CN107073084B - 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了用于生产固体或半固体组合物，特别是用于药物用途的固体口服组合物的方法，所述方法包括在限定的工艺参数下处理具有脂肪酶活性的酶或酶混合物和表面活性剂组分。所述方法适于减少所述酶或酶混合物的非所需生物污染例如病毒污染，同时维持其所需的生物活性，例如酶活性。所述方法适用于工业用途。还描述了固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包含具有脂肪酶活性的酶或酶混合物、表面活性剂组分和聚合物添加剂，任选地包含其他助剂。所述组合物可优选地通过如本文所述的方法获得。本发明还描述了包含如本文所述的固体或半固体组合物的药物组合物。

Description

用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和 适用于药物用途的组合物的方法

在第一方面，本申请涉及用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物的工艺或方法，所述工艺或方法包括使某些混合物在限定温度下经受选自熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出的工艺变型，并且持续限定的时间周期，所述某些混合物至少包含(a)具有脂肪酶活性的源自人或哺乳动物来源的生物材料，和(b)包含至少一种表面活性剂的表面活性剂组分。由于如本文所进一步详述的表面活性剂和加工参数，所述工艺或方法可以基本上减少可能存在于生物起始材料中的有害生物污染物(特别是某些病毒)的浓度，同时保留所述生物材料的所需生物活性，特别是其所需酶活性样的其脂肪酶活性。源自人或哺乳动物动物来源的所述生物材料可以是尤其具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，诸如胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，特别是猪胰酶。

在第二方面，本发明涉及包含以下的固体或半固体组合物：(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，优选为胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)包含表面活性剂、助表面活性剂和优选的亲脂相的表面活性剂组分；(d)聚合物添加剂和(c)任选的其他助剂。所述组合物适用于药物用途。所述固体或半固体组合物可优选通过本文公开的工艺和方法来制备。

本文更进一步描述了包含具有脂肪酶活性的所述组合物的药物组合物。如本文所述的药物组合物可优选地通过口服施用来特别地向人施用

1.背景

生物污染，特别是病毒污染的风险是源自人或动物，特别是哺乳动物来源的产品(诸如具有猪来源的胰酶)的共同特征。尽管其他生物污染物诸如细菌或原生动物可存在于起始材料中，但是这些生物污染物通常在用于指定用于人类使用的产品的建立的制造工艺期间失活。仍然需要更好和更有效的方法来使用于人类使用的产品中的更具抗性的生物污染物(如中等至高度抗性的病毒，特别是高度抗性的病毒，诸如无包膜病毒)失活，只是作为预防性安全措施。

用于病毒失活的已知方法包括例如巴氏消毒法、干热、蒸气热、溶剂/清洁剂处理和低pH。用于病毒失活的方法的选择取决于待加工的产品的目标生物学性质和污染、所用的纯化方法和所关注的病毒的性质。例如，溶剂或清洁剂处理可以破坏包膜病毒的脂质膜，并因此一直用于它们的失活。然而，许多无包膜病毒通常不被溶剂或清洁剂处理失活。热，特别是干热，是用于应保存所需生物学特性的生物材料中甚至高度抗性的无包膜病毒的已知物理失活处理，但是已知仅很少的所述方法可在工业规模上使用，在所述工业规模中需要在相对短时间周期内以高效率进行大量处理并保存所需生物活性。在工业规模上使用干热以降低用于治疗用途的产品如酶中的更具抗性病毒的浓度的已知方法通常需要延长数小时的时间周期和监测含湿量以避免损害目标产品的所需生物活性，例如猪胰酶中存在的所需酶活性(参见，例如WO 2007/014896 A1和EP 2 255 086 A1)。

在WO 2005/092370 A1中，描述了包含具有脂肪酶活性的酶混合物的药物组合物，所述组合物可以通过将酶与表面活性剂混合来制备，由此混合物可以在约50℃的温度下通过熔融挤出、熔融制粒或熔融造粒来加工。虽然描述的加工条件保留良好的脂肪分解活性，但是已经通过病毒掺加实验(virus-spiking experiment)(未在WO 2005/092370中公开)发现，其中描述的加工条件不足以使更具抗性的病毒如中等抗性病毒、中等至高度抗性病毒或高度抗性病毒失活。特别地，如果受污染的组合物经受WO 2005/092370 A1中所述的条件，则可以预期无病毒诸如高度抗性猪细小病毒(porcine Parvovirus)(“PPV”)的显著失活。

EP 864 326 A2涉及尤其是胰酶在不包含自乳化体系的基质中的加工方法。

根据EU(US)药典的胰酶(胰脂肪酶)是含有几种消化酶的胰腺提取物，所述几种消化酶的特性由诸如欧洲(Ph.Eur.，参见专论350“胰腺粉末”)或US(USP)药典中的标准专论定义。胰酶源自哺乳动物胰腺，并且尤其包括排泄胰酶脂肪酶、α-淀粉酶和蛋白酶胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶，以及其他酶。用于药物用途的胰酶通常具有牛或猪来源，由此猪胰酶是优选的。用于治疗用途的来自猪胰腺的胰酶根据严格控制的工艺仅由在兽医监督下宣称适用于人消耗的猪制造。

包含胰酶(胰脂肪酶)诸如

的药物组合物用来在治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的消化不良，以及特别是由于诸如患有囊性纤维化、慢性胰腺炎的患者或已进行上消化道手术的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良发面补充消化酶。

2.概述

在第一方面，本文提供了用于制备固体或半固体组合物的方法，所述组合物优选用于药物用途，并且包含源自人或哺乳动物来源的生物材料，特别是源自哺乳动物的胰酶或含胰酶的消化酶混合物，以及限定的表面活性剂组分。所述方法适于基本上将在所述方法之前可能或可能已经存在于生物材料中的有害生物污染物例如减少到药品的卫生当局可接受的水平。可以通过如本文所述的方法减少的有害生物污染物特别包括病毒，包括具有不同抗性程度的包膜和无包膜病毒，例如中等抗性病毒、中等-高度抗性病毒和高抗性病毒。同时，所述方法适于最大程度地保留所用生物材料的所需活性，特别是胰酶或含胰酶的消化酶混合物的所需和治疗上有价值的酶活性(例如脂肪分解、淀粉分解和/或蛋白水解活性)。例如，如本文所述的方法适于生产包含具有如例如WO 2005/092370 A1中所述的改善的体内脂肪分解效率和酸稳定性的胰酶或含胰酶混合物的药物组合物，所述药物组合物具有强大的生物安全特性的额外益处。

此外，由于它们的高效率，如本文所述的方法适用于工业用途，因为它们允许在工业规模上生产例如用于药物用途的胰酶或含胰酶的消化酶混合物的组合物，同时仅将所述组合物暴露于高温下，持续显著比从现有技术中已知的工艺和方法短的时间周期(参见，例如WO 2007/014896 A1或EP 2 255 086 A1)。

因为本文所述的方法通常不涉及使用水或其他溶剂，所以它们通常用于加工源自人或哺乳动物动物来源的组织的任何湿敏生物材料，包括例如猪胰酶。

在一个实施方案中，本发明因此提供了用于制备组合物，特别是含脂肪酶的组合物的方法，由此将包含以下的混合物在不低于70℃的温度下加工不小于30秒的时间周期：

(a)源自人或哺乳动物来源的组织的生物材料，特别是源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，以及

(b)表面活性剂组分，其包含

(i)至少一种表面活性剂，以及

(c)任选的一种或多种药学上可接受的助剂。

在所述方法的优选替代方案中，制备固体或半固体组合物。在进一步优选的替代方案中，熔融制粒、熔融造粒或熔融挤出用于加工用于制备固体或半固体组合物的混合物。在优选的替代方案中，所述混合物在90℃-130℃的温度下处理不小于30秒且不超过45分钟(“min.”)的时间周期。

在所述方法的优选替代方案中，表面活性剂组分(b)还包含(ii)至少一种助表面活性剂。在所有实施方案的其他优选替代方案中，表面活性剂组分(b)更进一步包含(iii)亲脂相。在所有实施方案的进一步优选的替代方案中，表面活性剂组分(b)是包含以下的自乳化混合物：

(i)至少一种表面活性剂，

(ii)至少一种助表面活性剂，以及

(iii)优选的亲脂相。

在所述方法的更进一步优选的替代方案中，包含组分(a)、(b)和(c)的混合物还包含如以下所进一步指定的至少一种聚合物添加剂作为组分(d)。

在优选的方法中，用于加工以制备如本文所述的固体或半固体组合物的混合物因此可以包含：

(a)源自人或哺乳动物来源的组织的生物材料，所述生物材料优选为具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物，特别是源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)表面活性剂组分，其包含：

(i)至少一种表面活性剂，

(ii)任选的至少一种助表面活性剂，以及

(iii)任选的亲脂相，

(c)任选的一种或多种药学上可接受的助剂，以及

(d)任选的至少一种聚合物添加剂。

在第二方面，本文还提供了包含以下的固体或半固体组合物：(a)源自人或哺乳动物来源的生物材料，如具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特别是源自哺乳动物的胰酶或含胰酶的消化酶混合物，(b)限定的表面活性剂组分以及(d)聚合物添加剂。所述组合物关于其在如本文所述的方法中的可加工性来优化，具有改善的生物安全特性的效果，同时保存高水平的酶活性，并且即使在如在较暖的气候区中发生的高温下也显示出优异的机械特性。此外，关于在向患者施用之后在酸性pH范围内增加的脂肪分解效率和稳定性，所述固体或半固体组合物显示出与WO 2005/092370 A1中公开的组合物相似的有利特性。在优选的替代方案中，固体或半固体组合物是药物组合物，优选为用于口服使用的药物组合物。

在实施方案中，本发明因此还提供包含以下的固体或半固体组合物：

(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特别是源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)表面活性剂组分，其具有

(i)至少一种表面活性剂

(ii)至少一种助表面活性剂，以及

(iii)优选的亲脂相；以及

(c)任选的一种或多种药学上可接受的助剂，以及

(d)聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃，更特别为50℃-70℃或50℃-65℃的亲水性聚合物；

由此添加剂(d)与表面活性剂组分(b)的重量比重量(“w/w”)比为0.4(2∶5)至1.5(3∶2)，优选为1(1∶1)至1，33(2∶1.5)，并且最优选为1(1∶1)。

如本文所述的所述固体或半固体组合物可以通过如本文所述的方法及其优选变型来生产。

另外，本发明提供了包含根据以上的组合物，任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本文所用的以下术语和缩写应具有如此处以下所解释的含义：

如本文所用的“API”代表“活性药物成分”。如本文所公开的优选API是胰酶，特别是通常用于治疗目的的猪胰酶，即根据标准药典例如Ph.Eur的要求的胰酶。和/或USP，并且适用于在治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的消化不良，以及特别是由于诸如患有囊性纤维化、慢性胰腺炎的患者或已进行上消化道手术的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良发面进行口服施用。在每种情况下，相对于猪胰酶的总重量，如通过Ph.Eur的方法所测量的，用于治疗用途的猪胰酶通常具有不多于5重量％，优选不多于3.5重量％的残留含湿量。(干燥失重)。由于如本文所述的方法的性质，其适于例如具有甚至低于3.5重量％(w/w)(干燥失重)的含湿量的猪胰酶。

如本文所用，术语“源自动物来源的生物材料”包括哺乳动物和非哺乳动物(诸如禽和昆虫)，然而哺乳动物来源，特别是猪或牛来源是优选的，并且猪来源是最优选的。

如本文所用，术语“包含/包括(comprises)”或“包含/包括(comprising)”意在包括“由......组成”的含义。

本文所用的术语“酶”和“酶混合物”特别是指哺乳动物胰腺酶、哺乳动物来源，特别是牛或猪来源的胰酶或胰脂肪酶。用于哺乳动物胰腺酶的口服治疗用途的关键酶包括本领域已知的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。

如本文所用，术语“挤出物”是指已通过熔融挤出加工并成形的组合物。通常，挤出物在模具侧离开挤出机。挤出物通常与熔融组合物具有相同的组成。

如本文所用的术语“熔融组合物”是指通过热软化的包含生物材料(特别是胰酶)(a)、表面活性剂组分(b)、任选的一种或多种助剂(c)和任选的一种或多种聚合物添加剂(d)的混合物。熔融组合物通常与挤出物具有相同的组成。

如本文所用的术语“熔融块”是指通过热软化的任选包含一种或多种助剂(c)且任选包含一种或多种聚合物添加剂(d)的表面活性剂组分(b)。

如本文所用的术语“最小停留时间”是指熔融组合物(包括API)在挤出机(特别是双螺杆挤出机)中从API的挤出机入口到孔口(模具)以确定实现某些病毒类型的强健失活所需的最小时间周期而同时使所需生物活性的任何损失最小化的最小时间量。将理解，最小停留时间以已知方式根据例如挤出机的大小、施加的螺杆速度、螺杆构型和进料速率而变化并且可进行调节。与平均停留时间(mean residence time)或平均停留时间(averageresidence time)相比，最小停留时间被确定为当已经向API中添加(并与其混合)的示踪物质(例如，姜黄素或

红)首次出现在模具侧时的时间周期。此时间周期可以已知的方式例如以视觉方式来测定，即通过确定将具有标记物质的API进料至挤出机直至标记物质首次出现在挤出机的模具侧的时间周期(即，测量API在挤出机中从入口运送到模具侧所需的时间周期)。此周期还可以通过确定本领域已知和本文描述的已知(计算的)停留时间分布的曲线的开始来确定。

如本文所用的术语“胰腺酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”是指包含消化酶诸如脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶作为主要组分的源自哺乳动物胰腺的酶混合物。特别地，术语“胰酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”在本文中可同义使用，并且是指根据标准药典适用于治疗用途的胰腺提取物，所述胰腺提取物含有特性由如上所解释的标准专论定义的几种消化酶。由于标准的制造方法，“胰腺酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”通常以粉末形式提供为“胰酶粉末”，有时也称为“胰腺粉末”。胰腺酶、胰酶和胰脂肪酶还可并且优选地为API。根据其来源，胰酶是来自动物，特别是哺乳动物来源的天然产品。已知当用于例如工业方法如本文描述的方法中时，天然产品可进行其确切特性的某些变化。例如由于制造过程中的某些差异，这些变化可以发生在来自同一供应商的不同批次之间(取决于胰腺所来自的来源)，或者可以发生在来自不同供应商的批次之间。尽管用于治疗用途的胰酶产品以高度可再现和标准化质量获得，但是在不同胰酶批次之间可能发生加工特性的某些变化。此类变化可导致例如如本文所述的方法和组合物的变化，以得到例如约+/-5重量％胰酶的最佳性能和可加工性。适用于如本文所述的工艺、方法和组合物的胰酶例如可获自Nordmark Arzneimittel GmbH&Co.(KG，Uetersen，Germany)；Scientific Protein Laboratories(SPL)(Waunakee，Wisconsin，USA)；Abbott Laboratories GmbH(Neustadt，Germany)；或者可以根据已知方法(参见，例如EP 115 023)或与这些方法类似的方法制备。

如本文所用，术语“药物组合物”意指包含通过如本文所述的方法获得的产品和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物，特别是人的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症，与合理的有益比例相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，术语“在一定温度下加工”意指熔融组合物本身在所述温度下由于所施加的总能量而加工。对于熔融制粒方法，所施加的总能量通常是例如由油浴提供的热能。对于熔融挤出方法，所施加的总能量通常是(i)由挤出机的筒提供的热能和(ii)根据例如螺杆速度、吞吐率、净转矩和剪切力的机械能的组合。通常，熔融组合物(挤出物)因此可以假定具有用于制备固体组合物的混合物待加工的温度。如本文所提供的用于熔融挤出工艺变型的合适温度或温度范围通常测量为挤出机出口(模具侧)处的产品(挤出物、熔融组合物)的温度，所述出口通常直接位于模具后面，在所述模具中所述挤出物离开所述挤出机。如“产品温度”部分所述的那样，温度通常用红外温度计测量。

对于熔融挤出工艺变型，术语“产品温度”和“挤出物温度”在本文中用来意指在模具出口处通过使用合适的温度计例如校准的红外温度计(Testo 845)测量的均质化挤出机的筒中的均质化和挤出材料的温度。通常，将一种挤出物或挤出物链的温度测量数次(例如，3至5次)，其中在每种情况下使用所显示的最高温度。然后将来自几次测量的所述最高温度的平均值记录为相关温度。产品和挤出物的组成对应于如本文所述的用于制备固体组合物的混合物的组成。对于熔融制粒方法和熔融造粒方法，可以用插入温度计例如数字插入温度计(Testo 720)直接测量产品温度和/或熔融组合物的温度。

如本文所用的术语“固体(口服)组合物”、“固体组合物”或“固体或半固体组合物”旨在涵盖适用于(全)口服施用的具有限定外部形状的组合物，即还旨在涵盖软和/或半固体组合物，包括例如锭剂。

如本文所用，用于加工用于制备固体或半固体组合物的混合物所施加的时间周期是指所述混合物待暴露于规定的加工温度(产品或挤出物温度)以便实现如本文所述的所需效果(生物污染物的减少最大化和生物材料的保留的所需生物活性最大化)的时间周期。对于不连续的工艺变型(例如不连续熔融制粒、不连续熔融造粒)，用于加工所述混合物的合适时间周期通常是一旦达到所需产品温度就在所述所需产品温度下测量为保持时间的时间周期。对于半连续(例如分批熔融挤出)或连续(例如连续熔融挤出)工艺变型，用于加工所述混合物的合适时间周期优选为测量为如本文所述的最小停留时间测量的时间周期。

如本文所用的，以范围或区间(例如，温度为“50℃-160℃”或重量百分比为“2重量％-90重量％”)的格式提供的数字指示意在指定(除了例如如实施例部分所提供的明确测量的值之外)包括在包括范围界限的给定范围或区间内的任何值(整数、分数)，所述范围界限包括通常的舍入规则的界限。例如，“50℃-160℃”的温度范围将尤其包括49.5℃、50℃、52.2℃、55.5℃和160.4℃中的任一个。在本文中，术语“重量％(％by weight)”可以缩写为“重量％(wt.-％)”。

用于达到如本文所公开的工艺的任何实施方案的限定工艺温度的能量可以作为热能(加热)或作为机械能(例如搅拌、捏合)或通过热能和机械能的组合来施加。在优选的实施方案中，用于制备固体组合物的混合物在加工之前和/或在加工期间均质化。均质化可以通过任何合适的方法进行，例如通过震荡、搅拌或捏合进行。通过使用均质化挤出机进行的均质化是优选的。均质化方法可以同时用来提供用于达到限定的工艺温度的能量。本文公开的方法的优选实施方案使用熔融制粒、熔融造粒或熔融挤出技术。熔融挤出技术是更优选的。

如本文所提供的，选择加工时间和加工温度的下限，使得当与工艺之前的相同组合物(产品)的病毒载量相比时，在源自人或动物来源的组织的生物材料中，优选在最终组合物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物中，中等抗性病毒、中等-高度抗性病毒以及-在优选实施方案中-甚至高度抗性病毒的病毒载量可显著减少。选择本文提供的加工时间和加工温度的任何上限，使得当与工艺之前的相同产品的关键生物活性相比时，在最终组合物的源自人或动物来源的组织的生物材料中，所需关键生物活性保存在可接受的水平。当源自人或动物来源的组织的生物材料是具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物(例如胰酶)时，关键生物活性是脂肪分解活性、淀粉分解活性和/或蛋白水解活性。基于一般知识和本说明书中提供的信息，本领域技术人员能够确定最小和最大加工时间(停留时间)以在一方面实现病毒载量的适当减少，并且在另一方面将关键酶的酶活性维持在所需范围内，并且因此适当调节工艺参数。

3.详述

在第一方面，本发明因此提供了用于制备优选用于药物用途的固体或半固体组合物的方法，所述方法包括通过选自熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出的方法，在每种情况下在90℃-130℃的产品温度下加工混合物并且持续不小于30秒且不超过45分钟的时间周期，所述混合物包含：

(a)40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)10重量％-50重量％的表面活性剂组分，其包含

(i)至少一种表面活性剂，其选自聚乙二醇-脂肪酸单酯；聚乙二醇-脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；乙二醇烷基醚；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚；低聚乙二醇烷基醚；聚乙二醇固醇醚；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；糖酯；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；具有C₂-C₂₂脂肪酸的脂肪酸酰氨基烷基甜菜碱；卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸以及任何上述物质的混合物，

(ii)任选的至少一种助表面活性剂，其选自甘油、丙二醇和/或聚甘油与脂族羧酸的偏酯；乙基二甘醇与脂族羧酸的酯；甘油、丙二醇和/或聚甘油与脂肪醇的偏醚；乙基二甘醇与脂族醇的醚以及任何上述物质的混合物，以及

(iii)任选的亲脂相，其选自脂族羧酸的甘油二酯、脂族羧酸的甘油三酯以及任何上述物质的混合物；

(c)0重量％-25重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，

以及

(d)0重量％-35重量％的聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃的亲水性聚合物；

并且其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制备固体组合物的混合物的w/w，并且在每种情况下加至所述混合物的100重量％。

用于制备固体或半固体组合物的工艺的优选变型包括以下工艺步骤：

aa)通过以如得到所需目标组合物所需的量和比例混合组分(a)、(b)、(c)和(d)来制备用于加工的混合物。例如如本文对于工艺变型熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出所更详细地描述的，所述组分的混合可以不同方式进行。

bb)将能量引入混合物中。通过将能量引入混合物中，混合物的温度升高。温度升高通常导致混合物的塑化。如本文对于工艺变型熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出所更详细地描述的，将能量引入混合物中可以不同方式，例如通过加热和/或施加机械能来进行。

cc)使塑化混合物成形。例如如本文对于工艺变型熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出所更详细地描述的，使塑化混合物例如如工艺步骤bb)中所获得的塑化混合物成形可以不同方式进行。塑化混合物可成形为适用于生产药物剂型的形式，例如挤出物链，或者可直接成形为药物剂型，例如丸剂、颗粒剂或散剂。适用于生产药物剂型的形式可例如通过将挤出物破碎成丸剂(主动地或被动地)和/或通过使粗糙丸剂变圆成具有球形或几乎球形形状的球体、丸剂或微丸来进一步加工成药物剂型。

dd)减少向混合物中引入能量。通过减少向混合物中引入能量(包括停止引入能量)，混合物通常将固化，同时维持其形状，例如其如由工艺步骤cc)产生的形状。因此，减少向混合物中引入能量可产生如本文所述的固体或半固体组合物。

ee)任选地收集从所述方法获得的固体或半固体组合物，并且/或者任选地将所述固体或半固体组合物进一步加工为如本文所更详细描述的药物剂型。

在所述工艺的优选变型中，工艺步骤aa)-ee)按以上给出的顺序进行。

在优选的工艺变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物在加工之前和/或在加工期间均质化。

在进一步优选的工艺变型中，随后将工艺中或作为工艺的结果形成的组合物或挤出物加工成颗粒剂、粒剂、丸剂、球体、片剂和/或散剂。

组分(a)优选以所述混合物的40重量％-75重量％的量存在，更优选以40重量％-70重量％、45重量％-68重量％或47重量％-68重量％的量存在。在其他优选实施方案中，组分(a)以所述混合物的50重量％-70重量％的量存在，更优选以58重量％-70重量％(64重量％+/-6重量％)的量存在，并且还更优选以60重量％-68重量％的量存在。

表面活性剂组分(b)优选以所述混合物的10重量％-50重量％的量存在，优选以15重量％-45重量％的量存在，更优选以15重量％-30重量％的量或以15重量％-25重量％的量存在。

组分(c)，药学上可接受的助剂可以所述混合物的0重量％-25重量％的量存在，优选以0重量％-20重量％的量存在，更优选以0重量％-15重量％的量存在，并且甚至更优选以0重量％-10重量％的量存在。在一个实施方案中，组分(c)以20重量％-25重量％的量存在。在优选的实施方案中，组分(c)以0重量％-5重量％的量存在。

组分(d)，聚合物添加剂可以所述混合物的0重量％-35重量％的量存在，优选以5重量％-35重量％的量存在，更优选以10重量％-30重量％的量存在，并且甚至更优选以10重量％-25重量％的量存在。

优选地，聚合物添加剂组分(d)与表面活性剂组分(b)之间的w/w比介于0.4(2∶5)与1.5(3∶2)之间，更优选地介于0.75与1.3之间。最优选地，它们的w/w比为1∶1。

在如本文所述的工艺的一个优选实施方案中，组分(a)是其量为所述混合物的64重量％+/-6重量％的猪胰酶，并且组分(b)、(d)和进一步任选的助剂(c)一起以所述混合物的36重量％+/-6重量％的量存在。

在如本文所述的工艺的其他优选实施方案中，组分(b)和(d)占所述混合物或组合物的30重量％-42重量％(36重量％+/-6重量％)，并且由以下物质以1∶1w/w比组成：(b)基于氢化棕榈仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为约42.5℃-47.5℃(例如，

44/14)；和(d)聚乙二醇4000，并且相对于组分(b)和(d)的组合总重量还包含(c)100ppm-150ppm，优选150ppm的丁基化羟基苯甲醚(2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的已知混合物，在下文中缩写为“BHA”)。

所述固体或半固体组合物和/或用于制备如本文所述的固体或半固体组合物的混合物相对于固体组合物或混合物的总重量优选包含小于1重量％的溶剂(包括水)，并且可以是无溶剂的。

组分(a)，源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物优选是如本文所更详细地解释的如通常用于治疗目的的猪胰酶。

表面活性剂组分(b)包含(i)至少一种表面活性剂。如本文所用的表面活性剂是包含至少两个部分的化学化合物，第一部分是亲水性的和/或极性的或离子的并且对水具有高亲和力，并且第二部分含有具有较大或较小长度的脂肪链，并且是疏水性的(亲脂性的)；即表面活性剂通常是两亲性的。具有较低HLB(“亲水亲脂平衡)”值的表面活性剂是更疏水性的(亲脂性的)，而具有较高HLB值的表面活性剂是更亲水性的(疏脂性的)。适于与如本文所述的方法一起使用的表面活性剂具有高于6且低于18，优选高于8且低于16的HLB值(根据Griffin的定义和方法)。表面活性剂可以是适用于药物组合物的任何表面活性剂，并且可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。表面活性剂可以根据它们的化学结构来分级。通常，化学类别聚乙二醇-脂肪酸单酯；聚乙二醇-脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；乙二醇烷基醚；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚；低聚乙二醇烷基醚；聚乙二醇固醇醚；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；糖酯，特别是蔗糖与食品脂肪酸的单酯、二酯和/或三酯，例如合适质量的蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和/或蔗糖油酸酯；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)；以及两性化合物诸如具有C₂-C₂₂脂肪酸的脂肪酸酰氨基烷基甜菜碱及其混合物是合适的。本文所述的低聚乙二醇及其衍生物意指具有2-8的乙二醇部分的聚合度(或平均聚合度，如果适用)，并且特别包含二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)和六(乙二醇)。用于如本文所述的工艺中的优选表面活性剂的代表性但非限制性公开可见于WO 2005/092370 A1的第7页第13行至第10页第31行，明确地包括第15页第4-32行的公开内容。

可用于本文公开的工艺中的更优选的表面活性剂可以选自：(I)非离子表面活性剂，其包括具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇脂肪酸单酯和/或二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚和/或二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物质的混合物；以及(II)离子表面活性剂，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸；和任何上述物质的混合物，以及来自(I)和(II)的任何上述表面活性剂的混合物。

非离子表面活性剂是优选的。在离子表面活性剂中，卵磷脂是优选的。

如本文所述的脂族羧酸还可被称为“脂肪酸”，并且可以包含链长可为4至22个碳原子，优选为6-22个碳原子的饱和、不饱和和多不饱和羧酸。

如本文所述的脂肪醇可包含链长可为2至22个碳原子例如2-18个碳原子、12-18个碳原子或12-22个碳原子的饱和、不饱和和多不饱和醇(适用时)。

在优选的实施方案中，表面活性剂组分(b)还包含(ii)至少一种助表面活性剂。如本文所提及的助表面活性剂或助乳化剂是具有疏水性(亲脂性)和亲水性部分但疏水性(亲脂性)性质占优势的化学化合物。旨在使微乳液中的水相和油相相互溶解。适于与如本文所述的工艺一起使用的助表面活性剂的HLB值低于10，优选低于8，并且甚至更优选低于6。助表面活性剂可以是多元(polyhydric)/多价(polyvalent)醇如甘油、丙二醇和/或聚甘油(诸如双甘油、三甘油、四甘油)与脂族羧酸(“脂肪酸”)的偏酯(partial ester)；乙基二甘醇与脂族羧酸的酯；甘油、丙二醇和/或聚甘油与脂族醇(“脂肪醇”)的偏醚(partialether)；乙基二甘醇与脂族醇的醚以及任何上述物质的混合物。助表面活性剂可以根据它们的化学结构来分级。通常，化学类别诸如单甘油酯、聚甘油化脂肪酸和丙二醇脂肪酸酯是合适的。用于如本文所述的工艺中的优选助表面活性剂的代表性但非限制性公开可见于WO2005/092370 A1的第10页第33行至第12页第6行，明确地包括第15页第4-32行的公开内容。

更优选的助表面活性剂可选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯、甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚、丙二醇与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、聚甘油与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物质的混合物。

在优选的实施方案中，表面活性剂组分(b)还包含(iii)亲脂相。如本文所提及的亲脂相(也称为脂质相)是与水不混溶的物质，例如与水不混溶的液体。如本文所用，亲脂相优选为甘油二酯、甘油三酯和/或甘油三酯和甘油二酯的混合物。合适的亲脂相优选为具有4至22个碳原子，特别是6至22个碳原子的脂族羧酸(脂肪酸)的甘油二酯和甘油三酯，及其混合物。用于如本文所述的工艺中的优选亲脂相的代表性但非限制性公开可见于WO 2005/092370 A1的第12页第8行至第13页第24行，明确地包括第15页第4-32行的公开内容。

更优选的亲脂相可以选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯或其混合物。

几种可商购获得的表面活性剂和/或助表面活性剂组合物可含有少量至中等量的甘油二酯和甘油三酯，通常是由于甘油三酯起始原料在例如酯交换反应中的不完全反应的结果。此类组合物的实施例例如公开于WO 2005/092370 A1的第13页第26行至第15页第32行，并且除了表面活性剂(i)和/或助表面活性剂(ii)之外，还可适于提供混合物(b)的一部分、亲脂性组分/相(iii)的全部或一部分。

包含表面活性剂、助表面活性剂和/或亲脂相的优选可商购获得的组合物包含例如全部来自Gattefossé(Lyon，France)的例如可作为

获得的丙二醇辛酸酯(CASRN：85883-73-4，85883-73-4)，以及例如可作为

获得的甘油单亚油酸酯(CAS RN：68424-61-3)。

用于如本文所述的工艺和组合物的所有实施方案的表面活性剂组分(b)的更优选变型可以是包含以下组分的混合物：

(i)优选为表面活性剂组分的2重量％至90重量％的量的至少一种表面活性剂，其选自由以下组成的组：具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇单酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酰丝氨酸；溶血磷脂酰胆碱；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酰肌醇；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰丝氨酸或任何上述物质的混合物；

(ii)优选为表面活性剂组分的5重量％至60重量％的量的至少一种助表面活性 剂，其选自由以下组成的组：具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯；甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚；丙二醇与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯；聚甘油与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯或任何上述物质的混合物；以及

(iii)优选为表面活性剂组分的0重量％至70重量％的量的亲脂相，其选自由以下组成的组：具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的三酰基甘油酯或任何上述物质的混合物。

用于如本文所述的工艺和组合物的所有实施方案的表面活性剂组分(b)的优选变型可包含2重量％-90重量％，更特别是40重量％-90重量％，以及甚至更特别是60重量％-85重量％表面活性剂(i)；5重量％-60重量％，更特别是5重量％-40重量％，以及甚至更特别是15重量％-30重量％助表面活性剂(ii)；以及0重量％-70重量％，更特别是5重量％-40重量％，甚至更特别是15重量％-30重量％亲脂相(iii)，所有重量％是相对于表面活性剂组分(b)的总重量，并且在每种情况下加至100％。

优选作为表面活性剂组分(b)的是表面活性剂和/或助表面活性剂的混合物，所述混合物可例如由于用于其制造的起始材料的不完全(酯交换)反应产生-还包含一定量的甘油二酯和甘油三酯(即，如本文所用的亲脂相)，并且因此可以代表由表面活性剂、助表面活性剂和亲脂相组成的完全体系。可代表表面活性剂组分(b)的此类完全体系为例如被称为自微乳化药物递送体系

的表面活性剂组分(b)，并且例如公开于WO 95/08983(等同于US 6312704)或WO 99/44589(等同于US 2003/021844)中。具有这种类型的优选表面活性剂组分(b)为例如全部来自Gattefossé(Lyon，France)的可作为

M1944CS商购获得的油酰基聚乙二醇-6甘油酯EP(CAS RN：97488-91-0、9004-96-0、69071-70-1、68424-61-3)；例如可作为

M2130 CS商购获得的月桂酰聚乙二醇-6甘油酯(CAS RN：93334-20-4、9004-81-3、57107-95-6、27638-00-2)；可作为

M2125CS商购获得的lineoyl聚乙二醇-6甘油酯EP(CAS RN：85536-08-9、9004-96-0、85536-08-9、61789-25-1)；或可作为

商购获得的辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(CAS RN：85536-07-8、84963-88-2、223129-75-7、85409-09-2、73398-61-5、61791-29-5)。

可代表表面活性剂组分(b)的特别优选的完全体系为：全部来自Gattefossé(Lyon，France)的，可作为

44/14(CAS RN：93334-20-4、9004-81-3)商购获得的基于氢化棕榈仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为约42.5℃-47.5℃，并且包含约72重量％的聚乙二醇(“PEG”)1500的单酯和二酯、20重量％的脂肪酸的甘油单脂、甘油二脂和甘油三脂，和约8重量％的游离PEG 1500(所述脂肪酸的分配：C8＜15重量％、C10＜12重量％、C12＜30重量％-50重量％、C14 5重量％-25重量％、C16 4重量％-25重量％C85重量％-35重量％)、＜3重量％的游离甘油；以及可作为

50/13(CAS RN：91744-66-0、9004-99-3)商购获得的半合成硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为约46℃-51℃，并且包含约72重量％的PEG 1500的单酯和二酯、20重量％的PEG 1500的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，和约8重量％的游离PEG 1500(所述脂肪酸的分配：C8＜3重量％、C10＜3重量％、C12＜5重量％、C14＜5重量％、C16 40重量％-50重量％、C18 48重量％-58重量％)、＜3重量％的游离甘油。

44/14是最优选的。

在实施方案中，用于制备固体或半固体组合物的混合物还可包含(c)一种或多种药学上可接受的助剂。合适的药学上可接受的助剂可选自载剂(有时也称为“稀释剂”或“填充剂”)、粘合剂(有时也称为“粘结剂”)、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、成膜剂(film-former)、软化剂、润湿剂、甜味剂、颜料/着色剂、抗氧化剂和防腐剂。

合适的载剂无限制地包括多元醇，诸如甘露醇、山梨醇、木糖醇；二糖，诸如乳糖、蔗糖、右旋糖和麦芽糖；多糖，诸如麦芽糖糊精和葡聚糖；淀粉，诸如玉米淀粉；纤维素，诸如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物；环糊精(cylodextrine)和无机药剂，诸如磷酸二钙、磷酸氢钙；羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化硅。微晶纤维素、蔗糖和/或乳糖优选作为载剂。

合适的抗氧化剂无限制地包括抗坏血酸、α-生育酚、白藜芦醇、类胡萝卜素(carotinoide)、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、叔丁基氢醌、BHA和丁基羟基甲苯。BHA优选作为抗氧化剂。

合适的粘合剂无限制地包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、预胶化淀粉及其组合，优选为HPMC。

合适的崩解剂无限制地包括羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交聚维酮、

或

XL)、藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、交联CMC(交联羧甲基纤维素钠，例如

)、羧甲基淀粉钠(羧基乙酸淀粉钠)(例如

或

)，优选为交联的PVP和/或交联羧甲基纤维素钠。

合适的润滑剂无限制地包括硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、滑石、山嵛酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠及其组合，优选为硬脂酸镁。

合适的助流剂无限制地包括胶态SiO₂(例如，

200)、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石及其组合，优选为胶体胶态SiO₂。

优选作为如本文所用的组分(c)的是载剂，优选为微晶纤维素、蔗糖和/或乳糖；抗氧化剂，优选为BHA，以及崩解剂，优选为交联的PVP。抗氧化剂，特别是BHA，相对于熔融块的总重量，优选以50ppm至200ppm，更优选100ppm至150ppm，特别是150ppm的浓度存在。

在如本文所述的工艺的优选实施方案中，用于制备固体或半固体组合物的混合物包含聚合物添加剂(d)。包含一种或多种聚合物添加剂的混合物。优选地，聚合物添加剂选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃，更优选为50℃-70℃或50℃-65℃的亲水性聚合物。在其他优选实施方案中，聚合物添加剂选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的亲水性聚合物。在一个实施方案中，熔点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的所述亲水性聚合物选自至少链的末端为亲水链的聚合物。

合适的亲水性聚合物可优选地选自聚氧化烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)和/或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

在优选的实施方案中，所述聚合物添加剂是选自聚乙二醇和泊洛沙姆的亲水性聚合物或所述亲水性聚合物的混合物。优选地，可使用平均分子量为3000g/mol-30000g/mol，更优选为3250g/mol-25000g/mol的PEG和/或泊洛沙姆，诸如PEG 4000、PEG 8000、PEG20000和/或泊洛沙姆188(所述泊洛沙姆188可作为

188从BASF SE(Ludwigshafen，Germany)商购获得)。还优选的是平均分子量为3250g/mol-15000g/mol以及更优选为3500g/mol-9000g/mol的亲水性聚合物。在最优选的实施方案中，聚合物添加剂是PEG 4000。具有不同平均分子量的PEG可从各种供应商(例如从Merck Chemicals GmbH(Darmstadt，Germany))商购购得。

合适的亲水聚合物还可以是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)，特别是额定K值(测量为1重量/体积％或5重量/体积％的水溶液)不小于16的PVP级，例如

17PF、

30或

90F；和/或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特别是共聚维酮，例如

VA64，所有上述产品均可从BASF SE商购获得。

在如本文所述的工艺的优选实施方案中，用于制备固体或半固体组合物的混合物包含：

(a)40重量％-75重量％，优选40重量％-70重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)10重量％-50重量％，优选15重量％-45重量％的表面活性剂组分，

(c)0重量％-10重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，以及

(d)5重量％-35重量％，优选10重量％-30重量％的聚合物添加剂，

其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制备固体或半固体组合物的混合物的w/w，并且在每种情况下加至所述混合物的100重量％。

在用于制备如本文所述的固体组合物的工艺的更优选实施方案中，用于制备固体组合物的混合物特别适于熔融挤出或双螺杆熔融制粒，并且包含：

(a)50重量％-75重量％，优选50重量％-70重量％的猪胰酶；

(b)15重量％-30重量％的表面活性剂组分，其包含：

(i)相对于表面活性剂组分，2重量％-90重量％的至少一种表面活性剂，

(ii)相对于表面活性剂组分，5重量％-60重量％的至少一种助表面活性剂，以及

(iii)相对于表面活性剂组分，0重量％-70重量％的亲脂相，

其中在每种情况下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至表面活性剂组分的100重量％，

(c)0重量％-5重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，其选自载剂和/或抗氧化剂，以及

(d)10重量％-25重量％的至少一种亲水性聚合物，其熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃，

其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制备固体组合物的混合物的w/w，并且在每种情况下加至所述混合物的100重量％。

在另一个更优选的实施方案中，用于制备固体组合物)的混合物特别适于熔融挤出、双螺杆熔融挤出或双螺杆熔融制粒，并且包含：

(a)50重量％-75重量％，优选50重量％-70重量％的猪胰酶；

(b)15重量％-30重量％的表面活性剂组分，其包含：

(i)相对于表面活性剂组分，2重量％-90重量％的至少一种表面活性剂，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇单酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚、具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；卵磷脂以及任何上述物质的混合物，

(ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的至少一种助表面活性剂，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯、甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚、丙二醇与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯和/或聚甘油与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯，和/或具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物质的混合物，以及

(iii)相对于表面活性剂组分，0重量％-70重量％的亲脂相，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的三酰基甘油酯以及任何上述物质的混合物，

其中在每种情况下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至表面活性剂组分的100重量％，

(c)0％-5％的一种或多种药学上可接受的助剂，其选自载剂、崩解剂和/或抗氧化剂，

(d)10％-25％的至少一种聚合物添加剂，其是熔点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的亲水性聚合物，

其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制备固体组合物的混合物的w/w，并且在每种情况下加至所述混合物的100重量％。

用于制备如本文所述的固体组合物的混合物，特别是如本文所定义的优选混合物通常是热塑性的，并且可以在高温下成形为合适的形式。所述混合物可以含有具有比实际施加的加工温度高的熔点或玻璃化转变温度但是尽管如此可在熔融制粒、熔融造粒和/或熔融挤出工艺变型中在规定温度下平稳地加工的组分。例如，如本文所述的混合物可含有玻璃化转变温度高于130℃的某些PVP级作为聚合物添加剂(c)。尽管如此，此类混合物可在低于所述PVP聚合物添加剂的玻璃化转变温度的温度下(例如，在90℃-130℃的温度下)加工，只要混合物整体充分软化或熔融以如本文所述的那样加工即可。

在如本文所述的方法中，用于制备固体或半固体组合物的混合物通过选自熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出的方法来加工。熔融制粒和熔融挤出是优选的。熔融挤出是最优选的。

在如本文所述的工艺的某些变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物通过熔融造粒加工以产生多颗粒形式，如颗粒剂、粒剂、丸剂、球体和/或散剂。在所述熔融造粒工艺中，用于制备固体或半固体组合物的混合物的一种或多种可熔组分，例如组分(b)如

44/14和/或(c)如聚乙二醇4000与源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物混合，并且所得混合物然后通过合适的工艺变型例如离心运动和/或加热加工至高于所述可熔组分(其整体)的熔点(或玻璃化转变温度)。然后允许所处理的混合物冷却，由此形成多颗粒固体或半固体组合物。由此工艺变型产生的多颗粒形式可以已知的方式进一步加工成其他口服施用形式，如片剂。例如来自WO 02/40045的用于直接造粒工艺的熔融造粒方法是公知的。

在如本文所述的工艺的优选变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物通过熔融制粒来加工。术语“熔融制粒”在本文中用来描述通过添加在工艺期间熔融的熔融粘结剂或粘合剂或固体粘结剂或粘合剂来获得多颗粒形式如颗粒剂、粒剂、丸剂、球体和/或散剂的工艺。此工艺还被称为“熔融附聚”或“热塑性制粒”。所述工艺可以用来配制用于生产通常用于口服使用的药物组合物的活性药物成分(参见，例如Halle P.D.等，Journal ofPharmacy and Phytotherapeutics 1(3)(2013)6-10)。由此工艺变型产生的多颗粒形式可以已知的方式进一步加工成其他口服施用形式，如片剂。

在如本文所述的熔融制粒工艺变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物优选在不低于90℃且不超过125℃的温度(产品温度)下加工不小于180秒(3分钟)且不超过30分钟(1800秒)的时间周期。在熔融制粒工艺的更优选的变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物在不低于90℃且不超过125℃的温度下加工不小于300秒(5分钟)且不超过30分钟(1800秒)的时间周期。如本文所更详细地解释的，术语“在一定温度下加工”意指用于制备固体或半固体组合物(熔融组合物)的混合物本身在所述温度下由于所施加的总能量而加工。

在如本文所述的熔融制粒工艺变型的一般方案中，将用于制备如上所定义的固体或半固体组合物的混合物的组分在合适的反应容器例如烧杯中以所需的量和比例混合。可熔组分，例如组分(b)如

44/14，和/或(c)如聚乙二醇4000，可以首先在高温下(例如在40℃-60℃，更特别是45℃-55℃的温度下，例如在50℃下)熔融或软化。如果需要，可添加合适的药学上可接受的助剂如抗氧化剂例如BHA，并且所得的预混合物或熔融块可以已知方式(例如通过搅拌)均质化1-15分钟的时间周期，优选3-10分钟，例如5分钟。搅拌可通过任何合适的装置例如油漆刀、已知的实验室混合器或已知的强力混合器来进行。组分(a)，例如用于治疗用途的呈胰腺粉末形式的猪胰酶然后可在高温下(例如在前文描述的高温下，例如在约50℃下)添加，并且所得混合物然后可例如通过搅拌进一步均质化。在连续搅拌下，混合物然后可例如通过使用油浴加热至如上所述的工艺变型的目标温度(产品温度)，如至70℃-120℃或90℃-130℃，优选至90℃-125℃例如至90℃。目标温度可保持所需的时间周期如30-1800秒，例如300秒。

在用于制备如本文所述的固体或半固体组合物的熔融制粒工艺的其他实施方案中，包含以下的混合物在不低于70℃的温度下加工不小于300秒的时间周期：

(a)具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物，以及

(b)表面活性剂组分，其包含：

(i)至少一种表面活性剂，

(ii)至少一种助表面活性剂，以及

(iii)任选的亲脂相，

(c)任选的一种或多种另外药学上可接受的助剂，以及

(d)任选的至少一种聚合物添加剂，

其中所述混合物在加工之前和/或在加工期间被均质化，并且其中熔融制粒用于加工所述混合物。

在熔融制粒工艺的这种和其他实施方案的替代方案中，所述混合物在不低于70℃且不超过130℃的温度下加工不小于300秒且不超过45分钟的时间周期。在这种实施方案的另一个替代方案中，所述混合物在不低于80℃且不超过130℃的温度下加工不小于300秒且不超过30分钟的时间周期。

在如本文所述的工艺的特别优选的变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物通过熔融挤出来加工。术语“熔融挤出(melt extrusion)”或“熔融挤出(meltextruded)”(“ME”)在本文中用来描述将共混组合物加热和/或压缩至熔融或软化状态并随后推动通过孔口的工艺，在所述孔口中挤出产品(挤出物)形成可在冷却时固化的形状。共混组合物通常通过螺杆机构输送通过一个或多个加热区。所述一个或多个螺杆可以通过变速发动机在通常具有圆柱形状的筒内旋转，其中仅可在螺杆的外径与筒的内径之间存在小的间隙。由于在本文描述的用于制备固体组合物的工艺中使用的混合物的性质，使用双螺杆挤出机的工艺变型还可被称为“双螺杆制粒”或“双螺杆熔融制粒”。例如来自Breitenbach，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107-117的熔融挤出技术及其在制药工业中的应用本身是已知的。

如本文所公开的熔融挤出工艺可便利地使用挤出机，优选均质化挤出机如单螺杆挤出机、双螺杆挤出机、三螺杆挤出机或行星式挤出机来进行。双螺杆挤出机，特别是同向旋转双螺杆挤出机是优选的。

在所述熔融挤出工艺变型的优选替代方案中，用于制备固体或半固体组合物的所述混合物在不低于95℃且不超过125℃(95℃-125℃)的产品温度下，更优选在90℃-120℃的产品温度下，甚至更优选在100℃-110℃的产品温度下加工。在优选的替代方案中，当加工时，模具侧处的产品(挤出物)温度不超过108℃+/-5℃。

在所述熔融挤出工艺的优选替代方案中，用于制备固体或半固体组合物的所述混合物在产品温度下加工不小于30秒且不超过30分钟，优选不小于40秒且不超过20分钟，更优选不小于50秒且不超过10分钟，以及甚至更优选不小于60秒且不超过5分钟(60-300秒)的时间周期。在进一步优选的实施方案中，所述混合物在产品温度下加工60-100秒，更优选80+/-15秒，甚至更优选83+/-5秒以及仍更优选83+/-3秒的时间周期，所有上述温度均处于如先前段落中所述的优选温度下。

在所述熔融挤出工艺变型的特别优选的替代方案中，用于制备固体或半固体组合物的所述混合物在不低于90℃且不超过130℃(90℃-130℃)的产品温度下加工不小于30秒且不超过30分钟的时间周期。在优选的替代方案中，所述混合物在不低于95℃且不超过125℃(95℃-125℃)的产品温度下加工不小于50秒且不超过10分钟的时间周期。在另一个特别优选的替代方案中，所述混合物在不低于100℃且不超过120℃(100℃-120℃)，特别是105℃-115℃的产品温度下加工不小于60秒且不超过5分钟的时间周期。

熔融挤出工艺变型(例如，如下文所述的具体实施方案、替代方案和变型)的合适时间周期可优选地测量为如本文所述的“最小停留时间”。

在如本文所述的熔融挤出工艺变型的一个实施方案中，将组分(a)首先与一种或多种可熔组分(表面活性剂组分(b)和/或组分(d))混合以形成预混合物，然后加热如此获得的预混合物以产生熔体，并且最终将熔融预混物置于挤出机(“预混进料”变型)中以进行加工。在挤出机中，预混合物可与组合物的另外组分混合，或者可在不与额外组分进一步混合的情况下加工。预混进料变型用来不连续地(分批)运行所述工艺。

在如本文所述的熔融挤出工艺变型的另一个实施方案中，将组分(a)作为粉末、粉末混合物、压实或粒状的粉末或粉末混合物直接进料至挤出机中，并且在挤出机中与表面活性剂组分(b)和任选的聚合物添加剂(组分(d))的混合物混合，其中所述混合物处于熔融或充分软化状态(“直接进料”变型)。处于熔融或充分软化状态的所述混合物还可包含足以保存混合物免于氧化的浓度的抗氧化剂。直接进料变型通常是优选的，因为其允许连续加工。

下文提供了适用于如本文所述的熔融挤出工艺变型的优选熔融挤出设备的实施例：

在优选的实施方案中，熔融挤出设备通常可以是已知的同向旋转双螺杆挤出机，所述同向旋转双螺杆挤出机含有连续地至孔口(模具)的混合/输送区、加热/熔融区和泵送区。在混合/输送区中，将粉末共混物混合，并且通过螺杆元件和筒之间的剪切力将聚集体减小成初级粒子。在加热/熔融区中，温度处于或高于熔融块或熔融组合物的熔点、玻璃化转变温度或软化温度/软化温度范围，以充分熔融或软化所述熔融块或熔融组合物以进行平稳挤出。在实施方案中，如本文所述的工艺可以是双螺杆熔融制粒工艺，在所述双螺杆熔融制粒工艺中，将粉末状API与其他组分如所述的那样通过双螺杆的作用混合以产生熔融块，并且然后将所述熔融块挤出通过筛状模具板。

一旦处于充分熔融或软化状态，则在粉末进料之后，可将均质化的共混物(熔融块)通过入口泵送到螺旋杆上。在孔口(模具)处，熔融块可形成链、圆柱体或膜。退出的挤出物然后通常通过冷却过程固化。一旦固化，则然后可进一步加工挤出物以形成丸剂、颗粒球体、细粉末、片剂等。

典型的中试装置挤出机的直径范围为18-30mm，而用于工业规模生产的挤出机通常较大，例如直径不小于50mm。在制药领域中，熔融挤出设备通常包括挤出机、用于挤出的下游辅助设备和用于性能和产品质量评估的其他监测工具。

挤出机内本身已知的且通常可与如本文所述的优选工艺实施方案一起使用的单独部件为例如：

-进料斗，其用来将材料进料到筒的进料区中；

-温度控制筒，其容纳挤出机螺杆。筒部分例如可由电加热器或液体加热。筒冷却有助于温度设定点维持加工部分内所需的产品(熔融组合物)温度。挤出机筒通常由液体冷却，并且有时由空气冷却。最有效的热传递设计在筒体内部使用轴向冷却孔，并且接近于工艺熔体流；

-旋转螺杆：在如本文所述的工艺中使用的挤出机优选包括固定的圆柱形筒(“同向旋转双螺杆挤出机”)内的两个同向旋转螺杆。例如，对于具有模块化设计以有助于可变螺杆构型的挤出机，挤出螺杆的特征在于表示螺杆的长度除以直径的“长度比直径比”或“L/D”。挤出工艺中的螺杆长度通常按照L/D比(螺杆长度除以螺杆直径)给出。在如本文所述的工艺中使用的优选螺杆的L/D为至少15∶1，例如25∶1或32∶1。通常可使用本领域已知的常规螺杆。适用于如本文所述的工艺的合适螺杆长度和螺杆构型可以通过本领域已知的措施和如本文所提供的额外公开内容来容易地适配。在一个优选实施方案中，一般设置(每螺杆)包括至少一个捏合块，优选为2-8个捏合块，更优选为4-6个捏合块，在每种情况下均超过4-6L/D，由此同向旋转螺杆是优选的；

-螺杆驱动单元；

-模具：在如本文所述的工艺中，工艺/挤出机设置中使用的模具可优选为孔直径为0.5至2.0mm，优选为0.7至1.5mm，并且更优选为0.8mm的冲孔模。

如本文所述的熔融挤出工艺变型可以优选在同向旋转双螺杆挤出机中进行，所述同向旋转双螺杆挤出机在双螺杆上优选额外具有捏合元件。因此，用于典型挤出工艺的设置可包括以下本身已知的元件：

-一个或多个进料斗，其用于粉末或熔融/液体组分的重量分析或体积分析进料；在如本文所述的工艺的优选实施方案中，API作为粉末进料，而混合物b)的组分优选通过液体进料器进料；

-温度控制筒，其容纳螺旋杆；

-输送和捏合系统(优选的)或输送和捏合元件(优选的)，其分别用于材料运送和混合。改变停留时间并优化熔融块和/或熔融组合物的均质化的螺杆可由模块组装。显示螺杆的特定模块/部分(避免回流的初始部分/固体进料/熔融液体进料/捏合元件/输送元件)的一般设置示于图1中。此类螺旋杆元件的优化组合可例如通过基于本领域已知的统计程序执行DoE(实验设计)研究，例如使用软件如最新版本的Stat-Ease Inc.的“Design

”来鉴别。

-模具系统，其用于形成挤出物(优选为筛状模具)，以及

-下游辅助设备(例如，用于冷却、造粒、滚圆、收集)，也协调用于连续加工。

如本文所述的熔融挤出工艺变型的优选实施方案包括以下特征：

-模具侧处的输送元件的端部(例如螺旋杆端部)优选地提供扁平(即约90°)而非立方体或圆形端部；

-模具优选不展示模具通道，在所述模具通道中熔融组合物必须在不被主动推动或运送的情况下通过一定距离。因此，扁平模具设计诸如筛状模具板是优选的。应使模具位置端部于模具位置(模具板)之间产生的间隙应最小化(＜1mm)，以便使可导致混合物“分层”或其组分隔离的模具位置处的任何死体积最小化或避免其。在优选实施例中，输送元件的端部(例如螺旋杆端部)与模具侧(例如筛状模具板或穿孔盘)之间的距离不应多于1毫米(“mm”)，优选不多于0.5mm，更优选不多于0.4mm，并且还更优选不多于0.3mm。

在微型规模或实验室规模上，例如Three Tec双螺杆挤出机9mm(ZE9)可与平衡进料器(重量损失进料器)、Three Tec(ZD5)5mm粉末进料器、HNP泵(用于液体的进料器)和红外(IR)温度测量设备(例如Testo 845)结合使用，所述红外(IR)温度测量设备提供快速的温度测量，其中最小和最大温度值以100ms时间间隔更新。

对于中试规模工艺，根据需要，例如配备用于更高加工温度的Gabler DE-40双螺杆挤出机(直径40mm)可与平衡进料器(重量损失进料器)K-Tron、HNP泵024(用于液体的进料器)和IR测量设备(温度测量)Testo 845结合使用。

对于工业规模工艺，例如Gabler DE-100(直径100mm)挤出机或Gabler DE-120(直径120mm)挤出机可以是合适的，各自根据需要配备用于更高的加工温度，任选与GablerSpheronizer R-400或R-600结合。

如上所述的设备可获自Three Tec GmbH(Seon CH)；Gabler GmbH&Co KG(Ettlingen DE)、HNP Microsysteme GmbH(Schwerin DE)；Coperion K-Tron Sewell(USA)以及Testo AG(Lenzkirch，DE)。

适用于如本文所述的工艺的优选熔融挤出工艺变量在下文中有所描述：

挤出机的“吞吐率”的特征在于在给定时间间隔内通过挤出机的熔融组合物的质量。如将理解，吞吐率将尤其取决于挤出机的大小/直径。在如本文所述的工艺的实施方案中，对于9mm挤出机，合适的吞吐率为例如约2-3g/min，并且对于40mm挤出机，为约133g/min+/-5％。在更大规模，特别是工业规模上，对于100mm挤出机，吞吐率可为例如8至60kg/h(133g/min+/-5％直至3600g/min+/-5％)。

“螺杆速度”用来控制停留时间。应当理解，合适的螺杆速度将需要适应于挤出工艺的规模。在优选的实施方案中，特别是当使用Gabler D40挤出机时，螺杆速度被调节至50至120rpm，优选至75+/-15rpm，并且最优选至70-80rpm。

如本文所用的术语“停留时间”是指熔融组合物在挤出机(特别是双螺杆挤出机)中从API的挤出机入口到孔口(模具)的时间。停留时间尤其取决于加工材料的具体特性(诸如组成、流动性和粘度)，并且可根据工艺或工艺设置依照本领域已知的方法，诸如通过Altomare等，Biotechnology Progress，2(3)(1986)157-163；Gao等，Polymer Engineeringand Science，40(1)(2000)227-237、Poulesquen等，Polymer Engineering and Science43(2)(2003)1849-1862和/或Dhenge等，Powder Technology 229(2012)126-136中描述的方法或任何上述文献中引用的参考文献来测定。在文献中，通常指示“平均停留时间(average residence time)”或“平均停留时间(mean residence time)”。这些可以已知方式从实验确定的“停留时间分布”计算(参见，例如Dhenge等)。对于如本文所述的工艺，用于测定停留时间的示踪剂可以是染料，诸如姜黄素或苏丹红。通常不需要在生产运行期间永久地测定或监测停留时间(“最小停留时间”、“平均停留时间(average residence time)”或“平均停留时间(mean residence time)”)。相反，对于特定挤出机、螺杆构型、熔融组合物和参数设置，一旦已确定了停留时间，通常足以在没有进一步监测和/或添加示踪剂的情况下运行所述工艺。工艺的重新校准应是必要的，在任何新的或改变的构型下的最小停留时间可再次通过以上解释的方法容易地确定。

当源自人或哺乳动物动物来源的组织的生物材料是具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特别是源自哺乳动物的胰酶或含胰酶的混合物时，可耐受停留时间是所应用的温度和挤出工艺之后可接受的剩余酶(特别是脂肪酶和淀粉酶)活性的函数。当与挤出过程之前的酶活性相比时，应针对不多于约30％，优选不多于25％、20％、15％或10％的挤出过程之后的关键酶活性损失。在工业规模上，停留时间应该使得挤出过程之后的关键酶活性损失优选不超过10％-15％。在更优选的实施方案中，关键酶活性的损失不超过10％。

将理解，在模具侧处测量的产品温度是挤出机的筒的温度和由挤出机的螺杆提供的机械能的函数。为了达到并保持所需的产品温度(通常通过IR温度计测量作为在模具侧处离开挤出机的挤出物的温度)，通过加热筒进行的热能施加需要用通过所施加的螺杆和螺杆设置/构型进行的机械能施加来平衡。在如本文所述的工艺中，当筒温度通常保持在60℃-130℃的范围内时，通常实现产品(熔融组合物和/或挤出物)的期望温度。在优选的实施方案中，挤出在80℃-130℃的筒温度下，优选在80℃-120℃的筒温度下进行，以便确保模具处的产品温度处于90℃-130℃的范围内或如本文所提供的优选温度值(见上文)。通过协调相关参数例如筒温度、螺杆构型和/或螺杆速度调节所需产品温度是本领域已知的。

在所述熔融挤出工艺变型的优选替代方案中，在螺杆挤出机，优选同向旋转双螺杆挤出机中应用或调节以下参数：

-通过在2.25L/D的距离上提供1.5L/D的节距的输送元件来进行API到螺旋杆上的进料；

-通过在API配料口之后在3L/D的距离上提供1L/D的节距的输送元件将熔融块投配到挤出机中；

-API与熔融块配料口之间的距离为3.2L/D；

-第一捏合区的特征在于具有1L/D的长度的一个捏合元件，所述一个捏合元件提供五个脊，由此每个脊与下一个脊成45°角布置。也提供45°偏移的反向捏合元件置于另一输送段之后的螺旋杆上；

-节距为0.75L/D且然后为0.5L/D的输送区被塞在两个捏合区之间的螺旋杆上；

-在模具位置前面，螺旋杆设置提供了3.25L/D的长度上具有0.75L/D且然后为0.5L/D的两个不同节距的输送区；

-有效挤出长度提供15L/D或更长的总长度；

-D_o/D_i比为1.8；

-D_o/轴中心距离为0.8；

-D_i/轴中心距离为1.5；

-API进料的进料口的位置处于0-2.25L/D；

-用于熔融块的进料的进料口位置处于4-6L/D；

-筛状模具板的设计的坯料表面(模具孔的总表面)与产品接触区域总表面的比例为0.19(在小型规模中，模具板内的孔的数量为32，并且在中试规模中为387；两个规模的模具孔直径均为1.0mm；模具板的厚度为1.0mm)。

“D_o”指定(双)螺杆挤出机的螺杆/螺杆元件的外径。“D_i”指定(双)螺杆挤出机的螺杆/螺杆元件的内径。“D_o/D_i比”是指(双)螺杆挤出机的外比内螺杆元件直径比。在低D_o/D_i比下，在挤出机中可获得非常少的自由体积，在较高D_o/D_i比下，可获得较高的挤出机自由体积，从而允许加工更多材料。

指示螺旋杆的不同区的示例性螺旋杆设置示于图1中。

优选的螺旋杆构型被称为“X4.1”。此构型的细节示于下表1中。此外，螺旋杆构型X4.1的草图示于图2中。

通过如本文所述的工艺形成的组合物或挤出物随后可通过本领域已知的方法进一步加工成颗粒剂、粒剂、丸剂、球体、胶囊剂、片剂或散剂。挤出物可破碎成小块(主动地或被动地)，所述小块随后可在常规的变圆设备或滚圆机中变圆以提供具有所需大小的丸剂、颗粒剂或球体。优选地，可以将挤出物转移到常规的变圆设备中，并且变圆成具有0.5-2mm的直径和如例如WO 2007/020259 A2和WO 2007/020260 A2中所述的规则形状的球体。具有所述所需尺寸和形状的球体有时也称为“微球体”或“微型微球体”。

如本文所述的工艺的优选实施方案包括将挤出物或挤出物碎片滚圆成丸剂或球体。然后可例如通过以已知方式滚圆获得具有合适大小，优选直径为0.5-2mm的规则形状的丸剂或球体。通过如本文所述的工艺获得的挤出物通常不需要在滚圆之前切成较小的碎片，因为它们通常会破碎成较小的碎片，例如在从模具挤出时具有约圆柱形状。在滚圆之前，挤出物可在收集它们之前例如通过在室温下使它们老化或使用传送带以由环境空气冷却或通过使用主动冷却来冷却下来。主动冷却可通过使用配备有可为空气的冷却机构的适当带和/或用水管冷却来进行。挤出物或挤出物碎片的变圆或滚圆优选在例如35℃与56℃之间的温度下，如在45℃与50℃之间的温度下预热滚圆机之后进行。滚圆的挤出物碎片然后可在收集之前通过在室温下使它们老化或使用传送带以通过环境空气冷却或通过使用主动冷却来冷却。在特别优选的实施方案中，绳状挤出物可根据批量在随后的滚圆步骤中，例如在双夹套滚圆机诸如Gabler Spheronizer R-250、Gabler Spheronizer R-400或Gabler Spheronizer R-600(均来自Gabler，Ettlingen，Germany)中转化成规则形状的球体(丸剂)。直径或任何尺寸长度均不超过5mm的丸剂或球体通常称为“微型微球体”或“微丸”。包含猪胰酶并通过如本文所述的工艺制造的微型微球体或微丸是特别优选的药物形式。

在优选的实施方案中，滚圆后获得的圆形挤出物可例如通过使用具有约0.7mm筛分大小和约1.6mm筛分大小的已知的Kressner筛来分级，分级产率＞/＝75％。如本文所用的“＞/＝”意指“大于或等于”。

在其他实施方案中，如本文所述的工艺可包括所获得的组合物或挤出物可以随后加工成其他口服剂型例如颗粒剂、片剂、包衣片剂或散剂的步骤。

在另外的实施方案中，如此获得的颗粒剂、丸剂、球体、片剂、包衣片剂或散剂还可根据需要用功能性包衣例如肠溶衣或非功能性包衣例如美观包衣来进行包衣。在优选的实施方案中，如此获得的颗粒剂、丸剂、球体、片剂、包衣片剂或散剂不用肠溶衣来进行包衣。

表1：优选的螺旋杆设置(在以下还被称为“X4.1”)

本文所有表中使用的符号和缩写：

Ex.：实施例；n.a.：不适用；n.av.：不可用；n.d.：未确定；*：由于方法的可变性，测量值与预期理论值不同

通过如本文所述的工艺获得的用于口服施用的固体药物制剂或剂型优选为丸剂或球体的形式，更优选为微丸或微球体的形式。所有上述形式可以进一步掺入全部均适用于药物用途的胶囊例如明胶胶囊；泡罩、小袋或瓶子例如PVC瓶中。

因此，根据上文，如本文所述的工艺的后续工艺步骤可包括以下列出的以下步骤中的一个或多个：

-冷却通过如本文所述的熔融挤出工艺获得的挤出物

-任选地研磨挤出物并任选地筛选研磨的挤出物

-将所得挤出物切割/破碎成圆柱形丸剂

-将挤出物滚圆成球体/微球体、丸剂/微丸或颗粒剂

-干燥

-丸剂、颗粒剂或颗粒剂的任选(膜)包衣

-任选地将研磨的挤出物与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合

-任选地将丸剂、球体或颗粒剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合

-将所得共混物配制成固体口服剂型诸如硬明胶胶囊剂或片剂，或者将其填充到合适的容器如瓶例如PVC瓶中。

在优选的实施方案中，如本文所述的工艺包括一个或多个以上步骤作为连续工艺。

如上所述的所有工艺均可根据需要按比例放大。对于如本文所述的熔融挤出工艺变型，在本领域中已知，挤出机的基本几何形状应该尽可能接近上述，同时螺杆的外径(D_o)与内径(D_i)之比是关键参数。此外，螺杆轮廓和/或螺旋杆构型也应类似。然而，众所周知，可能出现质量和传热限制，需要调节设置和更长的工艺部分和/或替代的螺杆设计以确保分散和均匀性(参见，例如Swanborough，A.，“Benefits of Continuous Granulation forPharmaceutical Research，Development and Manufacture”，Application Note LR-63，Thermo Fisher Scientific，2008或Markarian，J.，“Scale-up Challenges in Hot MeltExtrusion”，Pharmaceutical Technology，20(4)(2012)88-92)。

在又一方面，提供了包含通过如本文所述的工艺获得的固体或半固体组合物的药物组合物，所述药物组合物还任选地包含一种或多种常规药学上可接受的赋形剂。通过如本文所述的工艺提供的药物组合物可用来在治疗和/或预防哺乳动物的消化不良，特别是由于诸如患有囊性纤维化、慢性胰腺炎的患者或已进行上消化道手术的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良发面补充消化酶。如本文所述的药物组合物或剂型可优选为可特别向人施用的口服剂型。

如本文所述的固体或半固体组合物和/或剂型可使用常用于制剂技术中的例如像特别是Fiedler的“Lexikon der Hilfstoffe”第5版，Editio Cantor Verlag Aulendorf2002、“The Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第4版，AmericanPharmaceuticals Association，2003中所提及的一种或多种常规药学上可接受的赋形剂来进一步配制成药物组合物，并且可选自载剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、润湿剂、甜味剂、颜料/着色剂、抗氧化剂、防腐剂等。合适的载剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂例如可以是上文更详细描述的作为药学上可接受的助剂的那些。

此外，如本文所述的药物组合物和/或剂型可采用膜包衣或改性释放包衣，使用已知的包衣方法和可商购获得的包衣材料诸如成膜聚合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的混合物来进行包衣。优选地，并且由于其有益特性如优异的酸稳定性，如本文所提供的药物组合物和/或剂型优选不用肠溶衣进行包衣。

如本文所述的剂型可以根据例如如“Pharmazeutische Technologi e”，第11版Deutscher Apotheker Verlag 2010或“Pharmazeutische Te chnologie”，第9版Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，2012中所述的已知方法配制。

其他合适的赋形剂的列表还可见于教科书，诸如如Remington的PharmaceuticalSciences，第18版(Alfonso R.Gennaro，编；Mack Publishing Company，Easton，PA，1990)；Remington：the Science and Practice of Pharmacy第19版(Lippincott，Williams&Wilkins，1995)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(Arthur H.Kibbe，编；Amer.Pharmaceutical Assoc，1999)；the Pharmaceutical Codex：Principles andPractice of Pharmaceutics第12版(Walter Lund编；Pharmaceutical Press，London，1994)；The United States Pharmacopeia：The National Formulary(美国药典委员会)；以及Goodman和Gilman的the Pharmacological Basis of Therapeutics(LouisS.Goodman和Lee E.Limbird，编；McGraw Hill，1992)，所述文献的公开内容特此以引用方式并入。

在优选的实施方案中，可如上所述的那样生产直径为0.5-2mm的球形粒子(微球体或微丸)，然后将所述球形粒子填充到硬明胶胶囊或瓶中，而没有任何其他赋形剂或添加剂。

在第二方面，本发明还提供了优选用于药物用途的固体或半固体组合物，包含：

(a)所述组合物的40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)所述组合物的10重量％-50重量％的表面活性剂组分，其具有

(i)相对于所述表面活性剂组分，2重量％-90重量％的至少一种表面活性剂，其选自：(aa)非离子表面活性剂，其包括具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇脂肪酸单酯和/或二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚和/或二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物质的混合物；以及(bb)离子表面活性剂，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸；和任何上述物质的混合物，以及来自(aa)和(bb)的任何上述表面活性剂的混合物；

(ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的至少一种助表面活性剂，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯、甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚、丙二醇与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、聚甘油与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物质的混合物，以及

(iii)相对于所述表面活性剂组分，0重量％-70重量％的亲脂相，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯和/或任何上述物质的混合物；

其中在每种情况下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至所述表面活性剂组分的100重量％；

(c)所述组合物的0重量％-25重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，以及

(d)5重量％-50重量％的聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃的亲水性聚合物；

由此所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)之间的比例为0.4(2∶5)至1.5(3∶2)，优选为1(1∶1)，并且由此所述组合物中的组分(a)、(b)、(c)和(d)的所有重量百分比加至100重量％。

源自哺乳动物(a)的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物可优选以固体或半固体组合物的40重量％-70重量％、45重量％-68重量％、47重量％-68重量％或68重量％的量存在。在其他特别优选实施方案中，组分(a)以50重量％-70重量％的量存在，更优选以58重量％-70重量％(64重量％+/-6重量％)的量存在，并且还更优选以60重量％-68重量％的量存在。

表面活性剂组分(b)可优选以固体或半固体组合物的15重量％-40重量％、15重量％-30重量％、15重量％-25重量％、17.5重量％-25重量％或20重量％的量存在。组分表面活性剂(i)、助表面活性剂(ii)和亲脂相(iii)可优选以与以上对于本发明第一方面的工艺所述的相同的量和比例存在于固体或半固体组合物中。

一种或多种药学上可接受的助剂(c)优选可以固体或半固体组合物的0重量％-20重量％，更优选0重量％-10重量％，以及仍更优选0重量％-5重量％的量存在。

聚合物添加剂(d)可优选以固体或半固体组合物的5重量％-35重量％、10重量％-30重量％、10重量％-25重量％或15重量％-25重量％的量存在。

优选地，固体或半固体组合物中聚合物添加剂组分(d)与表面活性剂组分(b)之间的w/w比介于0.4(2∶5)与1.5(3∶2)之间，更优选地介于0.75与1.3之间。最优选地，它们的w/w比为1∶1。

组分(a)，固体或半固体组合物中源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物优选为胰酶，并且更优选为如本文所更详细地解释的如通常用于治疗目的的猪胰酶。

组分(b)，表面活性剂组分在如上所述的固体或半固体组合物中可与本发明第一方面的工艺的优选表面活性剂组分相同或基本上相同。以上固体或半固体组合物的表面活性剂混合物(b)可特别且优选地选自

44/14和/或

50/13，两者均如上详细所述。包含

44/14作为表面活性剂混合物(b)的固体或半固体组合物是最优选的。

组分(c)，一种或多种药学上可接受的助剂在如上所述的固体或半固体组合物中可与本发明第一方面的工艺的合适的药学上可接受的助剂相同或基本上相同。优选地，组分(c)可选自载剂，优选为微晶纤维素、蔗糖和/或乳糖；抗氧化剂，优选为BHA，以及崩解剂，优选为交联的PVP。抗氧化剂，特别是BHA，相对于固体或半固体组合物的总重量，优选以50ppm至200ppm，更优选100ppm至150ppm，特别是150ppm的浓度存在。

组分(d)，聚合物添加剂在如上所述的固体或半固体组合物中可与本发明第一方面的工艺的合适的聚合物添加剂相同或基本上相同。优选地，聚合物添加剂选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-70℃或50℃-65℃的亲水性聚合物。在其他优选实施方案中，聚合物添加剂选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的亲水性聚合物。在一个实施方案中，熔点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的所述亲水性聚合物选自至少链的末端为亲水链的聚合物。在更优选的实施方案中，固体或半固体组合物中的聚合物添加剂可选自平均分子量为3000-30000g/mol，更优选为3250-25000g/mol的PEG和/或泊洛沙姆。特别地，固体或半固体组合物中的聚合物添加剂可以是PEG 4000、PEG 8000、PEG 20000和/或泊洛沙姆188。

此外，优选以1∶1的(d)：(b)比包含PEG 20000作为亲水性聚合物添加剂(d)的固体或半固体组合物，以及包含PEG 4000作为聚合物添加剂(d)的组合物，所述聚合物添加剂(d)以1∶1至2∶1.5的(d)∶(b)的比使用。

其他优选的固体或半固体组合物包含：

(a)猪胰酶，其量为所述组合物的58重量％-70重量％，优选60重量％-68重量％，

(b)

44/14，其量为所述组合物的15重量％-20重量％，以及

(d)PEG 4000，其量为所述组合物的15重量％-25重量％，

其中组分(a)、(b)和(d)的量w/w的总量为100％w/w，

在一些方面，本发明还提供包含以下的固体或半固体组合物：

(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物；

(b)表面活性剂混合物，其包含：

(i)至少一种表面活性剂

(ii)至少一种助表面活性剂，以及

(iii)亲脂相；

(c)任选的一种或多种药学上可接受的助剂，以及

(d)熔点或玻璃化转变温度为50℃-65℃的亲水性聚合物添加剂；

由此添加剂(d)与混合物(b)的比例为0.4(2∶5)至1.5(3∶2)。

在本发明的第二方面中，如本文所述的固体或半固体组合物可优选通过熔融挤出使用双螺杆挤出机，优选同向旋转双螺杆挤出机来制备。在某些实施方案中，所述组合物通常还可在较低温度下例如在约50℃-60℃的挤出机的筒温度下或在约45℃-70℃的产品温度下制备。

在又一个实施方案中，本发明还提供了包含根据本发明的固体或半固体组合物并任选还包含一种或多种常规药学上可接受的赋形剂的药物组合物。常规药学上可接受的赋形剂可在如上所述的药物组合物中与本发明第一方面的工艺的合适的常规药学上可接受的助剂相同或基本上相同，或者可选自如上对本发明第一方面的工艺所述的药学上可接受的助剂。

用于根据如本文所述的工艺制备熔融组合物的示例性制剂和工艺详述于以下实施例中。因此，以下实施例意在说明本发明而不限制其范围。

实施例

除非另有说明，否则以下实施例中使用的胰酶(猪胰酶粉末，治疗级)由Abbott(Neustadt，Germany)提供。

1.熔融制粒

对于通过熔融制粒的工艺变型制造固体或半固体组合物，将表面活性剂组分(b)和/或聚合物添加剂(c)(如目标组合物所需的)在玻璃烧杯中以所需重量比混合，并加热(油浴)直至熔融(通常在约50℃下)。根据需要，将一种或多种药学上可接受的助剂(c)添加到如此获得的接收熔体中(例如，相对于接收熔体的总重量，可将150ppm BHA添加到未预见用于病毒掺加的样品中)，并将组合的组分用油漆刀混合约5分钟以实现均质化。然后，在约50℃下，将治疗级的猪胰酶粉末(病毒掺加的或非病毒掺加，如果适用)以所需的量(重量比)添加到接收溶体中，并继续混合。在搅拌下小心地加热，直至达到混合物的规定目标(产品)温度(70℃-130℃)，例如120℃。用数字插入温度计(Testo 720)测量温度。在目标温度(例如5分钟)下的限定保持时间之后，从玻璃烧杯中取出约2g样品，至少一份各自来自玻璃烧杯的顶部、中部和底部，并将其过筛(800微米)。将来自非病毒掺加的猪胰酶的样品(约1g)用于测定残留酶活性。类似地，将来自病毒掺加的胰酶粉末(无抗氧化剂/BHA)的样品(约1g)用于测定残留病毒载量。如根据该方案所制造的固体或半固体组合物示于下表2a和2b中。

如方法部分中所解释的那样确定病毒减少系数(作为如以下所解释的对数减少系数，LRV)和工艺运行后脂肪酶活性的恢复(测量为工艺运行后发现的脂肪酶活性除以过程运行前发现的脂肪酶活性，以％计)。

将实施例38-57通过根据本发明的熔融制粒工艺生产。将实施例38-43和47-57通过根据本发明的优选熔融制粒工艺生产。实施例C1是具有不根据本发明的组合物的比较例。实施例36-54和56-57代表本发明的固体或半固体组合物。

表2a：通过如本文所述的熔融制粒工艺制造的组合物

从通过如本文所述的熔融制粒工艺变型制造的实施例中可以看出(参见表2c-2e)，当不低于90℃且不超过130℃(90℃-130℃)、95℃-125℃或105℃-130℃的工艺(目标)温度施加不小于30秒且不超过45分钟如不小于180秒且不超过30分钟或如不小于300秒且不超过30分钟的时间周期(目标温度下加工时间；保持时间)时，可以保存猪胰酶中靶酶的高至极高的活性。

表2b：通过如本文所述的熔融制粒工艺制造的组合物(续)

从通过如本文所述的熔融制粒工艺变型制造的实施例中还可以看出(参见表2a-2c)，当在70℃的温度下将混合物加工300秒的时间周期时，所得固体或半固体组合物中的中等抗性病毒(使用PsRV作为中等抗性病毒类型的模型)的浓度可非常显著地降低(LRV≥6.8)。当在90℃的温度下将混合物加工300秒的时间周期时，所得固体组合物中的中等至高度抗性病毒(使用例如FCV作为中等-高度抗性病毒类型的模型)的浓度可非常显著地降低(LRV≥6.4)。当将混合物在110℃的温度下加工1800秒(30分钟)或者可替代地在120℃的温度下加工180秒的时间周期时，所得固体组合物中的高抗性病毒(使用例如PPV作为高度抗性病毒类型的模型)的浓度可显著降低(LRV为约3)。在120℃的温度下持续300秒的时间周期，甚至可以观察到显著更高的病毒失活(LRV＞/＝3.6)。

表2c：通过如本文所述的熔融制粒工艺制造的组合物(续)

表2d：通过如本文所述的熔融制粒工艺制造的组合物(续)

出于比较目的，表2a-2c(最后一行)还示出了已经以相同方式(病毒类型、掺加、目标温度、目标温度下的保持时间)处理的仅胰酶制剂的LRV作为相应表的相同行中示出的相应实施例。数据表明，仅胰酶样品中通过加热进行的病毒失活显著低于通过根据本发明的熔融制粒工艺变型处理的样品中的病毒失活和/或代表根据本发明的固体或半固体组合物的样品中的病毒失活。

表2e：通过如本文所述的熔融制粒工艺制造的组合物(续)

2.熔融挤出

为优化混合物或组合物以用于选自如本文所述的熔融造粒、熔融制粒和熔融挤出的工艺，特别是用于熔融挤出，以及为优化API胰酶的含量，将具有不同组成和API含量的制剂制备，并且关于可加工性鉴于挤出、滚圆和所需生物活性(脂肪酶活性)的维持来评估。来自这些实验的结果概述于下表3a-3d中。所示脂肪酶活性如以下方法部分所述的那样测定。

通过熔融挤出工艺使用具有模具板(1.0mm壁厚度和387个直径为1.0mm的模孔，模具板用支撑板固定以具有挤出机螺杆的0.2mm-0.3mm间隙)的Gabler DE-40-T D15双螺杆挤出机(中试规模，螺杆直径40mm，螺杆长度600mm)制备如表3a-3d中所示的组合物，并且用配有回火装置的Gabler R 250双夹套滚圆机进行随后的滚圆。挤出机螺杆具有在图1的描述中解释的特征。此后，对应于图1所示的那些的部分的附图标记和术语用来指示挤出机的部分。

将胰酶粉末或具有胰酶的预混合物在初始部分1之后立即使用重量损失进料器进料到挤出机中，并且进料到固体物质进料部分2上。

将熔融块(以上示出的优选组合物的组分(b)和(d))在固体物质进料部分2之后立即使用泵(通常为蠕动剂量泵Verderflex(Verder，Haan，Germany))提供在高于其凝固点约20℃下加热的搅拌容器中，并进料到挤出机中，进料到中等螺距部分(熔融进料部分)3上。泵的进料管设置有具有在约75℃(+/-5℃)下回火并隔离热损失的介质的外部加热管。通过基于相应熔体的质量-速度-校准设置泵速度来调节熔体的剂量。根据下表3a-3c中所示的组合物设定熔体和胰酶的剂量。

在模具板前面，压缩由于由挤出机螺杆输送的材料的压力和模具板的阻力产生，使得在工艺周期内可产生具有均质的组成和稠度的均匀挤出物。为建立这种均匀的挤出物，首先建立从加热容器向下通过模具板的具有调节的熔体剂量的熔体稳定流。然后根据挤出物中的规定胰酶或含胰酶的预混物浓度操作重量损失进料器，以将相应固体粉末胰酶进料到挤出机螺杆的固体物质进料部分2的一部分上，所述部分与处于初始部分1与固体物质进料部分2之间的界面相邻。此加工顺序可避免有害的机械负载。从当稳定挤出物组合物在挤出机中产生并存在于模具板处时的时间直至当加热容器中的熔体或重量损失进料器中的胰酶粉末变短时的时间，使用一段时期来使用由不锈钢制成的碗收集挤出物。这段时期为约1小时。在此时期内，在实施例“4”中生产8kg挤出物(参见表3a)，而在所有其他实施例和比较例中通常生产10kg挤出物。在所述时期之后，首先停止胰酶粉末的进料，并且此后停止溶体的进料。

在挤出机的所有操作期间，挤出机的筒温度设定为约50℃-60℃(通常等同于约45℃-70℃的产品温度)。第一捏合元件部分4和第二捏合元件部分6用来混合用于生产挤出物的材料。将本节中的实验在低于90℃的筒温度(产品温度未测定)下运行，但发现适用于预选用于在更高温度下加工的合适的混合物和/或组合物(见下文)。

挤出物优选至球形丸剂形状的滚圆需要将内部挤出物温度建立呈低于挤出材料的熔融温度，特别是足够低以避免附聚并且足够高以避免对成形，特别是滚圆有害的脆化。

为了建立合适的内部挤出物温度，将收集的挤出物留在室温下2小时，然后装载到滚圆机中。然后将滚圆机在加热箱中在50℃下放置并操作，以便实现接近于42℃的滚圆机内材料的温度。

发现可操作滚球机来在以下每批次操作参数内以90％的平均产率生产均匀的丸剂：装料250g-400g；滚圆周期4-7分钟，以及转速600-1200rpm。

使用具有约0.7mm筛分大小和约1.6mm筛分大小的Kressner筛进行圆形丸剂的分级，分级产率为理论产率的75％-80％。

表3a：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造的组合物。

表3a-3c中使用的用于评估挤出(表征质量)的符号：

(1)：挤出没有问题，加工性良好；(2)：加工可能，但高级分＞1.6mm(3)：加工可能但不最佳，高粘度；(4)：对于加工太湿；(5)：非常干燥，含尘量高；

表3a-3c中使用的用于评估滚圆(表征质量)的符号：

(01)：滚圆良好-极好，损耗低；(02)加工不最佳，积累；(03)加工不最佳，产率低；(04)：加工可能但不最佳。

实施例2-4、8-14、H和a-b代表本发明的固体或半固体组合物。实施例2、3、4、8、9、10、11、12、13、14和H代表本发明的优选固体或半固体组合物。表3a-3c中所示的实施例通过与根据本发明的熔融挤出工艺类似的熔融挤出工艺生产。

表3b：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造的组合物(续)

从表3a-3c中所示的实验可以估计，当根据本公开选择组分及其量和比例时，用于制备胰酶含量为约40重量％-75重量％的固体或半固体组合物的混合物可以在如本文所述的熔融挤出工艺中平稳地加工，并且由所述工艺产生的固体或半固体组合物已经在最高程度上保存了所需酶活性。当选择本文表征为优选或更优选的工艺变型和组合物时，可以获得更优选的工艺和固体或半固体组合物。

表3c：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造的组合物(续)

因此，在本发明的一个优选实施方案中，固体或半固体组合物是优选的，所述固体或半固体组合物包含作为聚合物添加剂(d)的PEG 20000以及(d)∶(b)比为1∶1并包含PEG4000作为聚合物添加剂(d)的组合物，所述聚合物添加剂(d)以1∶1至2∶1.5的(d)∶(b)比使用。

在其他实验中，通过双螺杆熔融挤出工艺在不同规模上制备固体或半固体组合物。以下提供了此类工艺的一般方案。另一方面，其中提及的挤出机用来说明本发明的某些方面而不限制本发明的范围，而另一方面，它们代表用于实施如本文所述的双螺杆熔融挤出工艺的优选实施方案，根据本发明的第一方面：

表3d：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造的组合物(续)

在挤出过程之前，通过以获得所需组合物所需的w/w比(例如以1∶1w/w的比例)混合并加热表面活性剂组分(b)(例如

44/14)和/或聚合物添加剂(d)(例如PEG4000)制备熔融块。在加热和混合开始之前，以所需量/比例(例如150ppm BHA，相对于熔融块的总重量添加一种或多种药学上可接受的助剂(c)。然后将熔融块传递到装配有磁力搅拌器的玻璃烧杯中，并在连续搅拌下加热至避免熔融块在所述工艺期间凝固的合适温度(例如约75+/-5℃)，持续整个制造过程的持续时间。管系统(加热至约80℃)通过合适的泵，优选加热泵(例如，加热HNP泵)将熔融块运送到挤出机中。在将API(胰酶粉末)进料到挤出机中之前，通过倾注孔将熔融块传递到挤出机的螺旋杆上(因此，通过加热泵系统和加热管进行熔融块的投配)。通过称重工艺(weigh-in process)以及通过调节胰酶粉末(固体进料系统)的进料速率和通过由泵单元监测到的熔融块进料速率控制相应制剂的组成。在预设定阶段阶段，为相应赋形剂调节制剂的工艺设定和组成。

在两个进料装置的挤出工艺开始之前，通过汇编特征投配控制曲线来校准固体进料器(用于API粉末，例如ZD 5重量分析固体进料器)以及熔体进料器(用于熔融块)。类似地，校准液体进料单元(HNP泵)。最终，进行输出速率的重量检查，调节所述输出速率以便获得所需的胰酶：熔融块比。一旦确认两种组分(API和熔融块)的进料速率的设定点符合组合物的制剂，就开始挤出运行。

使用进料系统(例如用于中试规模的K-Tron进料器；用于微型规模的Three Tec5mm进料器)将API(胰酶)作为固体粉末添加于挤出机的螺旋杆上，由此通过进料系统以重量分析方式控制进料速率。

在开始组分(包括任选的赋形剂)的挤出和投配之前，将挤出机的筒加热至目标温度(适于达到所需产品温度)。在挤出机的末端处，使熔融组合物穿过模具板(模孔直径约1.0mm)，以产生若干“意大利面”状挤出物链。在挤出工艺期间，通过在一定时间周期(约10分钟)内称量挤出物和熔融块的消耗量来控制吞吐率。对于约40分钟的工艺运行时间(每批)，微型规模的批量大小结果为约100g，并且中试规模为约5.3kg(批量大小相对于有效输出/产率)。

在冷却至室温后，将如此接收的挤出物的合适部分转移至预热至合适温度例如约49℃的普通滚圆机(例如Gabler Spheronizer R-250)中。然后使挤出物变圆，以得到直径约为2mm的近似球形丸剂。在冷却至室温后，在代表性工艺运行中，用0.7mm Kressner筛(尺寸过小颗粒)，然后用1.6mm Kressner筛(尺寸过大颗粒)将胰酶丸剂分级，以产生约90％理论产率的胰酶丸剂。然后可将完成的胰酶丸剂填充到合适的容器(例如PVC瓶)中以进行储存。

使用合适的示踪剂或标记物质(例如来自Merck Darmstadt，Germany的姜黄素)通过目视检查确定挤出运行的最小停留时间。在加工条件稳定之后，将一种单剂量的标记物质(姜黄素)准时添加至胰酶粉末中(约50mg姜黄素，以用于微型规模的2.5g/min的吞吐率，约500mg姜黄素，以用于中试规模的8kg/h的吞吐率)，并将如此标记的胰酶直接进料到挤出机的入口中。然后通过目视检查将直至标记的胰酶首先出现在挤出机的模具端处的时间周期记录为最小停留时间。

在替代工艺中，还可通过光谱学测定最小停留时间。如上所述，将用姜黄素标记的胰酶粉末直接进料到挤出机的入口中。从运行挤出工艺开始，将样品以5秒间隔(各自用于微型规模的约0.2g，各自用于中试规模的约2g)在约55秒之后以及在约150秒的时间周期内取出。然后将样品(每样品约7.3g)溶解在丙酮(每样品约66ml)中，并且在λ＝421nm的波长下以光度测定方式测定样品中的姜黄素(cucurmin)浓度(Shimadzu UV-1602)。相对于时间标度对浓度值绘图以得到浓度对时间曲线。在所述方法中，不需要确定示踪剂(例如姜黄素)的绝对浓度或量，因为只需要在不同时间取出的样品之间的相对比较。为了发现最小停留时间，足以确定代表踪剂在模具侧处的初始外观的停留时间分布曲线的开始。

通过分别用于所选择的工艺运行的目视检查方法和光谱学方法发现的最小停留时间的比较提供于表4中，显示了对于一个给定工艺运行从两种方法获得的结果的极好相关性。

适用于与如本文所述的工艺(特别是对于熔融挤出工艺变型)一起使用的优选组合物(熔融组合物或固体组合物)示于下表5中。

表4：用于如本文所述的工艺的示例性挤出工艺的工艺参数(不同规模，双螺杆挤出)

表5：用于如本文所述的工艺中的优选固体或半固体组合物

在表6中，概述了使用微型规模的双螺杆挤出(Three Tec挤出机ZE9)和某些螺旋杆构型的如本文所述的工艺的熔融挤出工艺变型的示例性制剂和工艺参数。

表6a：如本文所述的熔融挤出工艺的示例性制剂和工艺参数(螺旋杆设置“X4.1”或其改进)

实施例19-24代表根据本发明的固体或半固体组合物，并且通过根据本发明的熔融挤出工艺来生产。用于实施例23的工艺运行是有缺陷的，因为由于胰酶粉末入口处的过热和拥塞而超过了130℃的目标产品温度。实施例C2-C4是不代表根据本发明的固体或半固体组合物的比较例，但实施例C3和C4通过根据本发明的熔融挤出工艺来生产。虽然可以加工实施例C3-C4，但是所得挤出物/链对于进一步加工成稳定的药物产品不是最佳的，因为所获得的链的稠性太软和粘稠。实施例5和6与C3和C4的可加工性/结果的比较表明，根据本发明的固体或半固体组合物在根据本发明的工艺(包括更高温度下的处理)的条件下，特别是在熔融挤出工艺变型中显示出优异的可加工性。

表6b：如本文所述的熔融挤出工艺的示例性制剂和工艺参数(螺旋杆设置“X4.1”或其改进)，续

表6a和6b中使用的脚注解释：¹：目视检查；²：输出重量

³：未确定但从具有相似参数的其他工艺运行估计的最小停留时间

在表7中，概述了使用实验室规模的双螺杆挤出和某些螺旋杆构型的如本文所述的工艺的熔融挤出工艺变型的示例性制剂和工艺参数。

表7：如本文所述的熔融挤出工艺的示例性制剂和工艺参数

表7中使用的脚注解释：mod.：改进的；#B2：与X4.1类似但施加更多机械应力的螺旋杆设置

在表8中，概述了使用中试规模的双螺杆挤出(Gabler DE 40挤出机)和某些螺旋杆构型的如本文所述的工艺的熔融挤出工艺变型的示例性制剂和工艺参数。实施例58-60中的胰酶由SPL供应。

表8：如本文所述的熔融挤出工艺的示例性制剂和工艺参数(螺旋杆设置“X4.1”)

表8中使用的用于评估挤出(表征质量)的符号：(1)：可加工性良好。表8中使用的用于评估滚圆(表征质量)的符号：(01)：滚圆良好，损耗低；(02)滚圆可能，但圆形丸剂产率较低。

从本文提供的实验实施例还可以看出，有效地减少源自人或哺乳动物来源的组织的生物材料，特别是胰酶中的病毒载量的产品温度下的加工时间可在优选的工艺变型中使用均质化挤出机来进一步减少至例如小于10分钟的时间周期，如小于5分钟。

3.比较试验

挤出对病毒失活的影响

研究了具有随后干燥步骤的常规挤出工艺的降低胰酶样品中感染性病毒载量的潜能。

将来自生产工艺的胰酶中间体(治疗级)用与方法部分中所述的类似的FCV高滴度病毒悬浮液掺加，所述FCV高滴度病毒悬浮液具有以下偏差：“原样”使用储备溶液，将液体从掺加样品中过滤掉以接收等同于干燥前湿工艺中间体的材料。在实验室规模的设备中进行干燥，得到掺加的胰酶。将胰酶用研棒轻轻研磨，并用纯异丙醇(相对于使用的胰酶，50％w/w)再次润湿。如方法部分所述，取出预处理样品以确定总病毒载量。将润湿的胰酶进料到在板(厚度为0.8mm)中配备有孔(直径为1.0mm)常规单螺杆挤出机(类型：Wyss&ProbstPharmes 35T)，并以45rpm的螺杆速度进行两次挤出。挤出后(总共约90分钟)，将后处理样品取出并分析病毒含量。随后，将挤出的胰酶等分到玻璃瓶(每个约2.5g)中并密封。紧接着在将小瓶放入预热的干燥箱(45℃，温度监测)之前，移除密封。在90分钟、12小时、20小时和60小时后将样品从干燥器中取出，并在与方法部分中所述的类似的每种情况下分析病毒含量。

来自此实验的数据(参见表9)表明挤出和/或加热至45℃对湿胰酶中的病毒失活没有影响。

表9：常规挤出工艺对湿胰酶样品中病毒减少的影响

样品(胰酶)	Log<sub>10</sub>总病毒载量	LRV
			用异丙醇润湿之后(载量)	8.41	---
第2次挤出之后	8.11	0.30*<sup>1</sup>
			在45℃下干燥90分钟之后	7.39	0.72*<sup>2</sup>
在45℃下干燥12h之后	8.88	-0.77*<sup>2</sup>
			在45℃下干燥20h之后	8.35	-0.24*<sup>2</sup>
在45℃下干燥60h之后	8.40	-0.29*<sup>2</sup>

¹：是指润湿后的载量样品；²：是指第二次挤出后的样品。

表面活性剂组分对病毒失活的影响

从现有技术中已知，使用清洁剂可帮助使生物材料中的包膜病毒失活(参见，例如Sofer，“Biopharm Int.(2002)，15(9)，28-42)，而无包膜病毒通常不被清洁剂失活(参见，例如，WHO Technical Report，系列号924,2004，附件4，第168页)。在自己的实验中，可以确认在37℃下单独的

44/14和

55/13仅显示包膜病毒(LRV 2-3；牛腹泻病毒，PsRV)的中度失活，而在这些条件下未观察到无包膜病毒(轮状病毒A组，FCV、PPV)的失活。

方法

1.用掺加制剂评估病毒清除的一般方法

对于确定病毒减少作为所应用的工艺变型的结果，在工艺之前将组分(a)的样品(API，胰酶)用具有限定浓度的合适模型病毒掺加，并且如以下所更详细地描述的那样分析工艺运行之后的剩余病毒浓度。类似地，但是在不掺有病毒的不同样品中，如以下所更详细地描述的，在工艺之前以及在工艺运行之后测定API(胰酶)的铅酶活性。

用于确定病毒载量减少的方法-VCS(病毒清除研究)

病毒失活或生物制药制造工艺的去除能力的证明通过缩减规模版本的特定制造工艺步骤与模型病毒(例如伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus)，“PsRV”、包膜DNA病毒，低抗性)、猫杯状病毒(feline Calicivirus)(“FCV”)、无包膜RNA病毒(中等-高度抗性)、3型呼肠病毒(Reovirus Type 3)(Reo3)、无包膜RNA病毒(中等至高度抗性)和猪细小病毒PPV、无包膜DNA病毒(极高抗性)的高滴度制剂的有意掺加来进行，并且随后比较基于细胞培养的病毒特异性感染性测定中的预处理和后处理样品的感染性病毒滴度。细小病毒代表在旨在用于人和/或其他动物的制剂中具有最大利益的病毒，因为它们在猪中是普遍存在的，并且考虑到活性药物成分的敏感性，代表和模拟最难以失活的靶污染物。因此，靶细小病毒已被失活的证明通常被接受为所公开的方法还将使其他相似或较小抗性病毒例如无包膜病毒和较大包膜病毒失活的证据。

本文所述的实施例根据“Note for guidance on virus validation studies：The design，contribution and interpretation of studies validating theinactivation and removal of viruses(CPMP/BWP/268/95，1996年2月)”的推荐来进行。

每种方法的起始材料是掺有目标靶模型病毒(例如PPV)的胰酶粉末(API)。将高滴度病毒储备悬浮液从细胞培养物中收获，在冻干室中冷冻干燥，并在冻干物的亚级分中检查病毒滴度(感染性)。在病毒清除实验之前不久，通过研磨工艺将病毒冻干物与药物物质均质地混合，以实现约5％-10％(w/w)的病毒掺加/API比。然后将掺加的API用于熔融挤出或熔融制粒工艺(如果适用)。

如本领域认可和如本文所用，当比较两个样品时病毒滴度的减少通常被报告为“对数减少值”(“LRV”)，有时也被称为“对数减少系数”。对数减少指示以10为底的对数单位的病毒浓度的减少。例如，LRV为1的对数滴度减少指示病毒浓度减少90％(即，在所述工艺之后发现的病毒数量比应用所述工艺之前小10倍)；LRV为2的对数滴度减少指示病毒浓度减少99％(即，在所述工艺之后发现的病毒数量比应用所述工艺之前小100倍)；LRV为3的对数滴度减少指示病毒浓度减少99.9％(即，在所述工艺之后发现的病毒数量比应用所述工艺之前小1000倍)，并且LRV为4的对数滴度减少指示病毒浓度减少99.99％(即，在所述工艺之后发现的病毒数量比应用所述工艺之前小10000倍)。

在病毒清除实验期间，将工艺样品在处理之前和在病毒失活处理(挤出工艺或熔融制粒工艺，如果适用)之后直接取出，并通过标准终点滴定来定量分析，并且另外通过大体积铺平板(large volume plating)对后处理样品进行定量分析。

通常，对于每种模型病毒，使用允许细胞系和病毒株的相应系统来确定治疗前后的感染性。病毒储备液由主病毒储备液制备，例如通过序列分析、生长动力学、表型分析和/或通过用相应抗体(例如抗PPV)免疫染色来表征。使用主病毒储备液制备中间病毒储备液，并制备其衍生的病毒工作批，所述病毒工作批在冻干后用作病毒掺加制剂。在病毒清除实验中采用的细胞培养物源自特征在于例如身份、纯度和支原体缺乏的主细胞库。将主细胞库用来制备工作细胞库。对此，将细胞以细胞系特异性密度在细胞培养瓶中传代培养，并在达到汇合或高细胞密度之后收获、离心、计数，并以预处理和后处理样品滴定的细胞特异性密度接种在新鲜细胞培养瓶和/或微型滴定板中。模型病毒株和允许细胞系的匹配系统如下：Vero 76细胞中的PsRV株A K MK 35，非洲绿猴肾细胞系；KE-R CCLV-RIE 138中的FCV株F9(ATCC VR-782)，猫胚胎细胞系；SK6 CCLV-RIE 262中的PPV株NADL-2(ATCC VR-742)，猪肾细胞系；HEK 293中的Reo3株R VB-011，人胚胎肾细胞系。细胞系“Vero 76”、“KE-R CCLV-RIE 1 38”、“SK6 CCLV-RIE 262”以及病毒株“PsRV AK MK35”和“Reo-3 RVB-011”可获自FLI(Friedrich-

-Institut)-Bundesforschungsi nstitut für Tiergesundheit，Südufer 10，17493Greifswald，Insel Riem s，Germany的细胞库，还参见FLI的网站：https：//www.fli.bund.de/de/startseite/service。细胞系“HEK 293”(CRL-1573)和病毒株“FCV F9”(VR-782)和“PPV NADL-2”(VR-742)可从“美国典型培养物保藏所(A mericanType Culture Collection)”(ATCC)在LGC Standards GmbH，Mercatorstr.51，46485Wesel获得，还参见ATCC的网站：http：//ww w.lgcstandards-atcc.org/products/all。

此外，在实际的病毒清除实验之前，已经通过细胞毒性和干扰预测试测定了非干扰和非细胞毒性样品稀释液的起始材料(未掺加的API，代表预处理样品)和配制的API(熔融挤出物或熔融粒(如果适用)，代表后处理样品)。

通过终点滴定和大体积铺平板测定病毒滴度。对于终点滴定，用细胞培养基由非干扰和非细胞毒性浓度的样品制备连续三倍稀释物，并在相应的察觉细胞系上培养指定的孵育期。通过对病毒诱导的细胞形态学变化(细胞病变效应，CPE)的微观检查以及另外对PPV的免疫染色来进行读出。对于大体积铺平板，将更大体积的重悬浮非干扰和非细胞毒性浓度的测试制品添加到细胞培养基中含有相应察觉细胞系的限定数量的孔中。类似于终点滴定法进行读出。

对于半最大组织感染剂量值(TCID₅₀值)、其标准偏差的计算和95％置信界限的计算，应用如由Loewer所给出的Spearman-Kaerber算法(参见，Bundesanzeiger Nr.84，S.3-8，1994)。在具有最低样品稀释度的或大体积铺平板中的所有平行样品中均未可发现病毒的情况下，通过泊松公式计算滴度，并给出为log₁₀TCID50/ml，概率为95％。将减少系数确定为预处理样品(挤出前载量样品)和后处理样品(即挤出后)的log₁₀TCID50值的差。

熔融挤出

使用微型熔融挤出机(Three Tec挤出机ZE 9)再现相关的熔融挤出工艺参数。如对制剂实验所述的那样进行赋形剂的熔融块的制备。将API用冻干模型病毒制剂均质地掺加以获得例如5％-10％掺加(w/w)。如对制剂实验所述的那样实现熔融块的投配和掺加的API的进料。一旦确认了控制制剂组成的进料速率的设定点，就开始挤出运行。就在将掺加的API填充到固体进料单元中之前，取出用于分析病毒滴度的样品，并立即稀释以在相应察觉细胞滴定。将加工的材料作为挤出物从微型挤出机中通过染料板释放，并收集在玻璃烧杯中。在已经达到挤出工艺的稳定状态之后(约15分钟)，收集后处理工艺样品的挤出物。在已经收集约10g之后，将收集的挤出物冷却至环境温度。然后将挤出物加工过筛(800微米)，并且将两次0.5g粉末称取，重悬于细胞培养基中至预定非细胞毒性和非干扰浓度，并立即在相应觉察细胞上滴定。

通过微型规模上的双螺杆熔融挤出应用于四个制造样品的工艺参数示于下表10和11中。实施例32-35含有如表11所示的重量％API。每种组合物32-35还含有

44/14和PEG1∶1(w/w)以补足至100重量％和150ppm BHA。将来自相同批次的API(猪胰酶)用于制备所有四种实施例组合物。来自双螺杆熔融挤出样品的病毒分析的结果示于下表11中。

表10：用于通过双螺杆熔融挤出制造用于病毒分析的样品(挤出物)的工艺参数

表11：通过微型规模上的双螺杆熔融挤出制造的用于病毒分析的样品(挤出物)以及熔融挤出工艺的病毒失活能力的结果概述

#DL(检测限)以下

结果证明了全范围的所选模型病毒的显著失活。根据如本文所述的工艺的工艺/工艺条件提供高达3log₁₀(LRV为3)的高度抗性病毒(PPV)的显著失活以及中等至高度抗性病毒(FCV和Reo3)的非常有效的失活。包膜病毒(PsRV)以及无包膜病毒Reo3和FCV都在检测限(DL)以下失活。

熔融制粒

如上所述制备用于测定在应用熔融制粒工艺之后的残留病毒载量的样品。如以上对熔融挤出样品所述的那样，但使用从反应容器中取出的用于熔融制粒工艺的样品代替挤出物进行样品的分析测试。

对于每个病毒失活实验，将实施例(36-49)，6g API(猪胰酶粉末，治疗级)与1g具有相应病毒类型的冻干病毒制剂均质化。如上所述的那样将掺加的API与由2g

44/14和2g PEG 4000制成的接收熔体混合。

来自熔融制粒样品的病毒分析的结果示于表2a-2c中。

2.用于测定回收的酶活性的一般方法

已经根据以下程序测定了加工(熔融制粒或熔融挤出，如果适用)后样品中的酶活性。以上提供了结果(参见，例如表6和7以及“熔融制粒”部分)

通常将用于测定酶活性(脂肪分解、蛋白水解或淀粉分解，如果适用)的样品直接从制造过程中取出，并且在冷却至室温后使用，而无需进一步处理，即所述样品在挤出的情况下作为挤出物，或在熔融制粒的情况下来自反应容器(见上文)。在一些情况下，在测定酶活性之前，通过变圆将挤出物进一步加工成测试样品。可以示出，变圆对酶活性没有影响或没有相关影响。

根据Ph.Eur.，“胰腺粉末”的相关方法进行酶活性的所有测试。测量的所有酶活性以“U/g”给出。含胰酶的测试样品的酶活性如下测定：

根据Ph.Eur.相对于相关参考标准(见下文详述)测定用于产生测试样品的胰酶粉末(治疗级)的酶活性，并将其作为初始酶(脂肪分解、蛋白水解、淀粉分解，如适用)活性。然后，使用来自与用于测定初始酶活性的相同批次的胰酶生产如本文所公开的测试样品(通常作为颗粒剂或挤出物)。然后基于测试样品中胰酶的相对(重量/重量％)含量计算测试样品的所得酶活性，测试样品还含有如本文所公开的额外组分，如表面活性剂、助表面活性剂、亲脂相、聚合物添加剂和/或其他药学上可接受的药剂(助剂)。

例如，为了计算胰酶和测试样品的脂肪酶(脂肪分解)活性，相对于脂肪酶参考标准(参见Ph.Eur.)测定胰酶粉末(治疗级)中的初始脂肪酶活性，并发现其为例如70000U/g。然后将来自同一批次的胰酶粉末用于产生例如呈挤出物的形式的测试样品。挤出物的组成为例如60％w/w胰酶和40％w/w其他组分(如本文所公开)。此方法在以下示例性计算方法中进一步解释：

-如所测定的胰酶中的初始脂肪酶活性：70000U/g；

-加工后测试样品中预期的脂肪酶活性：42000U/g(70000U/g的60％)；

-加工后测试样品中发现的脂肪酶活性：40000U/g；

-加工后测试样品中剩余的脂肪酶活性：95％(100*40000U/g/42000U/g)。

应用于测定酶活性的方法在本领域中是标准的，并且对于所测试的所有酶活性显示出通常可接受的约5％的方差，因此潜在地产生高于100％酶活性的测量值。这种变化可能归因于Ph.Eur测定的方法变异性的双重影响(以药物物质中的酶例如脂肪酶活性测定，以及以药物产品中的酶例如脂肪酶活性测定)。

脂肪酶活性的测定：将如上所述的含胰酶的测试样品的等分试样(约2-5g)取出，并用于随后的分析。将用于脂肪酶活性测定的所需量的测试样品(取决于预期的活性)粉碎(例如压碎或研磨，取决于测试样品的状态/稠度)，并如Ph.Eur中所述的那样直接用缓冲溶液从测试样品中提取。使此标准分析方法，用橄榄油乳液作为底物测定待研究样品中脂肪酶的水解活性。用恒定pH为9.0氢氧化钠溶液滴定从橄榄油的甘油三酯中裂解的游离脂肪酸。通过将含胰酶样品的悬浮液水解橄榄油乳液底物的速率与标准胰腺参考粉末(如在专论“胰腺粉末(脂肪酶)BRP”中所述的Ph.Eur.的参考标准)的悬浮液在相同条件下水解相同底物的速率进行比较确定样品的脂肪酶活性。

淀粉酶活性的测定：将如上所述的含胰酶的测试样品的等分试样(约2-5g)取出，并如以上对于脂肪酶活性所述的那样用于随后的分析。在每种情况下，通过将含有淀粉酶的悬浮液水解淀粉溶液底物的速率与参考标准的悬浮液在相同条件下水解相同底物的速率进行比较确定淀粉分解活性。淀粉酶的测定是基于淀粉的水解。淀粉在pH6.8下和在恒温(25.0+/-0.1℃)下在氯化钠存在下由淀粉酶水解。由水解产生的还原基团在碱性溶液中与碘反应，并且用硫代硫酸盐滴定过量。

蛋白酶活性的测定：将如上所述的含胰酶的测试样品的等分试样(约2-5g)取出，并如以上对于脂肪酶活性所述的那样用于随后的分析。通过将每分钟从酪蛋白溶液底物中释放的肽的量(如在Ph.Eur.中的胰腺粉末专论中所定义，不可由50g/L三氯乙酸溶液沉淀)与在相同条件下由胰腺粉末(“蛋白酶BRP”)参考标准从相同底物中释放的此类肽的量进行比较确定蛋白水解活性。酪蛋白在pH 7.5下和在35℃+/-0.5℃的温度下由蛋白酶水解限定的时间(15分钟)。

Claims (23)

1.一种用于制备固体或半固体组合物的方法，其包括加工混合物，所述混合物包含：

(a)40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)10重量％-50重量％的表面活性剂组分，其包含

(i)相对于所述表面活性剂组分，2重量％-90重量％的至少一种表面活性剂，其选自：(aa)非离子表面活性剂，其包括具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇脂肪酸单酯和/或二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚和/或二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物质的混合物；以及(bb)离子表面活性剂，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸；和任何上述物质的混合物，以及来自(aa)和(bb)的任何上述表面活性剂的混合物；

(ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的至少一种助表面活性剂，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯、甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物质的混合物，以及

(iii)相对于所述表面活性剂组分，0重量％-70重量％的亲脂相，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯或任何上述物质的混合物；

(c)0重量％-5重量％的一种或多种抗氧化剂，其中所述一种或多种抗氧化剂相对于所述固体或半固体组合物的总重量以50ppm至200ppm的浓度存在，以及

(d)5重量％-50重量％的聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-70℃的亲水性聚合物；

其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％加至100重量％；所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)的比例是0.4至1.5；和所述混合物在90℃-130℃的温度下经受选自熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出的方法并且持续30秒和45分钟之间的时间周期。

2.根据权利要求1所述的方法，其中用于制备固体组合物的所述混合物包含：

(a)40重量％-70重量％的源自哺乳动物的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)15重量％-45重量％的所述表面活性剂组分，

(c)0重量％-5重量％的所述一种或多种抗氧化剂，以及

(d)10重量％-30重量％的所述聚合物添加剂；

并且其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％加至所述混合物的100重量％。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于制备固体组合物的所述混合物在加工之前和/或在加工期间均质化。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中组分(a)是其量为所述混合物的64重量％±6重量％的猪胰酶，并且组分(b)、(c)和(d)一起以所述混合物的36重量％±6重量％的量存在。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中组分(b)和(d)占所述混合物的30重量％-42重量％，所述表面活性剂组分是基于氢化棕榈仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为42.5℃-47.5℃；和所述聚合物添加剂是聚乙二醇4000，并且其中(b)和(d)以1:1重量比存在，并且相对于组分(b)和(d)的组合总重量，所述组合物还包含150ppm丁基化羟基苯甲醚BHA。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述混合物使用单螺杆挤出机、双螺杆挤出机、三螺杆挤出机或行星式挤出机熔融挤出。

7.根据权利要求6所述的方法，其中使用双螺杆挤出机。

8.根据权利要求6所述的方法，其中用于制备固体组合物的所述混合物在95℃和125℃之间的产品温度下加工50秒和10分钟之间的时间周期。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述混合物在90℃和125℃之间的温度下熔融制粒180秒和30分钟之间的时间周期。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中形成的所述组合物被加工成颗粒剂、丸剂、片剂和/或散剂。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中形成的所述组合物被加工成粒剂和/或球体。

12.一种固体或半固体组合物，其包含：

(a)所述组合物的40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)所述组合物的10重量％-50重量％的表面活性剂组分，其具有

(i)相对于所述表面活性剂组分，2重量％-90重量％的至少一种表面活性剂，其选自：(aa)非离子表面活性剂，其包括具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇脂肪酸单酯和/或二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基单醚和/或二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物质的混合物；以及(bb)

离子表面活性剂，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸；和任何上述物质的混合物，以及来自(aa)和(bb)的任何上述表面活性剂的混合物；

(ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的至少一种助表面活性剂，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的单酰基甘油酯、甘油与脂族C₁₂-C₂₂醇的单醚、丙二醇与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、聚甘油与脂族C₆-C₂₂羧酸的偏酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇单酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物质的混合物，以及

(iii)相对于所述表面活性剂组分，0重量％-70重量％的亲脂相，其选自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯和/或任何上述物质的混合物；

其中百分比(i)、(ii)和(iii)加至所述表面活性剂组分的100重量％；

(c)所述组合物的0重量％-5重量％的一种或多种抗氧化剂，其中所述一种或多种抗氧化剂相对于所述固体或半固体组合物的总重量以50ppm至200ppm的浓度存在，以及

(d)5重量％-50重量％聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-70℃的亲水性聚合物；

其中所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)之间的比例为0.4至1.5，并且所述组合物中的组分(a)、(b)、(c)和(d)的所有重量百分比加至100重量％；并且

其中所述固体或半固体组合物在90℃-130℃的温度下经受选自熔融制粒、熔融造粒和熔融挤出的方法并且持续30秒和45分钟之间的时间周期。

13.根据权利要求12所述的固体或半固体组合物，其中源自哺乳动物的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物是猪胰酶。

14.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加剂(d)选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-65℃的亲水性聚合物。

15.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加剂选自PEG20000、PEG 4000和泊洛沙姆188。

16.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中源自哺乳动物的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所述组合物的40重量％-70重量％的量存在。

17.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂组分(b)以所述组合物的15重量％-40重量％的量存在。

18.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加剂(d)以所述组合物的5重量％-35重量％的量存在。

19.根据权利要求12或13所述的固体或半固体组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚。

20.一种药物组合物，其包含根据权利要求12-19中任一项所述的固体或半固体组合物和药学上可接受的赋形剂。

21.根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于预防或治疗消化病症的药物中的用途。

22.根据权利要求21所述用途，其中所述消化病症是胰腺外分泌不足。

23.根据权利要求22所述用途，其中所述胰腺外分泌不足是患有囊性纤维化和/或胰腺炎的患者中的胰腺外分泌不足。

Images