MXPA01000768A - Composicion y forma de dosificacion farmaceutica para la administracion colonica de un farmaco utilizando polisacaridos. - Google Patents

Abstract

Una composicion para la administracion de un farmaco en el colon que contiene un primer polisacarido y un segundo polisacarido en donde ambos polisacaridos son degradables mediante enzimas del colon y se mezclan en un pH ambiental de aproximadamente 7 o mas. Una composicion farmaceutica selectiva para el colon y una forma de dosificacion para la administracion oral de un farmaco, lo nutriente, reactivo para el diagnostico, o mezcla de estos que incluye el farmaco, el nutriente, el reactivo para diagnosticos, o mezclas de estos que se ponen en contacto con la composicion del polisacarido. Tambien se describe un metodo para preparar esta composicion de administracion en el colon de un farmaco y la composicion farmaceutica selectiva para el colon y la forma de dosificacion.

Description

COMPOSICIÓN Y FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA PARA LA ADMINISTRACIÓN COLONICA DE UN FÁRMACO UTILIZANDO POLISACARIDOS Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una composición y una forma oral de dosificación farmacéutica para la administración selectiva de fármacos en el colon . Más particularmente, la invención se relaciona a composiciones y a formas de dosificación oral farmacéutica para la liberación de ingredientes biológicamente activos en el colon mientras que se evita o minimiza la liberación en el tracto gastrointestinal superior, tal como el estómago y el intestino delgado .

Antecedentes de la Invención Se han comercializado de manera exitosa diversas entidades de fármacos basadas en la administración oral, pero muchas otras no están fácilmente disponibles para su administración oral, las cuales son incompatibles con los ambientes físicos y/o químicos del tracto gastrointestinal superior y/o demuestran una pobre BeE: 12647L captación en el tracto gastrointestinal superior. Debido a la carencia de enzimas digestivas, el colon se considera un sitio adecuado para la absorción de diversos fármacos. Sin embargo, la administración de fármacos en el colon se logra difícilmente ya que la forma de dosis oral debe pasar a través del estómago y del intestino delgado, en donde muchos fármacos se desactivan debido a sus materiales digestivos. El sistema de administración del fármaco específico para el colon está diseñado de manera tal que permanece intacto en el estómago y el intestino delgado, pero libera los fármacos encapsulados solamente en el colon. El sistema CSDS es útil para administrar un fármaco que es irritante para el tracto gastrointestinal superior tal como agentes anti-inflamatorios no esferoidales, o fármacos que se degradan por el jugo gástrico o una enzima presente en el tracto gastrointestinal superior tal como un péptido o proteína. Además, el sistema colónico para la administración de fármacos permite un tratamiento local y directo de enfermedades colónicas, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, o cáncer del colon y, por lo tanto, reduce la dosis de los fármacos y minimiza los efectos secundarios indeseables o dañinos. De manera similar, la administración colónica de fármacos es útil para administrar fármacos, por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDS) , que son irritantes para la mucosa del tracto gastrointestinal superior tal como el estómago y el intestino delgado. Recientemente, se cree que los sistemas colónicos de administración de fármacos mantienen una eficacia de los fármacos durante un período de tiempo mayor e incrementan la biodisponibilidad de los fármacos en comparación a otras rutas orales de administración. Ya que el colon tiene un tiempo de retención más largo, se prolonga la absorción del fármaco, y se incrementa la biodisponibilidad total. A. Sintov et al., 143 Int. J. Pharma. 101-106 (1996) . Aunque el colon está atrayendo el interés debido a que es un sitio para la administración de diversos fármacos, tales como fármacos inestables en el tracto gastrointestinal superior o fármacos que se absorben pobremente, es muy difícil administrar el fármaco en el colon de manera efectiva. A fin de administrar un fármaco de manera selectiva en el colon, una composición por lo v-general debe de reunir los siguientes requerimientos: (1) que la composición no se degrade o se desintegre en el tracto gastrointestinal superior; (2) que la composición no libere al fármaco cargado en el tracto gastrointestinal superior; (3) que la composición libere al fármaco de manera efectiva en el sitio objetivo, el colon, más particularmente en el colon ascendente; y (4) que la composición sea fácil de formular en una forma adecuada para cargar el fármaco. Además, de preferencia la composición tiene una buena habilidad de procesamiento para ser fabricado. Se han utilizado diversos avances en el desarrollo de sistemas de administración de fármacos específicos para el colon. Uno está basado en el pH diferente de cada compartimento del tracto gastrointestinal, siendo el pH del tracto gastrointestinal proximal menor al del tracto gastrointestinal distal. Por lo tanto, los polímeros que son insolubles a un pH bajo y solubles a un pH mayor se han utilizado para administrar los fármacos en el tracto gastrointestinal distal. Otro avance está basado en el hecho de que el tiempo de recorrido a través del estómago es de aproximadamente 2 horas, mientras que el tiempo de recorrido a través del intestino delgado es de aproximadamente 4-6 horas. Por lo tanto, en este avance el sistema de administración está diseñado para retener la liberación de los fármacos durante aproximadamente 6-8 horas a partir del momento de su administración. Más aún, se sabe bien que las enzimas capaces de reducir los enlaces azo o de hidrolizar los enlaces glicosídicos, que no se degradan en el estómago y en el intestino delgado, están presentes en el colon. Por lo tanto, diversos avances para la administración colónica de los fármacos utilizan los polímeros que contienen enlaces azo (azopolímeros ) o materiales que contienen enlaces glicosídicos. Los polímeros que contienen enlaces glicosídicos incluyen los disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos . Por ejemplo, el No. de Patente de E. U. A. 5,482,718; No. de Patente de E. U. A. 4,627,851; No. de Patente de E. U. A. 4,693,895; No. de Patente de E. U. A. 4,705,515; No. de Patente de E. U. A. 4,904,474; EP 621 032 Al; JP 34929/1991A; No. de Patente de E. U. A. 5,536,507; EP 453 001 Al; No. de Patente de E. U. A. 5,171,580; y EP 572 942 A2 describen los sistemas de administración de fármacos dependientes del tiempo. Están diseñados para prevenir la liberación del fármaco durante un período de tiempo que se espera sea suficiente para que la composición pase a través del tracto gastrointestinal superior. Además, el No. de Patente de E. U. A. 5,401,512; No. de Patente de E. U. A. 5,541,170; y WO 95/11024 describen las composiciones de fármacos para liberar de manera selectiva al fármaco en el colon por medio del aprovechamiento de la diferencia del pH entre el colon y las otras partes del tracto gastrointestinal . Las composiciones anteriormente mencionadas, sin embargo, no son efectivas para administrar el fármaco en el colon. El pH en el íleon terminal y el colon es mayor que las otras regiones del tracto gastrointestinal y, por lo tanto, la composición que se desintegra en niveles de pH alto tienen el potencial para la administración específica de sitio en esta región. Sin embargo, ya que el pH es mayor en la región del íleon terminal que en el colon, y debido a que las formas de dosis comúnmente se retardan en la unión íleon-cecal, las formas de dosis basadas en los sistemas dependientes del pH comúnmente se desintegran en el íleon terminal en lugar de que se desintegren en el colon. Además, la administración específica del colon basada en un sistema dependiente del tiempo de recorrido en el tracto gastrointestinal difícilmente ha de lograrse. El tiempo de recorrido en el tracto gastrointestinal superior tiende a ser altamente variable entre los individuos . Muchos métodos para la administración colónica de fármacos utilizan enlaces azo o fármacos que contienen enlaces glicosídicos, es decir profármacos, y han venido al mercado de manera exitosa. El profármaco que se activa solamente en el colon requiere un enlace covalente entre la molécula del fármaco y las moléculas del portador, de manera tal que en los enlaces covalentes se rompan solamente por las enzimas que se producen por bacterias del colon. WO 84/04041, WO 93/22334; A. D. McLeod et al., 83 J. Pharm. Sci. 1284-1288 (1994); D. R. Friend et al., 27 J. Med. Chem. 261-266 (1984); B. Haeberlin et al., 10 Pharm. Res. 1553-1562 (1993); D. R. Friend et al. 28 J. Med. Chem. 51-57 (1985); DR Friend, 5 S. T. P. Pharma Sci. 70-76 (1995); J. P. Brown et al., 26 J. Med. Chem. 1300-1307 (1983) . Se sabe bien que las enzimas capaces de romper los enlaces azo, y disulfuro y los enlaces glicosídicos están presentes en el colon, pero no en el tracto gastrointestinal superior. WO 91/16057 y EP 398 472 A2 describen las composiciones que contienen un polímero azo que tiene enlaces azo a manera de un sistema de administración colónico para fármaco. Aunque la composición es relativamente estable en el tracto gastrointestinal superior, la forma de dosificación recubierta por un polímero azo no muestra de manera específica una especificidad para el colon. La azo reductasa que se produce por la microflora colónica no puede alcanzar fácilmente el enlace azo de los azo-polímeros debido a la naturaleza hidrofóbica del azo-polímero, lo cual resulta en una lenta degradación en el colon de la composición que contiene el azo polímero. P. Y. Yeh et al., 196 Macromol. Chem. Phys. 2183-2202 (1995) . Una variedad de sistemas de administración basados en polisacáridos que se degradan de manera selectiva por las enzimas colónicas se ha reportado, ya que los polisacáridos son polímeros naturales con una toxicidad mínima probada. La Patente de E. U. A. No. 5,505,966 describe una composición farmacéutica que contiene pectinato de calcio a manera de su componente principal y un agente de relleno tal como la pectina, dextrán, avicel, o una mezcla de estos. La Patente de E. U. A. No. 5,525,634 describe una composición farmacéutica que contiene un polímero sintético o natural que se degrada por las enzimas colónicas, en donde el pectinato de calcio se describe como un ejemplo de un polímero natural. En la Patente de E. U. A. No. 5,505,966, la composición de pectinato de calcio se utiliza en forma de una pella coacervada. Se cree que el pectinato de calcio, el cual es insoluble en agua, se convierte a una matriz soluble en agua mediante los iones de sodio o iones de potasio presentes en la solución de digestión del tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, el sistema depende principalmente en el tiempo de recorrido del tracto gastrointestinal superior, por lo cual las pellas normalmente se desintegran y liberan al fármaco en el tracto gastrointestinal superior. El No de Patente de E . U. A. 5,525,634 sugiere una formulación de tabletas comprimidas que se prepara al pulverizar y comprimir una composición farmacéutica que contiene un fármaco y pectinato de calcio. En la composición, la fuerza de compresión afecta grandemente al sistema de desintegración a través del tracto gastrointestinal. Una tableta débilmente comprimida se desintegra fácilmente en el tracto gastrointestinal superior al convertirse en una matriz soluble en agua, lo cual es causado por los iones de sodio o de potasio presentes en la solución de digestión del tracto gastrointestinal superior. Además, la tableta fuertemente comprimida se desintegra difícilmente en el colon. Por lo tanto, las composiciones descritas tanto en la Patente de E. U. A. No. 5,505,966 y la Patente de E. U. A. No. 5,525,634 son altamente dependientes del abultamiento del sistema y del tiempo de recorrido a través del tracto gastrointestinal superior, y no en características únicas de la composición.

Para resolver el problema anterior, Adkin, D. A. et al. sugieren la adición de goma guar o pectina a manera de un agente aglutinante de las tabletas comprimidas de pectinato de calcio y de recubrirlas con un material entérico. Adkin, D. A. et al. 14 Pharm. Res. 103-107 (1997) . La goma guar o la pectina se utilizan a manera de un agente aglutinante para prevenir la desintegración fácil en el tracto gastrointestinal superior y resulta en un efecto de liberación prolongada en el colon. El recubrimiento entérico también se utiliza para prevenir la desintegración y abultamiento rápido en el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, este sistema también presenta una lenta liberación del fármaco en el colon y es altamente dependiente del grosor del recubrimiento entérico y del tiempo de recorrido a través del tracto gastrointestinal superior, y no en las características únicas de la composición. El No. de Patente de E. U. A. 4,432,966 describe una composición que comprende celulosa microcristalina y etil celulosa; el documento EP 627 173 Al describe una composición de celulosa; el documento WO 95/35100 describe una cápsula de almidón y una composición que comprende un recubrimiento entérico; la Patente de E. U. A. No. 5,422,121 describe una composición que comprende goma de guar o goma de algarrobilla mezclada con un material formador de película. La composición anteriormente mencionada se formula al utilizar los polisacáridos con los materiales formadores de película. Por lo general, los polisacáridos tienen la porción hidrofílica y tienen una dificultad para fabricar la película del recubrimiento en la forma recubierta de dosificación debido a sus propiedades físicas. Además, las películas de polisacáridos y la matriz que se fabrica mediante el método de compresión, son fácilmente desintegradas en el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, los polisacáridos se mezclan con el material formador de película que sea más hidrofóbico y la composición anteriormente mencionada. Aunque la mezcla de los polisacáridos y el material formador de película muestra las propiedades _ mejoradas de formación de película, un material hidrofóbico formador de película generalmente tiene una menor velocidad de abultamiento que la de un polisacárido. Debido a la diferencia en la velocidad del abultamiento, la película recubierta que comprende un polisacárido y un material de formación de película comúnmente están separados por fases y produce una grieta durante el paso a través del estómago y el intestino delgado. Además, el uso de un material hidrofóbico de formación de películas trae el resultado indeseable de que la desintegración de la forma de dosificación por enzimas colónicas se retrasa debido a la naturaleza hidrofóbica del polímero mixto, lo cual resulta en una lenta degradación de la composición en el colon. Puede ocurrir que las enzimas colónicas de la microflora no puedan alcanzar fácilmente al polisacárido debido a la naturaleza hidrofóbica del polímero mixto. En consecuencia, el fármaco comúnmente se libera en el tracto gastrointestinal superior, o es tan lenta la liberación del fármaco que el sistema falla en mostrar una administración del fármaco específica para el colon.

En vista de lo anterior, se aprecia que al proporcionar una composición basada en un polisacárido para la administración controlada de un fármaco en el colon es un avance significativo en la técnica.

Breve Resumen de la Invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de una forma de dosificación farmacéutica para administrar un fármaco, en donde esta forma de dosificación se administra oralmente para administrar de manera específica al fármaco en el colon a un sujeto en necesidad de esto. Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición de una forma de dosificación farmacéutica para la administración colónica de un fármaco que no se degrade o desintegre en el tracto gastrointestinal superior. Incluso, otro objetivo de la invención es proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para administrar un fármaco oralmente administrado que se inactive en el tracto gastrointestinal superior, mientras que la forma de dosificación se encuentre en una forma que pueda pasar a través del tracto gastrointestinal superior y luego libere el fármaco en el colon de un sujeto humano en necesidad de esto.

Incluso otro objetivo de la invención es proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para la administración colónica de un fármaco que libere el fármaco de forma rápida y efectiva en el sitio objetivo, el colon, y que minimice los efectos sistémicos adversos en un sujeto sometido a tratamiento . Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición y una forma de dosificación farmacéutica para la administración colónica de un fármaco que sea fácil de formular en una forma adecuada para poder cargar el fármaco a ser administrado. Incluso otro objetivo de la invención es proporcionar un método para someter a tratamiento a un sujeto a través de la administración oral de una forma de dosificación farmacéutica y una composición que logre los objetivos anteriores de esta invención. Incluso otro objetivo de la invención es proporcionar un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica y una composición que logre los objetivos anteriores de esta invención.

Un aspecto de esta invención es una composición y una forma de dosificación farmacéutica diseñada para administrar un fármaco oralmente administrado hacia el colon. La composición pasa a través del tracto gastrointestinal superior sin liberar el fármaco, pero el fármaco se libera de forma rápida y efectiva en el sitio objetivo en el colon, más específicamente en el colon ascendente, lo que minimiza los efectos sistémicos adversos para el sujeto humano sometido a tratamiento. La composición comprende una mezcla, que se prepara a un pH de aproximadamente 7 o más, de una galacto anana y un polisacárido, de preferencia pectina, seleccionado a partir del grupo que consiste de pectina, derivados de la pectina, y mezclas de estos. La composición forma un gel fuertemente elástico que no se disuelve de forma apreciable ni se desintegra con los fluidos gástricos o intestinales, lo cual protege a los fármacos de ser liberados en el tracto gastrointestinal superior. Cuando la composición llega al colon, la composición se degrada fácilmente por el efecto sinérgico de las enzimas pectinolíticas y de la galactomanasa, lo cual libera los fármacos rápidamente en el colon. La proporción de los dos polisacáridos determina la velocidad de la degradación enzimática de la composición y la desintegración de la forma de dosificación a través del tracto gastrointestinal, lo cual a su vez permite que la composición libere al fármaco específicamente en el colon. Más particularmente, la proporción y el grosor del recubrimiento de las dos mezclas de los polisacáridos permite que la composición libere al fármaco en el sitio de manera más específica en el colon tal como en el colon ascendente, transverso, y descendente. Otro aspecto de esta invención proporciona una composición específica para el colon y una forma de dosificación farmacéutica que comprende una composición inventiva para la administración colónica de un fármaco y una sustancia biológicamente activa sin un recubrimiento entérico adicional y con una independencia a la varianza individual tal como el pH y el tiempo de recorrido. La composición y la forma de dosificación de esta invención pueden estar en forma de un material de recubrimiento, un material de un cascarón de cápsula dura, o una matriz.

Breve Descripción de las Figuras La FIGURA 1 muestra los resultados de la liberación de un fármaco en donde las tabletas de ibuprofeno recubiertas con una composición según la presente invención que comprende 15 mg/cm2 de una proporción de peso de 4:1 de pectina: goma de guar se incuban sucesivamente durante 2 horas en un fluido gástrico simulado (SGF) , durante 4 horas en un fluido intestinal simulado (SIF) , y durante 4 horas, ya sea en un fluido colónico simulado (SCF; I) o en un amortiguador (D) . La FIGURA 2 muestra los resultados de la liberación de un fármaco en donde las pellas de budesonida recubiertas con una película de 100 µm de una proporción de peso de 4:1 de pectina: goma de guar según la presente invención se incuban sucesivamente durante 2 horas en SGF, durante 4 horas en SIF, y durante 4 horas, ya sea en SCF (•) o en amortiguador (0) . La FIGURA 3 muestra los resultados de la liberación de un fármaco en donde las semillas de azúcar recubiertas con una película de 100 µm que comprende una mezcla de diclofenac sódico y una proporción de peso de 4:1 de pectina: goma de guar según la presente invención se incuban sucesivamente durante 2 horas en SGF, durante 4 horas en SIF, y durante 4 horas ya sea en SCF (A) o amortiguador (?) .

Descripción Detallada de la Invención Antes de que se describa el presente método y composición para la administración colónica de un fármaco, se ha de entender que esta invención está limitada a las configuraciones, etapas de procesos, y materiales descritos en la presente y en particular como tales configuraciones, etapas de procesos, y materiales pueden variar un poco. También se ha de entender que la terminología empleada en la presente se utiliza para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención se limita solamente por las reivindicaciones anexas y equivalentes de estas. Ha de hacerse notar que, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "a", *un", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "una galactomanana" incluye una mezcla de una o más galactomananas, la referencia a 'una sal de pectina" incluye la referencia de una o más de estas sales de pectina, y la referencia a 'un recubrimiento" incluye la referencia a uno o más de estos recubrimientos . Al describir y reivindicar la presente invención, se utiliza la siguiente terminología de conformidad con las definiciones expuestas en la presente. Como se utiliza en la presente, un 'sistema para la administración de un fármaco específico para el colon" y términos similares, significan dispositivos y métodos para la administración oral que liberan los ingredientes biológicamente activos en el colon sin una liberación sustancial en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo el estómago y el intestino. Como se utiliza en la presente, el término * fármaco" o 'agente farmacológicamente activo" o cualquier otro término similar significa un material químico o biológico o un compuesto adecuado para la administración mediante los métodos previamente conocidos en la técnica y/o mediante los métodos que se muestran en la presente invención, que inducen un efecto biológico o farmacológico deseado, que puede incluir, pero no se limita a, (1) tener un efecto profiláctico en el organismo y prevenir un efecto biológicamente indeseable tal como la prevención de una infección, (2) aliviar una condición causada por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el dolor o la inflamación causada como resultado de enfermedad, y/o (3) ya sea aliviar, reducir, o eliminar completamente la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local, o puede ser sistémico. Esta invención no se encarga a fármacos novedosos o a nuevas clases de agentes activos. Más bien está limitado al modo de administración de los agentes o fármacos que existen en el estado de la técnica o que después pueden establecerse como agentes activos y que son adecuados para la administración mediante la presente invención. Estas sustancias incluyen amplias clases de compuestos normalmente administrados en el cuerpo. En general, esto incluye, pero no está limitado a: agentes antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; agentes anoréxicos; helmínticos; antiartríticos; antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios; preparaciones antimigraña; agentes antináusea; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio y potasio, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores, y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores; que incluyen los coronarios, periféricos y cerebrales generales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones contra la tos y el resfriado que incluyen descongestionantes; hormonas tales como el estradiol y otros esteroides, que incluyen los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relaj adores musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizadores; probióticos. Mediante el método de la presente invención, tanto los fármacos ionizados y no ionizados se pueden administrar, como también los fármacos ya sea de alto o bajo peso molecular. Como se utilizan en la presente, el término 'nutriente" significa una sustancia que afecta los procesos nutritivos o metabólicos del cuerpo. Los nutrientes incluyen nutrientes esenciales, es decir, aquellos nutrientes tales como proteínas, minerales, carbohidratos, grasas, y vitaminas necesarias para el crecimiento, funcionamiento normal, y mantenimiento de la vida, y nutrientes secundarios, es decir sustancias que estimulan la microflora intestinal para sintetizar otros nutrientes . Como se utiliza en la presente, el término 'reactivo para diagnóstico" significa una sustancia utilizada para producir una reacción química para así detectar o cuantificar otra sustancia. Como se utiliza en la presente, el término 'fluido intestinal simulado" o 'SIF" significa una composición que se prepara al disolver 6.8 g de fosfato potásico monobásico en 250 ml de agua, luego se agregan 190 ml de 0.2 N NaOH, 400 ml de agua y 10 g de pancreatina, y finalmente agregar 0.2 N NaOH para ajustar el pH a 7.5, y luego diluirlo con agua hasta 1000 ml . Como se utiliza en la presente, el término 'fluido gástrico simulado" o 'SGF" significa una composición que se prepara al disolver 2 g de NaCl y 3.2 g de pepsina en 7 ml de HCl, y luego agregar agua hasta 1000 ml . El fluido resultante tiene un pH de aproximadamente 1.2. Como se utiliza en la presente, el término 'derivados de la pectina" y términos similares incluyen sales catiónicas de pectina tales como el pectinato sódico, pectinato potásico, y pectinato amónico y similares . Como se utiliza en la presente, el término 'cantidad efectiva" significa una cantidad de un fármaco o de un agente farmacológicamente activo que no es tóxico, pero es suficiente para proporcionar el efecto deseado local o sistémico y el desempeño a una velocidad de riesgo/beneficio razonable para atender cualquier tratamiento médico. Una cantidad efectiva de un nutriente es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio nutritivo seleccionado. Una cantidad efectiva de un reactivo para un diagnóstico es una cantidad suficiente para ser eficaz para un análisis o ensayo del diagnóstico seleccionado. La presente invención se relaciona a una composición para la administración colónica de un fármaco que comprende una mezcla de (a) un polisacárido seleccionado a partir del grupo que consiste de pectina, derivados de la pectina, y mezclas de estos, y (b) galactomanana. La mezcla se hace al combinar los ingredientes en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 7 o más . En una modalidad preferida de la invención, la composición comprende (a) pectina o un derivado de la pectina o mezcla de estas y (b) galactomanana. La composición se prepara a un pH de aproximadamente 7 o más. La proporción de los ingredientes está limitado solamente por su funcionalidad. De preferencia, sin embargo, la composición tiene una relación de peso de polisacárido : galactomanana de aproximadamente 50:50 hasta aproximadamente 99.9:0.01, más específicamente, aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 5:1. Un recubrimiento que se prepara con la composición actualmente reivindicada por lo general tiene una proporción de masa para área en la gama de aproximadamente 1-100 mg/cm2, y preferiblemente aproximadamente 1-40 mg/cm2. Un cascarón de cápsula dura generalmente tiene un grosor de aproximadamente de 1-100 µm, preferiblemente 1-40 µm. Una característica esencial de esta invención está basada en un cambio en las propiedades de una mezcla de estos dos polisacáridos, la cual es degradable en el colon por las enzimas bacterianas del colon, en comparación a cualquiera de los dos polisacáridos solos. Cuando la pectina o la galactomanana (tal como la goma de guar o la goma de algarrobilla) se utilizan solas a manera de un portador del fármaco, por ejemplo, un material de recubrimiento, el recubrimiento se disuelve fácilmente y/o se desintegra en un fluido gástrico simulado (SGF) y en un fluido intestinal simulado (SIF) . Sin embargo, una mezcla de estos dos polisacáridos que se preparan a un pH de aproximadamente 7 o más produce un gel fuerte, elástico e insoluble que no se disuelve ni se desintegra en los fluidos gástricos e intestinales simulados, lo cual protege a los fármacos recubiertos con la mezcla de ser liberados en el tracto gastrointestinal superior. Por otro lado, bajo condiciones que se hallan en el colon, el recubrimiento se degrada por las enzimas pectinolíticas y la galactomanasa, lo cual desintegra la forma de dosificación y se libera rápidamente el fármaco. Cuando el recubrimiento se prepara a un pH por debajo de 7, este recubrimiento se desintegra y disuelve fácilmente en el tracto gastrointestinal superior. La pectina y la galactomanana son ambas degradables por las enzimas bacterianas del colon. Cuando la mezcla de pectina y galactomanana llega al colon, se degrada rápidamente por la acción sinérgica de las enzimas bacterianas colónicas. En consecuencia, la composición de la pres nte invención puede prevenir la desactivación del fármaco en el tracto gastrointestinal superior y también produce un patrón de liberación del fármaco parecido a una liberación repentina en el colon ascendente, que se prefiere para someter a tratamiento la enfermedad local en el colon tal como la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede utilizarse de manera ventajosa para la administración específica de un fármaco de colon en comparación a los sistemas conocidos para la administración de fármacos.

El pH en el cual la mezcla se prepara es un factor determinante para las propiedades de la composición. Como se muestra por los datos experimentales que se presentan en la presente', las películas de estas mezclas que se preparan a un pH de aproximadamente 7 o más son más fuertes, más elásticas y menos solubles que las películas que se vacían de mezclas que se preparan a un pH menor a 7. Además, todas las películas que se vacían con las mezclas que se preparan a un pH por debajo de 7 se disuelven fácilmente en SIF, mientras que las películas que se vacían en mezclas que se preparan a un pH de aproximadamente 7 o más no se disuelven extensamente o no se disuelven en lo absoluto dentro de SIF. Ya sea la pectina o la galactomanana son solubles en un medio acuoso. Por debajo de un pH 7, no hay ninguna fuerza de unión entre la pectina y la galactomanana, mientras que, en aproximadamente un pH de 7 o más, es probable que la pectina y la galactomanana interactúen una con la otra para formar un gel complejo y específico. La galactomanana es un polisacárido no gelante, pero puede gelarse sinérgicamente cuando se mezcla con algunos polisacáridos. Las fuerzas de unión propuestas son la acción sinérgica del enlace del hidrógeno, las fuerzas hidrofóbicas y la formación de una zona de intersección. El cambio conformacional de las cadenas de polisacáridos a un pH de 7 o más resulta en una fuerte interacción. La gelación sinérgica y la interacción de galactomanana y los polisacáridos se refieren en C. M. D. Iain, et al., 31 Adv. Carbohydrate. Chem. Biochem. 241-312 (1975) . La proporción de los dos polisacáridos determina la velocidad de degradación enzimática de la composición y la desintegración de la dosis a través del tracto gastrointestinal, que a su vez permite que la composición libere el fármaco en el sitio y de forma específica en el colon. Más particularmente, la proporción de los dos polisacáridos permite que la composición libere el fármaco de forma más específica en el colon tal como en el colon ascendente, transverso, descendente. Entre los dos polisacáridos, mientras más haya galactomanana (por ejemplo, goma de guar), menos soluble es en SIF y menos degradable es por las enzimas colónicas. Al incrementar la proporción de galactomananas, la composición libera el fármaco en un sitio más adelante del colon ascendente, por ejemplo, el colon transverso o descendente.

Además, al cambiar las dimensiones de la forma de dosificación, el sitio donde se liberan los fármacos se puede controlar. El grosor de un recubrimiento o el diámetro de la formulación de la matriz en la cual se incorpora el fármaco puede seleccionarse para lograr la especificidad de sitio dentro del colon. Por lo tanto, la proporción de polisacáridos y las dimensiones de la composición son factores importantes para determinar el sitio de la liberación del fármaco en el colon. Mediante la manipulación de estos factores en la fabricación de las formas de dosificación según la presente invención, la administración del fármaco puede dirigirse selectivamente al colon ascendente o más distalmente al colon transverso o descendente. Otra mejora de la presente invención es que la composición puede utilizarse en varios tipos diferentes de formas de dosificación. La composición puede utilizarse a manera de un material de recubrimiento para tabletas, cápsulas suaves, granulos, semillas, y similares. Además, se puede utilizar de manera ventajosa en cápsulas duras y en pellas de matriz.

La composición se puede utilizar para administrar una amplia gama de ingredientes biológicamente activos . Por ejemplo, los fármacos que actúan de forma tópica tales como aquellos para IBD, enfermedad de Crohn, laxantes y cáncer de colon; fármacos que actúan de forma sistémica tales como péptidos o fármacos proteicos, antagonistas del calcio, antiasmáticos, agentes hipoglicémicos, antirreumáticos, y similares se pueden cargar y administrar en el colon con la composición de la presente invención. De manera similar, los nutrientes se pueden cargar y administrar en el colon para una mejor absorción. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden incluir en la composición. Ya que ambos componentes de pectina y galactomanana de la composición de la presente invención se degradan específicamente en el colon, existe una descarga repentina de la liberación del fármaco en el colon debido al efecto sinérgico de las actividades enzimáticas colónicas. En comparación con la invención actual, las formas de dosificación previamente conocidas son mucho más lentas y graduales con respecto a la desintegración, disolución, o liberación del fármaco en el colon. El efecto sinérgico de las actividades enzimáticas se refiere en T. Ooya et al., 25 Proc. Int'l Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 731-732 (1998) . Como se menciona anteriormente, la composición de la < presente invención se puede utilizar a manera de un material de recubrimiento, un material para el revestimiento de cápsula dura, o una matriz. Los ejemplos ilustrativos de los fármacos que pueden utilizarse en la composición .y en la forma de dosificación de la invención incluyen: mesalamina, balzalasida, olsalazina, ibuprofeno, prednisolona, dexametasona, budesonida, beclometasona, flucticasona, tioxocortal, hidrocortisona, metronidazol, ciclosporina, metotrexato, domperidona, 5-fluoroacilo, bisacodilo, senna, insulina, vasopresina, hormonas de crecimiento, factores estimulantes de colonias, calcitonina, inmunoglobulina, glibenclimida, diltiazem, verapamil, nifedipina, captopril, benazepril, enalapril, teofilina, naproxeno, diclofenac, aciclovir, omeprazol, lovastatina, alendronato, desmopresina, metformina, metoprolola, cisaprida, tacrina, mezclas de estos y probióticos. También, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir reactivos de diagnóstico y nutrientes a manera de sustancias activas . Las sustancias activas que pueden utilizarse en la composición farmacéutica de la presente invención no están limitadas a aquellas mencionadas con anterioridad. La composición y la forma de dosificación de esta invención no está limitada a las modalidades mencionadas anteriormente, y se pueden hacer modificaciones a estas por una persona diestra en la técnica. La invención puede explicarse por los ejemplos representativos, que se proporcionan solamente para el propósito de ilustrar ciertos aspectos de la presente invención. Por lo tanto, -no deben de interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna forma.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de la Película Hecha a Partir de la Composición La pectina y la goma de guar (4:1 p/p) se mezclan y se disuelven en agua destilada a una concentración final de 2% (p/v) . El pH de las partes alícuotas de la mezcla se ajusta a un pH de 4, 5, 6, 7, 8, y 10 con Na2C03. La película con un grosor de 150 µm se vacía en una placa de Teflón con cada parte alícuota. Las muestras adicionales también se preparan en donde se agrega la goma de algarrobilla en lugar de la goma de guar, y el pH de estas muestras de ajusta a un pH de 4 y pH 8. Las películas se vacían y se secan. El grosor de estas películas ya secas es de 150 µm. Además, otras muestras se preparan en donde la pectina se disuelve en agua destilada, y el pH se ajusta a 4 y pH 8 con Na2C03. Estas muestras también se vacían como películas y se secan. El grosor de estas películas secas también es de 150 µm. Finalmente, las películas de goma guar y de la goma de algarrobilla se preparan a un pH de 7 y un pH 14 como se describe anteriormente. El grosor de estas películas secas también es de 150 µm. Todas las películas preparadas se cortan en pedazos a una dimensión de 1 cm x 1 cm. Las muestras se pesan y se someten a un análisis de disolución. El medio que se utiliza para analizar la solubilidad es fluido intestinal simulado (SIF) . Luego de un período de 6 horas en SIF, las muestras se extraen del medio, se lavan y se secan.

Las muestras ya secas luego se pesan y se comparan con los pesos anteriores al análisis. Los resultados de este experimento se presentan en la Tabla 1 (n = 3) .

A partir de la Tabla 1, se puede observar que las películas que se preparan a un pH 7 o más con las mezclas de pectina y goma guar o pectina y goma de algarrobilla no se disuelven fácilmente en el fluido intestinal simulado (SIF) . Las películas de las mismas mezclas que se preparan a un pH de 7 o menos y las películas de solamente uno de los polisacáridos, sin importar el pH, se disuelven fácilmente. Por lo tanto, la composición para la administración colónica de un fármaco de esta invención requiere una mezcla de por lo menos dos polisacáridos, por ejemplo pectina y galactomanana, que se preparan a un pH ambiental de aproximadamente 7 o más.

Ejemplo 2: Cuantificación de la Resistencia a la Tensión Las películas se hacen según el procedimiento del Ejemplo 1 de una mezcla de pectina y goma guar (4:1 p/p) que se preparan ya sea a un pH de 4 o pH 8. Estas películas se cortan a una dimención de 1 x 7 cm. Luego, las películas se analizan en una Máquina Instron de Resistencia a la Tensión para cuantificar la resistencia a la tensión. Los resultados se presentan en la Tabla 2 (n = 6) .

Estos resultados muestran que las películas que se preparan a un pH ambiental de aproximadamente 7 o más tienen propiedades superiores de resistencia a la tensión en comparación a las películas que se preparan a un pH por debajo de 7.

Ejemplo 3: Recubrimiento de las Tabletas con la Composición Las tabletas que contienen 100 mg de ibuprofeno como un fármaco de experimentación se recubren con la composición que se prepara según el procedimiento del Ejemplo 1. La proporción de peso de pectina para goma guar es de 4:1, y el pH se ajusta a un pH 8. El recubrimiento se procesa con una Hi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind. , Japón) , y los recubrimientos se preparan para alcanzar cantidades de 8 mg/cm2, 15 mg/cm2, 26 mg/cm2, y 35 mg/cm2.

Las tabletas adicionales que contienen 100 mg de ibuprofeno como un fármaco experimental se recubren con la composición que se prepara según el procedimiento del Ejemplo .1 en donde se agrega goma de algarrobilla en lugar de goma guar. La proporción de peso de pectina para goma de algarrobilla es de 4:1, y el pH se ajusta a un pH 8. El recubrimiento se procesa con un Hi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind. , Japón), y el recubrimiento se prepara para alcanzar una cantidad de 15 mg/cm2. Las tabletas testigo que contienen 100 mg de ibuprofeno a manera de un fármaco experimental se recubren por 3 composiciones diferentes. Cada una de esas composiciones se compone de pectina y goma guar (proporción de peso 4:1) a un pH de 4, de pectina y goma de algarrobilla (proporción de peso 4:1) a un pH de , y de pectina de la misma concentración a un pH de 8. El grosor del recubrimiento es de 15 mg/cm2. Se lleva a cabo un análisis de desintegración en un fluido gástrico simulado (SGF) , un fluido intestinal simulado (SIF) durante 24 horas con un analizador de desintegración (DT-400, Fine Scientific Instrument, Corea) . El SGF y el SIF se preparan según la Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica, de las cuales se incorporan en la presente las partes relevantes para su referencia y que se resumen en la presente. El SCF es de 50 mM de un amortiguador fosfatado, 26 pg/ml de Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk), y 20 unidades/ml de galactomanasa (Novo Nordisk) . Además, la desintegración se analiza en una solución fecal que se prepara mediante una modificación del método de Macfarlane et al., 60 J. Appl. Bacteriol. 195 (1986), que se incorpora en la presente para su referencia. Todos los resultados de los análisis de desintegración se presentan en la Tabla 3, que se expresan como tiempo de desintegración.

No se desintegra durante 24 horas b No determinado Ejemplo 4: Análisis de la Liberación del Fármaco Se lleva a cabo un análisis de la liberación del fármaco con tabletas recubiertas con la composición según la presente invención. Estas tabletas se preparan mediante el procedimiento del Ejemplo 3, con un recubrimiento de 15 mg/cm2. Las tabletas se incuban sucesivamente durante 2 horas en SGF, durante 4 horas en SIF, y durante 4 horas ya sea en ECF o en 50 mM de un amortiguador fosfatado. El ibuprofeno liberado se cuantifica cada hora mediante HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Columna: µ-Bondapak C-18). Los resultados se ilustran en la Figura 1. La cantidad mínima del fármaco se libera en SGF y en SIF. Además, muy poco fármaco se libera en el amortiguador testigo (SCF sin enzimas), mientras que la cantidad total del fármaco se libera en SCF dentro de un a o dos horas. Los datos obtenidos en el análisis de liberación del fármaco muestran que la composición puede proteger al fármaco cargado de ser liberado en el tracto gastrointestinal superior, y la liberación del fármaco es dependiente solamente de las enzimas colónicas y es independiente del pH y del tiempo de recorrido.

Ejemplo 5 : Variación de la Proporción de la Composición Las tabletas que contienen 100 mg de ibuprofeno a manera del fármaco de muestra se recubren por la composición que se prepara según el procedimiento del Ejemplo 3. La proporción de pectina y goma de guar es de 4:1, 4:1.5 y 4:2. El pH de todas las formulaciones se ajusta a 8. El recubrimiento se procesa con el Hi-Coater (HCT-MINI, Freund, Ind., Japón) para alcanzar una cantidad de 15 mg/cm2. La desintegración se lleva a cabo en un fluido gástrico simulado (SGF) , un fluido intestinal simulado (SIF) , y un fluido colónico simulado (SCF) durante 24 horas con el analizador de desintegración (DT 400, Fine Scientific Instrument, Corea) . El SGF y el SIF se preparan como se describe anteriormente, es decir según la USP. El SCF contiene 50 mM de un amortiguador fosfatado con 26 pg/ml de Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk) y 20 unidades/ml de galactomanasa (Novo Nordisk) se utilizan como SCF. También, en lugar del SCF, la solución fecal se utiliza como el medio para el análisis de desintegración. La solución fecal se prepara mediante una modificación del método de Macfarlane et al., en J. Appl. Bacteriol., 60, p. 195 (1986) . Todos los resultados de los análisis de desintegración se presentan en la Tabla 4, que se expresan por el tiempo de desintegración.

No se desintegra durante un período de 24 horas Se presenta en forma clara que la variación en la proporción de la composición puede retardar el tiempo de degradación en el colon, el cual controla la liberación de los fármacos selectivamente en el colon ascendente, transverso o descendente.

Ejemplo 6: Recubrimiento de Cápsulas Suaves y Cápsulas Duras Las cápsulas suaves rellenas con aceite mineral y las cápsulas duras rellenas con pellas de budesonida se recubren con la composición de la presente invención según el procedimiento del Ejemplo 3. La proporción de pectina para goma guar es de 4:1 y el pH se ajusta a 8. El recubrimiento se aplica a 15 mg/cm2.

Las cápsulas recubiertas se someten al análisis de desintegración bajo las condiciones descritas anteriormente. También, el análisis de desintegración fecal se lleva a cabo bajo las condiciones descritas anteriormente. Los resultados se presentan en la Tabla 5 en términos de tiempo de desintegración.

No se desintegra durante un período de 24 horas Ejemplo 7: Recubrimiento de las Pellas Las pellas que contienen budesonida se preparan con un Granulador de Lecho Fluido (GPCG-I, Glatt) . Las pellas luego se recubren con la composición según la presente invención utilizando el Recubridor por Flujo. El grosor de la película de recubrimiento es de aproximadamente 100 µm. Las cápsulas de gelatina dura se rellenan con las pellas recubiertas y se someten al análisis de liberación del fármaco. El análisis se lleva a cabo al incubar la forma de dosificación en SGF durante un período de 2 horas, seguido por una incubación en SIF durante un período de 4 horas y luego en SCF durante un período de 4 horas. Como un testigo, durante la incubación en SCF, la mitad de las muestras bajo el análisis de liberación del fármaco se incuban en SCF sin Pectinex y galactomanasa, esto es, en un amortiguador. La budesonida liberada se cuantifica cada una mediante HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Columna: µ Bondapak C-18) . Los resultados son similares a aquellos de las tabletas recubiertas que se ilustran en la Figura 2. Los resultados muestran que hay una liberación mínima en el SGF y en el medio SIF. Además, en el amortiguador SCF sin enzimas (testigo) , el fármaco que se libera también es mínimo. En SCF, sin embargo, el fármaco se libera completamente dentro de un período de 1 a 2 horas. Estos resultados muestran que la composición puede proteger al fármaco cargado de ser liberado en el tracto gastrointestinal superior y que su liberación es dependiente solamente de enzimas colónicas específicas. Además, la liberación es independiente del pH o del tiempo de recorrido, lo cual es verdadero para ambas tabletas y pellas recubiertas.

Ejemplo 8: Fabricación de las Cápsulas Duras Las cápsulas duras se fabrican en un moldeador de espiga. El grosor es de aproximadamente 100 mm. Las cápsulas duras se rellenan con pellas que contienen budesonida (sin recubrir) y luego se someten al análisis de desintegración según el procedimiento del Ejemplo 7. Los resultados son sustancialmente similares a aquellos de las tabletas recubiertas. No se detecta ninguna desintegración, ya sea en el SGF ni en el SIF. La desintegración completa ocurre en 75 minutos en SCF y en 132 minutos en la solución fecal. Estos resultados muestran que la composición según la presente invención se puede aplicar de manera ventajosa al material del cascarón de las cápsulas duras.

Ejemplo 9: Preparación de las Pellas de Matriz Las pellas de matriz que contienen diclofenaco sodio se preparan al utilizar un Granulador de Lecho Fluido (GPCG-I, Glatt) . Las semillas de azúcar exclusivas se recubren con una mezcla de la composición según la presente invención y con el fármaco. Las pellas preparadas se someten al análisis de liberación del fármaco según el procedimiento del Ejemplo 4. Los resultados son similares a aquellos que se obtienen con el ibuprofeno y con la budesonida, y se ilustran en la Figura 3. Como se describe anteriormente, la composición y la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención, que comprende un polisacárido, preferiblemente la pectina, y galactomanana, se preparan a un pH ambiental de aproximadamente 7 o más. La composición no se degrada ni se desintegra en el tracto gastrointestinal superior, pero se degrada efectivamente en el colon mediante enzimas bacterianas colónicas y, por lo tanto, hace que la sustancia activa que está contenida en la composición se administre selectivamente en el colon. El sitio objetivo para el fármaco en el colon se puede seleccionar simplemente al ajustar la proporción de galactomanana para pectina en la composición, o al ajustar el tamaño de la forma de dosificación de la composición. Ya que cada componente de la composición es degradable solamente por enzimas colónicas, una descarga repentina de la liberación del fármaco en el colon puede lograrse debido al efecto sinergístico de la reacción enzimática. Además, la degradación de la composición no depende del tiempo de recorrido ni del pH del tracto gastrointestinal superior, haciendo que los fármacos se administren de forma específica y eficiente en el colon.

Mientras que la invención se ha descrito con respecto a ciertas modalidades específicas, debe de reconocerse que se pueden hacer diversas modificaciones y cambios por aquellos diestros en la técnica, estas modificaciones también caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición de administración colónica de un fármaco caracterizado porque comprende una mezcla que se forma en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 7 o más de (a) un polisacárido seleccionado a partir del grupo que consiste de pectina, derivados de la pectina, y mezclas de estos, y (b) galactomanana.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polisacárido es pectina.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de peso del polisacárido: galactomanana es desde aproximadamente 50:50 hasta aproximadamente 99.9:0.1.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la proporción de peso del polisacárido: galactomanana es desde aproximadamente 66.6:33.4 hasta aproximadamente 90:10.

5. Una composición farmacéutica selectiva para el colon para la administración oral de un fármaco, nutriente, reactivo de diagnóstico, o mezclas de estos caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del fármaco, nutriente, reactivo para diagnóstico, o mezclas de estos en contacto con una composición que comprende una mezcla que se forma en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 7 o más de (a) un polisacárido seleccionado a partir del grupo que consiste de pectina, derivados de la pectina, y mezclas de estos, y (b) galactomanana .

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polisacárido es pectina.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción por peso del polisacárido : galactomanana es desde aproximadamente 50:50 hasta aproximadamente 99.9:0.1.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción de peso del polisacárido : galactomanana es desde aproximadamente 66.6:33.4 hasta aproximadamente 90:10.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el fármaco es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de mesalamina, balzalasida, olsalazina, ibuprofeno, prednisolona, dexametasona, budesonida, beclometasona, flucticasona, tioxocortal, hidrocortisona, metronidazol, ciclosporina, metotrexato, domperidona, 5-fluoroacilo, bisacodil, senna, insulina, vasopresina, hormonas de crecimiento, factores estimulantes de colonias, calcitonina, inmunoglobulina, glibenclimida, diltiazem, verapamila, nifedipina, captoprila, benazeprila, enalaprila, teofilina, naproxeno, diclofenac, aciclovir, omeprazole, lovastatina, alendronato, desmopresina, metformina, metoprolola, cisaprida, tacrina, y mezclas de estos y sus probióticos.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el fármaco, nutriente, reactivo de diagnóstico, o mezclas de estos está en forma de una tableta, una pildora, una semilla, o una formulación en cápsula y está recubierta con esta composición que comprende una mezcla de polisacáridos para formar una formulación recubierta.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el recubrimiento es de 1-100 mg/cm2 en tamaño.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el recubrimiento es de 1-40 mg/cm2 en tamaño.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la proporción de peso del polisacárido : galactomanana de la mezcla de la composición es desde aproximadamente 66.6:33.4 hasta aproximadamente 90:10.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el fármaco, nutriente, reactivo diagnóstico, o mezclas de estos se mezclan con la mezcla de la composición para formar una formulación de matriz.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el fármaco, nutriente, reactivo de diagnóstico, o mezclas de estos se encapsulan con una cubierta compuesta de la mezcla de la composición para formar una formulación de una cápsula dura .

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el cascarón es de 1-100 µm en tamaño.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el cascarón es de 1-40 µm en tamaño,

18. Un método para preparar una composición farmacéutica selectiva para el colon para su administración oral de un fármaco, nutriente, reactivo de diagnóstico, o mezclas de estos caracterizado porque comprende formar una mezcla en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 7 o más de (a) un polisacárido seleccionado a partir del grupo que consiste de pectina, derivados de la pectina, y mezclas de estos, y (b) galactomanana.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la proporción de peso del polisacárido : galactomanana es desde aproximadamente 50:50 hasta aproximadamente 99.9:0.01.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la proporción de peso del polisacárido : galactomanana es desde aproximadamente 66.6:33.4 hasta aproximadamente 90:10.

21. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además comprende el formar la mezcla en una forma de dosificación de un recubrimiento, cápsula cubierta o matriz.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la forma de dosificación es un recubrimiento de 1-100 mg/cm2 en tamaño.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la forma de dosificación es un recubrimiento de 1-40 mg/cm2 en tamaño.

24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la forma de dosificación es una cápsula cubierta de 1-100 µm en tamaño.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la forma de dosificación es una cápsula cubierta de 1-40 µm en tamaño. PARA LA ADMINISTRACIÓN COLONICA DE UN FÁRMACO UTILIZANDO POLISACARIDOS RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una composición para la administración de un fármaco en el colon que contiene un primer polisacárido y un segundo polisacárido en donde ambos polisacáridos son degradables mediante enzimas del colon y se mezclan en un pH ambiental de aproximadamente 7 o más. Una composición farmacéutica selectiva para el colon y una forma de dosificación para la administración oral de un fármaco, nutriente, reactivo para el diagnóstico, o mezcla de estos que incluye el fármaco, el nutriente, el reactivo para diagnósticos, o mezclas de estos que se ponen en contacto con la composición del polisacárido. También se describe un método para preparar esta composición de administración en el colon de un fármaco y la composición farmacéutica selectiva para el colon y la forma de dosificación.