BR9912075A2 - composicão farmacêutica para distribuicão de droga ao cólon e método para preparacão da mesma - Google Patents

Abstract

Composicao de distribuicao de drogas ao colon contendo um primeiro polissacarídeo e um segundo polissacarídeo onde ambos os polissacarídeos sao degradáveis pelas enzinas do colon e sao misturados a um meio de pH de cerca de 7 ou acima. Uma composicao farmaceutica seletiva de colon e forma de dosagem para distribuicao oral de uma droga, nutriente, reagente diagnostico, ou mistura deles incluindo a droga, nutriente, diagnostico reagente ou mistura deles em contato com a composicao de polissacarídeo. Um método de preparacao de tal composicao de distribuicao de droga ao colon e composicao farmaceutica seletiva de colon e forma de dosagem sao também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA DISTRIBUIÇÃODE DROGA AO CÓLON E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DA MESMA"

Campo da Invenção

Esta invenção se refere a uma composição e formade dosagem farmacêutica oral para distribuição seletiva de drogas aocólon. Mais particularmente, a invenção se refere a composições eformas de dosagens farmacêuticas oral para liberação deingredientes biologicamente ativos no cólon enquanto evita ouminimiza a liberação no trato gastrintestinal superior, tal como oestômago e o intestino delgado.

Antecedentes da Invenção

Numerosas drogas existentes baseadas nadistribuição oral têm sido prosperamente comercializadas, masmuitas outras não estão prontamente disponíveis para administração oral, asquais são incompatíveis com os ambientes físicos e/ou químicos dotrato GI superior e/ou demonstrar pobre entendimento no trato GI superior.

Devido à carência das enzimas digestivas, o cólon é considerado como o localadequado para a absorção de várias drogas. Entretanto, a distribuição dedrogas ao cólon é dificilmente encontrada naquela forma de dosagemoral que pode passar através do estômago e intestino delgado, ondemuitas drogas são desativadas por seus materiais de digestão.

Sistema de distribuição de droga específica ao cólon é designadotal que permanece intacto no estômago e intestino delgado, maslibera drogas encapsuladas somente no cólon. Sistema CSDS éútil em administrar uma droga que é irritante ao trato GI superiortais como os agentes antiinflamatórios não-esteróidais, ou asdrogas que são degradadas pelo suco gástrico ou uma enzimapresente no trato GI superior, tal como um peptídeo ou umaproteína. Adicionalmente, um sistema de distribuição de droga aocólon permite tratamento direto, local, das doenças do cólon, porexemplo, colites ulcerativas, doenças de Crohn, ou câncer decólon, assim reduzindo a dosagem das drogas e minimizando osefeitos colaterais prejudiciais e indesejáveis. Similarmente,distribuição de droga ao cólon é útil para administração dedrogas, por exemplo, drogas antiinfamatórias não-esteróidais(NSAIDS), que são irritantes à mucosa do trato gastrointestinalsuperior tal como estômago ou intestino delgado. Recentemente,encontrou-se que sistemas de distribuição de drogas ao cólonmantêm a eficácia das drogas por um longo tempo e aumenta abiodisponibilidade das drogas quando comparadas com outrasrotas orais de administração. Como o cólon possui um tempo deretenção mais longo, a absorção de drogas é prolongada, e abiodisponibilidade total é aumentada. A. Sintov. Et al., 143 Int. J.Pharma. 101-106(1996).

Embora o cólon seja de interesse atrativo comoum local para distribuição de várias drogas, tais como drogasfacilmente solúveis no trato GI superior ou drogas pobrementeabsorvidas, é muito difícil distribuir a droga no cólonefetivamente. De maneira a distribuir a droga no cólonseletivamente, uma composição geralmente pode encontrar osseguintes requerimentos: (1) a composição não pode serdegradada ou desintegrada no trato GI superior; (2) a composiçãonão pode liberar a droga carregada no trato GI superior; (3) acomposição deve liberar a droga efetivamente no local alvo, ocólon, mais particularmente no cólon ascendente; e (4) acomposição deve ser facilmente formulada, em uma formaadequada para carregar a droga. Adicionalmente, a composiçãopreferivelmente deve possuir uma boa processabilidade para sermanufaturada.

Várias propostas têm sido usadas nodesenvolvimento dos sistemas de distribuição de drogasespecíficas para o cólon. Uma é baseada na diferença de pH decada compartimento do trato gastrointestinal, com o pH do tratoGI proximal sendo inferior que aquela do trato GI distai. Assim,polímeros que são insolúveis em um pH inferior, e solúveis emum pH mais alto são os que têm sido usados para distribuirdrogas ao trato GI distai.

Uma outra aproximação é baseada no fato que otempo de trânsito através do estômago é aproximadamente 2horas, enquanto que o tempo de trânsito através do intestinodelgado é aproximadamente de 4-6 horas. Assim, nestaaproximação, o sistema de distribuição é designado para reter aliberação das drogas por cerca de 6-8 horas a partir do tempo deadministração.

Além disso, é bem conhecido que enzimascapazes de reduzir ligações azo ou hidrolisar as ligaçõesglicosídicas, que são não degradadas no estômago e no intestinodelgado, estão presentes no cólon. Assim, muitas propostas àsdistribuições de drogas ao cólon, usando ligações azo contendopolímeros (azo polímeros) ou materiais contendo ligaçõesglicosídicas. Os polímeros contendo ligações glicosídicasincluem dissacarídeos, e polissacarídeos.

Por exemplo, a Patente U.S. N0 5.482.718;Patente U.S. N0 4.627.851; Patente U.S. N0 4.693.895; PatenteU.S. N0 4.705.515; Patente U.S. N0 4.904.474; EP 621.032 Al;JP 34929/1991 A; Patente U.S. N0 5.536.507; EP 453.001 Al;Patente U.S. N0 5.171.580; e EP 572.942 A2 descrevem sistemasde distribuição de drogas dependentes do tempo. Eles sãodesignados para prevenir a liberação de drogas por um período detempo esperado como sendo suficiente para a composição passaratravés do trato gastrointestinal superior. Adicionalmente, PatenteU.S. N0 5.401.512; Patente U.S. N0 5.541.170; e WO 95/11024descrevem composições de drogas para seletivamente liberar adroga no cólon por meio de exploração da diferença entre o pHentre o cólon e outras partes do trato GI.

As composições acima mencionadas,entretanto, não são efetivas na distribuição de drogas no cólon. OpH no íleo (última parte do intestino delgado) terminal e cólon émaior que em outra região do trato GI e assim, a composição quese desintegra em nível de pH alto possui potencial paradistribuição no local específico, dentro desta região. De qualquermodo, pelo fato do pH ser maior na região do íleo terminal queno cólon, e as formas de dosagem serem freqüentementeretardadas na junção íleo-cecal, as formas de dosagem baseadasnos sistemas dependentes do pH são freqüentementedesintegradas no íleo terminal em vez de desintegrar-se no cólon.

Adicionalmente, a distribuição específica no cólon, baseadano sistema dependente do tempo de trânsito no GI9 édificilmente encontrada. O tempo de trânsito no tratogastrointestinal superior tende a ser altamente variável dentre osindivíduos.

Muitas propostas para distribuição de droga aocólon, usando drogas contendo ligações azo ou ligaçõesglicosídicas, isto é, pró-drogas e tendo sido prosperamentechegadas ao mercado. A pró-droga, que é ativada somente nocólon requer ligação covalente entre a molécula de droga e asmoléculas veículos tais que as ligações covalentes são quebradassomente pelas enzimas produzidas pela bactéria do cólon. WO84/04041, WO 93/22334; A. D. McLeod et al., 83 J. Pharm. Sei.1284-1288(1994); D. R. Friend et al., 27 J. Med. Chem. 261-266(1984); B. Haeberlin et al., 10 Pharm. Res. 1553-1562 (1993); D.R. Friend et al. 28 J. Med. Chem. 51-57 (1985); DR Friend, 5S.T.P. Pharma Sei. 70-76 (1995); J.P. Brown et al., 26 J. Med.Chem. 1300-1307 (1983).

É bem conhecido que as enzimas capazes deruptura em azo, ligações dissulfeto e ligação glicosílica estãopresentes no cólon, mas não somente no trato GI superior. WO91/16057 e EP 398.472 A2 descrevem composições contendo umpolímero azo possuindo ligações azo como um sistema dedistribuição de droga ao cólon. Embora a composição sejarelativamente estável no trato gastrointestinal superior, a forma dedosagem revestida por polímero azo não mostra efetivamenteespecificidade no cólon. Reductase azo produzida pela microflorado cólon não pode alcançar facilmente a ligação azo dospolímeros azo devido à natureza hidrófoba do polímero azo,assim resultando em degradação lenta, no cólon, da composiçãocontendo o polímero azo. P.Y. Yeh et al., 196 Macromol. Chem.Phys. 2183-2202 (1995).

Um número de sistemas de distribuiçãobaseados nos polissacarídeos os quais são seletivamentedegradados pelas enzimas do cólon têm sido relatados, uma vezque polissacarídeos são polímeros naturais com toxicidademínima demonstrada.

Patente U. S. N0 5.505.966 descreve umacomposição farmacêutica contendo pectinato de cálcio como omaior componente e um enchimento tal como pectina, dextrano,avicel, ou mistura deles. Patente U.S. N0 5.525.634 descreve umacomposição farmacêutica contendo um polímero sintético ounatural, que é degradável por uma enzina do cólon, em quepectinato de cálcio é descrito como um exemplo de polímeronatural.

Na Patente U.S. N0 5.505.966, a composiçãopectinato de cálcio é usado na forma de uma de péletecoacervada. Acredita-se que pectinato de cálcio, que é insolúvelem água, é convertido à matriz solúvel em água por íons sódio ouíons potássio presentes na solução de digestão do GI superior.

Conseqüentemente, o sistema depende principalmente do tempode trânsito do GI superior, assim as péletes freqüentementedesintegram e liberam a droga no GI superior.

Patente U.S. N0 5.525.634 sugere umaformulação de tablete que é preparada pela pulverização ecompressão de uma composição farmacêutica contendo umadroga e pectinato de cálcio. Na composição, a resistência decompressão afeta largamente o sistema de desintegração atravésdo trato GI. O tablete fracamente comprimido desintegrafacilmente no trato gastrointestinal superior por conversão a umamatriz solúvel em água, que é causada pelos íons sódio ou íonspotássio, presentes na solução de digestão do GI superior.

Adicionalmente, o tablete fortemente comprimido é dificilmentedesintegrado no cólon. Portanto, as composições descritas emambas as Patentes U. S. N0 5,505.966 e N° 5.525.634 sãoamplamente dependentes do sistema de expansão, e do tempo detrânsito através do trato gastrointestinal superior, e não nascaracterísticas únicas da composição.

Para resolver o problema acima, Adkin, D. A. etal., sugere a adição de goma guar ou pectina como um ligante depectinato de cálcio nos tabletes comprimidos e revestindo-os commaterial entérico. Adkin, D. A. et al., 14 Pharm. Res. 103-107(1997). Goma guar ou pectina é usada como um ligante parafacilmente prevenir desintegração no GI superior e resultar emliberação sustentada efetuada no cólon. Revestimento entérico étambém usado para prevenir a rápida expansão e desintegraçãono GI superior. De qualquer modo este sistema também apresentaliberação lenta de droga no cólon e é altamente dependente daespessura de revestimento entérico e do tempo de trânsito atravésdo trato gastrointestinal superior, e não nas características únicasda composição.

Patente U.S. N0 4.432.966 descreve umacomposição compreendendo celulose microcristalina e etilcelulose; EP 627.173 Al descreve uma composição celulósica;

WO 95/35100 descreve uma cápsula de amido e uma composiçãocompreendendo um revestimento entérico; USP 5.422.121descreve uma composição compreendendo uma goma guar ougoma de alfarroba combinada com um material formador defilme. A composição acima mencionada é formulada pelo uso depolissacarídeos com os materiais formadores de filme.

Geralmente polissacarídeos possuem uma metade hidrófíla e temdificuldade na fabricação do filme de revestimento na forma dedosagem revestida devido às suas propriedades físicas. Emadição, os filmes polissacarídeos e a matriz fabricada pelométodo de compressão, são facilmente desintegrados no GIsuperior. Portanto, polissacarídeos são misturados com o materialformador de filme mais hidrófobo da composição acimamencionada. Embora a combinação de polissacarídeos e materialformador de filme mostrem as propriedades de formação de filmeaperfeiçoadas, um material formador de filme hidrófobogeralmente possui uma taxa de expansão inferior àquela dospolissacarídeos. Devido à diferença na taxa de expansão, o filmerevestido compreendendo um polissacarídeo e um materialformador de filme é freqüentemente em fase separada e traz umaruptura durante a passagem através do estômago e intestinodelgado. Em adição, o uso de um filme hidrófobo formando omaterial traz o resultado indesejado, que desintegra a forma dedosagem pela enzima do cólon, é retardada devido à naturezahidrófoba do polímero misturado, assim resultando emdegradação lenta no cólon da composição. Pode acontecer que aenzima do cólon, a partir da microflora, não possa alcançarfacilmente o polissacarídeo devido à natureza hidrófoba dopolímero misturado.

Conseqüentemente, a droga éfreqüentemente liberada no trato gastrointestinal superior, ou éassim lenta a liberação da droga que o sistema falha em mostrar adistribuição da droga específica ao cólon.Em vista do acima descrito, deverá serapreciado que prover uma composição baseada em polissacarídeopara a distribuição de droga controlada no cólon pode ser umavanço significante na técnica.

Breve Resumo da Invenção

Um objeto da presente invenção é prover umacomposição e forma de dosagem farmacêutica para distribuiçãode droga, onde tal forma de dosagem é administrada oralmentepara especificamente distribuir a droga ao cólon de um indivíduoque necessita dela.

Um outro objeto da presente invenção é proveruma composição e forma de dosagem farmacêutica paradistribuição de droga ao cólon, que não é degradada oudesintegrada no trato GI superior.

Ainda outro objeto da invenção é prover umacomposição e forma de dosagem farmacêutica para distribuiçãode uma droga administrada oralmente, que é inativada no trato GIsuperior, no qual a forma de dosagem esta em uma forma quepassa através do trato GI superior e então libera a droga no cólondo indivíduo humano que necessita dela.

Ainda outro objeto da invenção é prover umacomposição e uma forma de dosagem farmacêutica paradistribuição de droga ao cólon que libera a droga rapidamente eefetivamente no local alvo, o cólon, e minimiza os efeitossistêmicos adversos no indivíduo que está sendo tratado.Um outro objeto da invenção é prover umacomposição ê uma forma de dosagem farmacêutica paradistribuição de droga ao cólon que é facilmente formulada naforma adequada para carregar a droga a ser distribuída.

Ainda outro objeto da invenção é prover ummétodo para tratamento de um sujeito através da administraçãooral de uma forma de dosagem farmacêutica e a composição quealcança os objetos acima mencionados desta invenção.

Ainda outro objeto da invenção é prover umprocesso para preparar uma forma de dosagem farmacêutica ecomposição que alcance os objetos antecedentes desta invenção.

Um aspecto desta invenção é uma composição euma forma de dosagem farmacêutica designada para distribuiçãode uma droga administrada oralmente ao cólon. A composiçãopassa através do trato GI superior sem liberação da droga, mas adroga é rapidamente e efetivamente liberada no local alvo, ocólon, mais especialmente no cólon ascendente, minimizando osefeitos sistêmicos adversos ao indivíduo humano sendo tratado. Acomposição compreende urna mistura, preparada em um pH decerca de 7 ou acima, de um galactomanan e um polissacarídeo,preferivelmente uma pectina, selecionada a partir do grupoconsistindo de pectina, derivados de pectina, e misturas deles. Acomposição forma um gel elástico forte que não éapreeiavelmente dissolvido ou desintegrado nos fluídos gástricosou intestinais, assim protegendo as drogas de serem liberadas notrato GI superior. Quando a composição chega ao cólon, acomposição é facilmente degradada por efeito sinérgico dasenzimas pectinolíticas e galactomananase, assim liberando asdrogas rapidamente no cólon. A relação dos dois polissacarídeosdetermina a taxa de degradação enzimática da composição edesintegra a forma de dosagem através do trato GI, que por outrolado possibilita a composição liberar o local da drogaespecificamente no cólon. Mais particularmente, a relação eespessura de revestimento das duas misturas de polissacarídeospossibilitam a composição de liberar a droga no local, maisespecificamente no cólon, tal como cólon ascendente, transversoe descendente.

Um outro aspecto desta invenção é prover urnacomposição específica ao cólon e uma forma de dosagemfarmacêutica compreendendo a composição de distribuição dadroga inventiva e uma substância biologicamente ativa semrevestimento entérico adicional como uma independência davariante individual tal como pH e tempo de trânsito. Acomposição e a forma de dosagem desta invenção pode estar naforma de um material de revestimento, e material de cápsulaexterna dura, ou matriz.

Breve Descrição dos Desenhos

FIG. 1 mostra o resultado da distribuição dadroga no qual tabletes de ibuprofen revestidos com umacomposição de acordo com a presente invenção compreendendo15 mg/cm2 de uma relação em peso de 4:1 de pectina:goma guarincubado sucessivamente por 2 horas em um fluido gástricosimulado (SGF), 4 horas em fluido intestinal simulado (SIF), e 4horas tanto em fluido do cólon simulado (SCF; I) ou tampão (□ ).

FIG. 2 mostra o resultado da liberação da drogaem que péletes budesonide revestidas com um filme 100 μιη derelação em peso de 4:1 de pectina : goma guar de acordo com apresente invenção foram incubadas sucessivamente por 2 horasem SGF, 4 horas em SIF, e 4 horas em tanto SCF (· ) ou tampão (O).

FIG. 3 mostra o resultado da liberação dadroga em que grãos de açúcar revestidos com um filme 100 μηιcompreendendo uma mistura de diclofenato de sódio e relação empeso de 4:1 de pectina : goma guar de acordo com a presenteinvenção foram incubadas sucessivamente por 2 horas em SGF, 4horas em SIF, e 4 horas em tanto SCF (▲ ) ou tampão (V ).

Descrição Detalhada da Invenção

Antes da presente composição e método paradistribuição de drogas ao cólon serem revelados e descritos, deve-se entender que esta invenção não é limitada às configuraçõesparticulares, etapas de processo, e materiais descritos aqui comotais configurações, etapas de processos, e materiais que podemvariar relativamente. É também entendido que a terminologiaempregada aqui é usada para a proposta de concretizaçõesparticulares descritas somente, e não é pretendida para serlimitante, uma vez que o escopo da presente invenção poderá serlimitado somente às reivindicações apensas e equivalentes dela.

É para ser notado que, como usado nestaespecificação e reivindicações apensas, as formas singulares"um," "uma," e "o" incluem qualquer estado a que a palavra serefira no plural, a menos que o contexto claramente dite de outramaneira. Assim, por exemplo, referência à composição contendo"um galactomanan" inclui uma mistura de um ou maisgalactomanans, referência feita a "um sal de pectina" incluireferência a um ou mais de tais sais de pectina, e referência a "umrevestimento" inclui referência a um ou mais de taisrevestimentos.

Na descrição e reivindicação da presenteinvenção, a seguinte terminologia poderá ser usada de acordocom as definições dadas aqui.

Como usado aqui, "sistema de distribuição dedrogas específicas para o cólon" e termos similares significamdispositivos e métodos para administração oral que liberaingredientes biologicamente ativos no cólon, sem liberaçãosubstancial no trato gastrointestinal superior, por exemplo,estômago e intestino.

Como usado aqui, o termo "droga" ou "agentefarmacologicamente ativo" ou qualquer outro termo similar podesignificar qualquer material químico, ou biológico, ou compostoadequado para administração por métodos previamenteconhecidos na técnica, e/ou por métodos ensinados na presenteinvenção, que induzem a um efeito farmacológico ou biológicodesejado, o qual pode incluir, mas não ser limitado a (1) possuirum efeito profilático no organismo e prevenir o efeito biológicoindesejado, tais como prevenir uma infecção, (2) aliviar acondição causada por uma doença, por exemplo, aliviarsofrimento ou inflamação causada como resultado da doença,e/ou (3) tanto aliviar, reduzir, ou eliminar completamente adoença do organismo. O efeito pode ser local, tal como providopor um efeito anestésico local, ou pode ser sistêmico. Estainvenção não é traçada para novas drogas ou a novas classes deagentes ativos. Mais propriamente é limitada ao modo dedistribuição dos agentes de drogas que existem no estado datécnica ou que podem posteriormente ser estabelecidos comoagentes ativos e que são adequados para distribuição pelapresente invenção. Tais substâncias incluem ampla classe decompostos normalmente distribuídos dentro do corpo. Em geral,isto inclui, mas não é limitado à: antiinfecciosos tais comoagentes antibióticos e antivirais; analgésicos e combinaçõesanalgésicas; anoréxicos, helmínticos; antiartríticos; agentesantiasmáticos; anticonvulsivantes, antidepressivos, agentesantidiabéticos; antidiarréico; antihistamínicos; agentesantiinflamatórios; preparações anti-enxaqueca; antinauseantes;antineoplásticos; drogas anti mal de Parkinson; antipruríticos;antipsicóticos; antipiréticos; anti-espamódicos; anticolinérgicos;simpatomiméticos; derivados xantine; preparaçõescardiovasculares incluindo bloqueadores de canal de cálcio epotássio, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores, e antiarrítmicos;antihipertensivos; diuréticos e antidiuréticos; vasodilatadores;incluindo coronárias, periféricas e cérebros; estimulantes dosistema nervoso central; vasoconstritores; preparações para tossee resfriado incluindo descongestionantes; hormônios tais comoestradiol e outros esteróides, incluindo corticosteróides;hipnóticos; imunosupressivos; relaxantes musculares; para-simpatolíticos; psico-estimulantes; sedativos; e tranqüilizantes;probióticos. Pelo método da presente invenção, tanto drogasionizadas e não-ionizadas podem ser distribuídas, como podemdrogas tanto de alto ou baixo peso molecular.

Como usado aqui, "nutrientes" significa umasubstância que afeta o processo nutritivo ou metabólicodo corpo. Nutrientes incluindo nutrientes essenciais, isto é,aqueles nutrientes tais como proteínas, minerais, carbohidratos,e vitaminas necessárias para crescimento, funcionamento normale manutenção da vida, e nutrientes secundários, isto é,substâncias que estimulam a flora intestinal para sintetizar outrosnutrientes.

Como usado aqui, "reagente diagnóstico"significa uma substância usada para produzir uma reação químicade maneira a detectar ou medir uma outra substância.Como usado aqui, "fluido intestinal simulado"ou "S1F" significa uma composição preparada peladissolução de 6.8 g de fosfato de potássio monobásico em 250ml de água, então adicionando 190 ml dè NaOH 0.2 N, 40 ml deágua e 10 g de pancreatina, e finalmente adicionando de NaOH0.2 N para ajustar o pH a 7.5, e então diluir com água a 1000 ml.

Como usado aqui, "fluido gástrico simulado"ou "SGF" significa uma composição preparada pela dissolução de2 g de NaCl e 3.2 g de pepsina em 7 ml de HCl5 e entãoadicionando água a 1000 ml. O fluido resultante possui um pH decerca de 1.2.

Como usado aqui, "derivados de pectina" etermos similares incluem sais de cátion de pectina tais comopectinato de sódio, pectinato de potássio, e pectinato de amônia, esimilares.

Como usado aqui, "quantidade efetiva"significa uma quantidade de droga ou agente farmacologicamenteativo que é não-tóxico mas suficiente para prover o local desejadoou efeito sistêmico e performance a uma relação risco/benefíciorazoável atendendo qualquer tratamento médico. Uma quantidadeefetiva de nutriente é uma quantidade suficiente para prover umbenefício nutritivo selecionado. Uma quantidade efetivade um reagente diagnóstico é uma quantidade suficientepara ser eficaz em um teste diagnóstico selecionado ou ensaio.A presente invenção se refere a composição dedistribuição de drogas ao cólon compreendendo uma mistura de(a) um polissacarídeo selecionado a partir do grupo consistindode pectina, derivados de pectina, e misturas delas, e (b)galactomanan. A mistura é feita por combinação dosingredientes em um meio aquoso a um pH de cerca de 7 ouacima.

Em uma concretização preferida da invenção, acomposição compreende (a) pectina ou um derivado de pectinaou uma mistura delas, e (b) galactomanan. A composição épreparada em um pH de cerca de 7 ou acima. A relação dosingredientes é limitada somente pela funcionalidade.

Preferivelmente, entretanto, a composição possui uma relação depeso polissacarídeo : galactomanan de cerca de 50 : 50 a cerca de99.9 : 0.01, mais especificamente, cerca de 2 : 1 a cerca de 5 : 1.

Um revestimento preparado com a composição reivindicadaimediatamente pode geralmente possuir uma massa para a relaçãode área na variação de cerca de 1-100 mg/cm2, e preferivelmentede cerca de 1-40 mg/cm2. Um invólucro de cápsula dura poderágeralmente possuir uma espessura de cerca de 1-100 μηι,preferivelmente 1-40 μιη.

A característica chave desta invenção é baseadana mudança das propriedades da mistura destes doispolissacarídeos, a qual é degradável no cólon pelas enzimasbacterianas do cólon, quando comparadas com outrospolissacarídeos sozinhos. Quando pectina ou galactomanan (talcomo goma guar ou goma de alfarroba) é usada sozinha como umveículo de drogas, por exemplo, material de revestimento, orevestimento é facilmente dissolvido e/ou desintegrado no fluidogástrico simulado (SGF) e fluido intestinal simulado (SIF).

Entretanto, uma mistura destes dois polissacarídeos preparados aum pH de cerca de 7 ou acima produz um gel forte, elástico,insolúvel que não é dissolvido ou desintegrado no fluidointestinal ou gástrico simulado, assim protegendo as drogasrevestidas com a mistura de ser liberada no trato GI superior. Poroutro lado, sob as condições encontradas no cólon, orevestimento é degradado pelas enzimas pectinolíticas egalactomanase, assim desintegrando a forma de dosagem erapidamente liberando as drogas. Quando o revestimento épreparado em pH abaixo de 7, tal revestimento é facilmentedesintegrado no trato GI superior.

Pectina e galactomanan são ambas degradáveispelas enzimas bacterianas do cólon. Quando a mistura de pectinae galactomanan chega ao cólon, é rapidamente degradada pelaação sinérgica das enzimas bacterianas do cólon.

Conseqüentemente, a composição da presente invenção podeprevenir a desativação da droga no GI superior e também produzum padrão de liberação de droga similar à ruptura no cólonascendente, que é preferido para tratar doenças do cólon no local,tais como colites ulcerativas, doenças de Crohn. Assim, acomposição da presente invenção pode ser usada vantajosamentepara distribuição de drogas específicas ao cólon, quandocomparadas com os sistemas de distribuição conhecidos.

O pH no qual a mistura é preparada é um fatordeterminante das propriedades da composição. Como mostradopelos dados experimentais apresentados aqui, filmes de taismisturas, preparados em um pH de cerca de 7 ou acima, forammais fortes, mais elásticos e menos solúveis que os filmes criadosa partir de misturas preparadas em um pH abaixo de 7. Emadição, todos os filmes criados com as misturas preparadas emum pH abaixo de 7 foram facilmente dissolvidos no SIF,enquanto filmes criados a partir de misturas preparadas em umpH de cerca de 7 ou acima foram não extensivamente dissolvidos,ou não dissolvidos, em sua totalidade no SIF. Tanto pectina ougalactomanan é solúvel em meio aquoso. Abaixo do pH 7, nãoexiste força de ligação entre pectina e galactomanan, sendo que,em pH 7 ou acima de 7, é provável que pectina e galactomananinteraja um com o outro para formar um gel complexo específico.

Galactomanan é um polissacarídeo não formador de gel, maspode criar gel, de forma sinérgica quando misturado com algunspolissacarídeos. Forças de ligação propostas são a ação sinérgicadas ligações hidrogênio, força hidrófoba e a formação de zona deinterjunção. A mudança de conformação das cadeias depolissacarídeos em pH de 7 ou acima, resultam em interaçãoforte. Formação de gel sinérgica e interação de galactomanan epolissacarídeos são referidos no C.M.D. Iain, et al., 31 Adv.Carbohydrate. Chem. Biochem. 241-312(1975).

A relação dos dois polissacarídeos determina ataxa de degradação enzimática da composição e desintegração dadosagem através do trato GI, que capacita a composição a liberara droga no local especificado no cólon. Mais particularmente, arelação dos dois polissacarídeos possibilita que a composiçãolibere a droga mais especificamente no cólon tal como, cólonascendente, transverso e descendente. Entre os doispolissacarídeos, o com mais galactomanan (por exemplo, gomaguar) é o menos solúvel no SIF e o menos degradável pelasenzimas do cólon. Pelo aumento da proporção de galactomanan, acomposição libera a droga em um local além do cólonascendente, por exemplo, no cólon transverso ou descendente.

Em adição, pela mudança nas dimensões daforma de dosagem, o local onde as drogas são liberadas pode sercontrolado. A espessura do revestimento ou o diâmetro daformulação matriz em que a droga é incorporada pode serselecionada para encontrar uma especificidade local dentro docólon. Assim, a relação de polissacarídeos e as dimensões dacomposição são fatores importantes para determinar o local deliberação da droga no cólon. Pela manipulação destes fatores namanufatura das formas de dosagem de acordo com a presenteinvenção, a distribuição de drogas podem ser seletivamentealvejadas ao cólon ascendente ou mais distante do ponto departida para o cólon transverso ou descendente.

Um outro aperfeiçoamento da presente invençãoé que a composição pode ser usada em muitos diferentes tipos deforma de dosagem. A composição pode ser usada como ummaterial de revestimento para tabletes, cápsulas macias, grânulos,grãos, e similares. Adicionalmente, pode ser usadavantajosamente em cápsulas duras e péletes matriz.

A composição pode ser usada para distribuiruma ampla variação de ingredientes biologicamente ativos. Porexemplo, as drogas atuando topicamente, tais como aquelas paraIBD, doença de Crohn, laxativos e câncer do cólon; drogasatuando sistematicamente, tais como drogas peptídeo ou proteína,antagonista de cálcio, antiasmáticos, agentes hipoglicêmicos,anti-reumáticos, e similares podem ser carregados e distribuídosao cólon com a composição da presente invenção. Do mesmomodo, nutrientes podem ser carregados e distribuídos dentro docólon para uma melhor absorção. Adicionalmente, excipientesfarmaceuticamente aceitáveis podem ser incluídos nacomposição.

Por causa de ambos os componentes, pectina egalactomanan, da composição da presente invenção seremespecificamente degradados no cólon, há uma ruptura deliberação de droga no cólon devido ao efeito sinérgico dasatividades enzimáticas do cólon. Comparadas à invençãopresente, formas de dosagem previamente conhecidas são muitolentas e graduais com relação à desintegração, dissolução, ouliberação de drogas no cólon. O efeito sinérgico das atividadesenzimáticas é referido em T. Ooya et al., 25 Proc. Int'l Symp.Control. Rei. Bioact. Mater. 731-732 (1998).

Como referido acima, a composição da presenteinvenção pode ser usada como um material de revestimento,material invólucro de cápsula dura, ou matriz.

Exemplos ilustrativos de drogas que podem serusadas na composição e a forma de dosagem da invençãoincluindo: mesalamine, balsalazide, olsalazine, ibuprofen,prednisolone, dexamethasone, budesonide, beclomethasone,flucticasone, tioxocortal, hidrocortisona, metronidazole,ciclosporina, metotrexate, domperidone, 5-fluorouracil, bisacodil,sena, insulina, vasopressina, hormônios de crescimento, fatoresde estimulantes do crescimento, calcitonin, imunoglobulina,glibenclimide, diltiazem, verapamil, nifedipine, captopril,benazepril, enalapril, teofilina, naproxen, diclofenac, aciclovir,omeprazol, lovastatin, alendronato, desmopressina, metformil,metoprolol, cisapride, tacrine, misturas deles e probióticos.

Também, a composição farmacêutica da presente invenção podeincluir reagentes, diagnósticos e nutrientes como substânciasativas. As substâncias ativas que podem ser usadas nacomposição farmacêutica da presente invenção são não limitadasàquelas mencionadas acima.A composição e a forma de dosagem destainvenção não são limitadas às concretizações mencionadasacima, e modificações podem ser feitas, além disso, por umapessoa técnica no assunto. A invenção pode ser explicada pelosexemplos representativos, os quais são providos somente para aproposta de ilustração de certos aspectos da presente invenção.Conseqüentemente, eles são não para serem construídos comolimitativos do escopo da presente invenção, em qualquer modo.

Exemplos

<Exemplo 1> Preparação de Filme Feito da

Composição

Pectina e goma guar (4:1 p/p) foram misturadose dissolvidos em água destilada a uma concentração final de 2%(p/v). O pH das alíquotas da mistura foi ajustado a um pH de 4,5, 6, 7, 8, e 10 ComNa2CO3. Filme com uma espessura de150 μιη foram dispostos na chapa de Teflon com cada alíquota.

Amostras adicionais foram também preparadasonde a goma de alfarroba foi adicionada no local de goma guar, eo pH destas amostras foram ajustadas a pH 4 e pH 8. Fiknesforam dispostos e secados. A espessura destes filmes secos foi de150 μιη.

Adicionalmente, outras amostras forampreparadas onde pectina foi dissolvida em água destilada, e o pHfoi ajustado a um pH 4 e pH 8 com Na2CO3. Estas amostrasforam também dispostas como filme e secadas. A espessuradestes filmes secos foi também de 150 μΜ.

Finalmente, filmes de goma guar e de gomaalfarroba foram preparados a um pH 7 e pH 14 como descritoacima. A espessura destes filmes secos foi também de 150 μΜ.

Todos os filmes preparados foram cortados empeças com dimensão de 1 cm χ 1 cm. Amostras foram pesadas esujeitadas a um teste de dissolução. O meio usado para testar asolubilidade foi um fluido intestinal simulado (SIF). Após 6 horasem SIF5 amostras foram retiradas do meio, lavadas, e secadas. Asamostras secas foram então pesadas e comparadas com os pesosdo pré-teste.

Os resultados deste experimento estão presentesna Tabela 1 (n = 3).

Tabela 1

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Da Tabela 1, pode ser visto que os filmespreparados em pH 7 e acima com as misturas de pectina e gomaguar ou pectina e goma de alfarroba não foram prontamentedissolvidos no fluido intestinal simulado (SIF). Filmes da mesmamistura, preparadas em pH abaixo de 7, e filmes de somente umdos polissacarídeos, indiferentes do pH, foram prontamentedissolvidos. Conseqüentemente, a composição para distribuiçãode droga ao cólon, desta invenção, requer uma mistura de pelomenos dois polissacarídeos, por exemplo, pectina egalactomanan, preparados em um meio de pH de cerca de 7 oumaior.

<Exemplo 2> Medição da Resistência Tensil

Fiknes foram feitos de acordo com oprocedimento do Exemplo 1 da mistura de pectina e goma guar(4:1 p/p) preparados tanto em pH 4 e pH 8. Estes filmes foramcortados a uma dimensão de 1 χ 7 cm. Então, os filmes foramtestados em um Instron Tensile Strenght Machine para medir aresistência tensil. Os resultados estão apresentados na Tabela 2(n = 6).

Tabela 2

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Estes resultados mostram que os filmespreparados em meio de pH de cerca de 7 ou acima possuempropriedades de tensão superiores quando comparados a filmespreparados a um pH abaixo de 7.

<Exemplo 3> Revestimento de Tabletes com a Composição

Tabletes, contendo 100 mg de ibuprofen comouma droga padrão, foram revestidas com uma composiçãopreparada de acordo com o procedimento do Exemplo 1. Arelação de peso da pectina para goma guar foi de 4:1, e o pH foiajustado para um pH 8. O revestimento foi processado com umHi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind., Japão), e os revestimentosforam preparados para alcançar quantidades de 8 mg/cm , 15mg/cm2, 26 mg/cm2, e 35 mg/cm2.

Tabletes adicionais contendo 100 mg deibuprofen como droga padrão foram revestidos com acomposição preparada de acordo com o procedimento doExemplo 1, onde goma alfarroba foi adicionada no lugar de gomaguar. A relação de peso de pectina para goma alfarroba foi 4:1, eo pH foi ajustado a pH 8. O revestimento foi processado com umHi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind., Japão), e os revestimentosforam preparados para alcançar a quantidade de 15 mg/cm2.

Tabletes de controle contendo 100 mg deibuprofen como uma droga padrão, foram revestidos por trêsoutras composições. Cada uma destas composições foi compostade pectina e goma guar (4:1 relação em peso) a um pH de 4,pectina e goma alfarroba (4:1 relação em peso) a um pH de 4, epectina de mesma concentração a um pH de 8. A espessura dorevestimento foi de 15 mg/cm2.

Um teste de desintegração foi realizado emfluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado (SIF)por 24 horas com um testador de desintegração (DT-400, FineScientific Instrument, Korea). SGF e SIF foram preparados deacordo com o United States Pharmacopoeia, partes relevantes dosquais estão aqui incorporados por referência e os quais sãosumariadas aqui. SCF foi tampão fosfato de 50 mM, 26 pg/mlPectinex Ultra PLC (Novo Nordisk), e 20 unidades/mlgalactomananase (Novo Nordisk).

Em adição, desintegração foi testada em umasolução fecal preparada pela modificação do método deMacfarlane et al., 60 J. Appl. Bacteriol. 195(1986), aquiincorporada por referência.

Todos os testes de desintegração resultantesestão apresentados na Tabela 3, expressada como tempo dedesintegração.

Tabela 3

<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>

a Não desintegrada durante 24 horasb Não determinada

<Exemplo 4> Teste de Liberação de Drogas

Um teste de liberação de drogas foi realizadocom tabletes revestidos com a composição de acordo com apresente invenção. Estes tabletes foram preparados peloprocedimento do Exemplo 3, com um revestimento de 15mg/cm2. Os tabletes foram incubados sucessivamente por 2 horasem SGF5 4 horas no SIF5 e 4 horas tanto no SCF ou 50 mM detampão fosfato. Ibuprofen liberado foi medido a cada hora porHPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Coluna: μ Bondapak C-18).Estes resultados estão ilustrados na Figura 1.A droga mínima foi liberada no SGF e SIF. Emadição, muito pouca droga foi liberada no tampão de controle(SCF sem enzimas), considerando que a quantidade total dedroga foi liberada no SCF em 1 ou 2 horas. Os dados obtidos noteste de liberação de droga mostram que a composição podeproteger a droga carregada de ser liberada no trato GI superior, ea liberação da droga é dependente somente nas enzimas do cólone é independente de pH e tempo de trânsito.

<Exemplo 5> Variação da Relação da

Composição

Tabletes contendo 100 mg de ibuprofen comodroga padrão foram revestidos pela composição preparada deacordo com o procedimento do Exemplo 3. A relação de pectina egoma guar foi 4:1 e 4:2. O pH de todas as formulações foiajustado para 8. O revestimento foi processado com o Hi-Coater(HCT-MINI, Freund Ind., Japão) para alcançar uma quantidadede 15 mg/cm2.

Desintegração foi realizada em fluido gástricosimulado (SGF)5 fluido intestinal simulado (SIF)5 e fluido docólon simulado (SCF) por 24 horas com testador de desintegração(DT 400, Fine Scientific Instrument5 Korea). SGF e SIF forampreparadas como descritos abaixo, isto é, de acordo com o USP.SCF contendo tampão fosfato 50 mM com 26 pg/ml PectinexUltra SPL (Novo Nordisk) e 20 unidades/ml galactomananase(Novo Nordisk) foi usado como SCF.

Também, ao invés de SCF, a solução fecal foiusada como o meio para o teste de desintegração. A solução fecalfoi preparada pela modificação do método de Macfarlane5 et al.,em J. Appl. Bacteriol., 60, p. 195(1986). Todos os resultados dostestes de desintegração estão apresentados na Tabela 4,expressada pelo tempo de desintegração.

Tabela 4

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a Não desintegrada durante 24 horas

É claramente apresentado que variação na taxada composição pode retardar o tempo de degradação no cólon,assim controlando a liberação de drogas seletivamente no cólonascendente, transverso ou descendente.

<Exemplo 6> Revestimento de Cápsulas

Macias e Cápsulas DurasCápsulas macias foram preenchidas com óleomineral e cápsulas duras preenchidas com péletes budesonideforam revestidas com a composição da presente invenção deacordo com o procedimento do Exemplo 3. A relação de pectinapara goma guar foi de 4:1 e o pH foi ajustado para 8. Orevestimento foi aplicado a 15 mg/cm2.

Cápsulas revestidas foram sujeitadas ao teste dedesintegração sob as condições descritas como acima. Também, oteste de desintegração fecal foi realizado sob as condiçõesdescritas acima. Os resultados estão apresentados na Tabela 5 emtermos do tempo de desintegração.

Tabela 5

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a Não desintegrada durante 24 horas

<Exemplo 7> Revestimento de Péletes

Péletes contendo budesonide foram preparadascom um Fluid-Bed Granulator (GPCG-I, Glatt). Péletes foramentão revestidas com a composição de acordo com a presenteinvenção usando o Flow-Coater. Espessura de filme revestido foide cerca de 100 um. As cánsulas de gelatina dura forampreenchidas com as péletes revestidas e sujeitadas a um teste deliberação de droga. O teste foi realizado pela incubação da formade dosagem em SGF por 2 horas, seguida por incubação em SlFpor 4 horas e então SCF por 4 horas. Como um controle, durantea incubação, metade das amostras, sob o teste de liberação dedrogas foram incubadas em SCF sem Pectinex egalactomananase, ou seja, no tampão. Budesonide foi medido acada hora por HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Coluna: μBondapak C-18). Os resultados são similares aqueles dos tabletesrevestidos e estão ilustrados na Figura 2.

Os resultados mostram que foi mínima aliberação no meio SGF e SIF. Em adição, no tampão SCF semenzimas (controle), a droga liberada foi também mínima. NoSCF, entretanto, a droga foi completamente liberada em cerca de1 ou 2 horas. Estes resultados mostram que a composição podeproteger a droga carregada de ser liberada no trato GI superior eque sua liberação é dependente somente nas enzimas do cólonespecíficas. Adicionalmente, a liberação é dependente do pH oudo trânsito de tempo, o que é verdadeiro para ambas os tabletesrevestidos e péletes.

<ExempIo 8> Manufatura de Cápsulas

Duras

Cápsulas duras foram manufaturadas com ummoldador de pino convencional. Espessura de cerca de 100 mm.As cápsulas duras foram preenchidas com péletes contendobudesonide (não revestido) e foram sujeitadas ao teste dedesintegração de acordo com o procedimento do Exemplo 7. Osresultados foram substancialmente similares aqueles dos tabletesrevestidos. Nenhuma desintegração foi detectada tanto em SGFou SIF. Desintegração completa ocorre em 75 min em SCF e 132min em solução fecal. Estes resultados mostram que acomposição de acordo com a presente invenção pode ser aplicadavantajosamente ao material invólucro de cápsulas duras.

<ExempIo 9> Preparação de Péletes Matriz

Péletes matriz contendo sódio diclofenac forampreparados usando um Fluid-Bed Granulador (GPCG-I5 Glatt).

Grãos de açúcar incomparáveis foram revestidos com umamistura da composição de acordo com a presente invenção e adroga. As péletes foram sujeitadas ao teste de liberação de drogade acordo com o procedimento do Exemplo 4. Resultados foramsimilares aqueles obtidos com ibuprofen e budesonide e sãoilustrados na Figura 3.

Como descrito acima, a composição e a formade dosagem farmacêutica da presente invenção, a qualcompreende um polissacarídeo, preferivelmente pectina, egalactomanan, foram preparados em um meio pH de cerca de 7ou maior. A composição não é degradada ou desintegrada notrato gastrointestinal superior, mas é efetivamente degradada nocólon pelas enzimas bacterianas do cólon, desta formaexecutando a substância ativa contida na composição para serdistribuída seletivamente ao cólon. O local alvejado da droga nocólon pode ser selecionado simplesmente pelo ajuste da relaçãode galactomanan para pectina na composição, ou pelo ajuste dotamanho da forma de dosagem da composição. Uma vez que cadacomponente da composição é degradado somente pelas enzimasdo cólon, uma ruptura da droga liberada no cólon pode serencontrada devido ao efeito sinérgico da reação enzimática. Emadição, a degradação da composição não depende do tempo detrânsito ou do pH no trato GI superior, assim executando a drogade ser distribuída especificamente e eficientemente ao cólon.

Enquanto a invenção foi descrita com relação acertas concretizações específicas, deve ser reconhecido que váriasmodificações e mudanças podem ser feitas por aqueles técnicosno assunto, cujas modificações também fazem parte do escopo dainvenção como definido nas reivindicações apensas.

Claims (26)

1.- Composição farmacêutica de distribuição dedroga ao cólon, caracterizada pelo fato de compreender uma misturaformada em um meio aquoso em um pH de 7 ou acima, de (a) umpolissacarídeo selecionado a partir do grupo consistindo de pectina,derivados de pectina, e mistura delas, e (b) galactomanan.

2.- Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de o dito polissacarídeo se pectina.

3.- Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato da relação em peso depolissacarídeo !galactomanan ser de 50:50 a 99,9:0,1.

4.- Composição, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato da relação de peso depolissacarídeo:galactomanan ser de 66,6:33,4 a 90:10.

5.- Composição farmacêutica seletiva do cólon paradistribuição oral de uma droga, nutriente, reagente diagnóstico, oumistura de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade efetiva da dita droga, nutriente,reagente diagnóstico, ou mistura destes em contato com umacomposição compreendendo uma mistura formada em um meioaquoso em um pH de 7 ou acima, de (a) um polissacarídeoselecionado a partir do grupo consistindo de pectina, derivados depectina, e misturas destes, e (b) galactomanan.

6.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato do dito polissacarídeo serpectina.

7.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato da relação em peso depolissacarídeo:galactomanan ser de 50:50 a 99,9:0,1.

8.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 7, caracterizada pelo fato da relação em peso depolissacarídeo:galactomanan ser de cerca de 66,6:33,4 a 90:10.

9.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato da dita droga ser ummembro selecionado a partir do grupo consistindo de mesalamine,balsalazide, olsalazine, ibuprofen, prednisolone, dexamethasone,budesonide, beclomethasone, flucticasone, tioxocortal,hidrocortisona, metronidazole, ciclosporina, metotrexate,domperidone, 5-fluorouracil, bisacodil, sena, insulina, vasopressina,hormônios de crescimento, fatores de estimulantes de colônias,calcitonin, imunoglobulina, glibenclimide, diltiazem, verapamil,nifedipine, captopril, benazepril, enalapril, teofilina, naproxen,diclofenac, aciclovir, omeprazol, lovastatin, alendronato,desmopressina, metformil, metoprolol, cisapride, tacrine, misturasdestes e probióticos.

10.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato da dita droga, nutriente,reagente diagnóstico, ou mistura destes estar na forma de um tablete,uma pílula, um grão, ou uma formulação de cápsula, e ser revestidacom a dita composição compreendendo mistura de polissacarídeopara formar uma formulação revestida.

11.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato do dito revestimento ser de-1 a 100 mg/cm em tamanho.

12.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato do dito revestimento ser de-1 a 40 mg/cm2 em tamanho.

13.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato da relação em peso depolissacarídeo:galactomanan da dita mistura de composição ser de-66,6:33,4 a 90:10.

14.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato da dita droga, nutriente,reagente diagnostico, ou mistura destes ser misturada com a ditamistura de composição para formar uma formulação matriz.

15.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato da dita droga, nutriente,reagente diagnostico, ou mistura destes ser encapsulada com uminvólucro composto da dita mistura da composição para formar umaformulação de cápsula dura.

16.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato do dito invólucro ser 1 a-100 μιη em tamanho.

17.- Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato do dito invólucro ser 1 a 40μηι em tamanho.

18.- Método para preparação de uma composiçãofarmacêutica seletiva de cólon para distribuição oral de uma droga,nutriente, reagente diagnóstico, ou mistura destes, caracterizado pelofato de compreender-1) a formação de uma mistura em um meioaquoso de (a) um polissacarídeo selecionado a partir do grupoconsistindo de pectina, derivados de pectina, e mistura deles, e (b)galactomanan;-2) o ajustamento do pH da mistura para pH 7 ou acima;-3) obtenção de uma composiçãofarmacêutica seletiva de cólon para distribuição oral de uma droga,nutriente, reagente diagnostico, ou mistura destes.

19.- Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de a relação em peso depolissacarídeo !galactomanan ser de 50:50 a 99,9:0,01.

20.- Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato da relação em peso depolissacarídeo:galactomanan ser de 66,6:33,4 a 90:10.

21.- Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender a formaçãoda dita mistura em uma forma de dosagem de um revestimento,invólucro de cápsula, ou matriz.

22.- Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato da forma de dosagem ser um revestimento de-1 a 100 mg/cm em tamanho.

23.- Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato da forma de dosagem ser um revestimento de-1 a 40 mg/cm em tamanho.

24.- Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato da forma de dosagem ser um invólucro decápsula de 1 a 100 μηι em tamanho.

25.- Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato da forma de dosagem ser um revestimento de-1 a 40 μπι em tamanho.

26.- Método de uso de uma composiçãofarmacêutica seletiva de cólon para distribuição oral de uma droga,nutriente, reagente diagnóstico, ou mistura destes, caracterizado pelofato de compreender uma quantidade efetiva de uma droga,nutriente, reagente diagnóstico, ou mistura destes em contato comuma composição compreendendo uma mistura formada em um meioaquoso em pH 7 ou acima de (a) um polissacarídeo selecionada deum grupo consistindo de pectina, derivados de pectina, e misturasdestes, e (b) galactomanan, compreendendo a administração oral dadita composição farmacêutica seletiva de cólon para um indivíduo.