PT1931317E

PT1931317E - Micropastilhas de pancreatina adequadas para revestimento entérico

Info

Publication number: PT1931317E
Application number: PT06778242T
Authority: PT
Inventors: George Shlieout; Claus-Juergen Koelln; Frithjof Sczesny; Jens Onken; Guido Ruesing
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2009-02-02
Also published as: EP1931317B1; CA2619477A1; PL1931317T3; ATE418329T1; NO20081379L; AU2006281415B2; DE602006004471D1; KR101302841B1; JP5284092B2; WO2007020260A2; IL189457A; ES2320174T3; RU2008109651A; CA2619477C; RU2408364C2; AU2006281415A1; WO2007020260A3; MX2008001557A; EP1931317A2; JP2009504710A

Description

DESCRIÇÃO "MICROPASTILHAS DE PANCREATINA ADEQUADAS PARA REVESTIMENTO ENTÉRICO" É aqui descrito um processo para o fabrico e utilização de um medicamento contendo pancreatina. De um modo mais especifico, são descritos processos para fabricar núcleos de micropastilha de pancreatina que estão substancialmente isentos de óleos sintéticos e núcleos de micropastilha de pancreatina que se podem obter de acordo com esse processo. Também são aqui descritas micropastilhas de pancreatina que são núcleos de micropastilha de pancreatina com revestimento entérico.

As microsferas de pancreatina são o tratamento de eleição para doenças ou distúrbios provocados por deficiência de enzima digestiva em mamíferos, tal como humanos. Isto é devido ao facto de produtos de microsferas de pancreatina de elevado desempenho, como o Creon™, proporcionarem uma carga terapeuticamente eficaz de enzimas activas proporcionando, ao mesmo tempo, microsferas de tamanho adequado, capazes de atingirem a localização óptima no aparelho digestivo onde a actividade da enzima digestiva será necessária, em particular, o intestino superior.

Recentemente, as autoridades de saúde iniciaram uma nova avaliação da compatibilidade de determinados excipientes farmacêuticos que foram anteriormente utilizados na formulação de i. a. produtos contendo pancreatina. Como um resultado, algumas autoridades de saúde emitiram orientação no que se refere a excipientes farmacêuticos específicos (ver, e. g., 1 US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201.302), tal como o óleo mineral. Hoje em dia, é recomendado que o óleo mineral não seja indiscriminadamente proporcionado a mulheres grávidas e/ou a crianças. Assim, existe uma necessidade de proporcionar aos doentes, um produto de micropastilha de pancreatina em conformidade com o aconselhamento actual das autoridades de saúde e que não inclui óleos sintéticos, tal como o óleo mineral.

Os óleos sintéticos, como as parafinas, e. g., parafinas liquidas (óleos minerais), em particular, parafina altamente liquida (óleo mineral leve) foram anteriormente entendidos como sendo um excipiente necessário para fabricar produtos de micropastilha de pancreatina por extrusão e subsequente esferonização dos extrudados. Um exemplo está descrito no documento EP 0583726 (Pat. U.S. N° 5378462) que divulga micropastilhas de pancreatina e sua preparação com polietilenoglicol 4000, parafina e um álcool inferior, por extrusão e subsequente esferonização. O Ped. de Pat. dos Estados Unidos N° 2004/0101562 (Maio) divulga microsferas de enzimas pancreáticas com elevada estabilidade e um seu método de produção. Uma mistura sólida, incluindo uma ou mais enzimas pancreáticas, um ou mais polímeros de baixo ponto de fusão hidrófilos e outros excipientes, é aquecida, sob agitação, a uma temperatura igual ou superior à temperatura de fusão do referido polímero de baixo ponto de fusão hidrófilo. No entanto, Maio acentua que uma característica fundamental do processo aí descrito é a ausência total de quaisquer solventes, quer água quer outros solventes orgânicos. 2

No Ped. de Pat. dos Estados Unidos N° 200210061302, é descrito um método para o tratamento de diabetes por administração de uma mistura enzimática fisiologicamente aceitável tendo actividade lipolitica, proteolitica e amilolitica, a um doente necessitado do mesmo. O pedido de patente US N° 2004/0213847 refere-se a composições farmacêuticas retardadas contendo inibidores da bomba de protões. A patente US N° 4786505 ensina preparações farmacêuticas para utilização oral. São conhecidas outras preparações farmacêuticas que podem compreender pancreatina e um revestimento entérico, e. g., dos documentos DE 19907764; EP 0021129 (Pat. U.S. N° 4280971); EP 0035780; Pat. U.S. N° 5225202; Pat. U.S. N° 5750148; U.S. 6224910; Ped. de Pat. US N° 2002/0146451 ou WO 02/40045.

Assim, uma forma de realização aqui descrita é um processo para fazer e utilizar núcleos de micropastilha de pancreatina que estão substancialmente isentos de óleos sintéticos. Outra forma de realização proporciona micropastilhas de pancreatina praticamente isentas de óleos sintéticos que são núcleos de micropastilha de pancreatina com revestimento entérico.

Outra forma de realização proporciona um método de tratamento de várias patologias médicas, tais como insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cistica, diabetes do tipo I e diabetes do tipo II, por utilização de núcleos de micropastilha de pancreatina e/ou micropastilhas de pancreatina obtidos pelos processos aqui descritos. 3

Outra forma de realização proporciona uma composição farmacêutica, numa forma de dosagem oral, contendo uma quantidade de pancreatina farmacologicamente eficaz, em que a pancreatina está na forma de núcleos de micropastilha de pancreatina e/ou mi cropastilhas de pancreatina fabricados de acordo com os processos aqui descritos. Os núcleos de micropastilha de pancreatina, as micropastilhas de pancreatina e/ou suas composições farmacêuticas podem ainda ser incorporados em, pelo menos, uma embalagem externa seleccionada de cápsulas, saquetas, ampolas ou frascos. A pancreatina é uma mistura de diferentes ingredientes endógenos fisiologicamente activos que derivam de glândulas pancreáticas de mamífero e constituída por várias enzimas digestivas diferentes, tais como lipases, amilases e proteases. A lipase pancreática de mamífero é um suplemento de enzima digestiva importante para o tratamento de várias patologias médicas, tal como insuficiência pancreática exócrina. No entanto, as proteases e amilases pancreáticas também contribuem para o valor terapêutico da pancreatina. A pancreatina para utilização farmacêutica é tipicamente de origem bovina ou porcina, sendo preferida a pancreatina de porcino.

Constatou-se agora, de um modo surpreendente, que núcleos de micropastilha de pancreatina que são adequados para revestimento entérico, têm actividade enzimática elevada e estão substancialmente isentos de óleos sintéticos, como parafinas, e. g., parafina altamente líquida, podem ser produzidos pelos processos aqui descritos. Constatou-se ainda que o processo de fabrico aqui descrito é uma melhoria quando comparado com processos conhecidos que utilizam óleo mineral ou processos 4 conhecidos que, e. g., necessitariam de mais passos no processo para produzir núcleos de micropastilha de pancreatina.

Em particular, podem ser produzidos núcleos de micropastilha de pancreatina pelo processo aqui descrito, os quais compreendem 10% a 95% em peso de pancreatina, 5% a 90% em peso de, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável e 0% a 10% em peso de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. De um modo mais específico, podem ser produzidos núcleos de micropastilha de pancreatina pelo processo aqui descrito, os quais compreendem 70% a 90% em peso de pancreatina, 10% a 30% em peso de, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável e 0% a 5% em peso de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, podem ser produzidos os núcleos de micropastilha de pancreatina os quais compreendem 70% a 90% em peso de pancreatina, e 10% a 30% em peso de, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável, entendendo-se que os constituintes de todas as composições acima referidas somam 100% em peso em cada caso.

Para os propósitos da presente divulgação o prefixo "micro" utilizado para descrever uma micropastilha ou uma microsfera significa que o diâmetro ou cada uma das dimensões individuais (comprimento, altura, largura) é igual ou inferior a 5 mm. É preferida a produção de núcleos de micropastilha de pancreatina que sejam aproximadamente esféricos e tenham um diâmetro de 0,5 a 2,0 mm. O termo "óleos sintéticos" significa hidrocarbonetos ou misturas de hidrocarbonetos não saponifiçáveis e compreende, e. g., parafinas líquidas e sólidas, em particular, parafinas 5 líquidas (óleos minerais), mais particularmente, parafina altamente líquida (óleo mineral leve). A frase "substancialmente isento de óleos sintéticos" significa que os processos de fabrico aqui descritos e utilizados para fazer os núcleos de micropastilha de pancreatina e/ou micropastilhas de pancreatina não utilizam um ou mais óleos sintéticos como excipiente, apesar de poderem estar presentes óleos sintéticos como contaminantes vestigiais farmaceuticamente aceitáveis no(s) agente(s) ligante(s), constituintes do revestimento entérico, os solventes orgânicos compatíveis com enzimas e/ou excipientes que são utilizados para fabricar os núcleos de micropastilha de pancreatina e/ou micropastilhas de pancreatina aqui descritos.

Uma forma de realização aqui descrita é um processo para o fabrico de núcleos de micropastilha de pancreatina, compreendendo os passos de: a. preparar uma mistura susceptível de extrusão compreendendo: i. 10% a 95% de pancreatina; ii. 5% a 90% de, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável; iii. 0% a 10% de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável; e 6 iv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas numa quantidade suficiente para formar uma mistura susceptível de extrusão; em que as percentagens dos componentes são peso para peso dos núcleos de micropastilha de pancreatina e os constituintes i.), ii·) e iii.) (se presentes) somam 100% em peso; b. criar núcleos de micropastilha de pancreatina a partir da mistura susceptível de extrusão; c. formar os núcleos de micropastilha de pancreatina em forma aproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal na presença de solvente orgânico adicional compatível com enzimas; e d. remover o ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas dos núcleos de micropastilha de pancreatina de modo a que os núcleos de micropastilha de pancreatina estejam substancialmente isentos do ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas; em que os núcleos de micropastilha de pancreatina estão substancialmente isentos de óleos sintéticos.

Exemplos de agentes ligantes farmaceuticamente aceitáveis utilizados no passo a.) do processo incluem polietilenoglicol 1500, polietilenoglicol 2000, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 4000, polietilenoglicol 6000, polietilenoglicol 8000, polietilenoglicol 10000, hidroxipropilmetilcelulose, 7 polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e misturas dos referidos polímeros orgânicos. A lista anterior de agentes ligantes farmaceuticamente aceitáveis não pretende ser exaustiva, mas apenas ilustrativa, como um especialista na técnica entenderia que muitos outros agentes ligantes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações de agentes ligantes também poderiam ser utilizados. 0 polietilenoglicol 4000 é o agente ligante farmaceuticamente aceitável preferido. Para os propósitos da presente divulgação, os óleos sintéticos não devem ser considerados adequados como agentes ligantes farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes deslizantes como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e/ou amido; enchimentos como fosfato de cálcio, amido de milho, dextranos, dextrina, dióxido de silício hidratado, celulose microcristalina, caulino, lactose, manitol, polivinilpirrolidona, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol e/ou talco; agentes desintegrantes como Aerosil™ (ácido silícico), ácido algínico, amilose, alginato de cálcio, carbonato de cálcio, formaldeído com gelatina, carbonato péctico, amido de sagu, bicarbonato de sódio e/ou amido; e/ou humectantes como glicerol e/ou amido. A lista anterior de excipientes farmaceuticamente aceitáveis não pretende ser exaustiva, mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderia que muitos outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinação de excipientes também poderiam ser utilizados. Para os propósitos da presente divulgação, os óleos sintéticos não devem ser considerados adequados como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização, os núcleos de micropastilha de pancreatina 8 não contêm excipientes farmaceuticamente aceitáveis mas podem conter, de um modo opcional, uma carga ou dose maior de pancreatina. São preferidas variações do processo em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade de 0%.

Os solventes orgânicos compatíveis com enzimas facilitam a mistura e outros processos de processamento e podem, a seguir, ser removidos, por exemplo, por secagem. Tipicamente, após remoção dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas, uma determinada quantidade de solvente permanece nos núcleos de micropastilha de pancreatina. O solvente remanescente nos núcleos de micropastilha pode compreender solventes orgânicos compatíveis com enzimas, água ou uma mistura de solventes orgânicos compatíveis com enzimas com água. Se a água está presente como um solvente, esta terá estado tipicamente presente na pancreatina que foi utilizada como o material de partida. A quantidade de solvente, presente nos núcleos de micropastilha de pancreatina, após remoção dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas, é tipicamente inferior a 5% e normalmente inferior a 3% em peso do núcleo de micropastilha de pancreatina.

Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados são acetona, clorofórmio, diclorometano ou álcoois-Ci_4 de cadeia linear ou ramificada, em particular, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, terc-butanol ou misturas dos referidos solventes. O 2-propanol é o solvente orgânico compatível com enzimas preferido. Para os propósitos da presente divulgação, os óleos sintéticos não devem ser considerados como solventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados. 9 0 solvente orgânico compatível com enzimas é tipicamente utilizado numa quantidade de 15% a 35% em peso, de um modo preferido, de 20% a 30% em peso, relativamente à quantidade de pancreatina utilizada. A lista anterior de solventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados não pretende ser exaustiva, mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderia que muitos outros solventes orgânicos compatíveis com enzimas ou combinações de solventes também poderiam ser utilizados.

As quantidades de pancreatina, agente(s) ligante(s) farmaceuticamente aceitável (eis), excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) e/ou solvente orgânico compatível com enzimas podem ser variadas pelos especialistas na técnica para conseguir os núcleos de micropastilha de pancreatina tendo a composição e características preferidas, como aqui indicado. O termo "substancialmente isento de solventes orgânicos compatíveis com enzimas" significa que a quantidade de solventes orgânicos compatíveis com enzimas, presente nos núcleos de micropastilhas de pancreatina, seria inferior a 5% em peso do núcleo de micropastilha de pancreatina. A remoção de um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas dos núcleos de micropastilha de pancreatina no passo d.) do processo significa que os referidos núcleos de micropastilhas de pancreatina são submetidos a condições através das quais os núcleos de micropastilha se tornam substancialmente isentos de solventes orgânicos compatíveis com enzimas. A remoção dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas pode ser realizada por qualquer método conhecido pelos especialistas 10 na técnica. 0 método preferido é por secagem. A secagem pode ser realizada, e. g., a uma temperatura desde 25 °C até 75 °C, de um modo preferido, desde 30 °C até 55 °C e por um período de, e. g.r 6 horas a 18 horas. Além disso, a remoção de um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas também resultaria tipicamente nos núcleos de micropastilha de pancreatina contendo uma quantidade de água que é inferior a 5% e tipicamente inferior a 3% em peso do núcleo de micropastilha de pancreatina.

Numa forma de realização preferida do processo divulgado para o fabrico de núcleos de micropastilha de pancreatina, os núcleos de micropastilha de pancreatina são criados no passo b.) do processo por extrusão. Surpreendentemente, uma mistura susceptível de extrusão é obtida mesmo quando a mistura está substancialmente isenta de óleos sintéticos. No passo b.) do processo, se a criação dos núcleos de micropastilha a partir da mistura susceptível de extrusão é conseguida por meio de extrusão, então a temperatura não excede, de um modo preferido, 70 °C durante a extrusão, de um modo mais preferido, a temperatura não excede 50 °C. Além disso, no caso de extrusão, são utilizados, de um modo preferido, moldes perfurantes que têm um diâmetro de orifício de 0,5 mm a 2,0 mm, de um modo preferido, de 0,7 mm a 1,5 mm, e. g., 0,8 mm. Se a mistura susceptível de extrusão sofre extrusão, então, os fragmentos extrudados são levados a um comprimento adequado para a formação. Isto pode ser realizado, e. g., por meio de um dispositivo de corte colocado a jusante da prensa de extrusão, de um modo conhecido por um especialista na técnica. A formação no passo c.) do processo pode ser realizada, e. g., num dispositivo de boleamento corrente. No dispositivo de boleamento, os fragmentos extrudados são, então, formados numa forma aproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal, na 11 presença de solvente orgânico adicional, compatível com enzimas que pode ser o mesmo ou diferente do solvente orgânico compatível com enzimas utilizado no passo a.) do processo.

Quando preparados como aqui descrito (substancialmente isento de óleos sintéticos), o processamento dos fragmentos extrudados no dispositivo de boleamento é melhorado relativamente a outros processos conhecidos. Por exemplo, uma quantidade inferior de solvente orgânico compatível com enzimas necessita de ser adicionada quando se formam os núcleos de micropastilha de pancreatina numa forma aproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal e menos dos fragmentos extrudados aderem a partes do dispositivo de boleamento quando o processo é realizado com uma extrusora e dispositivo de boleamento.

Uma outra forma de realização compreende micropastilhas de pancreatina que são núcleos de micropastilha de pancreatina com revestimento entérico. Para o revestimento entérico, pode ser utilizado qualquer revestimento entérico que seja adequado para libertação dos núcleos de micropastilha de pancreatina no intestino superior e compatíveis com os núcleos de micropastilha de pancreatina. Exemplos são revestimentos entéricos conhecidos da Pat. U.S. N° 5378462 ou revestimentos entéricos comercialmente disponíveis como os polímeros Eudragit™. Os revestimentos entéricos preferidos são uns que não necessitariam da presença de óleos sintéticos.

Constatou-se que os núcleos de micropastilha de pancreatina e as micropastilhas de pancreatina produzidos de acordo com os processos aqui divulgados e que não utilizam óleos sintéticos apresentam essencialmente, de um modo inesperado, as mesmas propriedades dos núcleos de micropastilha de pancreatina e 12 micropastilhas de pancreatina produzidos de acordo com processos conhecidos utilizando óleo mineral, tais como os processos divulgados na Pat. U.S. N° 5378462. Em particular, os núcleos de micropastilha de pancreatina e as micropastilhas de pancreatina produzidos sem utilizar óleos sintéticos têm uma distribuição de tamanho de partícula semelhante, densidade aparente e são obtidos com rendimentos semelhantes ao dos núcleos de micropastilha de pancreatina e micropastilhas de pancreatina produzidos de acordo com processos que utilizam óleos sintéticos. Além disso, os núcleos de micropastilha de pancreatina produzidos sem utilizar óleos sintéticos, quando comparados com micropastilhas de pancreatina semelhantes utilizando óleos sintéticos, apresentam aspectos semelhantes nas suas estruturas de superfície e desempenho semelhante quando revestidos com um revestimento entérico para dar micropastilhas de pancreatina.

Numa outra forma de realização, o revestimento entérico nos núcleos de micropastilha de pancreatina compreende: i) pelo menos um agente filmogénico; ii) pelo menos um plastificante; e iii) opcionalmente, pelo menos, um agente anti-aderente.

Numa forma de realização, o revestimento entérico compreende entre 20% e 30% em peso, de um modo mais preferido, entre 22% e 26% em peso, de um modo ainda mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da composição total da micropastilha de pancreatina. 13 0(s) agente(s) filmogénico(s) , plastificante(s) e agente(s) anti-aderente(s) (quando presente(s)), como utilizados para preparar o revestimento entérico são aqui a seguir normalmente referidos como "constituintes de revestimento não solvente".

Os agentes filmogénicos adequados incluem agar, polímeros Carbopol™ (carbómero) (i. e., polímeros com base em ácido acrílico, reticulados, de elevado peso molecular), carboximetilcelulose, carboximetiletilcelulose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, extracto de proteína de milho, etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinilo, álcool polivinílico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato de amido e/ou copolímero de estireno/ácido maleico ou misturas dos referidos polímeros filmogénicos. Os agentes filmogénicos preferidos são acetato ftalato de celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose e/ou copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo. 0 mais preferido é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e. g., HP 55 ou HPMCP HP-50. Os óleos sintéticos não devem ser considerados como agentes filmogénicos preferidos. A lista anterior de agentes filmogénicos não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderia que muitos outros agentes filmogénicos ou combinação de agentes filmogénicos também poderiam ser utilizados. 14 pode (m) estar 0(s) plastificante(s) pode(m) estar presente(s), geralmente, numa quantidade superior a 1,5% e, tipicamente, numa quantidade de 2% a 20% em peso, relativamente ao agente filmogénico. O plastificante pode conter álcoois mono-hidroxilados lineares saturados tendo 12 a 30 átomos de carbono. De um modo mais especifico, os plastificantes aceitáveis incluem álcool laurilico, álcool tridecilico, álcool miristilico, álcool pentadecilico, álcool cetilico, álcool heptadecilico, álcool estearilico, álcool nonadecilico, álcool aráquico, álcool be-henilico, álcool carnaubilico, álcool cerilico, álcool corianilico, álcool melissilico, citrato de acetiltributilo, sebacato de dibutilo, ésteres de ácido gordo de glicerol, glicerol, polietilenoglicol, propilenoglicol, ácidos gordos de sorbitano, triacetina, citrato de trietilo e misturas dos referidos plastificantes. Os plastificantes preferidos são álcool cetilico, álcool estearilico, citrato de trietilo e suas misturas. Os plastificantes muito preferidos são seleccionados do grupo consistindo em citrato de trietilo, álcool cetilico e misturas de citrato de trietilo e álcool cetilico. Quando é utilizado álcool cetilico como um único plastificante, pode estar presente numa quantidade superior a 1,5%, tipicamente numa quantidade de 2% a 15%, de um modo preferido, 2% a 10% em peso relativamente ao agente filmogénico. Quando é utilizado citrato de trietilo como um único plastificante, pode estar presente numa quantidade de 5% a 20%, de um modo preferido, 12% a 15% em peso, relativamente ao agente filmogénico. Os óleos sintéticos não devem ser considerados como plastificantes preferidos. A lista anterior de plastificantes não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderá que muitos outros plastificantes ou combinação de plastificantes também poderiam ser utilizados. 15

Numa forma de realização, o plastificante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietilo, os quais estão colectivamente presentes numa quantidade superior a 3%, tipicamente, numa quantidade de 4% a 20%, em particular, entre 6% e 15%, mais particularmente, entre 7% e 10% em peso relativamente ao agente filmogénico. A razão peso para peso de álcool cetílico para citrato de trietilo na referida mistura de álcool cetílico e citrato de trietilo pode ser de 0,05:1 a 1:1, por exemplo, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 ou 0,9:1. Em particular, a razão peso para peso de álcool cetílico para citrato de trietilo na referida mistura de álcool cetílico e citrato de trietilo pode ser desde 0,25:1 a 0,5:1, de um modo preferido, de 0,3:1 a 0,45:1, de um modo mais preferido, de 0,35:1 a 0,4:1 e, de um modo ainda mais preferido, de 0,38:1 a 0,4:1 (p/p). O revestimento entérico compreende, de um modo opcional, um agente anti-aderente. Os agentes anti-aderentes adequados incluem dimeticona e óleo de rícino. A dimeticona, em particular, dimeticona 1000, é o agente anti-aderente preferido. O agente anti-aderente está normalmente presente no revestimento entérico numa quantidade de entre 1,5% e 3% em peso relativamente ao agente filmogénico. Os óleos sintéticos não devem ser considerados como agentes anti-aderentes preferidos. A lista anterior de agentes anti-aderentes não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderá que muitos outros agentes anti-aderentes ou combinação de agentes anti-aderentes também poderiam ser utilizados. 16

Outra forma de realização proporciona um processo para o fabrico de micropastilhas de pancreatina compreendendo os passos de: aa. proporcionar núcleos de micropastilha de pancreatina em que os núcleos de micropastilha de pancreatina estão substancialmente isentos de óleos sintéticos; bb. proporcionar uma solução para revestimento entérico compreendendo i. pelo menos um agente filmogénico; ii. um plastificante numa quantidade superior a 1,5% em peso relativamente a, pelo menos, um agente filmogénico; e iii. de um modo opcional, pelo menos um agente anti-aderente, e iv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com enzimas; cc. revestir os núcleos de micropastilha de pancreatina com a solução para revestimento entérico em que a temperatura do produto dos núcleos de micropastilha de pancreatina durante o revestimento é mantida a uma temperatura adequada para aplicar a solução para revestimento entérico; e dd. secar os núcleos de micropastilha de pancreatina revestidos. 17

No processo anterior para produzir micropastilhas de pancreatina, o(s) agente(s) filmogénico(s), o(s) plastificante(s), o(s) agente(s) anti-aderente(s) e os solventes orgânicos compatíveis com enzimas têm, normalmente, os significados como apresentados acima. De um modo preferido, os núcleos de micropastilha de pancreatina que são proporcionados no passo aa.) do processo e que estão substancialmente isentos de óleos sintéticos são produzidos de acordo com o processo para o fabrico de núcleos de micropastilha de pancreatina como descrito acima.

Devido ao processo para produzir micropastilhas de pancreatina, viz. o processo de revestimento como aqui descrito, as quantidades residuais farmaceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com enzimas presentes na solução para revestimento entérico podem ainda estar presentes na micropastilha de pancreatina após secagem. Entender-se-á que as micropastilhas de pancreatina compreendendo quantidades residuais farmaceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com enzimas estão no âmbito da presente invenção. 0 passo bb.) do processo pode ser realizado a uma temperatura entre 15 °C e 60 °C. É preferida a realização do passo bb.) do processo à temperatura ambiente (i. e., temperatura ambiente, aproximadamente entre 20 °C e 30 °C) . Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados incluem acetona, 2-butanol, terc-butanol, clorofórmio, diclorometano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol e misturas dos referidos solventes. São preferidos, como solventes orgânicos compatíveis com enzimas, acetona, etanol e 2-propanol ou suas misturas. A acetona é a mais preferida. A lista anterior 18 de solventes orgânicos compatíveis com enzimas no passo bb.) do processo não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um especialista na técnica entenderá que muitos outros solventes orgânicos compatíveis com enzimas ou combinação de solventes também poderiam ser utilizados. 0 solvente orgânico compatível com enzimas é tipicamente utilizado numa quantidade entre 6 e 10 vezes, de um modo preferido, entre 7 e 8 vezes, o peso dos constituintes de revestimento não solvente utilizados para preparar a micropastilha de pancreatina de acordo com a invenção. Por exemplo, se os constituintes de revestimento não solvente perfazem um peso total de 1,5 g, então, pode ser utilizado no passo aa.) do processo 9 g a 15 g de solvente orgânico compatível com enzimas.

No passo cc.) do processo, a temperatura do produto do núcleo de micropastilha de pancreatina, numa forma de realização, é normalmente mantida entre 30 °C e 60 °C durante o revestimento, de um modo preferido, entre 32 °C e 55 °C, de um modo mais preferido, entre 35 °C e 50 °C, de um modo muito preferido, entre 37 °C e 49 °C. No passo cc.) do processo, quando é utilizado álcool cetílico ou uma mistura de álcool cetílico e citrato de trietilo, a temperatura do produto do núcleo de micropastilha de pancreatina é mantido, de um modo preferido, entre 40 °C e 46 °C (limites da gama incluídos) .

Mantendo a temperatura do produto dos núcleos de micropastilha de pancreatina dentro das gamas preferidas de temperatura durante o revestimento, resulta em propriedades melhoradas de resistência ao ácido gástrico das micropastilhas de pancreatina, em particular, quando o revestimento entérico compreende misturas de álcool cetílico e citrato de trietilo como 19 plastificantes. 0 revestimento no passo cc.) do processo pode ser conseguido por qualquer processo ou método conhecido por um especialista na técnica. 0 revestimento por pulverização é preferido. Normalmente, o passo cc.) do processo é realizado de um modo que o revestimento entérico compreende entre 20% e 30% em peso, de um modo preferido, entre 22% e 26% em peso e, de um modo mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da composição total da micropastilha de pancreatina. Os parâmetros exactos a serem aplicados no passo cc.) do processo para conseguir o revestimento entérico desejado irá depender da técnica de revestimento utilizada. 0 especialista na técnica entende como conseguir películas de revestimento de uma espessura desejada quando utilizando diferentes técnicas de revestimento. A secagem dos núcleos de micropastilha de pancreatina com revestimento entérico no passo dd.) do processo é normalmente realizada entre 30 °C e 75 °C, de um modo preferido, entre 30 °C e 55 °C, de um modo mais preferido, entre 35 °C e 50 °C e por um período de entre 6 horas e 60 horas, de um modo preferido, por um período de entre 10 horas e 36 horas.

As micropastilhas de pancreatina, de acordo com a invenção, são particularmente adequadas para a libertação de pancreatina e dos seus constituintes de enzima digestiva no intestino superior, em particular, no intestino delgado, geralmente no duodeno, de mamíferos, tal como humanos. Assim, as micropastilhas de pancreatina, de acordo com a invenção, são úteis para a profilaxia e/ou tratamento de várias patologias médicas e distúrbios digestivos incluindo insuficiência pancreática exócrina de origens diferentes, como maldigestão, e/ou para a profilaxia e/ou tratamento de pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo II em 20 mamíferos, tal como humanos. A maldigestão em mamíferos, tal como humanos é normalmente baseada numa deficiência de enzimas digestivas, em particular, numa deficiência da lipase endógena, mas também de protease e/ou amilase. A causa de uma tal deficiência de enzimas digestivas é freguentemente uma hipofunção do pâncreas (e. g. , insuficiência pancreática, normalmente conhecida como insuficiência pancreática exócrina), o órgão que produz a maior quantidade e as mais importantes enzimas digestivas endógenas. Se a insuficiência pancreática é patológica, pode ser congénita ou adquirida. A insuficiência pancreática crónica adquirida pode, por exemplo, resultar de alcoolismo. A insuficiência pancreática congénita pode, por exemplo, resultar de doença, tal como fibrose cística. As consequências da deficiência de enzimas digestivas podem ser sintomas graves de subnutrição e malnutrição que podem ser acompanhados por susceptibilidade acrescida a doenças secundárias. Assim, numa forma de realização específica, as micropastilhas de pancreatina de acordo com a invenção são particularmente adequadas para tratar insuficiência pancreática exócrina de qualquer origem.

Numa outra forma de realização, as micropastilhas de pancreatina são proporcionadas, como anteriormente descrito, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias médicas, tais como distúrbios digestivos, insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo II.

Ainda numa outra forma de realização, é proporcionado um método para o tratamento de uma patologia médica, tal como distúrbios digestivos, insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes 21 do tipo II, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de micropastilhas de pancreatina, anteriormente descritas, a um mamífero necessitado do referido tratamento.

Uma outra forma de realização inclui uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de pancreatina, em que a pancreatina está na forma de micropastilhas de pancreatina fabricadas de acordo com os processos aqui descritos numa forma de dosagem adequada para administração oral contendo a referida quantidade de pancreatina farmacologicamente eficaz.

Para a libertação adequada de um fármaco instável em ácido como a pancreatina no intestino superior de um mamífero, tal como um humano, é necessário que um revestimento entérico seja resistente ao ácido gástrico até um pH de, e. g., 5,5. Subsequentemente, o fármaco instável em ácido necessitará de ser libertado no intestino superior o que significa que o revestimento entérico deve libertar o fármaco instável em ácido num meio menos ácido, e. g., a pH 5,5 ou superior, em particular, a um pH de 6. As micropastilhas de pancreatina aqui descritas possuem propriedades superiores de resistência e protecção ao ácido gástrico, e. g., propriedades superiores de protecção a pH 1 e/ou pH 5. Em relação a isto, são preferidas as micropastilhas de pancreatina de acordo com a invenção em que o plastificante é uma mistura de álcool cetílico e citrato de trietilo como descrito acima ("Composições CA/TEC"). Além disso, as Composições CA/TEC preservam, em geral, um teor em lipase superior e possuem, em geral, um teor em água inferior relativamente a outras micropastilhas de pancreatina em que são utilizados outros plastificantes. Além disso, as Composições CA/TEC apresentam um perfil de dissolução favorável que é 22 comparável à pancreatina contendo medicamentos presentemente comercializada, e. g. , a medicamentos conhecidos sob o nome registado Creon™.

Noutras formas de realização da invenção, é proporcionado um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes enchidos com as micropastilhas de pancreatina aqui descritas. Vários materiais escritos podem estar associados com tais recipientes, tais como instruções para utilização ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula o fabrico, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, aviso que reflecte a aprovação, pela agência, do fabrico, utilização ou venda para administração humana ou veterinária.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos pretendem ser ilustrativos e não limitar a presente divulgação. Outras modificações e adaptações adequadas são variedades normalmente encontradas pelos especialistas na técnica e estão inteiramente no espirito e âmbito da presente invenção. A. Preparaçao de núcleos de micropastilha de pancreatina e micropastilhas de pancreatina 1. Preparaçao de núcleos de micropastilha de pancreatina não revestidos 23

Foi misturado 15,9 kg de pancreatina com 3,975 kg de polietilenoglicol 4000 num misturador de elevado cisalhamento comercialmente disponível e cuidadosamente humedecido com 3,975 kg de 2-propanol. A mistura resultante sofreu extrusão por meio de uma prensa de extrusão comercialmente disponível que foi equipada com um molde perfurante tendo perfurações com um diâmetro interno de 0,8 mm e um dispositivo de corte colocado a jusante. A temperatura foi inferior a 50 °C durante a prensagem. A massa extrudida foi cortada em fragmentos extrudados de aproximadamente 5 mm de comprimento por meio do dispositivo de corte.

Os 14,64 kg de fragmentos extrudados resultantes foram transferidos em quatro porções de tamanho aproximadamente igual para um dispositivo de boleamento comercialmente disponível e boleados para dar núcleos de micropastilha moldados de modo aproximadamente elíptico ou aproximadamente esférico. Foi adicionado 135 g de 2-propanol adicional durante o boleamento.

Após secagem num secador sob vácuo contínuo comercialmente disponível (tipo Võtsch) , a uma temperatura numa gama de entre 35 °C e 50 °C durante 12 horas, as micropastilhas de pancreatina foram graduadas, primeiro com um peneiro de 3,15 mm (peneiração de grãos com tamanho acima do normal > 3,15 mm) e, em seguida, com um peneiro de 0,7 mm (peneiração de grãos com tamanho abaixo do normal < 0,7 mm) e, a seguir, com um peneiro de 1,25 mm (peneiração de grãos com tamanho acima do normal > 1,25 mm) para dar 11,98 kg de núcleos de micropastilha de pancreatina tendo um teor em pancreatina de 80% e uma densidade aparente de 0,67 g/mL. 2 4 2. Revestimento entérico de núcleos de micropastilha de pancreatina

Foi preparada uma solução para revestimento por adição, sob agitação, de 1623,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP 55), 90,2 g de citrato de trietilo, 34,3 g de álcool cetilico e 38,9 g de dimeticona 1000 a 14030 g de acetona à temperatura ambiente. 5025 g de núcleos de micropastilha de pancreatina (preparados de um modo análogo ao processo como aqui descrito) foram fornecidos a uma máquina de revestimento de leito fluidizado comercialmente disponível e foram revestidos por pulverização a uma taxa de pulverização de 97-101 kg/h e uma pressão de ar de 1,7 bar com a solução para revestimento, como preparada acima, até se ter conseguido a espessura de película do revestimento desejada. A temperatura do produto dos núcleos de micropastilha de pancreatina foi monitorizada e mantida na gama entre 3 7 °C e 43 °C durante o revestimento. Em seguida, as micropastilhas de pancreatina resultantes foram, então secas num secador sob vácuo comercialmente disponível (tipo Võtsch) a uma temperatura na gama entre 35 °C e 50 °C durante 12 horas. Em seguida, as micropastilhas de pancreatina secas foram graduadas, primeiro com um peneiro de 0,7 mm (peneiraçao de grãos com tamanho abaixo do normal < 0,7 mm) e, em seguida, com um peneiro de 1,6 mm (peneiração de grãos com tamanho acima do normal >1,6 mm) para dar 6532 g de micropastilhas de pancreatina tendo um teor em pancreatina de 60% relativamente às micropastilhas de pancreatina revestidas de modo entérico. A densidade aparente das micropastilhas de pancreatina foi de 0,69 g/mL. 25

Foram preparadas outras micropastilhas de pancreatina de acordo com o processo descrito acima e foram aplicados diferentes revestimentos de um modo semelhante ao processo de revestimento apresentado acima para dar micropastilhas de pancreatina adicionais. As composições das micropastilhas de pancreatina adicionais e determinados parâmetros do processo dos processos de revestimento estão indicados a seguir na Tabela 1. A composição G pode ser produzida de acordo com processos como descrito na Pat. U.S. N° 5378462. A composição H comparativa foi preparada de acordo com um processo como descrito acima, o qual foi ligeiramente modificado (i. e., ftalato de dibutilo foi utilizado como um plastificante no revestimento). Todos os lotes foram produzidos à escala laboratorial a não ser que de outro modo indicado.

Tabela 1: Composição de micropastilhas de pancreatina (com revestimento entérico) e parâmetros do processo aplicáveis

Composição Ingredientes mg/cápsula A B C D 1 2 Núcleos de micropas-tilha Pancreatina 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 PEG 4000 37,50 37,50 37,50 37,50 37,50 37, 50 Revesti- mento Entérico (película) HP 55 48,60 48,60 48,60 48,60 48,60 48,60 Dimeticona 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 TEC 0 0 3,0 4, 10 5, 00 0 CA 0 0, 40 0 0 0 1,00 Soma 237,40 237,75 240,35 241,45 242,4 238,35 Parâmetros do processo Temp. das pastilhas durante o revestimento 40 °C 40 °C 40 °C 40 °C 40 °C 40 °C 26 (continuação)

Composição Ingredientes mg/cápsula 3 4 5 6* 7 8 Núcleos de micropas-tilha Pancreatina 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 PEG 4000 37,50 37,50 37,50 37,50 37,50 37,50 Revesti mento Entérico (película) HP 55 52,60 48,60 48,60 52,25 52,25 52,25 Dimeticona 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 TEC 0 3,60 3,00 2,90 2,90 2,90 CA 1, 15 0, 40 1,00 1, 10 1, 10 1, 10 Soma 242,50 241,35 241,35 245,00 245,00 245,00 Parâmetros do processo Temp. das pastilhas durante o revestimento 40 °C 40 °C 40 °C 40 °C 30 °C 35 °C Composição Ingredientes mg/cápsula 9 10 11 12 13 14 Núcleos de micropas-tilha Pancreatina 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 PEG 4000 37,50 37,50 37,50 37,50 37,50 37,50 Revesti- mento Entérico (película) HP 55 56,34 56,34 56,34 52,25 52,25 56,34 Dimeticona 1,35 1,35 1,35 1,25 1,25 1,35 TEC 3,13 3, 13 3,13 2,90 2,90 3,13 CA 1, 19 1, 19 1, 19 1, 10 1, 10 1, 19 Soma 249,51 249,51 249,51 245,00 245,00 249,51 Parâmetros do processo Temp. das pastilhas durante revestimento 37 °C 40 °C 43 °C 49 °C 40 °C 46 °C Composição Ingredientes mg/cápsula 15 Ξ F G H Núcleos de micropas-tilha Pancreatina 128,06 150,00 150,00 150,00 150,00 PEG 4000 32,01 37,50 37,50 37,50 37,50 Óleo mineral leve 0 0 0 3, 75 0 27 (continuação) Revesti- mento Entérico (película) HP 55 48,10 48,60 48,60 48,60 48,60 Dimeticona 1,15 1, 25 1,25 1, 25 1, 25 TEC 2,67 1, 00 2,00 0 0 CA 1,01 0 0 0 0 DBP 0 0 0 4, 10 4, 10 Óleo mineral leve 0 0 0 3,30 0 Soma 213,00 238,35 239,35 248,50 241,50 Parâmetros do processo Temp. das pastilhas durante o revestimento n.a. 40 °C 40 °C 40 °C 40 °C PEG = polietilenoglicol; TEC = citrato de trietilo; CA = álcool cetílico; HP 55 = ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; temp. = temperatura; DBP = ftalato de dibutilo; * = escala de produção; n.a.: dados não disponíveis. A composição G é uma composição farmacêutica actualmente disponível, de elevada qualidade, compreendendo pancreatina e óleo mineral leve. As composições N° 6, 10, 13, 14 e 15 são exemplos de composições CA/TEC preferidas. A composição N° 3 é um exemplo de uma composição preferida compreendendo álcool cetílico como único plastificante. B. Determinação da resistência ao ácido gástrico de micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico a pH 1 e pH 5

Foram determinadas as resistências micropastilhas de pancreatina (ver Tabela ao ácido gástrico 1 aqui acima). das 28

Foi determinada a resistência ao suco gástrico (pH 1) das diferentes micropastilhas de pancreatina da Tabela 1 por imersão das micropastilhas de pancrelipase, durante 2 horas, em ácido clorídrico a 0,1 mol/L num dispositivo de desintegração de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.). Em seguida, a porção não dissolvida das pastilhas foi separada da solução e a sua actividade da lipase residual foi determinada de acordo com o ensaio de lipase de Ph. Eur./The International Pharmaceutical Federation" (FIP) , PO Box 84200; 2508 AE Haia; Holanda.

Os resultados destes ensaios, para a resistência gástrica do revestimento entérico, são apresentados na Tabela 2 ("estabilidade a pH 1").

Além disso, foi realizado um ensaio semelhante a pH 5 utilizando as mesmas condições como apresentado no parágrafo anterior, com a excepção de que foi utilizado um tampão fosfato a pH 5,0 (2,0 g de cloreto de sódio e 9,2 g de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado por litro, ajustado a pH 5,0) como um solvente em vez de ácido clorídrico a 0,1 mol/L. Os resultados destes ensaios para a resistência gástrica também são apresentados a seguir na Tabela 2 ("estabilidade a pH 5").

As resistências ao ácido gástrico das micropastilhas de pancreatina da Tabela 1 (ver acima) são dadas, cada uma delas, na Tabela 2 como percentagens da actividade lipolítica residual após a incubação relativamente à actividade lipolítica actual das amostras ensaiadas antes da incubação (resistência ao ácido gástrico relativa). A actividade lipolítica é determinada de acordo com o ensaio de lipase descrito na monografia da

Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) "pancrelipase delayed-release capsules". Em princípio, qualquer amostra de pancreatina 29 padronizada e caracterizada pode ser utilizada como o padrão de referência da lipase. Por exemplo, uma actividade lipolítica padrão pré-determinada pode ser obtida da "International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE Haia; Holanda. Para os propósitos da presente invenção, foi utilizado um padrão interno de pancreatina, o qual está disponível mediante pedido à Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hanôver, Alemanha.

Tabela 2; Resistências relativas ao ácido gástrico (estabilidades) das micropastilhas de pancreatina a pH 1 e pH 5

Composição Estabilidade a pH 5 [%] Estabilidade a pH 1 [%] A 15,3 15, 9 B 63,2 53,8 C 71,6 84,2 D 52,0 93,6 1 87, 0 96,0 2 76, 4 92,6 3 92,1 94,5 4 85,3 93, 7 5 92,0 93,0 6 94, 9 99,4 7 67, 4 89,8 8 80,5 95, 2 9 83, 8 90,8 10 97, 9 99,6 11 89, 0 93,5 12 83, 7 94, 8 30 (continuação) 13 100,2 102, 7 14 93,6 98, 7 E 48,6 65, 0 F 36,5 75, 0 6 98,6 100,6

As micropastilhas de pancreatina preferidas têm uma resistência ao ácido gástrico (estabilidade), a pH 1, de pelo menos 75%, em particular de pelo menos 85%, de um modo preferido, de pelo menos 90%, de um modo mais preferido, de pelo menos 95% relativamente a um padrão de actividade lipolitica de pancreatina pré-determinado.

Outras micropastilhas de pancreatina preferidas, como aqui divulgadas, têm uma resistência ao ácido gástrico a pH 5 de pelo menos 75%, em particular de pelo menos 85%, de um modo preferido, de pelo menos 90%, de um modo mais preferido, de pelo menos 95% relativamente a um padrão de actividade lipolitica de pancreatina pré-determinado.

As micropastilhas de pancreatina que são muito preferidas têm uma resistência ao ácido gástrico a pH 1 de, pelo menos, 90% e uma resistência ao ácido gástrico adicional a pH 5 de, pelo menos, 90% relativamente a um padrão de actividade lipolitica de pancreatina pré-determinado. 31 C. Determinação do perfil de dissolução de micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico 0 perfil de dissolução de diferentes micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico da Tabela 1 (ver acima) foi determinado de acordo com um processo de ensaio como descrito na monografia da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) "pancrelipase delayed-release capsules" com fase de resistência gástrica acrescida. A determinação da resistência ao fluido gástrico foi realizada utilizando suco gástrico sem enzimas, de acordo com a USP, sob condições padronizadas (37 °C, 100 rpm) durante 2 horas no dispositivo de dissolução (dispositivo de cesto USP) . Em seguida, a porção não dissolvida das micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico foi separada da solução e transferida para o dispositivo de pás de acordo com a USP, cheia com solução de tampão fosfato a pH 6,0 para determinar a dissolução de enzimas. As micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico foram agitadas num aparelho de verificação de dissolução sob condições padronizadas durante, normalmente, 90 minutos (ver intervalos de tempo exactos na Tabela 3 a seguir) a 37 °C e 50 rpm. A actividade da lipase foi determinada após intervalos de tempo seleccionados (ver Tabela 3) de acordo com o ensaio de lipase descrito na monografia da USP "pancrelipase delayed-release capsules".

Os resultados dos ensaios de perfil de dissolução são apresentados como "% da actividade da lipase residual face à actividade da lipase real" a seguir (ver Tabela 3). 32

Tabela 3: Perfis de dissolução das micropastilhas de pancreatina com revestimento entérico em tampão fosfato (n.a.: dados não disponíveis)

Intervalos de tempo [min. ] % da actividade da lipase residual face à actividade real inicial para a composição de micropastilha de pancreatina Na G H 14 5 0, 0 4 n.a. 10 0, 0 6,25 15,37 15 11, 9 23,15 34,38 20 48, 0 48,15 n.a. 25 62,3 62,9 n.a. 30 73,5 69,6 73,86 45 77, 1 77, 15 84, 45 60 79, 9 78,35 81,25 75 78, 4 76, 7 80,40 90 78,2 75,25 n.a.

Para os resultados do ensaio de perfil de dissolução, como proporcionado na Tabela 3, foi realizada uma comparação das composições "G" e "Η". A referida comparação foi baseada no "Guidance for Industry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (Setembro de 1997) por cálculo do factor de semelhança (f2) . Os 2 limites de aceitação para determinar a semelhança de duas curvas comparadas foram (i) um factor (f 2) > 50 e (ii) o desvio médio em qualquer ponto de amostragem de dissolução não ser superior a 15%. 33

Quando da aplicação dos limites de aceitação acima referidos para determinar a semelhança (f2 = 71,8), constatou-se que o perfil de dissolução da composição da micropastilha de pancreatina "H" (ver Tabela 1) pode ser considerado como sendo semelhante ao perfil de dissolução da composição de referência da micropastilha de pancreatina "G" (ver Tabela 1).

Na presente divulgação, onde os valores numéricos são indicados como gamas, os respectivos limites da gama pretendem geralmente estar incluídos e ser parte das gamas dadas, a não ser que de outro modo expressamente indicado. A utilização dos termos "um" e "o" e referências semelhantes no contexto desta divulgação (em especial no contexto das seguintes reivindicações) devem ser considerados como abrangendo ambos o singular e o plural, a não ser que de outro modo aqui indicado ou claramente contrariado pelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a não ser que de outro modo aqui indicado ou de outro modo claramente contrariado pelo contexto. A utilização de qualquer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (e. g., tal como, preferido, de um modo preferido) aqui proporcionados, pretende apenas ilustrar ainda mais o teor da divulgação e não constitui uma limitação no âmbito das reivindicações. Nenhuma linguagem na descrição deve ser entendida como indicativo de qualquer elemento não reivindicado como essencial à realização da invenção.

Em conformidade, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto da matéria referidas nas reivindicações aqui em anexo, como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em 34 invenção, outro modo todas as variações possíveis está abrangida pela excepto se de outro modo aqui indicado, ou de claramente contrariado pelo contexto.

Lisboa, 20 de Janeiro de 2009 35

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico de núcleos de micropastilha de pancreatina, compreendendo os passos de: a. preparar uma mistura susceptível de extrusão compreendendo: i. 10% a 95% de pancreatina; ii. 5% a 90% de, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável; iii. 0% a 10% de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável; e iv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas numa guantidade suficiente para formar uma mistura susceptível de extrusão; em que as percentagens dos componentes são peso para peso dos núcleos de micropastilha de pancreatina e os constituintes i.), ii.) e iii.) somam 100% em peso; b. extrudir a mistura susceptível de extrusão para criar núcleos de micropastilha de pancreatina; c. formar os núcleos de micropastilha de pancreatina em forma aproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal, na presença de solvente orgânico compatível com enzimas adicional; e 1 d. remover o ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas dos núcleos de micropastilha de pancreatina de modo a que os núcleos de micropastilha de pancreatina estejam substancialmente isentos do ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas; em que os núcleos de micropastilha de pancreatina estão substancialmente isentos de óleos sintéticos.
2. Processo da Reivindicação 1, em que a pancreatina está presente de 70% até 90% peso para peso e o agente ligante está presente desde 10% a 30% peso para peso dos núcleos de micropastilha de pancreatina.
3. Processo da Reivindicação 1, em que não está presente qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. Processo da Reivindicação 1, em que o agente ligante é seleccionado do grupo consistindo em: polietilenoglicol 1500, polietilenoglicol 2000, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 4000, polietilenoglicol 6000, polietilenoglicol 8000, polietilenoglicol 10000, hidroxipropilmetilcelulose, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e misturas dos referidos polímeros orgânicos.
5. Processo da Reivindicação 1, em que o agente ligante é polietilenoglicol 4000.
6. Núcleo de micropastilha de pancreatina que se pode obter pelo processo da Reivindicação 1. 2 um núcleo de
7. Micropastilha de pancreatina compreendendo micropastilha de pancreatina, como definido na Reivindicação 6 e um revestimento entérico.
8. Micropastilha de pancreatina, como definido na Reivindicação 7, em que o revestimento entérico não compreende óleos sintéticos.
9. Micropastilha de pancreatina, como definido na Reivindicação 8, em que o revestimento entérico compreende aa. pelo menos um agente filmogénico seleccionado do grupo consistindo em: agar, polímeros de carbómero, carboximetilcelulose, carboximetiletilcelulose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, extracto de proteína de milho, etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinilo, álcool polivinílico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato de amido, copolímero de estireno/ácido maleico e misturas dos referidos polímeros filmogénicos; bb. um plastificante seleccionado do grupo consistindo em citrato de trietilo, álcool cetílico e misturas de citrato de trietilo e álcool cetílico, numa quantidade superior a 1,5% em peso relativamente ao pelo menos um agente filmogénico; e 3 um agente anti cc. opcionalmente, pelo menos, aderente.
10. Micropastilha de pancreatina da Reivindicação 9, em que o agente filmogénico é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
11. Micropastilha de pancreatina da Reivindicação 9, em que o plastificante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietilo, os quais estão colectivamente presentes numa quantidade superior a 3% em peso relativamente ao agente filmogénico.
12. Micropastilha de pancreatina da Reivindicação 9, em que o plastificante é álcool cetílico presente numa quantidade superior a 1,5% em peso relativamente ao agente filmogénico.
13. Processo para o fabrico de micropastilhas de pancreatina, compreendendo os passos de: aa. proporcionar núcleos de micropastilha de pancreatina, como definido na Reivindicação 6; bb. proporcionar uma solução para revestimento entérico compreendendo i. pelo menos um seleccionado do grupo polímeros de carbómero, carboximetiletilcelulose, ftalato de celulose, agente filmogénico consistindo em: agar, carboximetilcelulose, carragenina, acetato acetato succinato de 4 celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, extracto de proteína de milho, etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinilo, álcool polivinílico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato de amido, copolímero de estireno/ácido maleico e misturas dos referidos polímeros filmogénicos; ii. um plastificante seleccionado do grupo consistindo em citrato de trietilo, álcool cetílico e misturas de citrato de trietilo e álcool cetílico, numa quantidade superior a 1,5% em peso relativamente ao pelo menos um agente filmogénico; e iii. de um modo opcional, pelo menos, um agente anti-aderente, e iv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com enzimas; cc. revestir os núcleos de micropastilha de pancreatina com a solução para revestimento entérico, em que a temperatura do produto dos núcleos de micropastilha de pancreatina durante o revestimento é 5 mantida a uma temperatura adequada para aplicar a solução para revestimento entérico; e dd. secar os núcleos de micropastilha de pancreatina revestidos.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de núcleos de micropastilha de pancreatina, como definido na Reivindicação 6 ou micropastilhas de pancreatina, como definido na Reivindicação 7.
15. Composição farmacêutica da Reivindicação 14, em que os núcleos de micropastilha de pancreatina ou as micropastilhas de pancreatina estão numa forma de dosagem adequada para administração oral.
16. Composição farmacêutica da Reivindicação 14 ou Reivindicação 15, em que os núcleos de micropastilha de pancreatina, as micropastilhas de pancreatina e/ou suas formas de dosagem oral respectivas são ainda incorporadas em, pelo menos, uma embalagem externa seleccionada de cápsulas, saquetas, ampolas ou frascos.
17. Utilização de núcleos de micropastilha de pancreatina, como definidos na Reivindicação 6 ou micropastilhas de pancreatina, como definidas na Reivindicação 7, para a utilização no tratamento de distúrbios digestivos, insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo II. Lisboa, 20 de Janeiro de 2009 6