TR201704471T1 - Pankreatin İhtiva Eden İyileştirilmiş Güvenlik Profiline Sahip Bileşimlerin Üretilmesi İçin Prosesler Ve Farmasötik Kullanıma Uygun Bileşimler - Google Patents
Pankreatin İhtiva Eden İyileştirilmiş Güvenlik Profiline Sahip Bileşimlerin Üretilmesi İçin Prosesler Ve Farmasötik Kullanıma Uygun Bileşimler Download PDFInfo
- Publication number
- TR201704471T1 TR201704471T1 TR2017/04471T TR201704471T TR201704471T1 TR 201704471 T1 TR201704471 T1 TR 201704471T1 TR 2017/04471 T TR2017/04471 T TR 2017/04471T TR 201704471 T TR201704471 T TR 201704471T TR 201704471 T1 TR201704471 T1 TR 201704471T1
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- weight
- aliphatic
- surfactant
- pancreatin
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 332
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 318
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 270
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 title claims description 155
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 title claims description 154
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 109
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 120
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 78
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 77
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 71
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 47
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 40
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 36
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 30
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 30
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 29
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 25
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 claims description 23
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 claims description 23
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 23
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 17
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 12
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 12
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 8
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 7
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 7
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 6
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 6
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 claims 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 47
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 47
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 26
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 abstract description 19
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 45
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 34
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 31
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 28
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 14
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 10
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 10
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 241000714201 Feline calicivirus Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 8
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 8
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L Endothal-disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2C(C([O-])=O)C(C(=O)[O-])C1O2 XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 229940045258 pancrelipase Drugs 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 4
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 3
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001480512 Mammalian orthoreovirus 3 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137860 Rotavirus A Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N tetraglycerol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21004—Trypsin (3.4.21.4)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Katı veya yarı-katı bileşimler, özellikle farmasötik kullanıma yönelik katı oral bileşimler üretmek için, lipaz aktivitesine sahip olan ve bir sürfaktan-bileşen ihtiva eden bir enzim veya enzim-karışımının belirli proses parametrelerinde işlenmesini kapsayan prosesler tarif edilmiştir. Söz konusu prosesler, söz konusu enzimin veya enzim-karışımının istenen biyolojik aktivitelerini, ör. enzimatik aktivitelerini korurken, istenmeyen biyolojik kirlenmenin, ör. viral kirlenmenin azaltılması için uygundurlar. Proses endüstriyel kullanım için uygundur. Ayrıca, lipaz aktivitesine sahip olan bir enzim veya enzim-karışımı, bir sürfaktan-bileşen ve bir polimerik katkı ihtiva eden, opsiyonel olarak diğer yardımcı maddeler ihtiva eden katı veya yarı-katı bileşimler tarif edilmiştir. Söz konusu bileşimler tercihen burada tarif edilen prosesler ile elde edilebilirler. Ayrıca burada tarif edilen katı veya yarı-katı bileşimleri ihtiva eden farmasötik bileşimler tarif edilmiştir.
Description
TARIFNAME
PANKREATIN IHTIVA EDEN IYILESTIRILMIS GÜVENLIK PROFILINE SAHIP
BILESIMLERIN ÜRETILMESI IÇIN PROSESLER VE FARMASÖTIK KULLANIMA
UYGUN BILESIMLER
Mevcut basvurunun birinci yönü iyilestirilmis güvenlik profiline sahip olan lipaz-aktiviteli
bilesimler üretmek için prosesler veya yöntemler ile ilgilidir, bunlar en azindan (a) lipaz
aktivitesine sahip olan insan veya memeli hayvan kaynaktan türetilmis bir biyolojik
malzeme, ve (b) en az bir surfaktan içeren bir sürfaktan-bilesen ihtiva eden bazi
karisimlarin, belirli sicakliklarda ve belirli zaman süreleri boyunca eriyik tanelendirme,
eriyik peletleme ve eriyik ekstrüzyonu arasindan seçilecek proses varyantlarina tabi
tutulmasini kapsarlar. Burada daha detayli açiklanan islem parametreleri ve
sürfaktanlar sayesinde, prosesler veya yöntemler biyolojik baslangiç malzemesi
içerisinde bulunabilen istenmeyen biyolojik kirleticilerin, özellikle bazi virüslerin
konsantrasyonunu büyük oranda düsürürken, söz konusu biyolojik malzemenin istenen
biyolojik aktivitesini, özellikle istenen enzim aktivitesini, Örnegin lipaz aktivitesi
sürdürürler. Bir insan veya memeli hayvan kaynaktan türetilmis söz konusu biyolojik
malzeme bir enzim veya digerleri arasinda lipaz aktivitesine sahip olan bir enzim-
karisimi, örnegin pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim enzimleri karisimi,
özellikle domuz pankreatini olabilir.
Mevcut bulusun bir ikinci yönü asagidakileri ihtiva eden kati veya yari-kati bilesimler ile
ilgilidir: (a) lipaz aktivitesine sahip olan bir enzim veya bir enzim karisimi, tercihen
pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim enzimleri karisimi; (b) sürfaktan(lar),
es-sürfaktan(lar) ve tercihen bir lipofilik faz içeren bir sürfaktan-bilesen; (d) bir polimerik
katki ve (c) opsiyonel olarak diger yardimci maddeler. Söz konusu bilesimler farmasötik
kullanim için uygundurlar. Söz konusu kati veya yari-kati bilesimler tercihen burada
açiklanan prosesler ve yöntemler ile hazirlanabilirler.
Burada ayrica söz konusu Iipaz-aktiviteli bilesimleri ihtiva eden farmasötik bilesimler
tarif edilmistir. Burada tarif edilen farmasötik bilesimler, tercihen oral administrasyon
yoluyla, özellikle insanlara administre edilebilirler.
1. Alt Yapi
Biyolojik, özellikle viral kirlenme, domuz kaynakli pankreatin gibi, insan veya hayvan,
özellikle memeli bir kaynaktan türetilmis ürünlerin ortak bir özelligidir. Bakteriler veya
tek-hücreliler gibi diger biyolojik kirleticiler de baslangiç malzemesinde mevcut
olabilseler de, bunlar insan kullanimina yönelik ürünlerin oturmus üretim prosesleri
esnasinda genellikle etkisizlesirler. Yalnizca önleyici bir güvenlik tedbiri olsa dahi, insan
kullanimina yönelik ürünlerde, daha dirençli biyolojik kirleticileri, örnegin orta ila yüksek
dirençli virüsleri ve özellikle yüksek dirençli virüsleri, örnegin zarfsiz virüsleri
etkisizlestirmek için daha iyi ve daha etkin yöntemlere hala ihtiyaç vardir.
Bilenen viral etkisizlestirme yöntemleri arasinda ör. pastörizasyon, kuru isi, buhar isi,
çözücü/deterjan uygulamasi ve düsük pH sayilabilir. Viral etkisizlestirme için
kullanilacak yöntemlerin seçimi islenecek ürünün türü ve ilgili biyolojik kirletici,
kullanilan saflastirma yöntemi ve ilgili virüslerin türüne baglidir. Örnegin, çözücü veya
deterjan uygulamasi zarfli virüslerin lipid membranini yirtabilir ve dolayisiyla
etkisizlestirilmeleri amaciyla kullanilmistir. Fakat, genel olarak birçok zarfsiz virüs
çözücü veya deterjan uygulamasi yoluyla etkisizlestirilmezler. Isi, özellikle kuru isi,
istenen biyolojik özellikleri korunacak biyolojik malzemede yüksek dirençli zarfsiz
virüslerin dahi fiziksel etkisizlestirilmesi için bilinen bir islemdir, fakat bu tür
proseslerden yalnizca birkaçinin, nispeten kisa sürelerde büyük miktarlarin yüksek
verimle ve istenen biyolojik aktiviteler korunarak islenmesini gerektiren endüstriyel
ölçekte faydali olduklari bilinmektedir. Terapötik kullanima yönelik enzimler gibi
ürünlerde daha dirençli virüslerin konsantrasyonunu azaltmak için endüstriyel ölçekte
kuru isi kullanilan bilinen prosesler genellikle birçok saatlik uzun süreleri, ve ilgilenilen
ürünün istenen biyolojik aktivitesinden, ör. domuz pankreatininde bulunan istenen
enzimatik aktivitelerden ödün verme tehlikesinden kaçinmak için nem muhtevasinin
farmasötik bilesimler tarif edilmis olup, bunlar enzimler ile sürfaktanlar karistirilarak
hazirlanabilirler, burada karisim yaklasik 50°C sicakliklarda eriyik ekstrüzyonu, eriyik
tanelendirme veya eriyik peletleme yoluyla islenebilir. Tarif edilen islem sartlari iyi
açiklanmamistir) tarif edilmis islem sartlarinin daha dirençli virüslerin örnegin orta-
dirençli virüsler, orta ila yüksek dirençli virüsler veya yüksek dirençli virüslerin
etkisizlestirilmesi için yetersiz olduklari bulunmustur. Özellikle, kirlenmis bilesimler WO
Parvovirus (“PPV”) gibi virüslerin belirgin biçimde etkisizlestirilmesi beklenemez.
EP 864 326 A2, digerleri arasinda, kendiliginden emülsifiye olabilen sistemler ihtiva
etmeyen matrislerde pankreatinin islenmesi yöntemleri ile ilgilidir.
Pankreatin (pankrelipaz) EU (US) farmakopelerine göre, Avrupa (Ph. Eur., bakiniz
monograf Farmakopelerindeki gibi standart
monograflar ile özellikleri tanimlanmis, birçok sindirim enzimleri ihtiva eden bir
pankreas ekstraktidir. Pankreatin memeli hayvan pankreas bezlerinden türetilir, ve
digerleri arasinda, ekskretuar pankreas enzimleri Iipaz, alfa-amilaz ve proteazlar tripsin
ve kimotripsin, ve ayni zamanda diger enzimleri ihtiva eder. Farmasötik kullanima
yönelik pankreatin tipik olarak sigir veya domuz kaynaklidir, domuz pankreatini tercih
edilir. Terapötik kullanima yönelik domuz pankreasi kaynakli pankreatin, siki biçimde
kontrol edilen prosesler yoluyla, yalnizca veteriner kontrolü altinda insan tüketimi için
uygun oldugu bildirilmis domuzlardan üretilir.
Creon® gibi pankreatin (pankrelipaz) ihtiva eden farmasötik bilesimler memelilerde,
özellikle insanlarda sindirim bozukluklarinin, ve özellikle kistik fibroz, kronik pankreatit
hastalarinda veya üst gastrointestinal cerrahi müdahale geçirmis hastalarda kronik
ekzokrin pankreas yetmezliginden kaynaklanan sindirim bozukluklarinin tedavisinde
ve/veya önlenmesinde sindirim enzimlerini tamamlayici olarak kullanilirlar.
2. Kisa Açiklama
Burada, birinci yöne göre, tercihen farmasötik kullanima yönelik, ve bir insan veya
memeli hayvan kaynaktan türetilmis bir biyolojik malzeme, özellikle bir memeliden
türetilmis pankreatin veya pankreatin-Içeren sindirim enzimleri karisimlari, ve
tanimlanmis sürfaktan-bilesenler ihtiva eden bir kati veya yari-kati bilesim hazirlamak
için prosesler temin edilmistir. Söz konusu prosesler, biyolojik malzemede bulunan
veya prosesten önce bulunabilen istenmeyen biyolojik kirleticilerin büyük oranda, ör.
farmasötik ürünler için saglik yetkili makamlari tarafindan kabul edilebilir seviyelerde
azaltilmasi için uygundurlar. Burada tarif edilen prosesler tarafindan azaltilabilen
istenmeyen biyolojik kirleticiler özellikle virüsler, örnegin farkli direnç derecesine sahip
zarfli ve zarfsiz virüsler, ör. orta dirençli virüsler, orta-yüksek dirençli virüsler ve yüksek
dirençli virüslerdir. Ayni zamanda, söz konusu prosesler kullanilan biyolojik
malzemenin istenen aktivitelerinin, özellikle pankreatin veya pankreatin-içeren sindirim
enzimleri karisimlarinin istenen ve terapötik olarak degerli enzimatik aktivitelerinin (ör.
lipolitik, amilolitik ve/veya proteolitik aktiviteler) en kapsamli biçimde korunmasi için
uygundurlar. Örnegin, burada tarif edilen prosesler, güçlü bir biyolojik güvenlik profili ek
lipolitik etkinlige ve asit-stabilizasyonuna sahip olan, pankreatin veya pankreatin-içeren
karisimlar ihtiva eden farmasötik bilesimlerin üretilmesi için uygundurlar.
Buna ilave olarak, burada tarif edilen prosesler, yüksek etkinlikleri sayesinde
endüstriyel kullanim için uygundurlar, çünkü söz konusu bilesimleri bulus öncesinde
bilinen prosesler ve yöntemlere kiyasla belirgin biçimde kisa sürelerle yüksek
sicakliklara tabi tutarak, endüstriyel bir ölçekte ör. farmasötik kullanima yönelik
pankreatin veya pankreatin-içeren sindirim enzimleri karisimlari bilesimlerinin
Burada tarif edilen proseslerde genellikle su veya diger çözücüler kullanilmadigindan,
ör. domuz pankreatini gibi, insan veya memeli hayvan kaynakli bir dokudan türetilmis
herhangi bir neme-duyarli biyolojik malzemenin islenmesi için genel olarak
uygundurlar.
Dolayisiyla bir düzenlemede, mevcut bulus bir bilesim, özellikle bir Iipaz-içeren bilesim
hazirlamak için bir proses temin eder, burada asagidakileri kapsayan bir karisim
(a) insan veya memeli hayvan kaynakli bir dokudan türetilmis biyolojik malzeme,
özellikle bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim
enzimleri karisimi, ve
(b) asagidakileri kapsayan bir sürfaktan-bilesen
(i) en az bir sürfaktan, ve
(c) opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci
saniyeden kisa olmayan bir süre boyunca 70°C`den düsük olmayan bir sicaklikta
islenir.
Proseslerin tercih edilen alternatiflerinde, bir kati veya yari-kati bilesim hazirlanir. Diger
tercih edilen alternatiflerde, bir kati veya yari-kati bilesim hazirlamak için karisimin
islenmesinde eriyik tanelendirme, eriyik peletleme veya eriyik ekstrüzyonu kullanilir.
Tercih edilen alternatiflerde, söz konusu karisim 30 saniyeden kisa olmayan ve 45
dakikadan (“dak'l) uzun olmayan bir süre boyunca 90-130°C sicaklikta islenir.
Prosslerin tercih edilen alternatiflerinde, sürfaktan-bilesen (b) ayrica (ii) en az bir es-
sürfaktan ihtiva eder. Tüm düzenlemelerin diger tercih edilen alternatiflerinde,
sürfaktan-bilesen (b) ek olarak ayrica (iii) bir Iipofilik faz ihtiva eder. Tüm
düzenlemelerin tercih edilen baska alternatiflerinde, sürfaktan-bilesen (b) asagidakileri
kapsayan bir kendiliginden emülsifiye olabilen karisimdir:
(i) en az bir sürfaktan,
(iii) tercihen bir Iipofilik faz.
Proseslerin daha baska tercih edilen alternatiflerinde, (a), (b) ve (c) bilesenlerini ihtiva
eden karisim ayrica bilesen (d) olarak asagida daha detayli tanimlanacagi gibi en az
bir polimerik katki ihtiva eder.
Tercih edilen proseslerde, burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesimleri hazirlamak
amaciyla islenecek karisimlar asagidakileri ihtiva edebilirler:
(a) insan veya memeli hayvan kaynakli bir dokudan türetilmis biyolojik malzeme,
söz konusu malzeme tercihen en az Iipaz aktivitesine sahip olan bir enzim veya enzim-
karisimidir, özellikle bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren
sindirim enzimleri karisimidir;
(b) asagidakileri kapsayan bir sürfaktan-bilesen:
(i) en az bir sürfaktan,
(ii) opsiyonel olarak en az bir es-sürfaktan ve
(iii) opsiyonel olarak bir Iipofilik faz,
(c) opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci
ajan(lar), ve
(d) opsiyonel olarak en az bir polimerik katki.
Bir ikinci yöne göre, burada ayrica, asagidakileri ihtiva eden kati veya yari-kati
bilesimler temin edilmistir: (a) bir insan veya memeli hayvan kaynaktan türetilmis bir
biyolojik malzeme örnegin bir memeliden türetilmis Iipaz aktivitesine sahip olan bir
enzim veya enzim-karisimi, özellikle pankreatin veya pankreatin-içeren sindirim
enzimleri karisimlari, (b) tanimlanmis sürfaktan-bilesenler ve (d) polimerik katkilar. Söz
konusu bilesimler burada tarif edilen proseslerde islenebilirlikleri yönünden optimize
edilirler, bunun sonucu olarak yüksek enzimatik aktivite seviyelerini korurken
iyilestirilmis bir biyolojik güvenlik profili sunarlar ve sicak iklim bölgelerinde görülen
yüksek sicakliklarda dahi mükemmel mekanik özellikler gösterirler. Söz konusu kati
veya yari-kati bilesimler ayrica, artirilmis Iipolitik etkinlik ve hastalara
administrasyondan sonra asidik pH araliginda stabilizasyon yönünden WO
edilen alternatiflerde, kati veya yari-kati bilesimler farmasötik bilesimlerdir, tercihen oral
kullanima yönelik farmasötik bilesimlerdir.
Dolayisiyla mevcut bulus, düzenlemelerde ayni zamanda asagidakileri ihtiva eden kati
veya yari-kati bilesimler temin eder:
(a) Iipaz aktivitesine sahip olan bir enzim veya enzim karisimi, özellikle bir
memeliden türetilmis pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim enzimleri
karisimi;
(b) asagidakileri kapsayan bir sürfaktan-bilesen
(i) en az bir sürfaktan
(iii) tercihen bir Iipofilik faz; ve
(c) opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci
ajan(lar) ve
(d) ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-160°C, daha özellikle 50-70°C
veya 50-65°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilecek bir polimerik katki;
burada katki (d) ve sürfaktan-bilesen (b)'nin agirlik-agirlik (“ag/ag") orani 0.4 (25) ila
Söz konusu burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesimler burada tarif edilen
prosesler ve tercih edilen varyantlari ile üretilebilirler.
Ilave olarak mevcut bulus, yukarida açiklananlara uygun, opsiyonel olarak bir veya
birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içeren bir bilesim ihtiva eden
farmasötik bilesimler temin eder.
Burada kullanilan asagidaki terimler ve kisaltmalar, asagida açiklanan anlamlara
sahiptirler:
Burada kullanildigi haliyle “API” ile kastedilen “farmasötik etken madde” dir. Burada
açiklandigi gibi tercih edilen API pankreatindir, özellikle terapötik amaçlarla yaygin
biçimde kullanilan domuz pankreatinidir, yani standart farmakopelerin, ör. Ph. Eur.
ve/veya USP 'nin gereksinimlerine uygun, ve memeliler, özellikle insanlarda sindirim
bozukluklarinin, ve özellikle kistik fibroz, kronik pankreatit hastalarinda veya üst
gastrointestinal cerrahi müdahale geçirmis hastalarda kronik ekzokrin pankreas
yetmezligi kaynakli sindirim bozukluklarinin tedavisi veya önlenmesinde oral
administrasyona uygun pankreatindir. Terapötik kullanima uygun domuz pankreatininin
genellikle kalinti nem muhtevasi agirlik olarak %5'den fazla degildir, tercihen agirlik
olarak %35 'den fazla degildir, her durumda oranlar domuz pankreatini toplam
agirligina kiyasla Ph. Eur. yöntemine uygun biçimde ölçülmüstür (kurutuldugunda
kayip). Burada tarif edilen proses dogasi bakimindan, ör. agirlik olarak %35 'den
(ag/ag) dahi düsük hem muhtevasina sahip (kurutuldugunda kayip) domuz pankreatini
için uygundur.
Burada kullanildigi haliyle, “hayvan kaynaktan türetilmis biyolojik malzeme" terimi
memeli ve memeli-olmayan hayvanlari kapsar (örnegin kanatlilar veya böcekler), fakat
memeli hayvan kaynak, özellikle domuz veya sigir kaynak tercih edilir, ve domuz
kaynak en çok tercih edilir.
Burada kullanildigi haliyle, “ihtiva eder” veya “ihtiva eden” terimi, ” 'den olusmak”
anlamini kapsar.
Burada kullanildigi haliyle “enzim” ve “enzim-karisimi” terimleri ile kastedilen özellikle
memeli pankreas enzimleri, memeli hayvan kaynakli, özellikle sigir veya domuz
kaynakli pankreatin veya pankrelipazdir. Memeli pankreas enzimlerinin oral terapötik
kullanimi için baslica enzimler, meslekte bilindigi gibi Iipaz(lar), proteaz(lar) ve
amilaz(lar)dan olusur.
Burada kullanildigi haliyle, “ekstrüdat” terimi ile kastedilen, eriyik ekstrüzyonu yoluyla
islenmis ve sekil verilmis bir bilesimdir. Tipik olarak, ekstrüdat bir ekstrüderi kalip
tarafinda terk eder. Ekstrüdat genellikle eriyik bilesimi ile ayni bilesime sahiptir.
Burada kullanildigi haliyle “eriyik bilesimi” ile kastedilen, isiyla yumusatilmis, biyolojik
malzeme (özellikle pankreatin) (a), sürfaktan-bilesen (b), opsiyonel olarak bir veya
birden fazla yardimci ajan(lar) (c) ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla polimerik
katki(lar) (d) ihtiva eden karisimdir. Eriyik bilesimi genellikle ekstrüdat ile ayni bilesime
sahiptir.
Burada kullanildigi haliyle “ergimis kitle” terimi ile kastedilen, isiyla yumusatilmis,
opsiyonel olarak bir veya birden fazla yardimci ajan(lar) ihtiva eden, (o) ve opsiyonel
olarak bir veya birden fazla polimerik katki(lar) (d) ihtiva eden sürfaktan-bilesen (b),dir.
Burada kullanildigi haliyle “minimum kalis süresi” terimi ile kastedilen eriyik bilesiminin
(API dahil), ekstrüderin API giris agzindan çikis deligine (kalip) kadar bir ekstrüder
(özellikle bir çift helezonlu ekstrüder) içerisinde geçirdigi minimum süredir, ve ör.
istenen biyolojik aktivitedeki muhtemel kayiplari en aza indirirken bazi virüs tiplerinin
güçlü etkisizlestirilmesi için gerekli minimum zaman araliginin belirlenmesini saglar.
Anlasilacagi gibi, minimum kalis süresi degisir ve ör. ekstrüderin boyutu, uygulanan
helezon hizi, helezon konfigürasyonu ve besleme hizinin bir fonksiyonu olarak bilindigi
biçimde ayarlanabilir. Orta kalis süresi veya ortalama kalis süresinin aksine, minimum
kalis süresi APl *ye eklenmis (ve onunla karistirilmis) bir izleyici maddenin (ör.
kürkümin veya Sicovit® kirmizisi) kalip tarafinda ilk olarak belirdigi zaman periyodu
olarak tanimlanir. Bu zaman periyodu bilinen biçimde, ör. görsel olarak, yani isaretleyici
madde ihtiva eden API'nin ekstrüdere beslenmesi ile isaretleyici maddenin ekstrüderin
kalip tarafinda ilk belirmesi arasindaki zaman periyodu öçülerek (yani API'nin ekstrüder
içerisinde giris agzindan kalip tarafina kadar tasinmasi için ihtiyaç duyulan zaman
periyodu ölçülerek) belirlenebilir. Bu periyod ayni zamanda, meslekte bilindigi ve
burada tarif edildigi biçimde, bilinen (hesaplanmis) kalis süresi dagilimi egrisinin
baslangici tespit edilerek belirlenebilir.
Burada kullanildigi haliyle “pankreas enzimleri", “pankreatin” ve “pankrelipaz” terimleri
ile kastedilen, ana bilesenler olarak sindirim enzimleri örnegin Iipaz, proteaz ve amilaz
ihtiva eden, memeli pankreas bezlerinden türetilmis enzim karisimlaridir. Özellikle,
kullanilabilirler ve bu terimler ile kastedilen yukarida açiklandigi gibi standart
monograflar ile özellikleri tanimlanmis birçok sindirim enzimi ihtiva eden, standart
farmakopelere uygun biçimde terapötik kullanim içn uygun pankreas ekstraktlaridir.
Standart üretim prosesleri nedeniyle, “pankreas enzimleri”, “pankreatin" ve
formunda temin edilirler. Pankreas enzimleri, pankreatin ve pankrelipaz ayrica ve
tercihen API'ler olabilirler. Pankreatin hayvan kaynakli, özellikle memeli kaynakli olmasi
nedeniyle dogal bir üründür. Dogal ürünlerin ör. burada tarif edilen prosesler gibi
endüstriyel proseslerde kullanildiklarinda bazi degiskenliklere maruz kalabilecekleri
bilinmektedir. Bu degiskenlikler ayni tedarikçinin farkli partileri arasinda olusabilirler
(pankreas bezlerinin geldigi kaynaklara bagli olarak), veya ör. üretim proseslerindeki
bazi farkliliklar nedeniyle farkli tedarikçilerin partileri arasinda olusabilirler. Terapötik
kullanima yönelik pankreatin ürünleri tekrarlanabilirllgi yüksek ve standartlastirilmis
miktarlarda elde edilseler de, farki pankreatin partilerinin bazi islem özellikleri arasinda
yine de bazi degiskenlikler olusur. Bu tür degiskenlikler, ör. agirlik olarak yaklasik % +/-
pankreatin orani farki için, ör. burada tarif edilen prosesler ve bilesimde optimal
performans ve islenebilirlik yönünden degiskenliklere neden olabilirler. Burada tarif
edilen prosesler, yöntemler ve bilesimler için uygun pankreatin, ör. Nordmark
Arzneimittel GmbH & Co. KG, Uetersen, Almanya; Scientific Protein Laboratories
(SPL), Waunakee, Wisconsin, ABD; Abbott Laboratories GmbH, Neustadt,
Almanya'dan temin edilebilir; veya bilinen yöntemlere (bakiniz ör. EP 115 023) veya
bunlara uygun yöntemlere uygun biçimde hazirlanabilir.
Burada kullanildigi haliyle, “farmasötik bilesim” terimi ile kastedilen, burada tarif edilen
proses ile tarif edilen ürünü ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak
kabul edilebilir eksipiyani ihtiva eden bilesimdir.
Burada kullanildigi haliyle “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi ile kastedilen,
mantikli tibbi degerlendirme kapsaminda, makul bir fayda orani ile, asiri toksisite,
tahris, allerjik cevap veya diger komplikasyon sorunlarina neden olmadan, memelilerin,
özellikle insanlarin dokulari ile temasa uygun bilesikler, malzemeler, bilesimler ve/veya
dozaj formlaridir.
Burada kullanildigi haliyle “sicaklikta islenir” terimi ile kastedilen, uygulanan toplam
enerjinin bir sonucu olarak eriyik bilesiminin kendisinin söz konusu sicaklikta
islenmesidir. Eriyik tanelendirme yöntemleri için, uygulanan toplam enerji genellikle ör.
bir yag banyosu araciligiyla temin edilen isi enerjisidir. Eriyik ekstrüzyonu yöntemleri
için, uygulanan toplam enerji genellikle (i) ekstrüderin kovani tarafindan temin edilen isi
enerjisi ve (ii) ör. helezon hizi, üretim verimi, elde edilen tork ve makaslama
kuvvetlerinin bir fonksiyonu olan mekanik enerjinin bir kombinasyonudur. Dolayisiyla
genellikle, eriyik bilesiminin (ekstrüdat) bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimin
islenecegi sicaklikta oldugu kabul edilebilir. Burada eriyik ekstrüzyonu prosesi
varyantlari için verilen uygun sicakliklar veya sicaklik araliklari genellikle, ürünün
ekstrüderin çikisinda (kalip tarafinda), tipik olarak ekstrüdatin ekstrüderi terk ettigi
kalibin hemen arkasindaki sicakligi olarak ölçülürler. Sicakliklar genellikle “ürün
sicakligi” bölümünde tarif edildigi gibi bir kizilötesi termometre ile ölçülürler.
Burada kullanildigi haliyle, eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlari için “ürün sicakligi” ve
içerisindeki homojenize ve ekstrüde edilen malzemenin sicakligidir, ve uygun bir
termometre ör. bir kalibre edilmis kizilötesi termometre (Testo 845) kullanilarak kalip
çikisinda ölçülür. Tipik olarak, bir ekstrüdatin veya ekstrüdat kordonunun sicakligi
birçok kez (ör. 3 ila 5 kez) ölçülür ve her durumda okunan en yüksek sicaklik kullanilir.
Birçok ölçümün söz konusu en yüksek sicakliklarinin ortalama degeri, ilgili sicaklik
olarak kaydedilir. Ürün ve ekstrüdat bilesimleri, burada tarif edilen bir kati bilesimin
hazirlanmasina yönelik karisimin bilesimine tekabül ederler. Eriyik tanelendirme
prosesleri ve eriyik peletleme prosesleri için, ürün sicakligi ve/veya eriyik bilesiminin
sicakligi bir termometre, örnegin bir sayisal termometre (Testo 720) sokularak
dogrudan ölçülebilir.
Burada kullanildigi haliyle “kati (oral) bilesim” “kati bilesim” veya “kati veya yari-kati
bilesim” terimi, tanimlanmis bir dis biçime sahip olan, (per-)oral administrasyona
yönelik bilesimleri kapsarlar, yani yumusak ve/veya yari-kati bilesimler, ör. pastiller de
kapsam dahilindedirler.
Burada kullanildigi haliyle, bir kati veya yari-kati bilesim hazirlamak amaciyla karisimin
islenmesinde uygulanan zaman periyodu ile kastedilen, burada tarif edilen istenen
etkilere (hem biyolojik kirleticilerin maksimum azaltilmasi ve hem de biyolojik
malzemenin istenen biyolojik aktivitesinin maksimum korunmasi) ulasmak için, söz
konusu karisimin belirlenmis islem sicakliklarina (ürün veya ekstrüdat sicakliklari)
maruz birakildigi zaman süresidir. Süreksiz proses varyantlari için (ör. süreksiz eriyik
tanelendirme, süreksiz eriyik peletleme), söz konusu karisimin islenmesi için uygun
zaman periyodu genellikle, istenen ürün sicakligina ulasildiktan sonra bu sicaklikta
tutma süresi olarak ölçülen zaman periyodudur. Yari-sürekli (ör. partiler-halinde eriyik
ekstrüzyonu) veya sürekli (ör. sürekli eriyik ekstrüzyonu) proses varyantlari için, söz
konusu karisimin islenmesi yönünden uygun zaman periyodu tercihen burada tarif
edildigi gibi minimum kalis süresi olarak ölçülen zaman periyodudur.
Burada kullanildigi haliyle, araliklar veya intervaller halinde verilen sayisal degerler, ör.
yüzdeler ile kastedilen (ör. örnekler bölümünde temin edildigi gibi açikça ölçülmüs
degerler hariç), araligin sinirlari dahil söz konusu aralik veya interval içerisine giren her
türlü degerdir (tamsayilar, kesirler), söz konusu sinirlar alisilmis yuvarlama kurallarinin
Burada açiklanan prosesin herhangi bir düzenlemesinin tanimlanmis islem
sicakliklarina ulasmak için gereken enerji, isi enerjisi halinde (isitma) veya mekanik
enerji halinde (ör. karistirma, yogurma) veya isi enerjisi ve mekanik enerjinin bir
kombinasyonu halinde uygulanabilir. Tercih edilen düzenlemelerde, bir kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisim, islemden önce ve/veya islem esnasinda homojenize
edilir. Homojenlestirme uygun herhangi bir yöntem, ör. çalkalama, karistirma veya
yogurma yoluyla gerçeklestirilir. Bir homojenlestirici ekstrüder kullanarak
homojenlestirme tercih edilir. Homojenlestirme yöntemleri ayni zamanda tanimlanmis
islem sicakliklarina ulasmak için enerji teminini saglarlar. Burada açiklanan prosesin
tercih edilen düzenlemelerinde eriyik tanelendirme, eriyik peletleme veya eriyik
ekstrüzyonu teknolojileri kullanilir. Eriyik ekstrüzyonu teknolojileri daha çok tercih
Burada temin edilen islem süresi ve islem sicakliklarinin alt sinirlari, nihai bilesimin
insan veya hayvan kaynakli bir dokudan türetilmis biyolojik malzemesinde, tercihen
pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim enzimleri karisiminda bulunan orta
dirençli virüsler, orta-yüksek dirençli virüsler ve - tercih edilen düzenlemelerde -
yüksek dirençli virüslerin dahi viral yükleri, ayni bilesimin (ürün) prosesten önceki viral
yüküne kiyasla belirgin biçimde azaltilabilecek biçimde seçilirler. Burada temin edilen
islem süresi ve islem sicakliklarinin üst sinirlari, nihai bilesimin insan veya hayvan
kaynakli bir dokudan türetilmis biyolojik malzemesinde istenen kilit biyolojik aktiviteler,
ayni ürünün prosesten önceki kilit biyolojik aktivitelerine kiyasla kabul edilebilir
seviyelerde korunacak biçimde seçilirler. Insan veya hayvan kaynakli bir dokudan
türetilmis biyolojik malzeme bir enzim veya en az lipaz aktivitesine sahip olan enzim-
karisimi, ör. pankreatin oldugunda, kilit biyolojik aktiviteler Iipolitik aktivite, amilolitik
aktivite ve/veya proteolitik aktivitedir. Bir taraftan viral yükte uygun bir azalma elde
etmek, ve diger taraftan kilit enzimlerin enzimatik aktivitelerini istenen araliklarda
tutmak amaciyla minimum ve maksimum islem sürelerinin (kalis süreleri) belirlenmesi
ve böylece proses parametrelerinin uygun biçimde ayarlanmasi, genel bilgisi ve mevcut
patent açiklamasinda verilen bilgiler isiginda meslek uzmani kisilerin kapasitesi
dahilindedir.
3. Detayli Açiklama
Birinci yöne göre, mevcut bulus tercihen farmasötik kullanima yönelik bir kati veya yari-
kati bilesimin hazirlanmasi için bir proses temin eder, proses asagidakileri ihtiva eden
bir karisimin
(a) agirlik olarak %40-75 oraninda bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya
pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi;
(b) agirlik olarak %10-50 oraninda, asagidakileri ihtiva eden bir sürfaktan-bilesen
(i) polietilen glikol-yag asidi monoesterler; polietilen glikol-yag asidi
diesterler; polietilen glikol gliserol yag asidi esterler; etilen glikol alkil eterler;
polietilen glikol gliserol yag asidi esterler; polietilen glikol alkil eterler; oligoetilen
glikol alkil eterler; polietilen glikol sterol eterler; polietilen glikol sorbitan yag asidi
esterler; seker esterler; d-oi-tokoferil polietilen glikol 1000 suksinat; C2-C22 yag
asitleri ile yag asidi amidoalkilbetainler; lesitin, Iizolesitin, fosfatidilkolin,
fosfatidiletanolamin, fosfatidilgliserol, fosfatidilserin, Iizofosfatidilkolin,
lizofosfatidiletanolamin, Iizofosfatidilgliserol, Iizofosfatidilinositol, Iizofosfatidik a
sit, Iizofosfatidilserin, ve yukaridakilerin her türlü karisimlari arasindan seçilecek
en az bir sürfaktan,
(ii) opsiyonel olarak gliserol, propilen glikol ve/veya poligliseroller ile alifatik
karboksilik asitlerin kismi esterleri; etil diglikol ile alifatik karboksilik asitlerin
esterleri; gliserol, propilen glikol, ve/veya poligliseroller ile alifatik alkollerin kismi
eterleri; etil diglikol ile alifatik alkollerin eterleri ve yukaridakilerin her türlü
karisimlari arasindan seçilecek en az bir es-sürfaktan, ve
(iii) opsiyonel olarak, alifatik karboksilik asitlerin digliseridleri, alifatik
karboksilik asitlerin trigliseridleri ve yukaridakilerin her türlü karisimlari
arasindan seçilecek bir lipofilik faz;
(c) agirlik olarak %0-25 oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul
(d) agirlik olarak %0-35 oraninda, ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-
160°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilecek bir polimerik katki;
ve burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d)'nin agirlik olarak % oranlari, bir kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisima kiyasla agirlik/agirlik oranlaridir ve her durumda
toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100'üne esittir;
eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve eriyik ekstrüzyonu arasindan seçilecek bir
yöntem ile islenmesini kapsar, her durumda ürün sicakligi 90-130°C'dir ve islem süresi
saniyeden kisa degildir ve 45 dakikadan uzun degildir.
Kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasi için proseslerin tercih edilen varyantlari
asagidaki proses adimlarini kapsar:
aa) Istenen hedef karisima ulasmak için gereken miktarlarda ve oranlarda
bilesenler (a), (b), (c) ve (d) karistirilarak islenecek karisimin hazirlanmasi. Bilesenlerin
karistirilmasi ör. burada proses varyantlari eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve
eriyik ekstrüzyonu için daha detayli tarif edildigi gibi farkli yollarla yapilabilir.
bb) Karisima enerji verilmesi. Karisima enerji verilerek, karisimin sicakligi artirilir.
Sicaklik artisi genellikle karisimin plastiklesmesi ile sonuçlanir. Karisima enerji
verilmesi, burada proses varyantlari eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve eriyik
ekstrüzyonu için daha detayli tarif edildigi gibi, ör. isitma ve/veya mekanik enerji
uygulanmasi gibi farkli yollarla yapilabilir.
cc) Plastiklesmis karisima sekil verilmesi. Plastiklesmis karisima, ör. proses adimi
bb)'de elde edilen plastiklesmis karisima sekil verilmesi, ör. burada proses varyantlari
eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve eriyik ekstrüzyonu için daha detayli tarif edildigi
gibi farkli yollarla yapilabilir. Plastiklesmis karisima, farmasötik dozaj formlari üretmek
için uygun formlar, ör. ekstrüdat kordonlari formu verilebilir, veya dogrudan ör. peletler,
granüller veya tozlar gibi farmasötik dozaj formlari sekli verilebilir. Farmasötik dozaj
formlari üretmek için uygun formlar daha sonra, ör. ekstrüdat kordonlarinin peletler
halinde kirilmasi (aktif veya pasif biçimde) ve/veya kaba peletlerin küreler, küresel veya
yaklasik küresel biçimli peletler veya mikropeletler halinde yuvarlanmasi yoluyla
farmasötik dozaj formlarina dönüstürülebilirler.
dd) Karisima verilen enerjinin azaltilmasi. Karisima verilen enerji azaltildiginda
(enerji vermenin sonlandirilmasi dahil), karisim genellikle seklini, ör. proses adimi
cc)'de kazandigi seklini koruyarak katilasir. Dolayisiyla karisima verilen enerjinin
azaltilmasi burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesimler ile sonuçlanabilir.
ee) Opsiyonel olarak prosesten elde edilen kati veya yari-kati bilesimlerin
toplanmasi ve/veya opsiyonel olarak kati veya yari-kati bilesimlerin burada daha
detayli tarif edildigi gibi farmasötik dozaj formlari halinde islenmesi.
Proseslerin tercih edilen varyantlarinda, proses adimlari aa) - ee) yukarida verilen
sirada gerçeklestirilirler.
Tercih edilen proses varyantlarinda, bir kati veya yari-kati bilesim hazirlanmasina
yönelik karisim, islemden önce ve/veya islem esnasinda homojenlestirilir.
Diger tercih edilen proses varyantlarinda, proses esnasinda veya prosesin sonucu
olarak olusturulan bilesimler veya ekstrüdatlar daha sonra granüller, granülatlar,
peletler, küreler, tabletler ve/veya tozlar halinde islenirler.
Bilesen (a) tercihen söz konusu karisimin agirlik olarak %40-751 miktarinda, daha
miktarinda mevcuttur. Diger tercih edilen düzenlemelerde, bilesen (a) söz konusu
karisimin agirlik olarak %50-70,i miktarinda, daha tercihen agirlik olarak %58-70'i
(agirlik olarak %64 +/- agirlik olarak %6) miktarinda ve daha da tercihen agirlik olarak
Sürfaktan-bilesen (b) tercihen söz konusu karisimin agirlik olarak %10-50'si
miktarinda, tercihen agirlik olarak %15-45'i miktarinda, daha tercihen agirlik olarak
Bilesen (c), farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar), söz konusu karisimin
agirlik olarak %0-25'i miktarinda, tercihen agirlik olarak %0-20'si miktarinda, daha
tercihen agirlik olarak %0-15'i miktarinda ve daha da tercihen agirlik olarak %0-10 'u
miktarinda mevcut olabilir. Bir düzenlemede, bilesen (c) agirlik olarak %20-25
miktarinda mevcuttur. Tercih edilen bir düzenlemede, bilesen (c) agirlik olarak %0-5
miktarinda mevcuttur.
Bilesen (d), polimerik katki, söz konusu karisimin agirlik olarak %0-35'i miktarinda,
tercihen agirlik olarak %5-35'i miktarinda, daha tercihen agirlik olarak %10-30'u
miktarinda ve daha da tercihen agirlik olarak %10-25'i miktarinda mevcut olabilir.
Tercihen, polimerik katki bilesen (d) ve sürfaktan-bilesen (b) arasindaki agirlik/agirlik
tercihen, agirlik/agirlik oranlari 1:1'dir.
Burada tarif edilen proseslerin tercih edilen bir düzenlemesinde, bilesen (a) karisimin
agirlik olarak %64 +/- %6'si oraninda mevcut bulunan domuz pankreatinidir, ve
bilesenler (b), (d) ve opsiyonel yardimci ajanlar (c) birlikte karisimin agirlik olarak %36
+/- %6'si miktarinda mevcuttur.
Burada tarif edilen proseslerin diger tercih edilen düzenlemelerinde, bilesenler (b) ve
(d) söz konusu karisimin veya bilesimin agirlik olarak %30-42'sini (agirlik olarak %36
+/- agirlik olarak %6 ) olustururlar ve 121 agirlik/agirlik oraninda (b) ergime noktasi
yaklasik 42.5-47.5°C olan hidrojene palmiye çekirdegi yagi bazli yari-sentetik Iauroil
ve ayrica bilesenler (b) ve (d),nin kombine edilmis toplam agirligina oranla (0) 100-150
ppm, tercihen 150 ppm bütilli hidroksianisol (bilinen bir 2-tert-bütiI-4-hidroksianisol ve 3-
teit-bütil-4-hidroksianisol karisimi, bundan sonra “BHA” olarak kisaltilacaktir) ihtiva
Burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesim ve/veya bir kati veya yari-kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisim tercihen, kati bilesim veya karisimin toplam agirligina
kiyasla agirlik olarak %1 'den az çözücü (su dahil) ihtiva eder, ve solventsiz olabilir.
Bilesen (a), bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim
enzimleri karisimi, tercihen burada daha detayli tarif edildigi gibi genel olarak terapötik
amaçlarla kullanilan domuz pankreatinidir.
Sürfaktan-bilesen (b), en az bir sürfaktan (i) ihtiva eder. Burada kullanildigi haliyle bir
sürfaktan, en az iki yari-molekülden olusan bir kimyasal bilesiktir, bunlardan birincisi
hidrofilik ve/veya polar veya iyoniktir ve suya karsi yüksek egilime sahiptir ve ikincisi
hidrofobiktir (Iipofilik) ve daha uzun veya daha kisa bir alifatik zincir ihtiva eder; yani bir
sürfaktan genellikle amfifiliktir. Daha düsük HLB (“hidrofilik-Iipofilik denge)-degerlerine
sahip olan sürfaktanlar daha hidrofobiktirler (Iipofilik), buna karsilik daha yüksek bir
HLB degerine sahip olan sürfaktanlar daha hidrofiliktirler (Iipofobik). Burada tarif edilen
proseslerde kullanilmaya uygun sürfaktanlarin HLB degeri (Griffin tanimina ve
yöntemine uygun biçimde) 6'dan yüksektir ve 18'den düsüktür, tercihen 8'den yüksek
ve 16'dan düsüktür. Sürfaktanlar bir farmasötik bilesimde kullanilmaya uygun her türlü
sürfaktanlar olabilirler ve anyonik, katyonik, çift-kutuplu veya iyonik-olmayan türde
olabilirler. Sürfaktanlar kimyasal yapilarina göre siniflandirilabilirler. Genel olarak
polietilen glikol-yag asidi monoesterleri; polietilen glikol-yag asidi diesterleri; polietilen
glikol gliserol yag asidi esterleri; etilen glikol alkil eterleri; polietilen glikol gliserol yag
asidi esterleri; polietilen glikol alkil eterleri; oligoetilen glikol alkil eterleri; polietilen glikol
sterol eterleri; polietilen glikol sorbitan yag asidi esterleri; seker esterleri, özellikle
sukroz ile gida yag asitlerinin mono-, di- ve/veya tri-esterleri, ör. uygun kalitede sukroz
stearat, sukroz palmitat, sukroz Iaurat ve/veya sukroz oleat; d-ci-tokoferil polietilen
glikol ; ve amfoterik bilesikler örnegin C2-C22 yag
asitleri ile yag asidi amidoalkilbetainler kimyasal siniflari, ve bunlarin karisimlari
uygundurlar. Burada tarif edilen oligoetilen glikoller ve türevlerinde, etilen glikol yari-
moleküllerinin polimerizasyon derecesi (veya uygun oldugu biçimde, ortalama
polimerizasyon derecesi) 2-8'dir, ve özellikle di(etilen glikol), tri(etilen glikol), tetra(etilen
glikol), penta(etilen glikol) ve hekza(etilen glikol),ü kapsarlar. Burada tarif edilen
proseslerde kullanilmaya uygun tercih edilen sürfaktanlarin sinirlayici olmayan
31'de bulunabilir, sayfa 15, satirlar 4-32'deki açiklama özellikle dahildir.
Burada açiklanan proseslerde kullanilabilecek daha tercih edilen sürfaktanlar (I) iyonik-
olmayan sürfaktanlar, örnegin alifatik Cs-sz karboksilik asitler ile polietilen glikol yag
asidi mono- ve/veya di-esterleri; alifatik Cs-sz karboksilik asitler ile polietilen glikol
gliserol yag asidi esterleri; alifatik C12-C18 alkoller ile polietilen glikol alkil mono- ve/veya
di-eterleri, alifatik C2-C1g alkoller ile oligoetilen glikol eterleri; ve yukaridakilerin her türlü
karisimlari, ve (II) iyonik sürfaktanlar, örnegin Iesitin, Iizolesitin, fosfatidilkolin, fosfatidil-
etanolamin, fosfatidilgliserol, fosfatidilserin, Iizofosfatidilkolin, Iizofosfatidiletanolamin,
yukaridakilerin her türlü karisimlari, ve (I) ve (II) 'den seçilecek sürfaktanlarin her türlü
karisimlari arasindan seçilebilirler.
Iyonik-olmayan sürfaktanlar tercih edilirler. Iyonik sürfaktanlardan Iesitin tercih edilir.
Burada tarif edilen alifatik karboksilik asitler “yag asitleri” olarak da adlandirilabilirler ve
4 ila 22 karbon atomu, tercihen 6-22 karbon atomu zincir uzunluguna sahip olan
doymus, doymamis ve çoklu-doymamis karboksilik asitleri kapsayabilirler.
karbon atomu veya 12-22 karbon atomu zincir uzunluguna sahip olan doymus,
doymamis ve çoklu-doymamis alkolleri (uygun oldugunda) kapsayabilirler.
Tercih edilen düzenlemelerde, sürfaktan-bilesen (b) ayrica (ii) en az bir es-sün'aktan
ihtiva eder. Burada sözü edilen es-sürfaktan veya es-emülsiyonlayici hem hidrofobik
(Iipofilik) ve hem de hidrofilik yari-moleküllere sahip olan, fakat hidrofobik (Iipofilik)
dogasi baskin olan bir kimyasal bilesiktir. Bir mikro-emülsiyon içerisindeki sulu ve yagli
fazlarin karsilikli çözünür yapilmasi amaçlanir. Burada tarif edilen proseste
kullanilmaya uygun es-sürfaktanlarin HLB degeri 10'dan az, tercihen 8'den az, ve daha
da tercihen 6'dan azdir. Es-sürfaktanlar, gliserol, propilen glikol ve/veya poligliseroller
(örnegin digliserol, trigliserol, tetragliserol) gibi polihidrik/çok-degerlikli alkoller ile alifatik
karboksilik asitlerin (“yag asitleri”) kismi esterleri; etil diglikol ile alifatik karboksilik
asitlerin esterleri; gliserol, propilen glikol, ve/veya poligliseroller ile alifatik alkollerin
(“yag alkolleri") kismi eterleri; etil diglikol ile alifatik alkollerin eterleri ve yukaridakilerin
her türlü karisimlari olabilirler. Es-sürfaktanlar kimyasal yapilarina göre
siniflandirilabilirler. Genel olarak, mono-gliseridler, poligliserize yag asitleri ve propilen
glikol yag asidi esterler gibi kimyasal siniflar uygundurlar. Burada tarif edilen proseste
kullanilabilecek tercih edilen es-sürfaktanlarin sinirlayici olmayan örneklerinin
sayfa 15, satirlar 4-32`deki açiklama özellikle dahildir.
Daha tercih edilen es-sürfaktanlar alifatik Ce-sz karboksilik asitler ile mono-
asilgliseridler, gliserol ile alifatik 012-sz alkollerin mono-eterleri, propilenglikol ile alifatik
05-sz karboksilik asitlerin kismi esterleri, poligliserol ile alifatik Ce-sz karboksilik
asitlerin kismi esterleri, alifatik C6-C22 karboksilik asitler ile oligoetilen glikol
monoesterler, alifatik Ce-sz karboksilik asitler ile oligoetilen glikol diesterler ve
yukaridakilerin her türlü karisimlari arasindan seçilebilirler.
Tercih edilen düzenlemelerde, sürfaktan-bilesen (b) ayrica (iii) bir Iipofilik faz ihtiva
eder. Burada sözü edilen bir Iipofilik faz (bir Iipidik faz olarak da adlandirilir) bir suyla
karisabilen maddedir, ör. bir suyla-karisabilen sividir. Burada kullanildigi haliyle,
karisimidir. Uygun Iipofilik fazlar tercihen 4 ila 22 karbon atomlu, özellikle 6 ila 22
karbon atomlu di- ve alifatik karboksilik asitlerin trigliseridleri (yag asitleri), ve bunlarin
karisimlaridir. Burada tarif edilen proseste kullanilmaya uygun tercih edilen Iipofilik
dahildir.
Daha tercih edilen Iipofilik fazlar alifatik 06-022 karboksilik asitler ile di- ve
triasilgliseridler veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilirler.
Birçok ticari olarak mevcut sürfaktan ve/veya es-sürfaktan bilesimleri, tipik olarak bir
trigliserid baslangiç malzemesinin ör., bir transesterifikasyon reaksiyonunda
tamamlanmamis reaksiyonunun bir sonucu olarak az ila orta miktarda di- ve
sayfa 13 satir 26 ila sayfa 15 satir 32'de açiklanmistir ve karisimin (b) bir parçasi olan
sürfaktan (i) ve /veya es-sürfaktan (ii)'ye ilave olarak, Iipofilik bilesen/fazin (iii) tamamini
veya bir kismini temin etmek için uygun olabilirler.
Sürfaktan, es-sürfaktan ve/veya Iipofilik fazlar içeren tercih edilen ticari olarak mevcut
bilesimler arasinda, tümü Gattefossé, Lyon, Fransa'dan temin edilen, ör. Capryol®
Maisine® ticari adiyla mevcut gliseril monolinoleat (CAS RN: 68424-61-3) sayilabilir.
Burada tarif edilen proseslerin ve bilesimlerin tüm düzenlemeleri için sürfaktan-
bilesenin (b) daha tercih edilen varyantlari asagidaki bilesenleri ihtiva eden bir karisim
olabilir:
(i) Asagidakilerden olusan grup içerisinden seçilecek en az bir sürfaktan: alifatik
C6-C22 karboksilik asitler ile polietilen glikol monoesterler; alifatik Ce-sz
karboksilik asitler ile polietilen glikol diesterler; alifatik Ce-C22 karboksilik asitler
ile polietilen glikol gliserol esterler; alifatik C12-C15 alkoller ile polietilen glikol alkil
monoeterler ; alifatik C12-Cig alkoller ile polietilen glikol alkil dieterler, alifatik
Cz-C13 alkoller ile oligoetilen glikol eterler; Iesitin; Iizolesitin; fosfatidilkolin;
fosfatidiletanolamin; fosfatidilgliserol; fosfatidilserin; Iizofosfatidilkolin;
lizofosfatidiletanolamin; Iizofosfatidilgliserol; Iizofosfatidilinositol; Iizofosfatidik
asit; Iizofosfatidilserin veya yukaridakilerin her türlü karisimlari;
tercihen sürfaktan-bilesenin agirlik olarak %2 ila 90'i miktarindadir,
(ii) asagidakilerden olusan grup içerisinden seçilecek en az bir es-sürfaktan: alifatik
Ce-C22 karboksilik asitler ile mono-asilgliseridler; gliserol ile alifatik 012-022
alkollerin mono-eterleri; propilenglikol ile alifatik Ce-sz karboksilik asitlerin kismi
esterleri; poligliserol ile alifatik Ce-sz karboksilik asitlerin kismi esterleri, alifatik
Cs-C22 karboksilik asitler ile oligoetilen glikol monoesterler, alifatik Ce-sz
karboksilik asitler ile oligoetilen glikol diesterler veya yukaridakilerin her türlü
karisimlari;
tercihen sürfaktan-bilesenin agirlik olarak %5 ila 60li miktarindadir, ve
(iii) asagidakilerden olusan grup içerisinden seçilecek bir Iipofilik faz: alifatik Cs-C22
karboksilik asitler ile diasilgliseridler, alifatik Ce-C22 karboksilik asitler ile
triasilgliseridler veya yukaridakilerin her türlü karisimlari;
tercihen sürfaktan-bilesenin agirlik olarak %0 ila 70'i miktarindadir.
Burada tarif edilen proseslerin ve bilesimlerin tüm düzenlemeleri için sürfaktan
bilesenlerin (b) tercih edilen varyantlari agirlik olarak %2-90 oraninda, daha özellikle
agirlik olarak %40-90 oraninda ve daha da özellikle agirlik olarak %60-85 oraninda
sürfaktanlar (i); agirlik olarak %5-60 oraninda, daha özellikle agirlik olarak %5-40
oraninda ve daha da özellikle agirlik olarak %15-30 oraninda es-sürfaktanlar (ii); ve
agirlik olarak %0-70 oraninda, daha özellikle agirlik olarak %5-40 oraninda, daha da
özellikle agirlik olarak %15-30 oraninda Iipofilik faz (iii) ihtiva ederler, tüm agirlik olarak
Sürfaktan-bilesen (b) olarak, - ör. üretimlerinde kullanilan baslangiç malzemesinin
tamamlanmamis (transesterifikasyon) reaksiyonlari nedeniyle - ayni zamanda di- ve
trigliseridlerin miktarlarini ihtiva eden (yani burada kullanildigi haliyle bir Iipofilik faz) ve
dolayisiyla sürfaktan, es-sürfaktan ve Iipofilik fazdan olusan tam sistemleri temsil
edebilen sürfaktan ve/veya es-sürfaktan karisimlari tercih edilir. Sürfaktan-bilesen (b)
edilen bu tür sürfaktan-bilesenler (b) ör. Labrafil® M1944CS adiyla ticari olarak temin
Labrafil® M212508 adiyla ticari olarak temin edilebilen Iineoil makrogoI-ö gliseridler EP
ticari olarak temin edilebilen kaprilokaproil polioksilgliseridlerdir (CAS RN: 85536-07-8,
Gattefossé, Lyon, Fransaidan temin edilebilirler.
Sürfaktan-bilesen (b)'yi temsil edebilen özellikle tercih edilen tam sistemler, ergime
noktasi yaklasik 42.5-47.5°C olan ve asagidakileri ihtiva eden hidrojene palmiye
çekirdegi yagi bazli yari-sentetik Iauroil makrogoI-32 gliseridlerdir: agirlik olarak
yaklasik %72 oraninda poli etilen glikol (“PEG'Ier”) 1500 mono- ve diesterleri, agirlik
olarak %20 oraninda yag asitlerinin m0no-, di- ve trigliseridleri ve agirlik olarak yaklasik
noktasi yaklasik 46-51°C olan ve asagidakileri ihtiva eden yari-sentetik stearoil
makrogol-32 gliseridlerdir: agirlik olarak yaklasik %72 oraninda PEG 1500 mono- ve
diesterleri, agirlik olarak %20 oraninda PEG 1500 mon0-, di- ve trigliseridleri, ve agirlik
olarak yaklasik %8 oraninda serbest PEG 1500 (yag asitlerinin oranlari: C8< agirlik
tümü Gattefossé, Lyon, Fransa'dan temin edilebilir. Gelucire® 44/14 en çok tercih
Düzenlemelerde, bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisim ayrica
(0) bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) ihtiva
edebilir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajanlar, tasiyicilar (bazen
stabilize edici ajanlar, sürfaktanlar, film-olusturucular, yumusaticilar, islatici ajanlar,
tatlandiricilar, pigmentler / renklendirici ajanlar, antioksidanlar ve koruyucular
arasindan seçilebilirler.
Uygun tasiyicilar arasinda, sinirlayici olmadan, polyoller örnegin mannitol, sorbitol,
ksilitol; disakaridler örnegin laktoz, sukroz, dekstroz ve maltoz; polisakaridler örnegin
maltodekstrin ve dekstranlar; nisastalar örnegin misir nisastasi; selülozlar örnegin
mikrokristal selüloz, sodyum karboksi metilselüloz, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz,
hidroksil etil selüloz, hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlari; siklodekstrinler ve
inorganik ajanlar örnegin dikalsiyum fosfat, kalsiyum hidrojen fosfat; hidroksiapatit,
trikalsiyum fosfat, talk ve silika sayilabilir. Mikrokristal selüloz, sukroz ve/veya Iaktoz
tasiyici olarak tercih edilirler.
Uygun antioksidanlar arasinda, sinirlayici olmadan, askorbik asit, a-tokoferol,
resveratrol, karotinoidler, propilgallat, oktilgallat, dodesilgallat, tert.-bütilhidrokinon, BHA
ve bütilhidroksitoluen sayilabilir. Antioksidan olarak BHA tercih edilir.
Uygun baglayici ajanlar arasinda, sinirlayici olmadan, hidroksipropilmetil selüloz
(HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), önceden jelatinize edilmis nisasta ve bunlarin
kombinasyonlari, tercihen HPMC sayilabilir.
Uygun parçalayicilar arasinda, sinirlayici olmadan, karboksimetilselüloz kalsiyum
(CMC-Ca), karboksimetilselüloz sodyum (CMC-Na), çapraz-baglanmis PVP (ör.,
krospovidon, Polyplasdone® veya Kollid0n® XL), aljinik asit, sodyum aljinat, guar
zamki, çapraz-baglanmis CMC (kroskarmeloz sodyum, ör. Ac-Di-Sol®), karboksimetil
nisasta-Na (sodyum nisasta glikolat) (ör., Primojel® veya Explotab®), tercihen çapraz-
baglanmis PVP ve/veya kroskarmeloz sodyum sayilabilir.
Uygun kaydiricilar arasinda, sinirlayici olmadan, magnezyum stearat, alüminyum veya
kalsiyum silikat, stearik asit, hidrojene hint yagi, talk, gliseril behenat, sodyum stearat
fumarat ve bunlarin kombinasyonlari, tercihen magnezyum stearat sayilabilir.
Uygun yapisma önleyiciler arasinda, sinirlayici olmadan, kolloidal Si02 (ör., Aerosil®
200), magnezyum trisilikat, toz haline getirilmis selüloz, talk ve bunlarin
kombinasyonlari, tercihen kolloidal Si02 sayilabilir.
Burada kullanildigi haliyle bilesen (0) olarak tasiyicilar, tercihen mikrokristal selüloz,
sukroz ve/veya laktoz; antioksidanlar, tercihen BHA, ve parçalayicilar, tercihen çapraz-
baglanmis PVP sayilabilir. Antioksidanlar, özellikle BHA, tercihen ergimis kitlenin
Burada tarif edilen proseslerin tercih edilen düzenlemelerinde, bir kati veya yari-kati
bilesimin hazirlanmasina yönelik karisim bir polimerik katki (d) ihtiva eder. Bir veya
birden fazla polimerik katkilarin karisimlar da kapsam dahilindedir. Tercihen, polimerik
katki ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-160°C, daha tercihen 50-70°C,
veya 50-65°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilir. Diger tercih edilen
düzenlemelerde, polimerik katki ergime noktasi veya cam geçis sicakligi 50-110°C
olan hidrofilik polimerler arasindan seçilir. Bir düzenlemede, ergime noktasi veya cam
geçis sicakligi 50-110°C olan söz konusu hidrofilik polimerler en azindan uçlari
hidrofilik zincirler olan bir zincire sahip polimerler arasindan seçilirler.
Uygun hidrofilik polimerler tercihen polioksialkilenler, poloksamerler, polivinil
pirrolidonlar (“PVP”Ier) ve/veya polivinilpirrolidon-vinil asetat kopolimerler arasindan
seçilebilirler.
Tercih edilen düzenlemelerde, söz konusu polimerik katki, polietilen glikoller ve
poloksamerler veya söz konusu hidrofilik polimerlerin bir karisimi arasindan seçilecek
bir hidrofilik polimerdir. Tercihen ortalama moleküler agirligi 3000-30000 g/mol, daha
Kolliph0r® 188 markasiyla BASF SE, Ludwigshafen, Almanyaldan ticari olarak temin
9000 g/mol olan hidrofilik polimerler tercih edilirler. En çok tercih edilen bir
düzenlemede, polimerik katki PEG 4000'dir. Farkli ortalama moleküler agirliklara sahip
olan PEG'Ier ör. Merck Chemicals GmbH, Darmstadt, Almanya^dan ticari olarak temin
edilebilirler.
Uygun hidrofilik polimerler ayrica polivinil pirrolidon (”PVP”), özellikle nominal K-degeri
(%1- veya %5- agirlik/hacim sulu çözeltileri olarak ölçülen) 16'dan az olmayan PVP
siniflari, ör. Kollidon® 17PF, Kollidon® 30 veya Kollidon® 90 F; ve/veya polivinil-
pirrolidon-vinil asetat kopolimerler, özellikle kopovidon, ör. Kollidon® VA64 olabilirler,
yukaridakilerin tümü BASF SE'den ticari olarak temin edilirler.
Burada tarif edilen proseslerin tercih edilen bir düzenlemesinde, bir kati veya yari-kati
bilesim hazirlanmasina yönelik karisim asagidakileri ihtiva eder:
(a) agirlik olarak %40-75, tercihen agirlik olarak %40-70 oraninda bir memeliden
türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi;
(b) agirlik olarak %10-50 oraninda, tercihen agirlik olarak %15-45 oraninda
sürfaktan-bilesen,
(c) agirlik olarak %0-10 oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir yardimci ajan(lar), ve
(d) agirlik olarak %5-35 oraninda, tercihen agirlik olarak %10-30 oraninda
polimerik katki,
burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d)'nin agirlik olarak % oranlari bir kati veya yari-kati
bilesimin hazirlanmasina yönelik karisima kiyasla agirlik/agirlik oranlaridir ve ve her
durumda toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100'üne esittir.
Burada tarif edilen bir kati bilesimin hazirlanmasina yönelik prosesin daha tercih edilen
bir düzenlemesinde, bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisim özellikle eriyik
ekstrüzyonu veya çift-helezonlu eriyik tanelendirme için uygundur ve asagidakileri
ihtiva eder:
(a) agirlik olarak %50-75 oraninda, tercihen agirlik olarak %50-70 oraninda domuz
pankreatini;
(b) agirlik olarak %15-30 oraninda, asagidakileri kapsayan sürfaktan-bilesen:
(i) sürfaktan-bilesene kiyasla, agirlik olarak %2-90 oraninda en az bir
sürfaktan,
(ii) sürfaktan-bilesene kiyasla, agirlik olarak %5-60 oraninda en az bir es-
sürfaktan ve
(iii) sürfaktan-bilesene kiyasla, agirlik olarak %0-70 oraninda Iipofilik faz,
burada (i), (ii) ve (iii) yüzde oranlarinin toplami her durumda sürfaktan-bilesenin
agirlik olarak %1 OO'üne esittir,
(c) agirlik olarak %0-5 oraninda, tasiyicilar ve/veya antioksidanlar arasindan
seçilecek bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar), ve
(d) agirlik olarak %10-25 oraninda, ergime noktasi veya cam geçis sicakligi 50-
160°C olan en az bir hidrofilik polimer,
burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d),nin agirlik olarak % oranlari bir kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisima kiyasla agirlik/agirlik oranlaridir ve her durumda
toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100 'üne esittir.
Daha tercih edilen bir baska düzenlemede, bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik
karisim eriyik-ekstrüzyonu, çift-helezonlu eriyik ekstrüzyonu veya çift-helezonlu eriyik
tanelendirme için özellikle uygundur ve asagidakileri ihtiva eder:
(a) agirlik olarak %50-75 oraninda, tercihen agirlik olarak %50-70 oraninda domuz
pankreatini;
(b) agirlik olarak %15-30 oraninda, asagidakileri kapsayan bir sürfaktan-bilesen:
(i) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %2-90 oraninda, alifatik Cs-Cz2
karboksilik asitler ile polietilen glikol monoesterler; alifatik Ce-sz karboksilik
asitler ile polietilen glikol diesterler; alifatik Ce-C22 karboksilik asitler ile polietilen
glikol gliserol esterler; alifatik C12-C13 alkoller ile polietilen glikol alkil
monoeterler, alifatik C12-C18 alkoller ile polietilen glikol alkil dieterler, alifatik
C2-C1g-alkoller ile oligoetilen glikol eterler; lesitin ve yukaridakilerin her türlü
karisimlari arasindan seçilecek en az bir sürfaktan,
(ii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %5-60 oraninda, alifatik Ce-sz
karboksilik asitler ile mono-asilgliseridler, alifatik 012-sz alkoller ile mono-
eterleri gliserol, propilenglikol ile alifatik Cs-C22 karboksilik asitlerin kismi
esterleri ve/veya poligliserol ile alifatik Ce-sz karboksilik asitlerin kismi esterleri,
alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol monoesterleri ve/veya,
alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol diesterleri ve yukaridakilerin
her türlü karisimlari arasindan seçilecek en az bir es-sürfaktan, ve
(iii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %0-70 oraninda, alifatik C6-C22
karboksilik asitler ile diasilgliseridler; alifatik Ce-sz karboksilik asitler ile
triasilgliseridler ve yukaridakilerin her türlü karisimlari arasindan seçilecek bir
lipofilik faz,
burada (i), (ii) ve (iii) yüzde oranlari her durumda sürfaktan-bilesenin agirlik
olarak %100'üne esittir,
(0) %0-5 oraninda, tasiyicilar, parçalayicilar ve/veya antioksidanlar arasindan
seçilecek bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajanlar,
(d) %10-25 oraninda en az bir polimerik katki, bu ergime noktasi veya cam geçis
sicakligi 50-110°C olan bir hidrofilik polimerdir,
burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d)'nin agirlik olarak % oranlari bir kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisima kiyasla agirlik/agirlik oranlaridir ve her durumda
toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100 'üne esittir.
Burada tarif edilen bir kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimlar, özellikle burada
tarif edilen tercih edilen karisimlar, genellikle termoplastiktirler ve yüksek sicakliklarda
uygun formlarda sekillendirilebilirler. Söz konusu karisimlar, gerçekte uygulanan islem
sicakliklarindan daha yüksek ergime noktalarina veya cam geçis sicakliklarina sahip
bilesenler ihtiva edebilirler, fakat buna ragmen eriyik tanelendirme, eriyik peletleme
ve/veya eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinda belirlenmis sicakliklarda rahatça
islenebilirler. Örnegin burada tarif edilen karisimlar, polimerik katki(lar) (0) olarak cam
geçis sicakligi 130°C'den yüksek olan PVP siniflarini ihtiva edebilirler. Bununla birlikte
bu tür karisimlar, karisim bir bütün olarak burada tarif edildigi sekilde islenmek için
yeterince yumusadigi veya ergidigi sürece, söz konusu PVP polimerik katkilarin cam
geçis sicakliklarindan düsük sicakliklarda, ör. 90-130°C sicakliklarda islenebilirler.
Burada tarif edilen proseslerde, bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik
karisimlar eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve eriyik ekstrüzyonu arasindan
seçilecek bir yöntem ile islenirler. Eriyik tanelendirme ve eriyik ekstrüzyonu tercih
edilirler. Eriyik ekstrüzyonu en çok tercih edilir.
Burada tarif edilen proseslerin bazi varyantlarinda, bir kati veya yari-kati bilesimin
hazirlanmasina yönelik karisimlar, granüller, granülatlar, peletler, küreler ve/veya tozlar
gibi çok-parçacikli formlar üretmek için eriyik peletleme yoluyla islenirler. Söz konusu
eriyik peletleme proseslerinde, kati veya yari-kati bilesimlerin hazirlanmasina yönelik
karisimin bir veya birden fazla ergiyebilir bilesen(ler)i, ör. bilesenler (b), mesela
Gelucire® 44/14, ve/veya (c), mesela polietilen glikol 4000, bir memeliden türetilmis
pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi ile karistirilir(lar) ve
elde edilen karisim daha sonra uygun proses varyantlari ör. merkezkaç hareketi
ve/veya isitma yoluyla, söz konusu ergiyebilir bilesen(ler)in (bir bütün olarak) ergime
noktalarinin (veya cam geçis sicakligi) üzerindeki bir sicaklikta islenirler. Islenmis
karisim daha sonra sogumaya birakilir, böylece çok-parçacikli kati veya yari-kati
bilesimler olusturulur. Bu proses varyantindan elde edilen çok-parçacikli formlar daha
sonra, bilindigi biçimde, tabletler gibi diger oral administrasyon formlarini elde etmek
için islenebilirler. Dogrudan peletleme için eriyik peletleme yöntemleri genel olarak, ör.
WO 02/40045'den bilinirler.
Burada tarif edilen proseslerin tercih edilen varyantlarinda, bir kati veya yari-kati
bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimlar eriyik tanelendirme yoluyla islenirler.
Burada kullanildigi haliyle “eriyik tanelendirme” terimi ile tarif edilen proseste, bir
ergimis baglayici veya baglanti ajani veya proses esnasinda ergiyen bir kati baglayici
veya baglanti ajani eklenmesi yoluyla granüller, granülatlar, peletler, küreler ve/veya
tozlar gibi çok-parçacikli formlar elde edilirler. Bu proses ayni zamanda “eriyik
topaklandirma” veya “termoplastik tanelendirme” olarak da bilinir. Genellikle oral
kullanima yönelik farmasötik bilesimler üretmek için farmasötik etkin maddelerin
formüle edilmesinde kullanilabilirler (bakiniz ör. Halle P.D. et al., Journal of Pharmacy
and Phytotherapeutics 1 (3) (2013) 6-10). Bu proses varyantindan elde edilen çok-
parçacikli formlar daha sonra, bilindigi biçimde, tabletler gibi diger oral administrasyon
formlarini elde etmek için islenebilirler.
Burada tarif edilen eriyik-tanelendirme prosesi varyantlarinda, bir kati veya yari-kati
bilesim hazirlanmasina yönelik karisim tercihen 90°C'den düsük olmayan ve 125°C`yi
asmayan bir sicaklikta (ürün sicakligi), 180 san. (3 dak.),dan kisa olmayan ve 30 dak.
(1800 san.)'yi asmayan bir zaman periyodu boyunca islenir. Eriyik-tanelendirme
prosesinin daha tercih edilen bir varyantinda bir kati veya yari-kati bilesim
hazirlanmasina yönelik karisim 90°Clden düsük olmayan ve 125°Clyi asmayan bir
zaman periyodu boyunca islenir. Burada daha detayli tarif edildigi gibi, “bir sicaklikta
islenir” terimi ile kastedilen, bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik
karisimin (eriyik bilesimi) kendisinin, uygulanan toplam enerjinin bir sonucu olarak söz
konusu sicaklikta islenmesidir.
Burada tarif edilen eriyik tanelendirme proses varyantlarinin genel bir protokolunda,
yukarida tanimlanan bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimin
bilesenleri uygun bir reaksiyon kabi, ör. bir beher kabi içerisinde, istenen miktarlarda ve
oranlarda karistirilirlar. Ergiyebilir bilesenler, ör. bilesenler (b), mesela Gelucire® 44/14,
ve/veya (c), mesela polietilen glikol 4000, ilk olarak yüksek sicakliklarda, ör. 40-60°C
sicakliklarda, daha özellikle 45-55°C sicakliklarda, ör. 50°Clde ergitilebilir veya
yumusatilabilir. Eger istenirse uygun farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajanlar
örnegin anti-oksidanlar, ör. BHA eklenebilir, ve elde edilen ön-karisim veya ergimis kitle
bilinen biçimde, ör. 1-15 dak. süreyle, tercihen 3-10 dak. süreyle, ör. 5 dak. süreyle
karistirma yoluyla homojenize edilebilir. Karistirma, ör. spatula, bilinen laboratuvar
karistiricilari veya bilinen yogun karistiricilar gibi, bilinen herhangi bir yolla
gerçeklestirilebilir. Daha sonra bilesen (a), ör. terapötik kullanima yönelik pankreas
tozu formunda domuz pankreatini, yüksek sicakliklarda, ör. yukarida tarif edilen yüksek
sicakliklarda, ör. yaklasik 50°C'de eklenebilir, ve elde edilen karisim ör. karistirma
yoluyla homojenize edilebilir. Karistirma devam ederken, ör. bir yag banyosu
kullanilarak, karisim yukarida tarif edilen proses varyantinin hedef sicakligina (ürün
isitilabilir. Hedef sicaklik tercih edilen bir süre, örnegin 30-1800 san. süreyle, ör. 300
san. süreyle korunabilir.
Burada tarif edilen bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik eriyik-
tanelendirme proseslerinin diger düzenlemelerinde, asagidakileri ihtiva eden bir
karisim:
(a) bir enzim veya en az Iipaz aktivitesine sahip olan enzim-karisimi ve
(b) asagidakileri kapsayan bir sürfaktan-bilesen:
(i) en az bir sürfaktan,
(iii) opsiyonel olarak bir lipofilik faz,
(c) opsiyonel olarak bir veya birden fazla diger farmasötik olarak kabul edilebilir
yardimci ajanlar ve
(d) opsiyonel olarak en az bir polimerik katki,
70°C'den düsük olmayan bir sicaklikta, 300 saniyeden kisa olmayan bir zaman
periyodu boyunca islenir, burada söz konusu karisim islenmesinden önce ve/veya
islenmesi esnasinda homojenize edilir ve burada söz konusu karisimi islemek için
eriyik tanelendirme kullanilir.
Eriyik-tanelendirme proseslerinin bu düzenlemesinin ve diger düzenlemelerinin
alternatiflerinde, söz konusu karisim 70°C'den düsük olmayan ve 130°C'yi asmayan bir
sicaklikta, 300 saniyeden kisa olmayan ve 45 dakikayi asmayan bir zaman periyodu
boyunca islenir. Bu düzenlemenin bir baska alternatifinde söz konusu karisim 80°Clden
düsük olmayan ve 130°C'yi asmayan bir sicaklikta, 300 saniyeden kisa olmayan ve 30
dakikayi asmayan bir zaman periyodu boyunca islenir.
Burada tarif edilen proseslerin özellikle tercih edilen varyantlarinda, bir kati veya yari-
kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimlar eriyik ekstrüzyonu yoluyla islenirler.
Burada kullanildigi haliyle “eriyik ekstrüzyonu” veya “eriyik ekstrüzyonlanmis” (“ME”)
terimleri ile tarif edilen proseste, harmanlanmis bir bilesim ergimis veya yumusamis bir
halde isitilir ve/veya sikistirilir ve daha sonra bir çikis deliginden geçmeye zorlanir,
burada ekstrüde edilen ürüne (ekstrüdat) sogudugunda katilasacagi bir biçim verilir.
Harmanlanmis bilesim genellikle bir helezon mekanizmasi araciligiyla bir veya birden
fazla isitma bölgesinden geçirilir. Helezon veya helezonlar, genellikle silindirik forma
sahip olan bir kovan içerisinde degisken hizli bir motor tarafindan döndürülebilirler,
burada helezonun dis çapi ile kovanin iç çapi arasinda yalnizca küçük bir bosluk
bulunabilir. Burada tarif edilen bir kati bilesimin hazirlanmasina yönelik proseste
kullanilan karisimin dogasi nedeniyle, bir çift helezonlu ekstrüder kullanan proses
varyantlari ayni zamanda “çift-helezonlu tanelendirme" veya “çift-helezonlu eriyik
tanelendirme" olarak da adlandirilabilirler. Eriyik ekstrüzyonu teknolojisi ve farmasötik
endüstrisinde kullanilmasi, ör. Breitenbach, European Journal of Pharmaceutics ve
Burada açiklanan eriyik ekstrüzyonu prosesleri bir ekstrüder, tercihen bir
homojenlestirici ekstrüder, örnegin bir tek-helezonlu ekstrüder, bir çift-helezonlu-
ekstrüder, bir üç-helezonlu ekstrüder veya bir planeter ekstrüder kullanilarak avantajli
biçimde gerçeklestirilebilirler. Bir çift-helezonlu ekstrüder, özellikle bir birlikte-dönen çift-
helezonlu ekstrüder, tercih edilir.
Tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin tercih edilen alternatiflerinde, söz
konusu kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimlar 95°C'den düsük
ürün sicakliginda, daha da tercihen 100-110°C ürün sicakliginda islenirler. Tercih
edilen alternatiflerde, islem esnasinda kalip tarafinda ürün (ekstrüdat) sicakligi 108 +/-
°C 'yi asmaz.
Tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin tercih edilen alternatiflerinde, söz
konusu kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimlar ürün sicakliginda
saniyeden kisa olmayan ve 30 dakikayi asmayan, tercihen 40 saniyeden kisa
olmayan ve 20 dakikayi asmayan, daha tercihen 50 saniyeden kisa olmayan ve 10
dakikayi asmayan ve daha da tercihen 60 saniyeden kisa olmayan ve 5 dakikayi
asmayan (60-300 sari.) bir zaman periyodu boyunca islenirler. Diger tercih edilen
düzenlemelerde söz konusu karisim, ürün sicakliginda 60-100 san., daha tercihen 80
+/- 15 san., daha da tercihen 83 +/- 5 sari. ve daha da tercihen 83 +/- 3 sari. zaman
periyodu boyunca islenir, yukaridaki zaman periyodlarinin tümünde bir önceki
paragrafta tarif edilmis tercih edilen sicakliklar geçerlidir.
Tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin özellikle tercih edilen
alternatiflerinde, söz konusu bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik
karisimlar 90°C'den düsük olmayan ve 130°C`yi asmayan bir ürün sicakliginda (90-
130°C), 30 saniyeden kisa olmayan ve 30 dakikayi asmayan bir zaman periyodu
boyunca islenirler. Tercih edilen bir alternatifte, söz konusu karisimlar 95°C'den düsük
olmayan ve 10 dakikayi asmayan bir zaman periyodu boyunca islenirler. Bir baska
özellikle tercih edilen alternatifte, söz konusu karisimlar 100°C'den düsük olmayan ve
saniyeden kisa olmayan ve 5 dakikayi asmayan bir zaman periyodu boyunca islenirler.
Eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlari (ör. asagida tarif edilen spesifik düzenlemeler,
alternatifler ve varyantlar) için uygun zaman periyodlari tercihen, burada tarif edildigi
gibi “minimum kalis süreleri” olarak ölçülebilirler.
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin bir düzenlemesinde,
bilesen (a) ilk olarak bir veya birden fazla ergiyebilir bilesenler (sürfaktan-bilesen (b)
ve/veya bilesen (d)) ile karistirilarak bir ön-karisim olusturulur, daha sonra bu sekilde
elde edilen ön-karisim isitilarak bir eriyik olusturulur ve nihayet ergimis ön-karisim
islenmek üzere ekstrüder (“ön-karisim besleme” varyanti) içerisine koyulur. Ekstrüder
içerisinde, ön-karisim bilesimin diger bilesenleri ile karistirilabilir veya ilave bilesenler
ile karistirilmadan islenebilir. Ön-karisim besleme varyanti prosesi süreksiz biçimde
(partiler halinde) gerçeklestirmek için kullanilir.
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin bir baska düzenlemesinde,
bilesen (a) bir toz, toz karisimi, sikistirilmis veya tanelendirilmis toz veya toz karisimi
halinde dogrudan ekstrüdere beslenir ve ekstrüder içerisinde sürfaktan-bilesen (b) ve
opsiyonel polimer katkinin (bilesen (d)) bir karisimi ile karistirilir, burada söz konusu
karisim ergimis veya yeterince yumusatilmis bir haldedir (“dogrudan besleme”
varyanti). Söz konusu ergimis veya yeterince yumusatilmis bir haldeki karisim ayni
zamanda karisimi oksidasyona karsi korumak için yeterli konsantrasyonlarda anti-
oksidanlar ihtiva edebilir. Dogrudan besleme varyanti genellikle sürekli islem
yapilmasina imkan verdigi için tercih edilir.
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlari için uygun tercih edilen eriyik
ekstrüzyonu ekipmanlarinin örnekleri asagida tarif edilmistir:
Tercih edilen düzenlemelerde, eriyik ekstrüzyonu ekipmani tipik olarak bilinen bir
birlikte-dönen çift helezonlu ekstrüderdir, ve çikis deligine (kalip) kadar sirasiyla bir
karistirma/nakil bölgesi, bir isitma/ergitme bölgesi, ve pompalama bölgesi ihtiva eder.
Karistirma/nakil bölgesinde, toz harmanlari karistirilir ve kovan ile helezon elemanlari
arasindaki makaslama kuvveti araciligiyla topaklar birincil parçaciklara ufalanir.
yumusamasini saglamak amaciyla, sicaklik ergimis kitle veya eriyik bilesiminin ergime
noktasinda, cam geçis sicakliginda veya yumusama sicakliginda/yumusama sicaklik-
araliginda veya üstündedir. Düzenlemelerde, burada tarif edilen proses bir çift-
helezonlu eriyik tanelendirme prosesi olabilir, burada toz halindeki bir API çift-
helezonun hareketi ile burada tarif edilen diger bilesenler ile karistirilarak bir ergimis
kitle üretilir ve bu daha sonra elek-benzeri bir kalip plakasindan ekstrüde edilir.
Homojenize edilmis harman (ergimis kitle) bir kez yeterince ergimis veya yumusamis
hale geldikten sonra, toz besleme girisinden sonra gelen bir giris agzindan helezon
çubuklar üzerine pompalanabilir. Ergimis kitle, çikis deliginde (kalip) kordonlar,
silindirler veya filmler haline getirilebilir. Disari çikan ekstrüdat daha sonra, tipik olarak
bir sogutma islemi araciligiyla sertlestirilir. Ekstrüdat katilastiktan sonra ilave islemlere
tabi tutularak peletler, granüller küreler, ince tozlar, tabletler, ve benzerleri
olusturulabilir.
Tipik pilot tesis ekstrüderlerinin çaplari 18-30 mm araligindadir, buna karsilik
endüstriyel ölçekte üretim ekstrüderleri tipik olarak daha büyüktür, ör. çaplari 50
mm'den fazladir. Farmasötik alaninda eriyik ekstrüzyonu ekipmani siklikla, bir
ekstrüder, akim-asagi yardimci ekstrüzyon ekipmani ve performans ve ürün kalitesinin
degerlendirilmesinde kullanilan diger izleme gereçlerini ihtiva eder.
Bilinen ve burada tarif edilmis tercih edilen proses düzenlemelerinde kullanilabilecek
münferit ekstrüder bilesenleri arasinda örnegin asagidakiler sayilabilir:
- Malzemenin kovanin besleme bölgesine beslenmesinde kullanilan besleme
hunisi (hunileri);
- Ekstrüderin helezonlarini barindiran bir sicaklik kontrollü kovan. Kovan
bölümleri ör. elektrikli Isiticilar veya bir sivi yardimiyla isitilabilirler. Kovan-
sogutma, islem bölümünde istenen ürün (eriyik bilesimi) sicakligini saglamak
için bir sicaklik ayar noktasi belirlenmesini kolaylastirir. Ekstrüder kovanlari tipik
olarak sivi yardimiyla ve bazen havayla sogutulurlar. En etkin isi transferi
tasarimlarinda, kovan içerisinde ve proses eriyik akimina yakin yerlestirilmis
eksenel sogutma delikleri kullanilir;
- Döner helezonlar: burada tarif edilen proseste kullanilan ekstrüderler tercihen
bir duragan silindirik kovan içerisinde birlikte-dönen iki helezon ihtiva ederler
(“birlikte-dönen çift-helezonlu ekstrüdef'). Ekstrüzyon helezonu “uzunlugun-
çapa orani" veya “L/D” ile karakterize edilir, ör. degisken helezon
konfigürasyonlarini kolaylastirmak için modüler bir tasarima sahip olan
ekstrüderlerde, bu deger helezon uzunlugu helezon çapina bölünerek bulunur.
Ekstrüzyon prosesinde helezonlarin uzunlugu siklikla L/D orani (helezon
uzunlugu bölü helezon çapi) ile ifade edilir. Burada tarif edilen proseslerde
kullanilacak tercih edilen helezonlarin L/D degeri en az 15:1, ör. 2521 veya
32:1'dir. Meslekte bilinen geleneksel helezonlar genel olarak kullanilabilirler.
Burada tarif edilen prosesler için uygun helezon uzunluklari ve helezon
konfigürasyonlari, meslekte bilinen ve ilave olarak burada açiklanan önlemler ile
kolayca uyarlanabilirler. Tercih edilen bir düzenlemede, genel bir düzen
(helezon basina) en az bir yogurma blogu, tercihen 2-8 yogurma blogu, daha
tercihen 4-6 yogurma blogu ihtiva eder, her durumda L/D degeri 4-6'dan
yüksektir, burada birlikte-dönen helezonlar tercih edilirler;
- Helezon-tahrik birim(ler)i;
- Kalip(lar): burada tarif edilen proseslerde, proses/ekstrüder düzeninde
kullanilan kaliplar, tercihen delik çapi 0.5 ila 2.0 mm, tercihen 0.7 ila 1.5 mm ve
daha tercihen 0.8 mm olan delme kaliplari olabilirler.
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlari, tercihen ilave olarak çift
helezonlar üzerinde yogurma elemanlarina sahip olan, tercihen bir birlikte-dönen çift
helezonIu-ekstrüder içerisinde gerçeklestirilebilirler. Dolayisiyla, tipik bir ekstrüzyon
prosesi düzeni, asagidaki bilindik elemanlari kapsayabilir:
- Toz veya ergimis/sivi bilesenlerin agirliksal veya hacimsel beslenmesi için bir
veya birden fazla besleme hunisi; burada tarif edilen prosesin tercih edilen
düzenlemelerinde, API bir toz halinde beslenir, buna karsilik karisim b)lnin bilesenleri
tercihen bir sivi besleyici araciligiyla beslenirler;
- Helezon çubuklari barindiran sicaklik kontrollü kovanlar;
- Malzemenin nakli ve karistirilmasi için bir nakil ve yogurma sistemi (tercih
edilen) veya sirasiyla nakil ve yogurma elemanlari (tercih edilen). Ergimis kitle ve/veya
eriyik bilesiminin kalis süresini degistirmek ve homojenlestirmeyi optimize etmek
amaciyla helezonlar modüllerden birlestirilebilirler. Helezonlarin özel
modülleri/bölümlerini gösteren bir genel düzen (geri akis/kati besleme/eriyik sivi
besleme/yogurma elemani/nakil elemanindan kaçinmak için baslangiç bölümü) Sekil
1'de gösterilmistir. Bu tür helezon çubuk elemanlarinin optimize edilmis
kombinasyonlari, ör. meslekte bilinen istatistiksel programlara dayanan DoE (“Design
of Experiments”) arastirmalari yapilarak, ör. Stat-Ease Inc.”e ait “Design Expert®” gibi
yazilimlarin son versiyonu kullanilarak belirlenebilirler.
- Ekstrüdatlara biçim vermek için bir kalip sistemi (tercihen bir elek-benzeri kalip),
ve ayni zamanda
- Sürekli islem için hat-içi akim-asagi yardimci ekipmanlar (ör., sogutma,
peletleme, küresellestirme, toplama için).
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin tercih edilen düzenlemeleri
asagidaki özelliklere sahiptirler:
- Nakil elemaninin kalip tarafindaki uçlari (ör. helezon çubugun uçlari), kübik
veya yuvarlak bir uç degil, tercihen düz (yani yaklasik 90°) bir uç temin ederler;
- Kalip tercihen, eriyik bilesiminin aktif biçimde itilmeden veya nakledilmeden
belirli bir mesafeyi kat etmesi gereken bir kalip kanalina sahip degildir. Dolayisiyla düz
bir kalip tasarimi, örnegin elek-benzeri bir kalip plakasi tercih edilir. Kalip tarafinda
karisimin “ayrismasina” veya bilesenlerinin ayrilmasina yol açabilecek herhangi bir ölü
hacimden kaçinmak veya en aza indirmek amaciyla, kalip tarafindaki uç ile ve kalip
(kalip plakasi) arasindaki bosluk en az indirilmelidir (< 1 mm). Tercih edilen
düzenlemelerde, nakil eleman(lar)inin (ör. helezon çubuk uç(lar)i) ile kalip tarafi (ör.
elek-benzeri kalip plakasi veya delikli disk) arasindaki mesafe 1 milimetreden (“mm”)
fazla olmamalidir, tercihen 0.5 mm'den fazla olmamalidir, daha tercihen 0.4 mm'den
fazla olmamalidir ve daha da tercihen 0.3 mm'den fazla olmamalidir.
Minyatür-ölçekte veya laboratuvar-ölçeginde, bir dengelenmis besleyici (agirlik kayipli
besleyici) Three Tec (ZD5) 5 mm toz besleyici, bir HNP pompa (bir sivi besleyici) ve
dak. ve maks. sicaklik degerlerinin 100 ms zaman araliklari ile güncellendigi kizilötesi
(IR) sicaklik ölçme ekipmani (ör. Testo 845) ile birlikte ör. bir Three Tec çift helezonlu-
ekstrüder 9 mm (ZE9) kullanilabilir.
Pilot üretim ölçegindeki prosesler için, dengelenmis besleyici (agirlik kayipli besleyici)
K-Tron, bir HNP pompa 024 (bir sivi besleyici) ve IR ölçme ekipmani (sicaklik ölçümü)
Testo 845 ile birlikte, gerektigi sekilde daha yüksek islem sicakliklari için donatilmis ör.
bir Gabler DE-40 çift-helezonlu ekstrüder (çap 40 mm) kullanilabilir.
Endüstriyel ölçekli prosesler için, opsiyonel olarak bir Gabler Spheronizer R-4OO veya
R-600 ile kombinasyon halinde, ör. bir Gabler DE-1OO (çap 100 mm) ekstrüder veya bir
Gabler DE-120 (çap 120 mm) ekstrüder uygun olabilir, her biri gerektigi sekilde daha
yüksek islem sicakliklari için donatilmistir.
Yukarida tarif edilen ekipman Three Tec GmbH, Seon CH; Gabler GmbH & Co KG,
Ettlingen DE, HNP Microsysteme GmbH, Schwerin DE; Coperion K-Tron Sewell, USA
ve Testo AG, Lenzkirch, DE'den temin edilebilir.
Burada tarif edilen prosesler için uygun tercih edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi
degiskenleri asagida tarif edilmistir:
Ekstrüderin “üretim verimi” belirli bir zaman araliginda ekstrüderden geçen eriyik
bilesiminin kütlesini karakterize eder. Anlasilacagi gibi, üretim verimi digerleri arasinda
ekstrüderin boyutuna/çapina baglidir. Burada tarif edilen prosesin düzenlemelerinde,
uygun üretim verimleri ör. bir 9 mm ekstrüder için yaklasik 2-3 g/dak ve bir 40 mm
ekstrüder için yaklasik 133 g/dak +/- %5'dir. Daha büyük ölçeklerde, özellikle
endüstriyel ölçekte bir 100 mm ekstrüder için üretim verimi ör. 8 ila 60 kg/saat
helezon hizinin ekstrüzyon prosesinin ölçegine uyarlanmasi gerekir. Tercih edilen bir
düzenlemede, özellikle bir Gabler D40 ekstrüder kullanildiginda, helezon hizi 50 ila 120
rpm, tercihen 75 +/- 15 rpm ve en tercihen 70-80 rpm olarak ayarlanir.
Burada kullanildigi haliyle “kalis süresi” terimi ile kastedilen, eriyik bilesiminin
ekstrüderin API giris agzindan çikis deligine (kalip) kadar bir ekstrüder (özellikle bir çift
helezonlu ekstrüder) içerisinde kaldigi süredir. Kalis süresi digerleri arasinda, islenen
malzemenin spesifik özelliklerine (örnegin bilesim, akicilik ve viskozite) baglidir ve
herhangi birinde sözü edilen referanslar gibi, meslekte bilinen yöntemlere uygun bir
proses düzeni veya proses dengelenmesi yoluyla belirlenebilirler. Literatürde “ortalama
kalis süreleri” veya “orta kalis süreleri” belirtilmesi yaygindir. Bunlar, bilindigi biçimde
belirlenmis bir “kalis süresi dagilimindan” hesaplanabilirler (bakiniz ör. Dhenge et al.).
Burada tarif edilen prosesler için, kalis süresini belirlemek için kullanilan izleyici bir
boya örnegin kürkümin veya Sudan kirmizisi olabilir. Kalis sürelerinin (ister “minimum
kalis süresi”, ister “ortalama kalis süresi” veya isterse “orta kalis süresi” olsun)
genellikle üretim döngüleri esnasinda sürekli belirlenmeleri veya izlenmeleri gerekmez.
Bunun yerine, belirli bir ekstrüder, helezon konfigürasyonu, eriyik bilesimi ve parametre
ayari için bir kalis süresi belirlendikten sonra, genellikle prosesin daha fazla izleme
yapilmadan ve/veya izleyici eklenmeden çalistirilmasi yeterlidir. Prosesin yeniden-
kalibrasyonu gerekirse, herhangi bir yeni veya degistirilmis konfigürasyondaki minimum
kalis süresi, yukarida açiklanan yöntemler ile kolayca yeniden belirlenebilir.
Insan veya memeli hayvan kaynakli bir dokudan türetilmis biyolojik malzeme bir enzim
veya Iipaz aktivitesine sahip bir enzim karisimi, özellikle bir memeliden türetilmis
pankreatin veya bir pankreatin-içeren karisim oldugunda, kabul edilebilir kalis süreleri
uygulanan sicakligin ve ekstrüzyon prosesinden sonra geriye kalan kabul edilebilir
enzim (özellikle Iipaz ve amilaz) aktivitesinin bir fonksiyonudur. Ekstrüzyon prosesinden
önceki enzim aktivitesine kiyasla, ekstrüzyon prosesinden sonra kilit enzim
aktivitesindeki kaybin yaklasik %30'dan fazla olmamasi, tercihen %25, %20, %15 veya
prosesinden sonra kilit enzim aktivitesi kaybi tercihen %10-15'i asmayacak biçimde
olmalidir. Daha tercih edilen düzenlemelerde kilit enzim aktivitesi kaybi %10'u asmaz.
Anlasilacagi gibi, kalip tarafinda ölçülen ürün sicakligi, ekstrüder kovaninin sicakliginin
ve ekstrüderin helezonlari tarafindan temin edilen mekanik enerjinin bir fonksiyonudur.
Istenen ürün sicakligina (genellikle bir IR termometre araciligiyla kalip tarafinda
ekstrüderi terk eden ekstrüdatin sicakligi olarak ölçülür) ulasmak ve sürdürmek için,
kovan isitilarak uygulanan isi enerjisinin, helezonlar ve uygulanan helezon
düzeni/konfigürasyonu araciligiyla uygulanan mekanik enerji ile dengelenmesi gerekir.
Burada tarif edilen proseste, istenen bir ürün sicakligina (eriyik bilesimi ve/veya
ekstrüdat), tipik olarak kovan sicakligi 60-130°C araliginda tutuldugunda ulasilir. Tercih
kovan sicakliginda gerçeklestirilerek, kalip içerisinde ürün sicakliginin 90-130°C
araliginda veya burada açiklanmis tercih edilen sicakliklarda (bakiniz yukari) olmasi
saglanir. Istenen ürün sicakliklarinin, ör. kovan sicakligi, helezon konfigürasyonu
ve/veya helezon hizi gibi ilgili parametreler koordine edilerek ayarlanmasi meslekte
bilinmektedir.
Tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinin tercih edilen alternatiflerinde, bir
helezonlu ekstrüderde, tercihen bir birlikte-dönen çift-helezonlu ekstrüderde asagidaki
parametreler uygulanir veya ayarlanir:
- APl'nin helezon çubuk üzerine beslenmesi 2.25 L/D mesafede 1.5 L/D hatve
temin eden nakil elemanlari tarafindan gerçeklestirilir;
- Ergimis kitle API dozlama agzindan sonra 3 L/D mesafede 1 L/D hatve temin
eden nakil elemanlari tarafindan ekstrüdere dozlanir;
- API ve ergimis kitle dozlama agizlari arasindaki mesafe 3.2 L/Didir;
- Birinci yogurma bölgesi bes yükseltili ve 1 L/D uzunlugunda bir yogurma
elemani ile karakterize edilir, her bir yükselti bir sonrakine göre 45° açiyla
yerlestirilmistir. Bir baska nakil bölümünden sonra helezon çubuk üzerine yine 45°
açisal kayma temin eden bir ters yogurma elemani yerlestirilir;
- Iki yogurma bölgesi arasinda helezon çubuk üzerine 0.75 ve daha sonra 0.5 L/D
hatveli bir nakil bölgesi yerlestirilir;
- Kalip konumunun önünde helezon çubuk düzeni, 3.25 L/D uzunlukta iki farkli,
0.75 ve daha sonra 0.5 L/D hatveli bir nakil bölgesi temin eder;
- Etkin ekstrüzyon uzunlugu 15 L/D veya daha uzun bir toplam uzunluk temin
- D0/Di orani 1.8'dir;
- Do/eksen merkezi mesafesi 0.8'dir;
- Di/eksen merkezi mesafesi 1.5'tir;
- APl için besleme agzinin konumu 0-2.25 L/D'dedir;
- Ergimis kitle için besleme agzinin konumu 4-6 L/Didedir;
- Elek-benzeri kalip plakasinin tasariminda bosluk yüzeyinin (kalip deliklerinin
toplam yüzeyi) toplam ürün temas yüzeyine orani 0.19'dur (kalip plakasindaki deliklerin
sayisi mini ölçekte 32'dir ve pilot ölçekte 387 'dir; her iki ölçek için kalip deligi çapi 1.0
mm'dir; kalip plakasinin kalinligi 1.0 mmldir).
oranini belirtir. Düsük Do/Di oraninda ekstrüder içerisinde çok az serbest hacim
bulunur, daha yüksek Do/Di oranlarinda, daha fazla malzemenin islenmesine imkan
veren daha fazla ekstrüder serbest hacmi mevcuttur.
Helezon çubugun farkli bölgelerini gösteren örnek bir helezon çubuk düzeni Sekil 1'de
gösterilmistir. Bu farkli bölgeler bölüm olarak adlandirilmistir. Bölümlerin adi ve
fonksiyonlari asagidaki gibidir;
Bölüm 1 (1.1): baslangiç bölümü: geri akisi önlemek için
Bölüm2(1.2): kati madde besleme bölümü, hizli madde nakli için iki uç yüz
arasinda farkli hatve
Bölüm 3 (1.3): eriyik besleme bölümü
yogurma elemani (yogurma blogu bölümü), yogun karistirma
Bölüm 5 (1.5): nakil elemani (nakil bölümü)
Bölüm 6 (1.6): yogurma elemani (yogurma blogu bölümü), yogun karistirma
Bölüm 7 (1.7): nakil elemani (nakil bölümü), ekstrüde edilmis kütlenin kalip
Tercih edilen
bölümüne nakli
helezon çubuk konfigürasyonuna ”X4.1” adi verilir. Bu
konfigürasyonun detaylari asagidaki tablo 1'de gösterilmistir. Ayrica, X4.1 helezon
çubuk konfigürasyonunun bir çizimi Sekil 2 'de gösterilmistir. Sekil 2'de tanimlanan
bölümler asagidaki gibidir;
(baslangiç bölümü gösterilmemistir)
Bölüm 1 (2.1): kati madde besleme bölümü (nakil elemani)
Bölüm 2 (2.2): eriyik besleme bölümü (nakil elemani)
Bölüm 3 (2.3): yogurma elemani (yogurma blogu, yogurma ve ters yogurma
bölgeleri), yogun karistirma
Bölüm 4 (2.4): nakil elemani (nakil bölümü)
Bölüm 5 (2.5): nakil elemani (nakil bölümü)
Bölüm 6 (2.6). yogurma elemani (yogurma blogu, yogurma ve ters yogurma
bölgeleri), yogun karistirma
Bölüm 7 (2.7): nakil elemani (nakil bölümü), ekstrüde edilmis kütlenin kalip
bölümüne nakli
Bölüm 8 (2.8): nakil elemani (nakil bölümü)
Bölüm 9 (2.9): nakil elemani (nakil bölümü)
Burada tarif edilen proseslerde olusturulan bilesimler veya ekstrüdatlar, daha sonra
meslekte bilinen yöntemler ile granüller, granülatlar, peletler, küreler, kapsüller,
tabletler veya tozlar halinde islenebilirler. Ekstrüdatlar (aktif veya pasif biçimde) küçük
parçalara bölünebilirler, bunlar daha sonra geleneksel bir yuvarlama Cihazi veya
küresellestirici içerisinde yuvarlanarak istenen büyüklükte peletler, granüller veya
aktarilabilirler ve 0.5-2 mm çapli ve düzgün biçimli küreler halinde yuvarlanabilirler. Söz
konusu istenen boyutlarda ve biçimlerdeki ayrica bazen “mikroküreler” veya “mini-
mikroküreler” olarak adlandirilabilirler.
Burada tarif edilen proseslerin tercih edilen düzenlemeleri, ekstrüdat veya ekstrüdat
parçalarinin peletler veya küreler halinde küresellestirilmesini kapsar. Uygun boyutlu,
tercihen çaplari 0.5-2 mm olan, düzgün biçimli peletler veya küreler, ör. bilinen biçimde
küresellestirme yoluyla elde edilebilirler. Burada tarif edilen prosesler ile elde edilen
ekstrüdatlarin küresellestirme öncesi daha küçük parçalar halinde ufalanmalari
gerekmez çünkü kaliptan ekstrüde edildiklerinde genellikle ör. yaklasik silindirik biçimli
daha küçük parçalara bölünürler. Küresellestirme öncesi, ekstrüdatlar sogutulabilirler,
bu amaçla toplanmalarindan önce ör. oda sicakliginda bekletilebilirler veya ekstrüdatin
ortam havasi ile sogutulmasi için bir tasiyici bant kullanilabilir veya aktif sogutma
uygulanabilir. Aktif sogutma, havayla ve/veya su borulariyla sogutma yapan bir
sogutma mekanizmasi ile donatilmis uygun bir bant kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Ekstrüdatlar veya ekstrüdat parçalarinin yuvarlanmasi veya küresellestirilmesi tercihen
bir küresellestiricinin ör., 35 ve 56°C arasindaki sicaklilarda, örnegin 45 ve 50°C
arasindaki sicakliklarda ön-isitilmasindan sonra gerçeklestirilir. Küresellestirilmis
ekstrüdat parçalari toplanmadan önce oda sicakliginda bekleterek veya ortam
havasiyle sogutmak için bir tasiyici bant kullanilarak veya aktif sogutma kullanilarak
sogutulabilirler. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede, ip-benzeri ekstrüdatlar takip
eden bir küresellestirme adiminda, parti büyüklügüne bagli olarak ör., Gabler
Spheronizer R-250, Gabler Spheronizer R-400 veya Gabler Spheronizer R-GOO gibi çift
ceketli küresellestiriciler (tümü Gabler, Ettlingen, Almanya'dan temin edilebilir)
içerisinde düzgün--biçimli kürelere (peletler) dönüstürülebilirler. Çaplari veya herhangi
bir boyutlari 5 mm 'yi asmayan peletler veya kürelere siklikla “minimikroküreler” veya
prosesler ile üretilen minimikroküreler veya mikropeletler özellikle tercih edilen
farmasötik formlardir.
Tercih edilen düzenlemelerde, küresellestirmeden sonra elde edilen yuvarlatilmis
ekstrüdatlar, ör. yaklasik 0.7 mm elek ölçüsüne ve yaklasik 1.6 mm elek ölçüsüne
sahip olan, ve siniflandirma verimi >/= 75% olan bilinen Kressner elekleri kullanilarak
siniflandirilabilirler. Burada kullanildigi haliyle “>/=" isareti “büyüktür veya esittir”
anlamindadir.
Baska düzenlemelerde, burada tarif edilen prosesler, elde edilen bilesimler veya
ekstrüdatlarin daha sonra diger oral dozaj formlari, ör. granüller, tabletler, kaplamali
tabletler veya tozlar halinde islendigi bir adim ihtiva edebilirler.
Baska düzenlemelerde, bu sekilde elde edilmis granüller, peletler, küreler, tabletler,
kaplamali tabletler veya tozlar ayrica istendigi gibi islevsel kaplamalar, ör. enterik
kaplamalar, veya islevsiz kaplamalar, ör. estetik kaplamalar ile kaplanabilirler. Tercih
edilen düzenlemelerde, bu sekilde elde edilmis granüller, peletler, küreler, tabletler,
kaplamali tabletler veya tozlar enterik kaplamalar ile kaplanmazlar.
Tablo 1: Tercih edilen helezon çubuk düzeni (asagida “X4.1” olarak da anilacaktir)
Helezon Tip Eleman Hatve Eleman Toplam
çubuk uzunlugu sayisi uzunluk (blok)
Eleman/
Kapak ve tikama elemani mesafesi 1.25
Nakil CE 0.75 1.5 3 2.25
beslenmesi)
Nakil CE 1 4 1 3 3
(ergimis
kitlenin
beslenmesi)
Yogurma KB 0.2 n.a. 5 1
blogu KB (-45°)
Nakil CE 0.75 0.75 2 1.5
Nakil CE 1 0.5 1 1
Yogurma KB 0.2 n.a. 5 1
blogu KB (-45°)
Nakil CE 1.5 0.75 1 1.5
Helezon Tip Eleman Hatve Eleman Toplam
çubuk uzunlugu sayisi uzunluk (blok)
Eleman!
Nakil CE 1 0.5 1 1
Buradaki tüm tablolarda kullanilan semboller ve kisaltmalar:
Ör.: örnek; n.a.: uygulanamaz; n.av.: mevcut degil; n.d.: belirlenmemis; *: yöntem
degiskenligi nedeniyle ölçülen deger beklenen teorik degerden farkli.
Burada tarif edilen proses ile elde edilen oral administrasyona yönelik kati farmasötik
formülasyon veya dozaj formu tercihen bir pelet veya küre formundadir, daha tercihen
bir mikropelet veya mikroküre formundadir. Yukaridakilerin tümü ayrica, hepsi
farmasötik kullanima uygun olan kapsüller, ör. jelatin kapsüller; blisterler, tek-dozluk
paketler veya siseler, ör. PVC siseler içerisine koyulabilirler.
Dolayisiyla, yukaridakilere uygun biçimde, burada tarif edilen prosesin takip eden
proses adimlari asagida listelenen adimlardan bir veya birden fazlasini kapsayabilirler:
- Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri ile elde edilmis ekstrüdatin
sogutulmasi
- Opsiyonel olarak ekstrüdatin ögütülmesi ve opsiyonel olarak ögütülmüs
ekstrüdatin elekten geçirilmesi
- Elde edilmis ekstrüdatin silindirik peletler halinde kesilmesi/kirilmasi
- Ekstrüdatlarin küreler/mikroküreler, peletler/mikropeletler veya granüller halinde
küresellestirilmesi
- Kurutma
- Opsiyonel olarak peletler, küreler veya granüllerin (film) kaplanmasi
- Opsiyonel olarak ögütülmüs ekstrüdatin bir veya birden fazla farmasötik olarak
kabul edilebilir eksipiyanlar ile harmanlanmasi
- Opsiyonel olarak peletler, küreler veya granüllerin bir veya birden fazla
farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile harmanlanmasi
- Elde edilen harmanin sert jelatin kapsül veya tablet gibi bir kati oral dozaj formu
halinde formüle edilmesi veya siseler, ör. PVC siseler gibi uygun kaplar içerisine
doldurulmasi.
Tercih edilen bir düzenlemede, burada tarif edilen prosesler, sürekli prosesler halinde
yukaridaki adimlarin bir veya birden fazlasini ihtiva edebilirler.
Yukarida tarif edilen proseslerin tümünün istendigi gibi ölçegi büyütülebilir. Burada tarif
edilen eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlari için, ekstrüderin temel geometrisinin
yukarida tarif edilene mümkün oldugunca yakin olmasi gerektigi, ve bu esnada
helezonun dis çapinin (Do) iç çapa (Di) oraninin kilit bir parametre oldugu meslekte
bilinmektedir. Ayrica, helezonun profili ve/veya helezon çubugun konfigürasyonu da
benzer olmalidir. Fakat, bilindigi gibi, dagilimi ve üniformlugu saglamak için düzenin
ayarlanmasini ve daha uzun islem bölümleri ve/veya alternatif helezon tasarimlari
kullanilmasini gerektiren kütle ve isi transferi sinirlamalari ortaya çikabilir (bakiniz ör.
Swanborough,A., “Benefits of Continuous Granulation for Pharmaceutical Research,
Development and Manufacture", Application Note LR-63, Thermo Fisher Scientific,
2008 veya Markarian, J., “ScaIe-up Challenges in Hot Melt Extrusion”, Pharmaceutical
Bir baska yöne göre, burada tarif edilen bir proses ile elde edilmis bir kati veya yari-kati
bilesimi ihtiva eden bir farmasötik bilesim temin edilmis olup, ayrica opsiyonel olarak bir
veya birden fazla geleneksel farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ihtiva eder.
Burada tarif edilen proses tarafindan temin edilen farmasötik bilesimler memelilerde
sindirim bozukluklarinin, ve özellikle kistik fibroz, kronik pankreatit hastalarinda veya
üst gastrointestinal cerrahi müdahale geçirmis hastalarda kronik ekzokrin pankreas
yetmezliginden kaynaklanan sindirim bozukluklarinin tedavisinde ve/veya
önlenmesinde sindirim enzimlerini tamamlayici olarak kullanilabilirler. Burada tarif
edilen farmasötik bilesimler veya dozaj formlari tercihen özellikle insanlara administre
edilebilen oral dozaj formlari olabilirler.
Burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesimler, ve/veya dozaj formlari ayrica,
formülasyon teknolojisinde yaygin olarak kullanilan bir veya birden fazla geleneksel
farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar) kullanilarak farmasötik bilesimler
halinde formüle edilebilirler, bunlardan digerleri arasinda ör. Fiedler's “Lexikon der
Hilfstoffe” 5th Edition, Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, “The Handbook of
Pharmaceutical Excipients”, 4th Edition, American Pharmaceuticals Association,
2003'de söz edilmistir, ve tasiyicilar, seyrelticiler veya dolgular, baglayici ajanlar,
parçalayicilar, kaydiricilar, yapisma önleyiciler, dengeleyici ajanlar, sürfaktanlar, film-
olusturucular, yumusaticilar, islatici ajanlar, tatlandiricilar, pigmentler/renklendirici
ajanlar, antioksidanlar, koruyucular ve benzerleri arasindan seçilebilirler. Uygun
tasiyicilar, baglayici ajanlar, parçalayicilar, kaydiricilar ve yapisma önleyiciler ör.
yukarida farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajanlar olarak daha detayli tarif
edilenler olabilirler.
Ayrica, burada tarif edilen farmasötik bilesimler ve/veya dozaj formlari bilinen kaplama
yöntemleri ve ticari olarak temin edilebilen kaplama malzemeleri, örnegin film-
olusturucu polimerler, opaklastiricilar, renklendiriciler ve plastiklestiricilerin bir karisimi
kullanilarak, film kaplamalar veya modifiye salimli kaplamalar ile kaplanabilirler. Burada
temin edilen farmasötik bilesimler ve/veya dozaj formlari mükemmel asit-kararliligi gibi
faydali özellikleri nedeniyle ve tercihen enterik kaplamalar ile kaplanmazlar.
Burada tarif edilen dozaj formlari ör. “Pharmazeutische Technologie”, 11th Edition
Deutscher Apotheker Verlag 2010, veya “Pharmazeutische Technologie”, 9th Edition.
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2012'de tarif edilen bilinen yöntemlere
uygun biçimde formüle edilebilirler.
Diger uygun eksipiyanlarin listeleri ayrica, açiklamalari referans olarak buraya dahil
edilen, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack
Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of
Pharmacy 19th Ed.( Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 3mi Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); the
Pharmaceutical Codex: Principles and Practice of Pharmaceutics 12th Ed. (Walter Lund
ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The
National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); ve Goodman and
Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman ve Lee E.
Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992) gibi ders kitaplarinda bulunabilir.
Tercih edilen düzenlemelerde, yukarida tarif edildigi gibi 0.5-2 mm çapli küresel
parçaciklar (mikroküreler veya mikropeletler) üretilebilirler ve bunlar daha sonra baska
eksipiyanlar veya katkilar kullanilmadan sert jelatin kapsüller veya siselere
doldurulurlar.
Bir ikinci yöne göre, mevcut bulus ayrica, tercihen farmasötik kullanim için,
asagidakileri ihtiva eden bir kati veya yari-kati bilesim temin eder:
(a) agirlik olarak %40-75 oraninda bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya
pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi bilesimi;
(b) agirlik olarak %10-50 oraninda bir sürfaktan-bilesen bilesimi
(i) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %2-90 oraninda (aa) iyonik-olmayan
sürfaktanlar, örnegin alifatik Ce-Cgz-karboksilik asitler ile polietilen glikol yag asidi
mono- ve/veya di-esterleri; alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile polietilen glikol gliserol
yag asidi esterleri; alifatik C12-Cig-alkoller ile polietilen glikol alkil mono- ve/veya di-
eterleri, alifatik Cg-C1g-alkoller ile oligoetilen glikol eterler; ve yukaridakilerin her türlü
karisimlari, ve (bb) iyonik sürfaktanlar, örnegin lesitin, Iizolesitin, fosfatidilkolin,
fosfatidiletanolamin, fosfatidilgliserol, fosfatidilserin, Iizofosfatidilkolin, lizofosfatidil-
etanolamin, Iizofosfatidilgliserol, Iizofosfatidilinositol, Iizofosfatidik asit, Iizofosfatidilserin;
ve yukaridakilerin her türlü karisimlari, ve (aa) ve (bb)ldeki sürfaktanlarin her türlü
karisimlari arasindan seçilecek en az bir sürfaktan;
(ii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %5-60 oraninda, alifatik Ce-sz-
karboksilik asitler ile mono-asilgliseridler, alifatik C12-Cgz-alkoller ile gliserol mono-
eterleri, alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile propilenglikol kismi esterleri, poligliserol ile
alifatik Ce-C22-karboksilik asitlerin kismi esterleri, alifatik Cs-sz-karboksilik asitler ile
oligoetilen glikol monoesterleri, alifatik Ce-C22-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol
diesterleri ve yukaridakilerin her türlü karisimlari arasindan seçilecek en az bir es-
sürfaktan, ve
(iii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %0-70 oraninda, alifatik Ce-sz-
karboksilik asitler ile di- ve triasilgliseridler ve/veya yukaridakilerin her türlü karisimlari
arasindan seçilecek bir lipofilik faz;
burada (i), (ii) ve (iii) yüzde oranlarinin toplami her durumda sürfaktan-bilesenin agirlik
olarak %100'üne esittir;
(c) agirlik olarak %0-25 oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir yardimci ajan(lar) bilesimi ve
(d) agirlik olarak %5-50 oraninda, ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-
160°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilecek bir polimerik katki;
burada polimerik katki (d) ve Sürfaktan-bilesen (b),nin orani 0.4 (2:5) ila 1.5 (32),
tercihen 1 (121)'dir, ve burada bilesimde bilesenler (a), (b), (c) ve (d)`nin tüm agirlik
olarak yüzdelerinin toplami agirlik olarak %100'e esittir.
Bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri
karisimi (a) kati veya yari-kati bilesimin tercihen agirlik olarak %40-70'i, agirlik olarak
özellikle tercih edilen düzenlemelerde, bilesen (a) agirlik olarak %50-70 miktarinda,
daha tercihen agirlik olarak %58-70 miktarinda (agirlik olarak %64 +/- agirlik olarak %6
) ve daha da tercihen agirlik olarak %60-68 miktarinda mevcuttur.
Sürfaktan-bilesen (b) tercihen kati veya yari-kati bilesimin agirlik olarak %15-40'i,
olarak %20'si miktarinda mevcut olabilir. Sürfaktan (i), es-sürfaktan (ii) ve Iipofilik faz
(iii) bilesenler tercihen kati veya yari-kati bilesimde, bulusun birinci yönüne uygun
prosesler için yukarida tarif edilen ayni miktarlarda ve oranlarda mevcut olabilirler.
Bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) (0) kati veya
yari-kati bilesimin tercihen agirlik olarak %O-ZO'SI, daha tercihen agirlik olarak %0-10,u
ve daha da tercihen agirlik olarak %0-5,i miktarinda mevcut olabilirler.
Polimerik katki (d) kati veya yari-kati bilesimin tercihen agirlik olarak %5-35'i, agirlik
mevcut olabilirler.
Tercihen, kati veya yari-kati bilesimde polimerik katki bilesen (d) ve Sürfaktan-bilesen
1.3 arasindadir. En tercihen, agirlik/agirlik oranlari 1:1,dir.
Kati veya yari-kati bilesimde bilesen (a), bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya
pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi, yukarida daha detayli açiklandigi gibi,
tercihen terapötik amaçlarla genel olarak kullanilan pankreatin ve daha tercihen domuz
pankreatinidir.
Yukarida tarif edilen kati veya yari-kati bilesimde bilesen (b), Sürfaktan-bilesen,
bulusun birinci yönüne uygun prosesler için tercih edilen Sürfaktan-bilesenler ile ayni
veya esasen ayni olabilir. Yukaridaki kati veya yari-kati bilesimin sürfaktan karisimi (b)
özellikle ve tercihen Gelucire® 44/14 ve/veya Gelucire® 50/13 arasindan seçilebilir,
bunlarin her ikisi de yukarida detayli tarif edilmistir. Sürfaktan karisimi (b) olarak
Gelucire® 44/14 ihtiva eden kati veya yari-kati bilesimler en çok tercih edilirler.
Yukarida tarif edilen kati veya yari-kati bilesimde bilesen (0), bir veya birden fazla
farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar), yukarida bulusun birinci yönüne
uygun prosesler için uygun farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) olarak
tarif edilenler ile ayni veya esasen ayni olabilirler. Tercihen bilesen (c), tasiyicilar,
tercihen mikrokristal selüloz, sukroz ve/veya Iaktoz; antioksidanlar, tercihen BHA, ve
parçalayicilar, tercihen çapraz-baglanmis PVP arasindan seçilebilir. Antioksidanlar,
özellikle BHA, kati veya yari-kati bilesimin agirligina kiyasla tercihen 50 ila 200 ppm,
daha tercihen 100 ila 150 ppm, özellikle 150 ppm konsantrasyonda mevcuttur.
Yukarida tarif edilen kati veya yari-kati bilesimde bilesen (d), polimerik katki, yukarida
bulusun birinci yönüne uygun prosesler için uygun polimerik katkilar olarak tarif
edilenler ile ayni veya esasen ayni olabilirler. Tercihen, polimerik katki ergime noktalari
veya cam geçis sicakliklari 50-70°C, veya 50-65°C olan hidrofilik polimerler arasindan
seçilir. Diger tercih edilen düzenlemelerde, polimerik katki ergime noktasi veya cam
geçis sicakligi 50-110°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilir. Bir düzenlemede,
ergime noktasi veya cam geçis sicakligi 50-110°C olan söz konusu hidrofilik polimerler
en azindan uçlari hidrofilik zincirler olan bir zincire sahip polimerler arasindan seçilirler.
Daha tercih edilen düzenlemelerde, kati veya yari-kati bilesimdeki polimerik katki
PEG`ler ve/veya poloksamerler arasindan seçilebilir. Özellikle, kati veya yari-kati
olabilir.
Ayrica hidrofilik polimer katki (d) olarak 1:1'e esit (d):(b) oraninda PEG 20000 ihtiva
eden kati veya yari-kati bilesimler, ve polimer katki (d) olarak 1:1 ila 2:1.5'e esit (d):(b)
oraninda kullanilan PEG 4000 ihtiva eden bilesimler tercih edilirler.
Diger tercih edilen kati veya yari-kati bilesimler asagidakileri ihtiva ederler:
(a) bilesimin agirlik olarak %58-70'i, tercihen agirlik olarak %60-68 'i miktarinda
domuz pankreatini,
(b) bilesimin agirlik olarak %15-20 'si miktarinda Gelucire® 44/14 ve
(d) bilesimin agirlik olarak %15-25 'i miktarinda PEG 4000,
burada bilesenler (a), (b) ve (d),nin agirlik/agirlik olarak miktarlarinin toplamlari
agirlik/agirlik olarak %100'e esittir,
Yönlerine göre, mevcut bulus ayni zamanda asagidakileri ihtiva eden kati veya yari-
kati bilesimler temin eder:
(a) lipaz aktivitesine sahip olan bir enzim veya enzim karisimi;
(b) asagidakilerden olusan bir sürfaktan karisimi
(i) en az bir sürfaktan
(iii) a Iipofilik faz;
(c) opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci
ajan(lar) ve
(d) ergime noktasi veya cam geçis sicakligi 50-65°C olan bir hidrofilik polimer katki;
burada katki (d) ve karisim (b)'nin orani 0.4 (25) ila 1.5 (322)'dir.
Burada tarif edilen kati veya yari-kati bilesimler, bulusun bir ikinci yönünde, tercihen bir
çift helezonlu ekstrüder, tercihen bir birlikte-dönen çift helezonlu ekstrüder kullanilarak
eriyik ekstrüzyonu yoluyla hazirlanabilirler. Bazi düzenlemelerde, söz konusu bilesimler
genellikle ayni zamanda düsük sicakliklarda, ör. yaklasik 50- 60°C ekstrüder kovani
sicakliklarinda veya yaklasik 45-70°C ürün sicakliginda hazirlanabilirler.
Bir baska düzenlemede mevcut bulus ayni zamanda, mevcut bulusa uygun kati veya
yari-kati bilesimi ihtiva eden ve opsiyonel olarak ayrica bir veya birden fazla geleneksel
farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari ihtiva eden farmasötik bilesimler temin
eder. Farmasötik bilesimdeki geleneksel farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar,
yukarida bulusun birinci yönüne uygun prosesler için uygun geleneksel farmasötik
olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) olarak tarif edilenler ile ayni veya esasen ayni
olabilirler veya yukarida bulusun birinci yönüne uygun prosesler için tarif edilen
farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) arasindan seçilebilirler.
Burada tarif edilen prosese uygun eriyik bilesiminin hazirlanmasina yönelik örnek
formülasyonlar ve prosesler asagidaki örneklerde detaylandirilmistir. Dolayisiyla
asagidaki örnekler kapsamini sinirlamadan bulusu açiklarlar.
Örnekler
Asagidaki örneklerde kullanilan pankreatin (domuz pankreatini tozu, terapötik sinif),
aksi belirtilmedigi sürece Abbott, Neustadt, Almanya tarafindan temin edilmistir.
1. Eriyik tanelendirme
Eriyik tanelendirme proses varyanti ile kati veya yari-kati bilesimleri üretmek için,
sürfaktan-bilesen (b) ve/veya polimerik katki (c) (hedef bilesimin gerektirdigi gibi)
gerekli agirlik oranlarinda bir cam beher içerisinde karistirildi ve eriyik haline gelinceye
kadar (genellikle yaklasik 50°C'ye) isitildi (yag banyosu). Bu sekilde elde edilmis
eriyige gerektigi gibi bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci
ajan(lar) (c) eklendi (ör. eriyigin toplam agirligina kiyasla 150 ppm BHA, virüs-
bulastirilmasi öngörülmeyen numunelere eklenebilir) ve bir araya getirilen bilesenler
yaklasik 5 dak. süreyle bir spatula ile karistirilarak homojenlestirme saglandi. Daha
sonra, terapötik sinif domuz pankreatini tozu (uygun oldugu biçimde, virüs-bulastirilmis
veya virüs-bulastirilmamis), eriyige yaklasik 50°C 'de istenen miktarda (agirlik olarak
oranda) eklendi ve karistirmaya devam edildi. Karisim belirlenmis hedef (ürün)
sicakligina (70-130°C), ör. 120°C`ye ulasincaya kadar karistirma ile birlikte isi
dikkatlice artirildi. Sicakliklar bir sayisal termometre (Testo 720) yerlestirilerek ölçüldü.
Hedef sicaklikta belirli bir tutma süresinden sonra (ör. 5 dak.), cam beherin tepesi,
ortasi ve dibinden en az birer adet olmak üzere yaklasik 2 g'lik numuneler cam
beherden çekildi ve bir elekten (800 mikrometre) geçirildi. Virüs-bulastirilmamis domuz
pankreatini numuneleri (yaklasik 1 g) kullanilarak kalinti enzimatik aktiviteler belirlendi.
Benzer biçimde, virüs-bulastirilmis pankreatin tozundan (antioksidan/BHA'siz)
numuneler (yaklasik 1 g) kullanilarak kalinti viral yük belirlendi. Bu protokole uygun
biçimde üretilmis kati veya yari-kati bilesimler asagidaki tablolar 2a ve 2b'de gösterildi.
Proses uygulandiktan sonra virüs azalma faktörleri (asagida açiklanan Log Azalma
faktörü, LRV gibi) ve proses uygulandiktan sonra Iipaz aktivitesi geri kazanimi (proses
uygulandiktan sonra bulunan Iipaz aktivitesi, proses uygulanmadan önce bulunan Iipaz
aktivitesine bölünerek hesaplanir, % olarak ifade edilir) yöntemler bölümünde
açiklandigi biçimde belirlendi.
Örnekler 38-57 bulusa uygun eriyik tanelendirme prosesleri ile üretildi. Örnekler 38-43
ve 47-57 bulusa uygun tercih edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretildi. Örnek
C1, bulusa uygun olmayan bir bilesimi kapsayan bir kiyaslama örnegidir. Örnekler 36-
54 ve 56-57 bulusa uygun kati veya yari-kati bilesimleri temsil ederler.
Tablo 23: Burada tarif edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretilmis bilesimler
Pankreatin [%1
bulastirilmis APl)
Gelucire® 44/14 [%1
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Ürün (hedef) sicakligi
Ürün sicakliginin
uygulanma süresi [san.]
(hedef sicaklikta tutma
Virüs tipi (bulastirilmis) PsRV FCV FCV FCV PPV
Kiyaslama çalismasi için
(yalnizca pankreatin)
Burada tarif edilen eriyik tanelendirme proses varyantlari ile üretilmis örneklere
bakildiginda, 30 saniyeden kisa olmayan ve 45 dakikayi asmayan, örnegin 180
saniyeden kisa olmayan ve 30 dakikayi asmayan veya örnegin 300 saniyeden kisa
olmayan ve 30 dakikayi asmayan zaman periyodlari (proses süreleri; hedef
sicakliklarda tutma süreleri) boyunca 90°C“den düsük olmayan ve 130°C'yi asmayan
domuz pankreatinindeki hedef enzimlerin yüksek ila çok yüksek aktivitelerinin
korunabildikleri görülmektedir (bakiniz tablolar 20-29).
Tablo 2b: Burada tarif edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretilmis bilesimler
Pan kreatin [%]
bulastirilmis API)
Gelucire® 44/14 [%]
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Ürün (hedef) sicakligi
Ürün sicakliginin
uygulanma süresi [san.]
(hedef sicaklikta tutma
Virüs tipi (bulastirilmis) PPV PPV PPV PPV PPV
Kiyaslama çalismasi için
virüs azalmasi [LRV] 1.45 0.8 2.3 n.d. n.d.
(yalnizca pankreatin)
Burada tarif edilen eriyik tanelendirme proses varyantlari ile üretilmis örneklerden
ayrica, karisim 70°C sicaklikta 300 san. zaman periyodu boyunca islendiginde (LRV 2
6.8) elde edilen kati veya yari-kati bilesimlerde orta dirençli virüslerin
konsantrasyonunun (orta dirençli virüs tipi için model olarak PsRV kullanilarak) çok
belirgin biçimde azaltilabilecegi görülmektedir (bakiniz tablolar 2a-20). Karisim 90°C
sicaklikta , elde edilen kati
bilesimlerde, orta ila yüksek dirençli virüslerin konsantrasyonu (orta-yüksek dirençli
virüs tipi için model olarak ör. FCV kullanilarak) çok belirgin biçimde azaltilabilir.
Karisim 110°C sicaklikta 1800 san. (30 dak) zaman periyodu boyunca, veya alternatif
olarak 120°C sicaklikta 180 san. zaman periyodu boyunca islendiginde, elde edilen kati
bilesimlerde yüksek dirençli virüslerin konsantrasyonu (yüksek dirençli virüs tipi için
model olarak ör. PPV kullanilarak) belirgin biçimde azaltilabilir (LRV yaklasik 3). 120°C
sicaklikta 300 san. zaman periyodu boyunca islem yapildiginda, daha da belirgin
biçimde yüksek virüs etkisizlestirme görülebilmektedir (LRV >/= 3.6).
Tablo 2c: Burada tarif edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretilmis bilesimler
(virüs-bulastirilmis API)
Gelucire® 44/14 [%]
agirlik/agirlik
Ürün sicakliginin uygulanma
tutma süresi)
Geri kazanilan Iipaz aktivitesi [%] n.d. n.d. n.d. n.d.
Geri kazanilan proteaz aktivitesi
Geri kazanilan amilaz aktivitesi
Virüs tipi (bulastirilmis) PPV PPV PPV PPV
azalmasi [LRV] (yalnizca n.d. n.d. 3.22 3.87
pankreatin)
Tablo 2d: Burada tarif edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretilmis bilesimler
Pankreatin [%1
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%1
agirlik/agirlik
Vitamin E TPGS [%1
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Ürün (hedef) sicakligi
Ürün sicakliginin
uygulanma süresi
tutma süresi)
Geri kazanilan Iipaz
aktivitesi [%1
Geri kazanilan proteaz
aktivitesi [%1
Geri kazanilan amilaz
89 81 63 n.d. n.d.
aktivitesi [%1
Tablolar 2a-20'de (son satirlar) kiyaslama amaciyla ayrica, ilgili tablonun ayni satirinda
gösterilen ilgili Örnek ile ayni biçimde islenmis (virüs tipi, bulastirma, hedef sicaklik,
hedef sicaklikta tutma süresi) yalnizca-pankreatin preparasyonlarinin LRV'Ieri
gösterilmistir. Verilerin gösterdigi gibi, yalnizca-pankreatin numunelerine isi
uygulanmasi yoluyla virüs etkisizlestirilmesi, bulusa uygun bir eriyik tanelendirme
prosesi varyanti ile islenmis numunelerde ve/veya bulusa uygun kati veya yari-kati
bilesimleri temsil eden numunelerdeki virüs etkisizlestirilmesinden belirgin biçimde
düsüktür.
Tablo 2e: Burada tarif edilen eriyik tanelendirme prosesleri ile üretilmis bilesimler
Pankreatin [%] agirlik/agirlik 60 60 60 65
Vitamin E TPGS [%] agirlik/agirlik 20 O 0 0
LabrafilTM M2125CS [%] 0
agirlik/agirlik
LabrasolTM [%] agirlik/agirlik 0 O 20 0
Ürün sicakliginin uygulanma süresi
2. Eriyik ekstrüzyonu
Burada tarif edilen eriyik peletleme, eriyik tanelendirme ve eriyik ekstrüzyonu arasindan
seçilecek proseslerde, özellikle eriyik ekstrüzyonunda, karisimlar veya bilesimlerin
faydasini optimize etmek için, ve API pankreatin muhtevasini optimize etmek için, farkli
bilesime ve API muhtevasina sahip formülasyonlar hazirlandi ve ekstrüzyonda,
küresellestirmede islenebilirlik ve istenen biyolojik aktivitenin (Iipaz aktivitesi)
korunmasi yönünden degerlendirildi. Bu deneylerin sonuçlari asagidaki tablolar 3a-
3d'de özetlendi. Gösterilen Iipaz aktiviteleri asagidaki yöntemler bölümünde tarif
edildigi gibi belirlendi.
Tablolar 3a-3d'de gösterilen bilesimler, bir kalip plakasi (1.0 mm duvar kalinligi ve 1.0
mm çapli 387 kalip deligi, kalip plakasi bir destek plakasi ile ekstrüder helezonlarindan
02-03 mm aralikli biçimde sabitlendi) ile donatilmis bir Gabler DE-40-T D15 çift-
helezonlu ekstrüder (pilot-ölçek, helezon çapi 40 mm, helezon uzunlugu 600 mm)
kullanilarak eriyik ekstrüzyonu prosesi ile hazirlandi ve daha sonra bir isil-sartlandirma
cihazi ile donatilmis bir Gabler R 250 çift ceketli küresellestirici kullanilarak
küresellestirildi. Ekstrüder helezonlari Sek. 1 tarifnamesinde açiklanan özelliklere
sahipti. Asagida, ekstrüderin bölümlerinin belirtilmesinde Sek. 1 'de gösterilenlere
tekabül eden bölüm isaretleri ve terminolojisi kullanilmistir.
Pankreatin tozu veya pankreatinli bir ön-karisim, bir agirlik kayipli besleyici kullanilarak
ekstrüder içerisine, baslangiç bölümünün (1.1) hemen adindaki bir kati madde besleme
Eriyik kitlesi (yukarida gösterilen tercih edilen bilesimlerin (b) ve (d) bilesenleri)
katilasma noktasinin yaklasik 20°C üzerine isitilmis karistiricili bir kap içerisinde temin
edildi ve bir pompa (genellikle peristaltik dozaj pompasi Verderflex, Verder, Haan,
Almanya) kullanilarak ekstrüder içerisine, kati madde besleme bölümünün (1.2) hemen
ardindaki orta dis hatveli bölüm (eriyik besleme bölümü) (1.3) üzerine beslendi.
Pompanin besleme borusunda, yaklasik 75°C (+/-5°C)'de isil-sartlandirilmis ve isi
kaybina karsi izole edilmis bir dis isitici boru temin edildi. Ilgili eriyik için kütle-hiz-
kalibrasyonu esas alinarak pompa hizinin ayarlanmasi yoluyla eriyigin dozaji ayarlandi.
Eriyik ve pankreatin dozajlari asagida tablolar 3a-3c “de gösterilen bilesimlere uygun
biçimde ayarlandi.
Ekstrüder helezonlari tarafindan nakledilen malzemelerin basinci ve kalip plakasinin
direnci sonucunda kalip plakasinin önünde bir sikisma meydana gelir, böylece islem
periyodu boyunca, homojen bilesimde ve kivamda üniform bir ekstrüdat üretilebilir. Bu
üniform ekstrüdati olusturmak için, ilk olarak isitmali kaptan asagiya ve kalip plakasina
kadar ayarlanmis dozajda kararli bir eriyik akisi saglanir. Daha sonra ayarlanmis olan
ekstrüdatlarda, pankreatin veya pankreatin içeren ön-karisim konsantrasyonuna uygun
biçimde agirlik kayipli besleyici çalistirilarak, ilgili pankreatin kati tozlari ekstrüder
helezonlarinin bir kati madde besleme bölümü (1.2) üzerine beslenir, söz konusu
bölüm baslangiç bölümü (1.1) ve kati madde besleme bölümü (1.2) arasindaki ara-
yüze bitisiktir. Bu islem sirasi, hasar verici mekanik yükü önleyebilir. Ekstrüder
içerisinde bir kararli ekstrüdat bilesiminin olusturuldugu ve kalip plakasinda mevcut
oldugu bir andan, isitmali kap içerisindeki eriyik veya agirlik kayipli besleyici
içerisindeki pankreatin tozunun azaldigi bir ana kadar geçen süre, paslanmaz çelikten
yapilmis kazanlar kullanilarak ekstrüdatlarin toplandigi zaman periyodudur. Bu periyod
yaklasik 1 saat sürmüstür. Bu periyod içerisinde, örnek “4" te 8 kg ekstrüdat üretildi
(bakiniz tablo 3a) buna karsilik diger tüm örneklerde ve kiyaslama örneklerinde 10 kg
ekstrüdat üretildi. Söz konusu periyodun sonunda ilk olarak pankreatin tozu
beslenmesine son verildi ve daha sonra eriyigin beslenmesine son verildi.
Ekstrüderin tüm çalismasi esnasinda, ekstrüderin kovan sicakligi yaklasik 50-60°C'ye
ayarlandi (genellikle yaklasik 45-70°C ürün sicakligina esdegerdir). Birinci ve ikinci
yogurma elemani bölümleri (1.4) ve (1.6) ekstrüdatlari üretmek için kullanilan
malzemelerin karistirilmasini sagladi. Bu bölümdeki deneyler 90°C'den düsük kovan
sicakliklarinda gerçeklestirildi (ürün sicakliklari belirlenmedi) fakat daha yüksek
sicakliklarda islenmeye uygun karisimlar ve/veya bilesimlerin ön-seçimi için uygun
olduklari bulundu (bakiniz asagi).
Ekstrüdatlarin, tercihen küresel peletler halinde küresellestirilmesi, ekstrüzyona tabi
tutulan malzemenin ergime sicakliginin altinda, spesifik olarak topaklanmayi önlemek
için yeterince düsük ve biçim kazandirma özellikle küresellestirme için zararli olan
kirilganlasmayi önlemek için yeterince yüksek, bir ekstrüdat iç sicakligi olusturulmasini
gerektirdi.
Uygun ekstrüdat iç sicakliklarini olusturmak amaciyla, toplanan ekstrüdatlar 2 saat
süreyle oda sicakliginda birakildi ve daha sonra küresellestiriciye yüklendi. Daha
sonra, küresellestirici içerisindeki malzemenin sicakligini 42°C'ye yaklastirmak
amaciyla, küresellestirici 50°C'ye ayarlanmis bir isitma kabini içerisine yerlestirildi ve
çalistirildi.
Küresellestiricinin parti basina asagidaki çalisma parametreleri araliginda ortalama
Yuvarlaklastirilmis peletlerin siniflandirilmasi yaklasik 0.7 mm elek ölçüsüne ve
yaklasik 1.6 mm elek ölçüsüne sahip Kressner elekleri kullanilarak gerçeklestirildi,
siniflandirma verimleri teorik verimin %75-80'i olarak gerçeklesti.
Tablo 3a: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri (pilot-ölçek) ile 50-60°C
kovan sicakliklarinda üretilmis bilesimler.
Pankreatin [%]
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%]
0 0 20 17 40
agirlik/agirlik
Gelucire® 55/13 [%]
40 20 0 0 0
agirlik/agirlik
0 20 20 17 O
agirlik/agirlik
Geri kazanilan Iipaz
aktivitesi [%]
Ekstrüzyon islenebilirligi
(1) (1) (1) (1) (1)
degerlendirmesi
Küresellestirme
degerlendirmesi
Ekstrüzyon degerlendirmesi için tablolar 3a-3c 'de kullanilan semboller (karakterize
edici nitelik):
(1): ekstrüzyonda problem yok, islenebilirlik iyi; (2): islenmesi mümkün, fakat yüksek
sürtünme > 1.6 mm (3): islenmesi mümkün fakat optimal degil, yüksek viskozite; (4):
islenemeyecek kadar islak; (5): çok kuru, yüksek toz muhtevasi;
Küresellestirme degerlendirmesi için tablolar 3a-3c 'de kullanilan semboller (karakterize
edici nitelik):
(01): iyi-çok-iyi küresellestirme, düsük kayip; (02) islenebilirlik optimal degil, yigilma;
(03) islenebilirlik optimal degil, düsük verim; (04): islenmesi mümkün fakat optimal
Örnekler 2-4, 8-14, H ve a-b bulusa uygun kati veya yari-kati bilesimleri temsil ederler.
kati bilesimleri temsil ederler. Tablolar 3a-30'de gösterilen örnekler bulusa uygun
olanlara benzer eriyik ekstrüzyonu prosesleri ile üretilmislerdir.
Tablo Bb: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri (pilot-ölçek) ile 50-60°C
kovan sicakliklarinda üretilmis bilesimler (devam)
Pankreatin [%1
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%1
agirlik/agirlik
Gelucire® 55/13 [%1
agirlik/agirlik
LabrasolTM [%1
0 5 O 0 0
agirlik/agirlik
Lesitin[%1agirlik/agirlik 0 0 O 5 0
agirlik/agirlik
0 0 20 O 0
agirlik/agirlik
Poloksamer 188 [%1
agirlik/agirlik
Geri kazanilan lipaz
aktivitesi [%1
Ekstrüzyon islenebilirligi
degerlendirmesi
Küresellestirme
degerlendirmesi
Tablolar 3a-3dde gösterilen deneylerden, pankreatin muhtevasi yaklasik agirlik olarak
bilesenleri ve miktarlari ve oranlari mevcut patent açiklamasina uygun biçimde
seçildiklerinde, burada açiklanan eriyik-ekstrüzyonu proseslerinde sorunsuz biçimde
islenebilecekleri ve bu tür proseslerden elde edilen kati veya yari-kati bilesimlerde
istenen enzimatik aktivitelerin en yüksek düzeyde korunacagi tahmin edilebilir. Burada
tercih edilen ve daha tercih edilen olarak karakterize edilen proses varyantlari ve
bilesimler seçildiginde, daha tercih edilen prosesler ve kati veya yari-kati bilesimler
elde edilebilirler.
Tablo 30: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri (pilot-ölçek) ile 50-60°C
kovan sicakliklarinda üretilmis bilesimler (devam)
Pankreatin [%1
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%1
agirlik/agirlik
LabrasolT'`ll [%1
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Crospovidon [%1
10 0 0 0
agirlik/agirlik
Mikrokristal selüloz MCC
0 0 23 0 0
101 [%1agirlik/agirlik
Sukroz [%1 agirlik/agirlik 0 0 0 23 0
Geri kazanilan Iipaz
aktivitesi [%1
Ekstrüzyon islenebilirligi
(1) (1) (1) (1) (1)
degerlendirmesi
Küresellestirme
degerlendirmesi
Dolayisiyla mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, polimer katki (d) olarak
1:1'e esit (d):(b) oraninda PEG 20000 ihtiva eden kati veya yari-kati bilesimler ve
polimer katki (d) olarak 1:1 ila 215 'e esit (d):(b) oraninda kullanilan PEG 4000 ihtiva
eden bilesimler tercih edilirler.
Diger deneylerde, farkli ölçeklerde çift-helezonlu eriyik ekstrüzyonu prosesleri ile kati
veya yari-kati bilesimler üretildi. Bu tür prosesler için bir genel protokol asagida temin
edilmistir. Asagida sözü edilen ekstrüderler bir taraftan bulusun kapsamini
sinirlamadan bazi yönlerini açiklarlar, diger taraftan da bulusun birinci yönüne göre
burada tarif edilen çift helezonlu eriyik ekstrüzyonu prosesini gerçeklestirmek için tercih
edilen düzenlemeleri temsil ederler:
Tablo 3d: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri (pilot-ölçek) ile 50-60°C
kovan sicakliklarinda üretilmis bilesimler (devam)
Bilesim(ler) Ör. a Ör. b Ör. c Ör. d Ör. f Ör. g
Pankreatin [%]
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%]
agirlik/agirlik
LabrafilTM M2125CS
40 35 0 0 0 0
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Geri kazanilan Iipaz
aktivitesi [%]
Ekstrüzyon islenebilirligi
(4) (4) (5) (3) (4) (2)
degerlendirmesi
Küresellestirme
degerlendirmesi
Ergimis kitle, ekstrüzyon prosesinden önce, istenen bilesime ulasmak için gerekli
agirlik/agirlik oranlarinda (ör. 1:1 agirlik/agirlik oraninda) sürfaktan-bilesen (b) (ör.
Gelucire® karistirilarak ve isitilarak
hazirlanir. Bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) (c)
gerekli miktarda/oranda eklenirler (ör. 150 ppm BHA, isitma ve karistirma baslamadan
önce ergimis kitlenin toplam agirligina kiyasla). Ergimis kitle daha sonra manyetik
karistirici ile donatilmis bir cam behere alinir ve üretim prosesinin tüm süresi boyunca
ergimis kitlenin katilasmasini önlemek için uygun bir sicaklikta (ör. yaklasik 75 +/- 5°C)
sürekli karistirma altinda isitilir. Bir boru sistemi (yaklasik 80°C'ye isitilmis), uygun bir
pompa, tercihen bir isitmali pompa (ör. bir isitmali HNP pompa) araciligiyla ergimis
kitleyi ekstrüdere aktarir. API (pankreatin tozu) ekstrüdere beslenmeden önce, ergimis
kitle bir dökme deliginden ekstrüderin helezon çubuklarinin üzerine geçirilir (dolayisiyla
ergimis kitlenin dozlanmasi bir isitmali pompa sistemi ve bir isitmali boru araciligiyla
gerçeklestirilir). Ilgili formülasyonun bilesimi, tartma islemi tarafindan, ve ayni zamanda
pankreatin tozunun beslenme hizi (kati besleme sistemi) ayarlanarak, ve pompa birimi
tarafindan izlenen ergimis kitlenin beslenme hizi ayarlanarak kontrol edilir. Bir ön-ayar
asamasinda, proses parametreleri ve formülasyonlarin bilesimi ilgili eksipiyanlar için
ayarlanir.
Her iki besleme cihazi, kati besleyici (API tozu için, ör. ZD 5 agirliksal kati besleyici) ve
eriyik besleyici (ergimis kitle için), ekstrüzyon prosesi baslamadan önce, karakteristik
dozlama kontrol egrileri derlenerek kalibre edilir. Benzer biçimde, sivi besleme birimi
(HNP pompa) kalibre edilir. Son olarak, gerekli pankreatin: ergimis kitle oranini elde
etmek amaciyla ayarlanmis çikis hizlari için bir agirlik kontrolü gerçeklestirilir. Her iki
bilesenin (API ve ergimis kitle) besleme hizlari için ayar noktalarinin bilesimin
formülasyonu ile uyumlu oldugu tespit edildiginde ekstrüzyon islemi baslatilir.
API (pankreatin) bir besleyici sistem (ör. pilot ölçek için K-Tron besleyici; minyatür ölçek
için Three Tec 5 mm besleyici) kullanilarak ekstrüderin helezon çubuklari üzerine bir
kati toz halinde eklenir, burada besleme hizi besleme sistemi tarafindan agirliksal
olarak kontrol edilir.
Ekstrüzyona ve bilesenlerin (opsiyonel eksipiyanlar dahil) dozlanmasina baslanmadan
önce, ekstrüderin kovanlari hedef (gerekli ürün sicakliklarina ulasmak için uygun)
sicakliklara isitilir. Ekstrüderin sonunda, eriyik bilesimi bir kalip plakasindan geçirilerek
(kalip deligi çapi yaklasik 1.0 mm) birçok “spagetti”-benzeri ekstrüdat kordonlari
olusturulur. Ekstrüzyon prosesi esnasinda, belirli bir zaman periyodunda (yaklasik 10
dak.) ekstrüdat ve tüketilen ergimis kitle miktari tartilarak üretim verimi kontrol edilir.
Yaklasik 40 dak. proses çalisma süreleri için (parti basina), minyatür ölçek için yaklasik
1009 ve pilot ölçek için yaklasik 5.3 kg parti boyutlari elde edilir (etkin çikti/verim
bakimindan parti boyutu).
Oda sicakligina sogutulduktan sonra, elde edilen ekstrüdatin uygun bir bölümü, uygun
bir sicaklikta, ör. yaklasik 49°C'de önceden isitilmis siradan bir küresellestiriciye (ör.
Gabler Spheronizer R-250) aktarilir. Daha sona ekstrüdat yuvarlanarak, yaklasik 2 mm
çapli yaklasik küre biçimli peletler elde edilir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra,
pankreatin peletleri bir 0.7 mm Kressner elek (elek-alti tanecik) ve daha sonra bir 1.6
mm Kressner elek (elek-üstü tanecik) ile siniflandirilarak, örnek bir proses
çalismasinda teorik pankreatin peletleri veriminin yaklasik %90'i elde edilir.
Tamamlanmis pankreatin peletleri daha sonra depolanmak üzere uygun kaplara (ör.
PVC siseler) doldurulabilir.
Bir ekstrüzyon isleminde minimum kalis süresi uygun bir izleyici veya isaretleyici
madde (ör. Merck Darmstadt, Almanya'dan temin edilen kürkümin) kullanilarak görsel
biçimde belirlenir. Islem sartlari kararli hale getirildikten sonra, gecikmeden pankreatin
tozuna bir tek doz isaretleyici madde (kürkümin) eklenir (minyatür ölçek için 2.5 g/dak
üretim veriminde yaklasik 50 mg kürkümin, pilot ölçek için 8 kg/saat üretim veriminde
yaklasik 500 mg kürkümin) ve bu sekilde isaretlenmis pankreatin dogrudan ekstrüderin
giris agzina beslenir. isaretlenmis pankreatinin ekstrüderin kalip ucunda ilk belirmesine
kadar geçen süre, görsel kontrol yoluyla minimum kalis süresi olarak kaydedilir.
Alternatif bir proseste, minimum kalis süresi ayni zamanda spektroskopi yoluyla
belirlenebilir. Ör. kürkümin ile isaretlenmis pankreatin tozu, yukarida tarif edildigi gibi
dogrudan ekstrüderin giris agzina beslenir. Devam eden ekstrüzyon prosesinden,
yaklasik 55 san. sonra ve 5 san. araliklarla yaklasik 150 san.'lik bir süre boyunca
numuneler alinir (minyatür ölçek için her biri yaklasik 0.2 9, pilot ölçek için her biri
yaklasik 2 g). Numuneler (numune basina yaklasik 7.3 9) daha sonra aseton (numune
basina yaklasik 66 ml) içerisinde çözündürülür ve numunelerdeki kürkümin
konsantrasyonu A=421 nm dalgaboyunda fotometrik olarak belirlenir (Shimadzu UV-
1602). Konsantrasyon degerleri zamana göre grafik haline getirilerek, konsantrasyon
vs. zaman egrisi elde edilir. Bu yöntemde, izleyicinin (ör. kürkümin) mutlak
konsantrasyonunun veya miktarinin belirlenmesi gerekli degildir, çünkü yalnizca farkli
zamanlarda alinmis numuneler arasinda bagil bir kiyaslamaya ihtiyaç vardir. Minimum
kalis süresini bulmak için, kalip tarafinda izleyicinin ilk belirlemesini temsil eden dagilim
egrisinin baslangicinin belirlenmesi yeterlidir.
Seçilmis proses partileri için sirasiyla görsel kontrol yöntemi ve spektroskopi yöntemi
ile bulunan minimum kalis sürelerinin bir karsilastirmasi tablo 4'de verilmis olup, belirli
bir proses partisi için her iki yöntem ile elde edilen sonuçlar arasinda çok iyi bir ilinti
görülmektedir.
Burada tarif edilen proseslerde, özellikle eriyik ekstrüzyonu prosesi varyantlarinda
kullanilmaya uygun tercih edilen bilesimler (eriyik bilesimler veya kati bilesimler)
asagidaki tablo 5 'de gösterilmistir.
(farkli ölçekler, çift-helezonlu ekstrüzyon)
Burada tarif edilen örnek ekstrüzyon prosesleri için proses parametreleri
Gabler DE-
Gabler DE- ZE-9
Ekstruder modeli/tipi 40-T (40 (9mm)
Helezon çubuk
X4.1 X4.1 X4.1 X4.1
konfigürasyonu
Ekstrüzyon sicakligi [°C]
(kovan girisi)
Maksimum ekstrüdat sic.
araligi [°C]
Ortalama maksimum
ekstrüdat sic. [°C]
Üretim verimi [kg/h] 8 8
Ortalama üretim verimi
Min. kalis süresi
(gorsel kontrol), [san.]
Min. kalis süresi 85 89 85 88
Gabler DE-
Gabler DE- ZE-9
Ekstruder modeli/tipi 40-T (40 (9mm)
Min. kalis süresi araligi
83-89 85-88
Tablo 5: Burada tarif edilen proseslerde kullanilmasi tercih edilen kati veya yari-
kati bilesimler
Pankreatin [% ]
agirlik/agirlik
Gelucire® 44/14 [%]
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
agirlik/agirlik
Tablo 6'de, burada tarif edilmis proseslerin, minyatür ölçekte çift-helezonlu ekstrüzyon
(Three Tec ekstrüder ZE9) ve bazi helezon çubuk konfigürasyonlari kullanilan eriyik
ekstrüzyonu prosesi varyantlari için örnek formülasyonlar ve proses parametreleri
özetlenmistir.
Tablo 6a: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri için örnek
formülasyonlar proses parametreleri (“X4.1" helezon çubuk düzeni veya bunun
modifikasyonlari)
Pankreatin
Gelucire 44/14
Minimum kalis süresi [sen]1 64 n.d. 69 69 n.d.
Helezon hizi
Geri kazanilan Iipaz
aktivitesi [%]
Geri kazanilan amilaz
aktivitesi [%]
Örnekler 19-24 bulusa uygun kati veya yari-kati bilesimleri temsil ederler ve bulusa
uygun eriyik ekstrüzyonu prosesleri ile üretilmislerdir. Örnek 23'teki proses asiri isitma
sonucu 130°C hedef ürün sicakliginin asilmasi ve pankreatin tozu girisinde tikaniklik
nedeniyle hatalidir. Örnekler C2-C4 bulusa uygun kati veya yari-kati bilesimleri temsil
etmeyen kiyaslama örnekleridir fakat örnekler C3 ve C4 bulusa uygun eriyik
ekstrüzyonu prosesleri ile üretilmislerdir. Örnekler C3-C4 islenebilseler de, elde edilen
ekstrüdatlar/kordonlar daha fazla islenerek kararli farmasötik ürünler haline getirilmek
için optimal durumda degildirler, çünkü elde edilen kordonlarin kivami asiri yumusak ve
yapiskandir. Ör. 5 ve 6 için islenebilirlik sonuçlarinin Ör. C3 ve C4 kiyaslanmasi,
bulusa uygun kati veya yari-kati bilesimlerin, bulusa uygun proseslerin sartlari altinda,
özellikle (daha yüksek sicakliklarda islemi kapsayan) eriyik ekstrüzyonu prosesi
varyantlarinda üstün islenebilirlik sergilediklerini göstermektedir.
Tablo 6b: örnek
formülasyonlar ve proses parametreleri (“X4.1” helezon çubuk düzeni veya bunun
Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri için
modifikasyonlari), devam
Bilesim(ler)
Pankreatin
Gelucire 44/14
18 18 0 40 38
18 18 35 O 0
Helezon hizi
Kovan sicakligi [°C] 115 120 n.av. n.av. n.av.
Geri kazanilan Iipaz
100.7 91.3 54 n.d. n.d.
aktivitesi [%]
Geri kazanilan amilaz
90.6 76.4 n.av. n.d. n.d.
aktivitesi [%]
Tablolar 6a ve 6b'de kullanilan dip-notlarin açiklanmasi: 1: görsel kontrol ile; 2: çikti
agirligi ile, 3: minimum kalis süresi belirlenmedi fakat benzer parametrelere sahip
proses partilerinden tahmin edildi.
Tablo 7'de, burada tarif edilmis proseslerin, laboratuvar ölçeginde çift-helezonlu
ekstrüzyon ve bazi helezon çubuk konfigürasyonlari kullanilan eriyik ekstrüzyonu
prosesi varyantlari için örnek formülasyonlar ve proses parametreleri özetlenmistir.
Tablo 7: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri için örnek
formülasyonlar ve proses parametreleri
Pankreatin
Gelucire® 44/14
Minimum kalis
süresi [san.]
Helezon çubuk X4.1 X4.1
X4.1 n.d. B2# X4.1
düzeni (mod.) (mod.)
Helezon hizi
Üretim verimi
Kovan sicakligi
Kaliptaki sicaklik 102.7-
Geri kazanilan
lipaz aktivitesi [%]
Geri kazanilan
proteaz aktivitesi n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 102.5
Geri kazanilan
Tablo 7'deki dip-notlarin açiklanmasi: mod.: modifiye edilmis; # B2: X4.1 'e benzer
fakat daha fazla mekanik baski uygulayan helezon çubuk düzeni.
Tablo 87de, burada tarif edilmis proseslerin, pilot ölçekte çift-helezonlu ekstrüzyon
(Gabler DE 40 ekstrüder) ve bazi helezon çubuk konfigürasyonlari kullanilan eriyik
ekstrüzyonu prosesi varyantlari için örnek formülasyonlar ve proses parametreleri
özetlenmistir. Ör. 58-60`daki pankreatin SPL tarafindan temin edilmistir.
Tablo 8: Burada tarif edilen eriyik ekstrüzyonu prosesleri için örnek
formülasyonlar ve proses parametreleri (“X4.1” helezon çubuk düzeni)
Bilesim Ör. 58 Ör. 59 Ör. 60
Pankreatin [%] agirlik/agirlik 76 73 74
Helezon hizi [rpm] 75 75 75
Üretim verimi [kg/saat] 8 8 8
Geri kazanilan proteaz aktivitesi [%] 86.4 96.5 92.5
Ekstrüzyon islenebilirligi degerlendirmesi (1) (1) (1)
Küresellestirme islenebilirligi degerlendirmesi (02) (01) (01)
Tablo 8'de ekstrüzyon degerlendirmesi için kullanilan semboller (karakterize edici
nitelik): (1): iyi islenebilirlik.
Tablo 8 'de küresellestirme degerlendirmesi için kullanilan semboller (karakterize edici
nitelik): (01): iyi küresellestirme, düsük kayip; (02) küresellestirme mümkün, fakat
düsük yuvarlatilmis pelet verimi.
Burada temin edilen deneysel örneklerden ayrica, insan veya memeli hayvan kaynakli
bir dokudan türetilmis biyolojik malzemede, özellikle pankreatinde viral yükün etkin bir
biçimde azaltilmasi için gereken ürün sicakliklarinda islem sürelerinin, bir
homojenlestirici ekstrüder kullanilan tercih edilen proses varyantlarinda daha fazla
kisaltilabilecegi, ör. 10 dakikadan daha kisa, örnegin 5 dakikadan daha kisa sürelere
indirilebilecegi görülebilmektedir.
3. Kiyaslama testleri
Ekstrüzyonun virüs etkisiz/estirme üzerinde etkisi
Bir kurutma adiminin takip ettigi bir geleneksel ekstrüzyon prosesi, bir pankreatin
numunesinde bulasici viral yükü azaltma potansiyeli yönünden incelendi.
Üretim prosesinin pankreatin ara-ürününde (terapötik sinif), asagidaki degisikliklerle
yöntemler bölümündekine benzer biçimde FCV yüksek-titrasyonlu virüs süspansiyonu
ile bulastirma gerçeklestirildi: stok çözeltisi “oldugu gibi” kullanildi, bulastirilmis
numuneden sivi filtre edilerek, kurutmadan önceki proses ara-ürününe esdeger bir
malzeme elde edildi. Laboratuvar ölçeginde ekipman ile kurutma yapilarak bulastirilmis
pankreatin elde edildi. Pankreatin bir havanda nazikçe ögütüldü ve saf izopropanol ile
(kullanilan pankreatine kiyasla agirlik/agirlik %50) yeniden islatildi. Yöntemler
bölümünde tarif edildigi biçimde toplam virüs yükünü belirlemek için bir islem-öncesi
numunesi çekildi. Islatilmis pankreatin delikli (çap 1.0 mm) bir plaka (kalinlik 0.8 mm)
ile donatilmis bir geleneksel tek-helezonlu ekstrüdere (tip: Wyss& Probst Pharmes
35T) beslendi ve 45 rpm helezon hizinda iki kez ekstrüzyona tabi tutuldu.
Ekstrüzyondan sonra (toplamda yaklasik 90 dak.) islem-sonrasi numunesi çekildi ve
virüs muhtevasi analiz edildi. Daha sonra, ekstrüzyon uygulanmis pankreatin cam
siselere (her biri yaklasik 2.5 9 ) bölündü ve kapatildi. Siseler ön-isitilmis (sicaklik
izlenerek 45°C) bir kurutucu kabine koyulmadan hemen önce kapaklar açildi.
durumda yöntemler bölümünde tarif edilene benzer biçimde virüs muhtevasi
bakimindan analiz edildi.
Bu deneyden elde edilen veriler (bakiniz tablo 9) ekstrüzyonun ve/veya 45°C'ye
isitmanin Islatilmis pankreatinde virüs etkisizlestirilmesi üzerinde bir etkisi olmadigini
göstermektedir.
Tablo 9: Bir Islatilmis pankreatin numunesinde geleneksel ekstrüzyon prosesinin
virüs azaltilmasi üzerindeki etkisi
Numune (pankreatin) i_ __ LRV
virus yuku
izopropanol ile islattiktan sonra (yük) 8.41 ---
2nCI ekstrüzyondan sonra 8.11 0.30*1
1: islattiktan sonraki yük numunesine dair; 2: ikinci ekstrüzyondan sonraki numuneye
Sürfaktan-bi/esenin virüs etkisizlestirme Üzerinde etkisi
Deterjanlar kullanilmasinin biyolojik malzemede zarfli virüslerin etkisizlestirilmesine
karsilik zarfsiz virüslerin genel olarak deterjanlar ile etkisizlestirilemeyecegi bulus
öncesi teknikten bilinmektedir (bakiniz ör. WHO Technical Report, Series No. 924,
Gelucire® 55/13'ün zarfli virüsleri yalnizca orta derecede etkisizlestirdigi (LRV 2-3; sigir
ishal virüsü, PsRV), buna karsilik bu sartlar altinda zarfsiz virüsleri etkisizlestiremedigi
(rotavirüs grup A, FCV, PPV) gözlenmistir.
Yöntemler
1. Bulastirilmis preparasyonlarda viral arindirmanin degerlendirilmesi icin qenel yöntem
Uygulanan proses varyanti sonucu viral azalmayi belirlemek için, bilesen (a) (API,
pankreatin) numunelerine prosesten önce uygun virüs modelinin belirlenmis bir
konsantrasyonu ile virüs bulastirildi ve proses isletildikten sonra geriye kalan virüs
konsantrasyonu asagida daha detayli tarif edildigi biçimde analiz edildi. Benzer
biçimde, virüsler bulastirilmamis farkli numunelerde, asagida daha detayli tarif edildigi
gibi, prosesten önce ve proses isletildikten sonra API (pankreatin) enzimatik aktiviteleri
belirlendi.
Viral yük aza/masinin belirlenmesi için proses - VCS (Viral Arindirma Arastirmasi)
Biyofarmasötik üretim proseslerinin virüs etkisizlestirme veya uzaklastirma kabiliyetinin
gösterilmesi, (ör. Pseudorabies virus, "PsRV", bir zarfli DNA-virüsü, düsük dirençli),
feline Calicivirus (“FCV”), bir zarfsiz RNA-virüsü (orta-yüksek dirençli), Reovirus tip 3
(Reo3), bir zarfsiz RNA-virüsü (orta ila yüksek dirençli) ve domuz Parvovirus PPV, bir
zarfsiz DNA-virüsü (çok yüksek dirençli) gibi model virüslerin yüksek-titrasyonlu
preparasyonlari ile, spesifik bir üretim prosesi adiminin küçültülmüs-ölçekli bir
versiyonuna kasten virüs bulastirilarak ve daha sonra hücre-kültürü bazli, virüs-spesifik
infektivite deneylerinde islem-öncesi ve islem-sonrasi numuneler karsilastirilarak
gerçeklestirildi. Parvovirüsler insanlarin ve/veya diger hayvanlarin kullanimina yönelik
preparasyonlarda en çok ilgilenilen virüslerdir, çünkü domuzlarda çok yaygindirlar ve
farmasötik etken maddenin hassasiyeti göz önüne alindiginda, etkisizlestirilmesi
istenen en zor hedef kirleticileri temsil ederler ve modelini olustururlar. Dolayisiyla, bir
hedef parvovirüsün etkisizlestirildiginin gösterilmesi genellikle açiklanan yöntemin diger
benzer veya daha az dirençli virüsleri, ör., zarfsiz virüsleri ve büyük zarfli virüsleri de
etkisizlestreceginin de kaniti kabul edilir.
Burada tarif edilen örnekler “Note for guidance on virus validation studies: The design,
contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of
viruses (CPMP/BWP/268/95, February 1996)” içinde yer alan tavsiyelerine uygun
biçimde gerçeklestirildi.
Her bir prosesin baslangiç malzemesi ilgilenilen hedef model virüs (ör. PPV) ile
bulastirilmis pankreatin tozuydu (API). Yüksek-titrasyonlu virüs stok süspansiyonlari
hücre kültüründen hasat edildi, bir liyofilizasyon odasinda dondurarak kurutuldu ve
liyofilizatin bir alt-fraksiyonunda virüs titrasyonu (infektivite) kontrol edildi. Viral
arindirma deneylerinden kisa süre önce, virüs Iiyofilizati bir ögütme Islemi araciligiyla
etkin madde ile homojen biçimde karistirilarak yaklasik olarak (agirlik/agirlik)%5-1 0'Iuk
bulastirilmis virüs bölü API oranina ulasildi. Bulastirilmis API daha sonra uygun oldugu
biçimde eriyik ekstrüzyonu veya eriyik tanelendirme prosesleri için kullanildi.
Meslekte bilindigi gibi ve burada kullanildigi haliyle, iki numune karsilastirildiginda viral
titrasyonda azalma normal olarak “log azalma degeri” (“LRV”) olarak bildirilir, buna
bazen “log azalma faktörü” de denir. Bir log azalma, 10 tabaninda logaritmik birimlerde
virüs konsantrasyonu azalmasini belirtir. Örnegin, 1`e esit LRV ile log titrasyon
azalmasi viral konsantrasyonda %90 azalmayi belirtir (yani prosesten sonra bulunan
virüslerin sayisi prosesin uygulanmasindan önceki sayidan 10 kat daha küçüktür); 2iye
esit LRV ile log titrasyon azalmasi viral konsantrasyonda %99 azalmayi belirtir (yani
prosesten sonra bulunan virüslerin sayisi prosesin uygulanmasindan önceki sayidan
100 kat daha küçüktür); 3'e esit LRV ile log titrasyon azalmasi viral konsantrasyonda
uygulanmasindan önceki sayidan 1000 kat daha küçüktür), ve 4'e esit LRV ile log
titrasyon azalmasi viral konsantrasyonda %99.99 azalmayi belirtir (yani prosesten
sonra bulunan virüslerin sayisi prosesin uygulanmasindan önceki sayidan 10000 kat
daha küçüktür).
Viral arindirma deneyleri esnasinda, dogrudan islemden önce ve virüs etkisizlestirme
isleminden (uygun oldugu biçimde ekstrüzyon prosesi veya eriyik tanelendirme prosesi)
sonra numuneler alindi ve standart son-nokta titrasyonu yoluyla ve islem-sonrasi
numuneleri için ilave olarak büyük-hacimli pleytleme yoluyla nicel olarak analiz edildi.
Genel olarak, her bir model virüs için, islemden önceki ve sonraki infektiviteyi
belirlemek amaciyla uygun bir virüs soyu ve ona karsi dirençsiz hücre-soyu kullanildi.
Virüs stoklari, ör. sekans analizi, büyüme kinetigi, fenotipik analiz ve/veya ilgili antikor
(ör. anti-PPV) ile immün-boyama yoluyla karakterize edilmis ana virüs stoklarindan
hazirlandi. Ana virüs stoklari ara virüs stogunu hazirlamakta kullanildi, ve bundan
türetilerek hazirlanan virüs çalisma partileri, Iiyofilizasyondan sonra, virüs bulastirma
preparasyonu görevini yerine getirdi. Virüs arindirma deneylerinde kullanilan hücre
kültürleri ör. kimlik, saflik ve mikoplazmalarin yoklugu ile karakterize edilen ana hücre
bankalarindan türetildi. Ana hücre bankalari çalisma hücre bankalarini hazirlamakta
kullanildi. Bu amaçla hücreler, hücre kültürü siselerinde hücre-soyuna özgü bir
yogunlukta alt-kültürlendi ve konflüansa veya yüksek hücre yogunluguna ulastiktan
sonra hasat edildi, santrifüjlendi, sayildi, ve islem-öncesi ve islem-sonrasi numunelerin
titrasyonu için taze hücre kültürü siselerinde ve/veya mikro titrasyon pleytlerinde
hücreye özgü yogunlukta tohumlandi. Eslesen model virüs soyu ve dirençsiz hücre-
soyu sistemleri asagidaki gibidir: Bir Afrika yesil maymunu böbrek hücresi soyu olan
Vero 76 hücrelerinde PsRV-soyu AK MK 35; bir kedigil embriyosu hücresi soyu olan
KE-R CCLV-RlE ; bir domuz böbrek hücresi soyu
olan SK6 CCLV-RIE ; bir insan embriyosu
Tiergesundheit, Südufer 10, 17493 Greifswald, Insel Riems, Almanya hücre
bankasindan temin edilebilir, ayrica bakiniz FLI web sitesi:
https://www.fli.bund.de/de/startseite/service. Hücre soyu “HEK ve
virüs soylari “FCV F9” (VR- “American Type Culture
Collection” (ATCC): LGC Standards GmbH, Mercatorstr. 51, 46485 Wesellden temin
edilebilirler, ayrica bakiniz ATCC's web sitesi: http://www.lgcstandards-
atcc.0rg/products/all.
Buna ilave olarak, gerçek viral arindirma deneylerinden önce, baslangiç malzemesi
(bulastirilmamis API, islem öncesi numunelerin temsilcisi) ve formüle edilmis API
(uygun oldugu biçimde, eriyik ekstrüzyonu veya eriyik tanelendirme yoluyla elde
edilmis, islem-sonrasi numunelerin temsilcisi) için sitotoksisite ve girisim ön-testi
yoluyla girisimsiz ve sitotoksik-olmayan numune seyreltisi belirlenmisti.
Virüs titrasyonlari son-nokta titrasyonu ve büyük-hacimli pleytleme yoluyla belirlendi.
Son-nokta titrasyonu için, hücre kültürü ortami ile numunenin girisimsiz ve sitotoksik-
olmayan konsantrasyonundan seri üç-kat seyreltiler hazirlandi ve spesifik bir
inkübasyon süresi boyunca ilgili tespit-edici hücre soyu üzerinde kültürlendi. Okuma,
hücre-morfolojisinde virüs tarafindan indüklenmis degisikliklerin mikroskopik
incelenmesi (sitopatojenik etkiler, CPE) ve PPV için ilave olarak immün-boyama yoluyla
gerçeklestirildi. Büyük-hacimli plakalama için, test maddesinin yeniden-
süspansiyonlanmis girisimsiz ve sitotoksik-olmayan konsantrasyonundan daha büyük
bir hacim, hücre kültür-ortami içerisinde ilgili tespit-edici hücre-soyunu ihtiva eden belirli
sayida çukura eklendi. Okuma son-nokta titrasyonu yöntemine benzer biçimde
gerçeklestirildi.
Yari maksimum doku infeksiyonu doz degerinin (TCIDso-degeri), standart sapmasinin
hesaplanmasi ve %95 güven sinirlarinin hesaplanmasi için, Loewer tarafindan verilen
Spearman-Kaerber algoritmasi uygulandi (bakiniz Bundesanzeiger Nr. 84, S. 3-8,
1994). En düsük numune seyreltisinin tüm paralellerinde ve yüksek-hacimli
plakalamada virüs bulunamamasi durumunda, titrasyon Poisson formülü ile hesaplandi
ve %95 olasilikla logio TCID50/ml olarak verildi. Azalma faktörleri, islem-öncesi
numunelerin (ekstrüzyondan önce yükleme numuneleri) ve islem-sonrasi numunelerin
(yani esktrüzyondan sonra) Iogio TCID50-degerlerinin farklari olarak belirlendi.
Eriyik ekstrüzyonu
Bir minyatür eriyik ekstrüderi (Three Tec ekstrüder ZE 9) kullanilarak ilgili eriyik
ekstrüzyonu prosesi parametreleri kopyalandi. Ergimis eksipiyanlar kitlesinin
hazirlanmasi formülasyon deneylerinde tarif edildigi biçimde gerçeklestirildi. API'ye bir
(agirlik/agirlik) %5-10 bulasma elde edildi. Ergimis kitlenin dozlanmasi ve bulastirilmis
API'nin beslenmesi formülasyon deneyleri için tarif edildigi biçimde gerçeklestirildi.
Formülasyon bilesimini kontrol etmek için besleme hizlarinin ayarlari dogrulandiktan
sonra, ekstrüzyon islemi baslatildi. Virüs titrasyonu analizi için numuneler bulastirilmis
API kati besleme birimine doldurulmadan hemen önce alindi ve ilgili indikatör hücreler
üzerinde titrasyon için hemen seyreltildi. Islenen malzeme bir kalip plakasi araciligiyla
mini-ekstrüderden ekstrüdat halinde çikti ve bir cam beherde toplandi. Ekstrüzyon
prosesinde kararli bir duruma ulasildiktan sonra (yaklasik 15 dak.), islem-sonrasi
proses numunesi için ekstrüdat toplandi. Yaklasik 10 g toplandiktan sonra, toplanmis
ekstrüdat ortam sicakligina sogutuldu. Daha sonra ekstrüdat bir elekten geçirildi
(800 mikrometre) ve iki kez 0.5 9 toz tartildi, hücre-kültür ortami içerisinde önceden-
belirlenmis sitotoksik-olmayan ve girisimsiz konsantrasyonda yeniden-
süspansiyonlandi ve derhal ilgili indikatör hücreler üzerinde titrasyonu gerçeklestirildi.
Dört üretim numunesi için minyatür ölçekte çift-helezonlu eriyik ekstrüzyonunda
uygulanan proses parametreleri asagidaki tablolar 10 ve 11lde gösterildi. Örnekler 32-
tablo 11`de gösterildigi gibi agirlik olarak % API ihtiva ediyordu. Her bir bilesim 32-
(agirlik/agirlik) ve
dört örnek bilesimin tümünü hazirlamak için kullanildi. Çift-helezonlu eriyik
ekstrüzyonlanmis numunelerin viral analizlerinden sonuçlar asagidaki tablo 11'de
gösterildi.
Tablo 10: Viral analiz için çift-helezonlu eriyik ekstrüzyonu yoluyla numuneler
(ekstrüdatlar) üretilmesi için proses parametreleri
Örnek Helezon Virüs Helezon hizi Ürün Üretim
çubuk [rpm] sicakligi verimi
düzeni [°C] [gldak]
Tablo 11: Viral analiz için minyatür ölçekte çift-helezonlu eriyik ekstrüzyonu yoluyla
üretilmis numuneler ve eriyik ekstrüzyonu prosesinin virüs etkisizlestirme kabiliyeti
sonuçlarinin özeti
Ürün Virüs bulastirilmis LRV
Örnek Virüs sicakligi bulastirma API muhtevasi [log1o azalma
Sonuçlar seçilmis model virüslerin tümünde belirgin etkisizlestirme göstermektedir.
Burada tarif edilene uygun proses/proses sartlari, yüksek dirençli virüsler (PPV)'de 3
log1o (LRV degeri 3)'e varan belirgin etkisizlestirme ve orta ila yüksek dirençli virüsler
(FCV ve Re03)'de çok etkin etkisizlestirme gösterirler. Zarfli virüsler (PsRV) ve ayni
zamanda zarfsiz virüsler Re03 ve FCVlnin tümü de tespit sinirinin (DL) altinda
etkisizlestirilmistir.
Eriyik tanelendirme
Bir eriyik tanelendirme prosesinin uygulanmasindan sonra kalinti viral yükün
belirlenmesine yönelik numuneler yukarida tarif edildigi gibi hazirlandi. Numunelerin
analitik testi yukarida eriyik ekstrüzyonu numuneleri için tarif edildigi biçimde
gerçeklestirildi, fakat ekstrüdatlar yerine eriyik tanelendirme prosesi reaksiyon
kabindan alinmis numuneler kullanildi.
Her bir virüs etkisizlestirme deneyi için Örnekler (36-49), 6 g API (domuz pankreatini
tozu, terapötik sinif) ilgili virüs tipinin 1 g Iiyofilize virüs preparasyonu ile birlikte
homojenize edildi. Bulastirilmis API yukarida tarif edildigi gibi 2 g Gelucire® 44/14 ve 2
g PEG 4000'den yapilmis bir eriyik ile karistirildi.
Eriyik-tanelendirilmis numunelerin viral analiz sonuçlari tablolar 2a-2c'de gösterildi.
2. Geri kazanilan enzim aktivitesinin belirlenmesi için genel yöntem
Islendikten sonra (uygun oldugu biçimde, eriyik tanelendirme veya eriyik ekstrüzyonu)
numunelerdeki enzim aktiviteleri asagidaki prosedürlere uygun biçimde belirlendi.
Sonuçlar yukarida verildi (bakiniz ör. tablolar 6 ve 7 ve “eriyik tanelendirme” bölümü)
Enzimatik aktivitelerin (uygun oldugu biçimde, lipolitik, proteolitik veya amilolitik)
belirlenmesine yönelik numuneler genellikle dogrudan üretim prosesinden alindi, ve
oda sicakligina soguduktan sonra, daha fazla islenmeden, yani ekstrüzyon prosesinde
ekstrüdatlar halinde, veya eriyik tanelendirme prosesinde reaksiyon kabindan alindigi
haliyle kullanildi (bakiniz yukari). Bazi durumlarda, enzimatik aktivitenin
belirlenmesinden önce, ekstrüdatlar yuvarlanarak test numuneleri haline getirildi.
Görülebildigi gibi, yuvarlamanin enzimatik aktiviteler üzerinde etkisi önemsizdir veya
hiç yoktur.
Tüm enzimatik aktivite testleri Ph.Eur. “pankreas tozu” içindeki ilgili yöntemlerine uygun
biçimde gerçeklestirildi. Ölçülen tüm enzimatik aktiviteler “U/g” cinsinden verildi.
Pankreatin-içeren test numunelerinin enzimatik aktiviteleri asagidaki gibi belirlendi:
Test numunelerini üretmek için kullanilan pankreatin tozunun (terapötik sinif) enzimatik
aktiviteleri ilgili referans standartlari bakimindan Ph. Eur.'a uygun biçimde belirlendi
(detaylar için asagi bakiniz) ve baslangiç enzimatik (uygun oldugu biçimde, lipolitik,
proteolitik, amilolitik) aktiviteler olarak alindi. Daha sonra, baslangiç enzim
aktivitelerinin belirlenmesinde kullanilanlar ile ayni partilerden elde edilmis pankreatin
kullanilarak, burada açiklandigi biçimde (genellikle granüller veya ekstrüdatlar halinde)
test numuneleri üretildi. Daha sonra test numunelerinin enzim aktiviteleri, test
numunelerinin bagil pankreatin muhtevalari (agirlik olarak %) bazinda hesaplandi, test
numuneleri burada açiklandigi gibi ayrica ilave bilesenler örnegin sürfaktan(lar), es-
sürfaktan(lar), Iipofilik faz(lar), polimerik katki(lar) ve/veya diger farmasötik olarak kabul
edilebilir ajanlar (yardimcilar) ihtiva ediyorlardi.
Örnek olarak, pankreatin ve test numunesinin Iipaz (Iipolitik) aktivitelerini hesaplamak
için, pankreatin tozundaki (terapötik sinif) baslangiç Iipaz aktivitesi Iipaz referans
standardina (bakiniz Ph. Eur.) göre belirlenir ve ör. 70000 U/g olarak bulunur. Daha
sonra ayni partide üretilmis pankreatin tozu kullanilarak ör. ekstrüdatlar formunda test
numuneleri üretilir. Ekstrüdatlarin bilesimi ör. agirlik/agirlik %60 pankreatin ve
agirlik/agirlik %40 diger (burada açiklanan) bilesenlerdir. Bu yöntem asagidaki örnek
hesaplama yönteminde daha detayli açiklanmistir:
- Pankreatinde belirlenmis baslangiç lipaz aktivitesi: 70000 U/g;
- islemden sonra test numunesinde beklenen lipaz aktivitesi: 42000 U/g
(70000 U/ginin %60'i);
- islemden sonra test numunesinde bulunan lipaz aktivitesi: 40000 U/g;
42000 U/g).
Enzimatik aktiviteleri belirlemek için kullanilan yöntemler meslekte standarttirlar ve test
edilen tüm enzimatik aktiviteler için genel olarak kabul edilen yaklasik %5 sapma
gösterirler, potansiyel olarak ölçülen degerler %100 enzim aktivitesinden yüksek
olabilirler. Bu sapma Ph. Eur. deneyinin yöntem degiskenliklerinin çift (ilaç etken
maddesinde enzim ör. lipaz aktivitesi belirlenmesinde, ve ilaç ürününde enzim, ör.
lipaz, aktivitesi belirlenmesinde) etkisinden kaynaklanabilir.
Lipaz aktivitesinin belirlenmesi: yukarida açiklanan pankreatin-içeren test
numunesinden bir parça (yaklasik 2-5 9) alindi ve daha sonraki analiz için kullanildi.
Lipaz aktivitesinin belirlenmesinde kullanilan gerekli test numunesi miktari (beklenen
aktiviteye bagli olarak) ufalandi (test numunesinin durumuna/kivamina bagli olarak ör.
ezildi veya ögütüldü) ve dogrudan Ph. Eur.'da tarif edildigi gibi tampon çözeltisi ile test
numunesinden ekstre edildi. Bu standart analiz yöntemi ile, incelenecek numunedeki
lipazin hidrolitik aktivitesi, substrat olarak zeytin yagi emülsiyonu ile belirlendi. Zeytin
yaginin trigliseridlerinden ayrilan serbest yag asitleri 9.0 sabit pH`ta sodyum hidroksid
çözeltisi ile titre edildi. Numunenin lipaz aktivitesi, pankreatin-içeren numune
süspansiyonunun bir zeytin yagi emülsiyonu substrati hidrolize etme hizi, bir standart
pankreas referans tozu (“pankreas tozu (lipaz) BRP” monografinda tarif edilen Ph.Eur.
referans standardi) süspansiyonunun ayni sartlar altinda ayni substrati hidrolize etme
Amilaz aktivitesinin belirlenmesi: yukarida açiklanan pankreatin-içeren test
numunesinden bir parça (yaklasik 2-5 9) alindi ve yukarida lipaz aktivitesi için tarif
edildigi gibi daha sonraki analiz için kullanildi. Amilolitik aktivite her durumda, amilaz
içeren süspansiyonun bir nisasta çözeltisi substrati hidrolize etme hizi, referans
standardi süspansiyonunun ayni sartlar altinda ayni substrati hidrolize etme hizi ile
kiyaslanarak bulunur. Amilazin belirlenmesinde nisastanin hidrolize edilmesi baz alinir.
Nisasta amilaz tarafindan pH 6.8'de ve sabit sicaklikta (25.0 +/- 0.1°C) sodyum klorid
mevcudiyetinde hidrolize edilir. Hidrolizden kaynaklanan indirgeyici gruplar alkali çözelti
içerisinde iyod ile reaksiyona girerler ve fazlasi tiyosülfat ile titre edilir.
Proteaz aktivitesinin belirlenmesi: yukarida açiklanan pankreatin-içeren test
numunesinden bir parça (yaklasik 2-5 9) alindi ve yukarida lipaz aktivitesi için tarif
edildigi gibi daha sonraki analiz için kullanildi. Proteolitik aktivite, bir kazein çözeltisi
substrattan dakikada salinan peptidlerin (Ph. Eur. “pankreas tozu” monografinda
tanimlandigi gibi 509/L trikloroasetik asit çözeltisi tarafindan çökeltilemeyen) miktari, bu
tür peptidlerin pankreas tozu (“proteaz BRP") referans standardi tarafindan ayni sartlar
altinda ayni substrattan salinan miktari ile kiyaslanarak bulunur. Kazein proteaz
tarafindan pH 7.5,de ve 35°C +/- 05°C sicaklikta belirli bir sürede (15 dakika) hidrolize
Referans Listesi
(a) Isiyla yumsatilmis biyolojik malzeme (özellikle pankreatin)
(b) Sürfaktan bilesen
(c) Opsiyonel olarak birden fazla yardimci ajan(lar)
(d) Polimerik katkilar
(I) Iyonik-olmayan sürfaktanlar
(II) Iyonik sürfaktanlar
1.1 Sekil 1'deki bölüm 1
1.2 Sekil 1'deki bölüm 2
1.3 Sekil 1'deki bölüm 3
1.4 Sekil 1'deki bölüm 4
1.5 Sekil 1'deki bölüm 5
1.6 Sekil 1'deki bölüm 6
1.7 Sekil 1'deki bölüm 7
2.1 Sekil 2'deki bölüm 1
2.2 Sekil 2'deki bölüm 2
2.3 Sekil 2'deki bölüm 3
Sekil 2'deki bölüm 4
Sekil 2”deki bölüm 5
Sekil 2'deki bölüm 6
Sekil 2'deki bölüm 7
Burada tarif edilen proses için uygun bir (tekli) helezonun genel
düzeni
Sekil 2: Minyatür ölçekte birlikte dönen çift-helezonlarin tercih edilen helezon
çubuk konfigürasyonu ("X4.1" konfigürasyonu) (birlikte dönen helezonlarin
her ikisi de gösterilmistir):
Claims (1)
1. Bir karisimin islenmesini içeren, bir kati veya yari-kati bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi asagidakileri ihtiva etmesidir agirlik olarak %40-75 oraninda bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya bir pankreatin-içeren sindirim enzimleri karisimi; agirlik olarak %10-50 oraninda, asagidakileri içeren bir sürfaktan-bilesen polietilen glikol-yag asidi monoesterleri; polietilen glikol-yag asidi diesterler; polietilen glikol gliserol yag asidi esterler; etilen glikol alkil eterler; polietilen glikol gliserol yag asidi esterler; polietilen glikol alkil eterler; oligoetilen glikol alkil eterler; polietilen glikol sterol eterler; polietilen glikol sorbitan yag asidi esterler; seker esterler; D-oi-tokoferil polietilen glikol 1000 suksinat; C2-C22 yag asitleri ile yag asidi amidoalkilbetainler; Iesitin, Iizolesitin, fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilgliserol, fosfatidilserin, yukaridakilerden herhangi birinin karisimlarindan seçilen en az bir sürfaktan, opsiyonel olarak gliserol, propilen glikol ve/veya poligliseroller ile alifatik karboksilik asitlerin kismi esterleri; etil diglikol ile alifatik karboksilik asitlerin esterleri; gliserol, propilen glikol, ve/veya poligliseroller ile alifatik alkollerin kismi eterleri; etil diglikol ile alifatik alkollerin eterleri, oligoetilen glikoller ile alifatik karboksilik (yag) asitlerin mono veya diesterleri ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlarindan seçilen en az bir es-sürfaktan, ve opsiyonel olarak, alifatik karboksilik asitlerin digliseridleri, alifatik karboksilik asitlerin trigliseridleri ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlarindan seçilen bir Iipofilik faz; agirlik olarak %0-25 oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar), (d) agirlik olarak %0-35 oraninda, ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-160°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilen bir polimerik katki; ve burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d)lnin agirlik olarak % oranlari, bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimin agirlik bölü agirlik oranlaridir ve her durumda toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100'üne esittir; her durumda 90-130°C ürün sicakliginda ve 30 saniyeden kisa olmayan ve 45 dakikayi asmayan bir zaman periyodu boyunca olmak üzere eriyik tanelendirme, eriyik peletleme ve eriyik ekstrüzyonu arasindan seçilen bir yöntem ile gerçeklestirilir. . Istem 1'e göre proses olup, özelligi bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimda sürfaktan-bilesenin (b) asagidakileri ihtiva etmesidir: (i) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %2-90 oraninda, (aa) alifatik Ce- sz-karboksilik asitler ile polietilen glikol yag asidi mono- ve/veya di- esterleri; alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile polietilen glikol gliserol yag asidi esterleri; alifatik Ciz-Cia-alkoller ile polietilen glikol alkil mono- ve/veya di-eterleri, alifatik Cg-C1g-alkoller ile oligoetilen glikol eterleri; ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlarini içeren iyonik-olmayan sürfaktanlar, ve (bb) lesitin, Iizolesitin, fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilgliserol, fosfatidilserin, Iizofosfatidilkolin, Iizofosfatidiletanolamin, içeren iyonik sürfaktanlar, ve yukarida (aa) ve (bb)'deki sürfaktanlardan herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen en az bir sürfaktan; (ii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlikça %5-60 oraninda, alifatik Ce-C22- karboksilik asitler ile mono-asilgliseridler, gliserol ile alifatik C12-sz- alkollerin mono-eterleri, propilenglikol ile alifatik Ce-sz-karboksilik asitlerin kismi esterleri, poligliserol ile alifatik Cs-sz-karboksilik asitlerin kismi esterleri, alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol monoesterleri, alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol diesterleri ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen en az bir es-sürfaktan, ve (iii) sürfaktan-bilesene kiyasla agirlikça %0-70 oraninda, alifatik Cs-sz- karboksilik asitler ile di- ve triasilgliseridler veya yukaridakilerden herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen bir Iipofilik faz, burada (i), (ii) ve (iii) yüzde oranlarinin toplami her durumda sürfaktan-bilesen agirliginin %100'üne esittir. Istemler 1 veya 2'den herhangi birine göre proses olup, özelligi bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimin asagidakileri ihtiva etmesidir: (a) agirlik olarak %40-75, tercihen %40-70 oraninda bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi; (b) agirlik olarak %10-50, tercihen %15-45 oraninda sürfaktan-bilesen, (c) agirlik olarak %0-15, tercihen %0-10 oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar), ve (d) agirlik olarak %5-35, tercihen %10-30 oraninda polimerik katki; ve burada bilesenler (a), (b), (c) ve (d)'nin agirlik olarak % oranlari bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimin agirlik bölü agirlik oranlaridir ve her durumda toplamlari söz konusu karisimin agirlik olarak %100'üne esittir. . Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre proses olup, özelligi bir kati bilesim hazirlanmasina yönelik karisimin, islenmesinden önce ve/veya islenmesi esnasinda homojenlestirilmesidir. . Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre proses olup, özelligi polimerik katkinin (d), ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-70°C, tercihen 50-65°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilmesidir. . Istemler 3 ila 5'ten herhangi birine göre proses olup, özelligi polimerik katki (d) ve sürfaktan-bilesen (b) arasindaki agirlik oraninin, 0.4 (2:5) ve 1.5 (312) arasinda olmasidir. . Istemler 1 ila öldan herhangi birine göre proses olup, özelligi bilesenin (a), domuz pankreatini, karisimin agirlik olarak %64 +/- %ö'si oraninda mevcut olmasi, ve bilesenler (b), (d) ve ayrica opsiyonel yardimci ajanlarin (c) birlikte karisimin agirlik olarak %36 +/- %ö'si oraninda mevcut olmasidir. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre proses olup, özelligi bilesenlerin (b) ve (d), karisimin agirlik olarak %30-42'sini olusturmasi ve agirlik olarak 1:1 oraninda (b) ergime noktasi yaklasik 42.5-47.5°C olan hidrojene palmiye çekirdegi yagi bazli yari-sentetik Iauroil makrogoI-32 gliseridlerden ve (d) polietilen glikol 4000tden olusmasi, ve ayrica bilesenlerin (b) ve (d) kombine toplam agirliklarina kiyasla ihtiva etmesidir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre proses olup, özelligi proses yönteminin, eriyik ekstrüzyon olmasi, ve kullanilan bir ekstrüderin, tek-helezonlu ekstrüderler, çift-helezonIu-ekstrüderler, üç-helezonlu ekstrüderler ve planeter ekstrüderler arasindan seçilmesidir. Istem 9`a göre proses olup, özelligi bir çift-helezonlu ekstrüder, tercihen bir birlikte-dönen çift helezonlu ekstrüder kullanilmasidir. Istem 9 veya 10'a göre proses olup, özelligi bir kati bilesimin hazirlanmasina yönelik karisimin, 95°C'den düsük olmayan ve 125°C'yi asmayan bir ürün sicakliginda, 50 saniyeden kisa olmayan ve 10 dakikayi asmayan bir zaman Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre bir proses olup, özelligi eriyik tanelendirmenin proses yöntemi olarak, 90°Clden düsük olmayan ve 125°C'yi asmayan ürün sicakliginda, 180 saniyeden kisa olmayan ve 30 dakikayi asmayan bir zaman periyodu boyunca kullanilmasidir. Istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre proses olup, özelligi elde edilen bilesim veya ekstrüdadin, daha sonra granüller, granülatlar, peletler, küreler, tabletler ve/veya tozlar halinde islenmesidir. Istemler 1 ila 13'ten herhangi birine göre bir proses ile elde edilmis bir bilesim içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi ayrica opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ihtiva etmesidir. Bir kati veya yari-kati bilesim olup, özelligi asagidakileri ihtiva etmesidir: bilesimin agirlik olarak %40-75'i oraninda bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri karisimi; bilesimin agirlik olarak %10-50'si oraninda bir sürfaktan-bilesen sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %2-90 oraninda, (aa) alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile polietilen glikol yag asidi mono- ve/veya di-esterleri; alifatik Ce-Cgg-karboksilik asitler ile polietilen glikol gliserol yag asidi esterleri; alifatik C12-C1g-alkoller ile polietilen glikol alkil mono- ve/veya di-eterleri, alifatik C2-C18- alkoller ile oligoetilen glikol eterleri; ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlarini içeren iyonik-olmayan sürfaktanlar, ve (bb) gliserol, fosfatidilserin, Iizofosfatidilkolin, Iizofosfatidiletanolamin, karisimlarini içeren iyonik sürfaktanlar, ve yukarida (aa) ve (bb)'deki sürfaktanlarin herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen en az bir sürfaktan; sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %5-60 oraninda, alifatik Ce-C22-karboksilik asitler ile mono-asilgliseridler, gliserol ile alifatik C12-C22-alkollerin mono-eterleri, propilenglikol ile alifatik Ce-Czg-karboksilik asitlerin kismi esterleri, poligliserol ile alifatik Cs-Czg-karboksilik asitlerin kismi esterleri, alifatik Ce-sz- karboksilik asitler ile oligoetilen glikol monoesterler, alifatik C6- C22-karboksilik asitler ile oligoetilen glikol diesterler ve yukaridakilerden herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen en az bir es-sürfaktan, ve sürfaktan-bilesene kiyasla agirlik olarak %0-70 oraninda, alifatik Ce-sz-karboksilik asitler ile di- ve triasilgliseridler ve/veya yukaridakilerden herhangi birinin karisimlari arasindan seçilen bir burada (i), (ii) ve (iii)'nin yüzde oranlarinin toplami her durumda sürfaktan-bilesenin agirlik olarak %100'üne esittir; bilesimin agirlik olarak %0-25'i oraninda bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar) ve (d) agirlik olarak %5-50 oraninda ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-160°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilecek bir polimerik katki; burada polimerik katki (d) ve sürfaktan-bilesenin (b) orani 0.4 (25) ila 1.5 (32), tercihen 1 (1:1)'dir, ve burada bilesimde bilesenlerin (a), (b), (c) ve (d) tüm agirlikça yüzlerinin toplami agirlik olarak %100%'e esittir. Istem 15'e göre bir bilesim olup, özelligi bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri karisiminin (a), domuz pankreatini olmasidir. Istemler 15 ila 16'dan herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi polimerik katkinin (d), ergime noktalari veya cam geçis sicakliklari 50-70°C, tercihen 50- 65°C olan hidrofilik polimerler arasindan seçilmesidir. Istemler 15 ila 17'den herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi polimerik Istemler 15 ila 18'den herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi bir memeliden türetilmis pankreatin ve/veya pankreatin içeren sindirim enzimleri veya %68'i miktarinda mevcut olmasidir. Istemler 15 ila 19'dan herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi sürfaktan- veya %20'si miktarinda mevcut olmasidir. Istemler 15 ila 20'den herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci ajan(lar)in (c), bilesimin agirlik olarak %0-20'si, %0-10,u veya %0-5'i miktarinda mevcut olmasidir. Istemler 15 ila 21'den herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi polimerik miktarinda mevcut olmasidir. Istemler 15 ila 22'den herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi sürfaktan- bilesenin (b), ergime noktasi yaklasik 42.5-47.5°C olan ve agirlik olarak yaklasik %72 oraninda polietilen glikol 1500 mono- ve diesterleri, agirlik olarak yaklasik %8 oraninda serbest polietilen glikol 1500, (yag asitlerinin oranlari: serbest gliserol < agirlik olarak %3 ihtiva eden hidrojene palmiye çekirdegi yagi bazli yari-sentetik Iauroil makrogoI-32 gliseri arasindan; ve ergime noktasi yaklasik 46-51°C olan ve agirlik olarak yaklasik %72 oraninda polietilen glikol m0no-, di- ve trigliseridleri, ve agirlik olarak yaklasik %8 oraninda serbest polietilen glikol 1500 (yag asitlerinin oranlari: C8< agirlik olarak %3, C10< ihtiva eden yari-sentetik stearoil makrogoI-32 gliseridler arasindan seçilmesidir. Istemler 15 ila 23'ten herhangi birine göre bir bilesim olup, özelligi asagidakileri ihtiva etmesidir: (a) agirlik olarak %58-70, tercihen agirlik/agirlik %60-68 miktarinda domuz pankreatini; (b) agirlik/agirlik %15-20 miktarinda Gelucire® 44/14 ve (d) agirlik/agirlik %15-25 miktarinda PEG 4000, burada bilesenlerin (a), (b) ve (d) miktarlari toplami agirlik/agirlik %100'e esittir. Bir farmasötik bilesim olup, özelligi Istemler 15 ila 24'ten herhangi birine göre bir bilesimi ve opsiyonel olarak geleneksel farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari ihtiva etmesidir. Istemler 14, 15-23'ten herhangi birine göre bir bilesim veya istem 24”e göre farmasötik bilesim, sindirim bozukluklari, ekzokrin pankreas yetmezligi, pankreatit, kistik fibroz, tip I diyabet ve/veya tip ll diyabetin önlenmesi veya tedavisinde kullanima yöneliktir.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14191832 | 2014-11-05 | ||
| EP15187823 | 2015-10-01 | ||
| PCT/EP2015/075787 WO2016071434A1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | Processes for producing compositions with improved safety profile comprising pancreatin and compositions suitable for pharmaceutical use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201704471T1 true TR201704471T1 (tr) | 2018-04-24 |
Family
ID=54780251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2017/04471T TR201704471T1 (tr) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | Pankreatin İhtiva Eden İyileştirilmiş Güvenlik Profiline Sahip Bileşimlerin Üretilmesi İçin Prosesler Ve Farmasötik Kullanıma Uygun Bileşimler |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160120964A1 (tr) |
| EP (1) | EP3215181A1 (tr) |
| CN (2) | CN114917328A (tr) |
| BR (1) | BR112017008026A2 (tr) |
| HK (1) | HK1243926A1 (tr) |
| MX (1) | MX2017005941A (tr) |
| RU (1) | RU2712142C2 (tr) |
| TR (1) | TR201704471T1 (tr) |
| WO (1) | WO2016071434A1 (tr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102015119006A1 (de) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Reduzierung der Belastung von Pankreatin mit Mikroorganismen |
| WO2019094779A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations, processes for preparation, and methods of use |
| RU2706003C1 (ru) * | 2019-09-09 | 2019-11-13 | Акционерное общество "АВВА РУС" | Микрогранулы, содержащие панкреатин |
| FR3113238B1 (fr) | 2020-08-05 | 2024-04-05 | Gattefosse Sas | Utilisation comme excipient, d’un melange de macrogolglyceride laurique et de polyethylene glycol |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115023B1 (de) | 1982-12-30 | 1988-07-27 | Nordmark Arzneimittel GmbH | Verfahren zur Gewinnung von Pankreatin |
| US4764369A (en) * | 1983-07-14 | 1988-08-16 | New York Blood Center Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| DE4227385A1 (de) * | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| US6312704B1 (en) | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| DE19724845A1 (de) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Solvay Pharm Gmbh | Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen |
| DE19710009A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| FR2775597B1 (fr) | 1998-03-04 | 2001-04-20 | Gattefosse Ets Sa | Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication |
| US20030021844A1 (en) | 1998-03-04 | 2003-01-30 | Philippe Barthelemy | Immediate-release oral pellet comprising polyglycolysed glycerides, and manufacturing process |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| CA2560613C (en) | 2004-03-22 | 2015-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
| WO2007014896A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| WO2007020260A2 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating |
| SI1931316T2 (sl) | 2005-08-15 | 2017-05-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila |
| WO2008101344A1 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Peter Tomlinson | Soluble bioactive lipophilic compounds compositions |
| US8047004B2 (en) | 2008-02-12 | 2011-11-01 | The Boeing Company | Stave and ring CMC nozzle |
| WO2010103402A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form and a surfactant, and methods and uses thereof |
| WO2011032907A1 (de) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Basf Se | Feste pharmazeutischen zubereitungen enthaltend amphiphile copolymere auf basis von polyethern in kombination mit tensiden |
-
2015
- 2015-11-05 EP EP15804327.3A patent/EP3215181A1/en active Pending
- 2015-11-05 TR TR2017/04471T patent/TR201704471T1/tr unknown
- 2015-11-05 BR BR112017008026-5A patent/BR112017008026A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-05 MX MX2017005941A patent/MX2017005941A/es unknown
- 2015-11-05 CN CN202210217764.0A patent/CN114917328A/zh active Pending
- 2015-11-05 CN CN201580055596.8A patent/CN107073084B/zh active Active
- 2015-11-05 US US14/933,733 patent/US20160120964A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-05 RU RU2017107556A patent/RU2712142C2/ru active
- 2015-11-05 WO PCT/EP2015/075787 patent/WO2016071434A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-03-12 HK HK18103412.4A patent/HK1243926A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-24 US US16/256,638 patent/US20190151425A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2712142C2 (ru) | 2020-01-24 |
| MX2017005941A (es) | 2018-02-13 |
| RU2017107556A (ru) | 2018-12-05 |
| US20190151425A1 (en) | 2019-05-23 |
| CN107073084B (zh) | 2022-03-25 |
| RU2017107556A3 (tr) | 2019-06-11 |
| HK1243926A1 (zh) | 2018-07-27 |
| CN107073084A (zh) | 2017-08-18 |
| WO2016071434A1 (en) | 2016-05-12 |
| EP3215181A1 (en) | 2017-09-13 |
| US20160120964A1 (en) | 2016-05-05 |
| BR112017008026A2 (pt) | 2018-01-23 |
| CN114917328A (zh) | 2022-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190151425A1 (en) | Processes for producing compositions with improved safety profile having lipase activity and compositions suitable for pharmaceutical use | |
| Madureira et al. | Production of antimicrobial chitosan nanoparticles against food pathogens | |
| RU2278658C2 (ru) | Рецептура на основе гепарина | |
| DK1931316T4 (en) | Controlled-release pharmaceutical compositions for use in acid-labile drugs | |
| US20120213827A1 (en) | Process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion | |
| JP2014503470A (ja) | クルクミノイド固体分散製剤 | |
| Vinner et al. | High precision microfluidic microencapsulation of bacteriophages for enteric delivery | |
| US7887844B2 (en) | Multiparticulate crystalline drug compositions having controlled release profiles | |
| CN114025744B (zh) | 改善药物物质溶解的方法及其产品 | |
| US20150342893A1 (en) | Celecoxib formulations useful for treating colorectal cancer | |
| US6632389B1 (en) | Underwater or under-hydrocarbon pelletizing of biologically-active-compound-containing melts | |
| Yostawonkul et al. | Nano/microstructured hybrid composite particles containing cinnamon oil as an antibiotic alternative against food-borne pathogens | |
| US20120146255A1 (en) | Process For Producing Pellets Comprising At Least One Water-Soluble Component | |
| WO2007073389A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| WO2008086400A2 (en) | Sirtuin-activating compounds of enhanced bioavailability | |
| Rial et al. | In vitro studies and preclinical evaluation of benznidazole microparticles in the acute Trypanosoma cruzi murine model | |
| JP6027550B2 (ja) | 医薬剤形用の安定した保護被覆のための粉末被覆剤の製造 | |
| US20070148245A1 (en) | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same | |
| KR20180021840A (ko) | Hcv의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물 | |
| Barzegar-Jalali et al. | Preparation and evaluation of sustained release calcium alginate beads and matrix tablets of acetazolamide | |
| EP3110403A1 (en) | Taste masking drug formulations | |
| KR20180025317A (ko) | Hcv의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물 | |
| US20210023012A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV | |
| Onwuka et al. | Effect of Polymer Concentration and Cross-linking Time On Drug Release from Microspheres of Mucuna Gum | |
| US20230201285A1 (en) | Granular composition providing water dispersible cannabinoids and methods of making the same |