐｍで 撹拌した。試験流体のアリコートを、装置から定期的に取り出し、放出された薬 剤をＵＶ分光光度計により２２５　ｎｍでアッセイした。

ｐＨ７，０でのニフェジピンのイン・ビトロ放出を、ＵＶ分光光度計を用いて２ ２５　ｎｍで測定した。水中でのカプセルの侵食は、コーティングがより薄いカ プセルの端部で始まった。図５に示すように、イン・ビトロ放出のプロフィルは 、６時間にわたってかなり直線的であった。非コートのプロカルブイア（登録商 標）カプセルについては、ニフェジピンはｐＨ７，０で２時間で放出された。

表１に示すように、コートされたカプセルでは、約６時間にわたって、概ね一定 の速度で薬剤が放出された。一方、非コートのカプセルからは、含有薬剤の半分 以上が最初の１時間以内に、残りは次の１時間以内に放出された。

非コートカプセルから放出　コートカプセルから放出２．０　１００　１７．８ ４．０　１００　５０．８ ６．０　１００　１００ ８．０　１００　１００ 例２：不パーな　食　コーティングを】」ＩｂＭ１Ｌ１欠ヱシュードエフエドリ ン（Ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）ＨＣＩ　（２１０ｍｇ）を、多孔性セル ロースアセテート膜製のカプセル中に入れた。このカプセルを、一端をニードラ ジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ：商標）Ｌｌｏｏの１０ｍｇで、他端を２０ｍｇでコ ートし、カプセルの中央部は非コートのままにした。これを図２に示す。

コートカプセル及び非コートカプセルを、模造前流体（ｐＨ２，０に調整した、 酵素を含まないＵ、Ｓ、　Ｐ、　ＸＸｌ１試験溶液）を含有するＵＳＰ分解装置 中に３７℃で置き、５０ｒｐｍで撹拌した。試験流体のアリコートを、装置から 定期的に取り出し、２５４ｎｍ検出波長で、ツバ−バック（Ｎｏｖａ−Ｐａｃ： 商標）Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにより、放出された薬剤をアッセイした。

表２は、模造前流体への露出後の最初の３時間では、コートカプセルから、はと んど薬剤が放出されなかったことを示す。約４分の１の薬剤が、次の１時間で放 出され、その後、薬剤は持続的速度で放出され、約１５時間の露出合計時間の後 、含有薬剤の約８０％だけが放出された。一方、非コートカプセルでは、試験流 体に露出後の最初の２時間で、放出される薬剤の約３分の１量の含有薬剤がすぐ に放出された。その後、非コートカプセルは、コートカプセルの持続的速度より 大きい速度で、含有薬剤の残りを放出した。その結果、はとんどの薬剤は、約１ ０時間で非コートカプセルから放出された。

非コート浸透性カプセル　コート浸透性カプセル時間（ｈｏｕｒ）　から放出さ れたシュード　から放出されたシュード２　３５、０　１．　６ ３　５１．１　５．２ ４　６１．２　２７．８ ５　７２、　７　３６．　１ ６　８０．１　４５．５ ７　８８゜８　５１．９ ８　９１．４　５８．３ ９　９２、９　６３．　０ １０　９４．０　６６．６ ３：　・パーな　コーティングを　るマトリックス“表面が平坦な直径５／８イ ンチ及び厚さ１／８インチの円形のディスクからなるマトリックス錠剤を、次の 組成から調製した。

戊げ　工又Ｚ錠剋 アクリル酸共重合体　３３０ ラクトース　１００ シユードエフエドリンＨＣＩ　１２０ ステアリン酸マグネシウム　１１ 合計　５６１ 前記錠剤を１１０℃で１０分間アニーリングし、非分解性（ｐＨ２，０の水中） にした。錠剤を、侵食性ポリマー、ニードラジット（商標）Ｌ３０Ｄ　（メタク リル酸とメタクリル酸エステルとの共重合体）で、それぞれの側面を異なったレ ベル（例えば、錠剤の平らな表面を６．９ｍｇ及び１３．８ｍｇに、錠剤の縁部 側面を１．９ｍｇ）に、コートした。これを図３に示す。錠剤を３７℃で撹拌し ている水中（ｐＨ２，０）に入れた。図７に示すように、イン・ビトロ放出のプ ロフィルは、１４時間にわたってかなり直線的であった。

コート錠剤及び非コート錠剤を、模造前流体（酵素なしで、ｐＨ２，０に調整し たＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩＩ試験溶液）を含有するＵＳＰ分解装置中に３７℃で置き 、５０ｒｐｍで撹拌した。試験流体のアリコートを、装置から定期的に取り出し 、２５４ｎ、ｍ検出波長でツバ−パックＣ１８カラムを用いたＨＰＬＣにより放 出された薬剤をアッセイした。

表３は、模造前流体への露出後の最初の１時間に、非コート錠剤から約３分の１ の薬剤が放出されるのに対して、その間に、コート錠剤からはほとんど薬剤が放 出されなかったことを示す。その後、コートされた錠剤は、次の１４時間の間、 概ね一定の持続的速度で薬剤を放出し続けた。その時間の最後に、含有薬剤の約 ６０％だけが放出された。一方、最初の急速な薬剤放出の後、非コートカプセル では、コートカプセルの一定でない持続的速度よりも大きい速度で、薬剤を放出 した。その結果、非コートカプセルに最初に含有された薬剤の約８６％は、１０ 時間以内に放出された。

非コートディスク形状　コートディスク形状マトリックス錠剤から　マトリック ス錠剤から時間（ｈｏｕｒ）　放出されたシュード　放出されたシュードエフェ ドリンＨＣＩ％　エフェドリンＨＣＩ％２　５２、　３　８．　６ ５　７６．５　２３．０ ６　７９．３　２９．６ ７　８０．０　３３．０ ８　８５．２　３８．４ ９　８３．４　４５．５ １０　８６．１　４５．５ 例４゛ネガ−な弓　コーティングを−　るマトリックス錠例３の錠剤組成物を圧 縮して、矩形形状の錠剤にした。これらの錠剤を１００℃で１０分間アニーリン グし、非分解性（ｐＨ２，０の水中）とした。その後、錠剤を、ハイコーター（ 商標）中で、２％（ｗ／ｗ）ニードラジット（商標）Ｌｌｏｏで、コートした。

錠剤の形状の理由により、図４に示すような、厚さが均一でないコーティングが 得られた。錠剤を３７℃で撹拌している水中（ｐＨ２゜０）に入れた。図８に示 すようにイン・ビトロ放出のプロフィルは、１２時間にわたってかなり直線的で あった。

コートした錠剤及びその対照を、例３のように処理した。表４に示すように、試 験流体に約１時間露出した後、コートした錠剤は、概ね一定の持続的速度で、約 １２時間で、放出される薬剤の約６４％だけの含有薬剤を放出した。一方、非コ ートの錠剤は、最初の１時間の露出で、約３分の１の含有薬剤を放出した。含有 薬剤の残りは、より遅いが一定でない速度で、１２時間以内に、放出される薬剤 のほとんど全てが放出された。

非コート矩形形状　コート矩形形状 マトリックス錠剤から　マトリックス錠剤から時間（ｈｏｕｒ）　放出されたシ ュード　放出されたシュードエフェドリンＨＣＩ％　エフェドリンＨＣＩ％３　 ５８．６　１７．１ ４　６７．４　２５．０ ５　７５．３　３１．７ ６　７９．９　３７．８ ７　８６．２　４３．７ ８　８９．６　４８．８ ９　９２．５　５３．３ １０　９３．３　５６．２ １１　９５．３　６０．３ １２　９６．４　６３．８ 特定の形状及び型の物品を説明したが、当業者に公知の全ての型及び形状の組合 せを用いて本発明の物品を調製することができるものと理解するべきである。

更に、本発明について前記で提出した作用理論は、本発明の一部でないものと理 解するべきである。

ＦＩＧ、４ ＦＩＧ、７ ＦＩＧ、　８ ＦＩＧ、９ ＦＩＧ、　１０ ＦＩＧ、　１１ 国際調査報告　ｏｒｖｌｕ＜　Ｑｔ／％Ａ＋１７国際調査報告　。Ｍ／ＩＩ（１ ＋Ｉ／ｎｇＡｄ７

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．侵食可能なコーティングで少なくとも一部をコートされ、医薬品を含有する コアを含む、前記医薬品の持続的放出用の改良物品であって、その改良点が前記 コア上のコーティングの厚さが一定でないことである、前記の改良物品。
2. ２．前記コーティングの形状が回転楕円体であり、コアの形状が、楕円体、円柱 、四角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる（但し、コーティング及び コアの両方が回転楕円体形状である場合には、それらは中心を共有しないものと する）、請求項１に記載の方法。
3. ３．前記コーティングの形状が楕円体であり、コアの形状が、楕円体、円柱、四 角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる、請求項１に記載の物品。
4. ４．前記コーティングの形状が円柱であり、コアの形状が、楕円体、円柱、四角 柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる、請求項１に記載の物品。
5. ５．前記コーティングの形状が四角柱であり、コアの形状が、楕円体、円柱、四 角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる（但し、コーティング及びコア が両方とも立方体である場合には、それらは中心を共有しないものとする）、請 求項１に記載の物品。
6. ６．前記コーティングが胃流体により侵食性である請求項１に記載の物品。
7. ７．前記コーティングが、胃流体に耐性であり、腸流体により侵食性である請求 項１に記載の物品。
8. ８．前記コーティングが、ポリビニルピロリドン、固体ポリエチレングリコール 、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（アクリル酸） 、ポリ（ビニルアルコール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキスト ラン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、多糖類、アラビアゴム、ポリホスフェー ト、ジメチルアミノエチルメタクリレートとメタクリル酸エステルとの共重合体 、グルタミン酸とグルタミン酸エチルとの共重合体、ポリグリコール酸、ポリ乳 酸、ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体、及びラクチドとグリコリドと ε−カプロラクトンとの三元共重合体からなる群から選んだ組成物を含む、請求 項６に記載の物品。
9. ９．前記コーティングが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルーメチルセル ロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸エステルとの共重合体からな る群から選んだ組成物を含む請求項７に記載の物品。
10. １０．コアが、水溶性カプセル、水不溶性多孔性カプセル及びマトリックス錠剤 からなる群から選ばれる請求項１に記載の物品。
11. １１．侵食可能なコーティングで少なくとも一部をコートした、経口投与可能な 医薬品を含有するコアを含む、前記医薬品の制御化持続的放出用の物品の改良さ れた製造方法であって、その改良点がコアに不均一な厚さのコーティングを付与 することである、前記の改良された製造方法。
12. １２．前記コアを、水溶性カプセル、多孔性水不溶性プラスチック浸透性カプセ ル及びマトリックス錠剤を含む群から選ぶ、請求項１１に記載の方法。
13. １３．前記コーティングの形状が回転楕円体であり、コアの形状が、楕円体、円 柱、四角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる（但し、コーティング及 びコアの両方が回転楕円体形状である場合には、それらは中心を共有しないもの とする）、請求項１１に記載の方法。
14. １４．前記コーティングの形状が楕円体であり、コアの形状が、楕円体、円柱、 四角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
15. １５．前記コーティングの形状が円柱であり、コアの形状が、楕円体、円柱、四 角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
16. １６．前記コーティングの形状が四角柱であり、コアの形状が、楕円体、円柱、 四角柱及び回転楕円体形状からなる群から選ばれる（但し、コーティング及びコ アが両方とも立方体である場合、それらは中心を共有しないものとする）請求項 １１に記載の方法。
17. １７．前記コーティングが四角柱状であり、前記コアが円柱状のマトリックス錠 剤を含む請求項１２に記載の方法。
18. １８．前記コーティングが楕円体状であり、前記コアが円柱状のマトリックス錠 剤であり、前記マトリックスが水性の体内流体に不溶性である請求項１２に記載 の方法。
19. １９．前記コーティングが楕円体状であり、前記コアが水性の体内流体に可溶性 の楕円体状カプセルを含有する薬物である請求項１２に記載の方法。
20. ２０．前記コーティングが、水性の体内流体に不溶性で、且つ透過性のコーティ ングを含む円柱状の浸透性カプセルを含むコアの一部分だけを覆っている円柱状 である請求項１２に記載の方法。