BRPI0621633A2

BRPI0621633A2 - composição farmacêutica, método para tratar distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade (adhd) e composição farmacêutica de liberação sustentada

Info

Publication number: BRPI0621633A2
Application number: BRPI0621633-1A
Authority: BR
Inventors: Amir Shojael; Stephanie Read; Richard A Couch; Paul Hodgkins
Original assignee: Shire Llc
Priority date: 2006-05-12
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2011-12-13
Also published as: EP2023900A1; CA2651890C; CA2651890A1; JP5052602B2; JP2009536945A; MX2008014455A; AU2006343596A1; WO2007133203A1; ES2529455T3; EP2023900B1; EP2023900A4

Abstract

COMPOSIçAO FARMACêUTICA, MéTODO PARA TRATAR DISTúRBIO DE DéFICIT DE ATENçãO POR HIPERATIVIDADE (ADHD) E COMPOSIçãO FARMACêUTICA DE LIBERAçãO SUSTENTADA. Um sistema de liberação de dose de fármaco pulsado múltiplo para sais de anfetamina ativos farmacoloqicamente, compreendendo um sal de anfetamina ativo farmaceuticamente coberto com um revestimento de liberação imediata e um sal de anfetamina ativo farmaceuticamente coberto com um revestimento entérico onde o revestimento de liberação-imediata e o revestimento entérico provêm uma dose de liberação pulsada múltipla do sal de anfetamina ativo farmaceuticamente. O produto pode ser composto tanto por um quanto por um número de bolhas em uma forma de dosagem, incluindo tanto um método para a forma de cápsula, tablete, ou sache para administração das bolhas.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR DISTÚRBIO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO POR HIPERATIVIDADE (ADHD) E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA".

Histórico da invenção

Tradicionalmente, os sistemas de liberação de fármaco têm focado na relação constância/sustentação do fármaco, com o objetivo de minimizar os picos e os intervalos das concentrações do fármaco no corpo para aperfeiçoar a eficácia do fármaco e reduz os efeitos colaterais. A reduzida freqüência da dosagem e a melhorada submissão do paciente podem também ser esperadas nos sistemas de liberação de fármaco constante/sustentada, comparada às preparações de liberação imediata. Entretanto, para determinados fármacos, a liberação sustentada não é apropriada e é afetada pelos seguintes fatores.

Primeiro passar pelo metabolismo: alguns fármacos, tais como β-bloqueadores, β-estradiol e salicilamida, submetem-se extensivamente a primeira passagem pelo metabolismo e requerem uma entrada rápida do fármaco para saturar a metabolização das enzimas de modo a minimizar o metabolismo pré-sistêmico. Assim, um método oral constante/sustentado de liberação resultaria em uma bio- disponibilidade oral reduzida.

Tolerância biológica: o perfil no plasma dos fármacos de liberação contínua é freqüentemente acompanhado por um declínio no efeito farmacoterapêutico do fármaco, por exemplo, tolerância biológica da nitroglicerina transdérmica.

Ritmo cronof armacológico e de 24 horas: o ritmo de 24 horas, em determinadas funções fisiológicas, é bem estabelecido. Foi reconhecido que um sintoma ou princípio da doença pode ocorrer durante o período de tempo específico de 24 horas ao dia, por exemplo, asma e ataque de angina pectoris são mais freqüentes no período da manhã (Lemmer, B., "J. Crontolled Release", 1991; 16:63- 74; Lemmer B., "Pulsatile Drug Delivery: Current Applications and Future Trends (R. Gurney, HE Junginger, NA Peppeas, Eds), 1993; 11-24).

Necessidade terapêutica local: para o tratamento do distúrbio local tal como doença intestinal inflamatória, a liberação dos compostos para o sítio da inflamação com nenhuma perda devido à absorção no intestino delgado que altamente desejável para conseguir o efeito terapêutico e minimizar os efeitos colaterais.

Irritação gástrica ou instabilidade do fármaco no fluido gástrico: para os compostos com irritação gástrica ou instabilidade química no fluido gástrico, o uso de uma preparação de liberação sustentada pode exacerbar a irritação gástrica e a instabilidade química no fluido gástrico.

Diferenças na absorção do fármaco em vários segmentos gastrointestinal: em geral, a absorção do fármaco é moderadamente devagar no estômago, rápida no intestino delgado, e de forma severa declina no intestino grosso. A compensação para a mudança característica na absorção no trato gastrointestinal pode ser importante para alguns fármacos. Por exemplo, é racional para um sistema de liberação bombear o fármaco muito mais rápido quando o sistema alcança o segmento distai do intestino, para evitar o enterro do fármaco nas fezes.

0 sistema de liberação de dose pulsado, preparado tanto com uma dose única ou formulações unitárias múltiplas, e que são capazes de liberação do fármaco após um tempo predeterminado, tem sido estudado para dirigir as áreas problemáticas acima-mencionadas para preparações de liberação sustentada. Estes mesmos fatores são também problemáticos para o desenvolvimento da formulação da dose pulsada. Por exemplo, o tempo de trânsito gastrointestinal varia não apenas de paciente para paciente, mas também dentro de pacientes como resultado da ingestão de alimentos, tensões, e enfermidades; assim um sistema de liberação pulsado de dose unitária pode exibir maior variabilidade quando comparado a um sistema unitário múltiplo. Adicionalmente, o fármaco em camada ou o núcleo preparado para sistemas de unidade múltiplos é um processo de consumo de tempo e de difícil otimização. Particularmente, o desafio para a formulação dos cientistas tem sido contornar dois obstáculos conflitantes para o desenvolvimento da formulação pulsátil, ou seja, o tempo de lentidão ("lag") e a liberação rápida.

Vários materiais entéricos, por exemplo, ftalato de acetato de celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de polivinil acetato, e os polímeros acrílicos EUDRAGIΤ®, tem sido utilizado como revestimentos gastrointestinais, enterosolúveis para liberação pulsada dos fármacos simples no intestino (Xu X e Lee P. "Pharm. REs.", 1993; 10 (8) :1144-1152). Os materiais entéricos, que são solúveis em valores de pH elevados, são freqüentemente utilizados para sistemas de liberação cólon-específico. Devido ao seu atributo dependente do pH e as incertezas do tempo de retenção gástrico, o desempenho in vivo bem como a variabilidade inter- e intra-indivíduo são conseqüências maiores para uso do sistema revestido entérico como uma liberação de tempo controlado do fármaco.

Um revestimento hidrofílico intumescente tardio foi utilizado para o sistema de liberação tardia oral (Gazzaniga et al., "Eur. J. Pharm. Biopharm.", 1994; 40(4):246-250; Gazzaniga et al., "S.T.P. Pharma Sciences", 1996; 5 (1) : 83-88). Foi demonstrado que o tempo de lentidão ("lag") foi correlacionado linearmente com o ganho de peso do revestimento e a liberação do fármaco foi independente do pH.

As barreiras do hidroxipropil metilcelulose com as características passíveis de erosão e/ou passível de endurecer formadas usando a tecnologia de revestimento por pressão para as formas de dosagem em tabletes tem sido descritos para se conseguir a liberação de tempo programado do fármaco (Conte et al., "Biomaterials", 1993; 14 (13) :1017-1023). As variáveis dos obstáculos da formulação (tais como o grau do hidroxipropil metilcelulose, solúvel em água e excipiente insolúvel em água) altera, significativamente, o tempo de lentidão ("lag") e a taxa de liberação a partir do centro do núcleo.

O grau especial de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, METOLOSE® 60SH, 90SH (Shin-Etsu Ltd., Japão), e METHOCEL® F4M (Dow Chemical Company, USA) tem sido utilizado como material matriz hidrofílico, para conseguir a liberação de um fármaco biomodal, para vários fármacos, ou seja, aspirina, ibuprofen, e adinazolam (WO 87/00044). A liberação bimodal é caracterizada por uma rápida liberação inicial, seguida por um período de liberação constante, e então por uma segunda liberação rápida.

Os tabletes ou cápsulas revestidas com uma camada hidrofóbica de cera surfactante, feita a partir de uma dispersão aquosa de cerca de carnaúba, cera virgem, monooleato de sorbitan polioxietileno, e metilcelulose de hidroxipropil foram utilizados para um fármaco de liberação rápida após um tempo predeterminado de lentidão. Entretanto, mesmo que um tempo de lentidão de duas horas seja conseguido para o modelo do fármaco teofilina, em um maior nível de revestimento (60%) três horas são requeridas para uma completa liberação da teofilina após um tempo de lentidão. (Walia et al. , Pharm Dev. Tech., 1998; 3(1):103-113).

Um sistema de liberação de fármaco de liberação sustentada é descrito na Patente U.S. No.: 4,871,549.

Quando este sistema é colocado dentro do meio de dissolução ou o trato gastrointestinal, influxo de água e o volume de expansão do agente de intumescimento causam a explosão da membrana permeável à água. 0 fármaco é assim liberado após um período de tempo predeterminado. O sistema OROS® empurra-puxa (Alza Company), foi desenvolvido para liberação pulsátil de fármacos solúveis em água e insolúveis em água (Theeuwes, "Drug Dev. Ind. Pharm.", 1983; 9 (7) : 13331-1357; Theeuwes F., "Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application", (LF Prescott and WS Nimmos Eds.), 1989; 323-340), por exemplo, o sistema OROS-CT® e está baseado nas propriedades de intumescimento de um compartimento no núcleo osmótico que provê um fármaco de liberação de tempo controlado, e independente do pH.

A forma de dosagem PULSINCAP® libera seu conteúdo de fármaco tanto em um tempo predeterminado quanto em um sítio específico (por exemplo, cólon) no trato gastrointestinal (WO 90/09168). As formulações de fármacos estão contidas dentro de um corpo de cápsula insolúvel em água e é selada com um vedante hidrogel. Na administração oral, a tampa da cápsula dissolve no suco gástrico e o vedante em hidrogel cresce. Em um ponto do tempo predeterminado e controlado, o vedante, a tampa da cápsula inchada é ejetada da forma de dosagem PULSINCAP® e o fármaco encapsulado é liberado. Um sistema de cápsula pulsátil contendo captopril com liberação após um período nominal de 5 horas foi encontrado por desempenham uma reprodutibilidade na dissolução e nos estudos de cintilografia gama. Entretanto, na maioria dos indivíduos, nenhuma quantidade medida do fármaco foi observada no sangue, possivelmente devido a instabilidade do fármaco no intestino distai. (Wilding et al., wPharm. Res.", 1992; 2(5): 654-657).

ADDERALL® é uma composição de liberação imediata, o qual inclui uma mistura de quatro sais de anfetamina: sulfato de dextroanf etamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato de aspartato de anfetamina e sulfato de anfetamina. Esta combinação de anfetamina é indicada para o tratamento do distúrbio do déficit de atenção por hiperat ividade (ADHD) em de crianças com 3-10 anos de idade.

Uma desvantagem dos tratamentos apenas de liberação imediata para crianças é que duas doses separadas são administradas, um de manhã e a outra aproximadamente 4-6 horas mais tarde, comumente, fora de casa sob outra supervisão de parente. Isto requer um segundo tratamento, que consome tempo, inconveniente e pode ser problemática para àquelas crianças que tem dificuldades em engolir as formulações de tablete. ADDERALL XR® encontra a necessidade para uma forma de dosagem, que pode ser administrada uma vez, em lugar de duas doses orais que são necessárias, utilizando as formulações de liberação de fármaco convencionais do estado da técnica. Ver, as patentes norte-americanas Nos.: 6,322,819 e 6,605,300; os pedidos de patente co-pendentes Nos.: 11/091,010 e 11/091,011.

Existem atualmente dois medicamentos (ADDERALL XR® e STRATTERA™) , aprovados pela "Administração de Alimentos e Fármacos dos Estados Unidos" (FDA) para o tratamento de ADHD em adultos. ADDERALL XR® é um medicamento de sais de anfetaminas misturadas. STRATTERA™ é um medicamento atomoxetina (um inibidor de percepção norepinefrina) . Preparações estimulantes de longa duração, tais como, ADDERALL XR® e CONCERTA® (METILFENIDATO) , são desenvolvidas para prover uma duração doe feito de até 12 horas. Entretanto, os medidos têm observado que uma certa proporção de pacientes, tratados com estas formulações requer um tratamento adicional com um estimulante de curta duração para prolongar o efeito terapêutico diário. Para os pacientes que tomaram formulações estimulantes de longa duração que requerem duração dos benefícios clínicos além de 10-12 horas, os médicos tem aumentado a formulação de longa duração pela manhã, tipicamente em 8- 10 horas após a dose, com uma dose do mesmo medicamento (IR) de liberação imediata. Tipicamente, a dose do medicamento (IR) é menor do que a dose do de longa duração. Esta estratégia de aumento é mais relevante do que àquelas "demandas de longos períodos" para adultos e adolescentes, mais particularmente, para pacientes em idade escolar, os pacientes da pediatria.

Assim, existe uma necessidade para uma composição oral de dose diária, de ação prolongada que prove o tratamento eficaz de ADHD, sem suplementação, para pacientes com demandas ao longo do dia (por exemplo, 14-16 horas acordados).

Sumário da invenção

A presente invenção provê uma composição farmacêutica de anfetamina de longa duração, a qual inclui um componente de liberação imediata, um componente de liberação pulsada tardia e um componente de liberação sustentada, para encontrar a necessidade terapêutica para os pacientes ADHD com demandas ao longo do dia. A presente invenção preenche as necessidades de um tratamento de uma dose diária de longa duração de ADHD pela provisão de uma composição farmacêutica de anfetamina que é bio- equivalente para uma dosagem igual de ADDERALL XR® seguido por uma composição de anfetamina IR 8 horas mais tarde.

A adição de uma formulação de liberação pulsada tardia, tendo um tempo de lentidão de cerca de 8 horas, para o ADDERALL XR® não pode, como se espera, encontrar o reconhecimento necessário para uma composição de anfetamina de longa duração de uma dose diária que encontra o requerimentos ao longo do dia para o paciente (ou seja, uma composição de anfetamina de uma dose diária que é bio-equivalente para ADDERALL XR® mais uma composição de anfetamina de liberação imediata administrada 8 horas mais tarde). Uma formulação pulsada tardia tendo um tempo de lentidão de cerca de 8 horas seria inadequada porque ela liberaria o agente ativo no trato gastrointestinal distai (o cólon), resultante na absorção diminuída do agente ativo.

Inesperadamente, foi descoberto que uma formulação de liberação sustentada administrada em combinação com uma de liberação imediata e os componentes de liberação pulsada tardia similares àquelas presentes em ADDERALL XR® podem imitar a bio-disponibilidade de um equivalente da dosagem total de anfetamina provida pelo ADDERALL XR® seguida por uma composição de anfetamina de liberação imediata, 8 horas mais tarde. Entretanto, a construção "usual" ou "típica" para uma formulação de liberação sustentada não é apropriada. Tipicamente, uma formulação de liberação sustentada é construída com um revestimento de liberação tardia sobrepondo um revestimento de liberação sustentada. A referida construção usual ou típica de liberação sustentada resulta em um Tmax que é muito precoce após a administração ao paciente para resultar na composição que encontra os requerimentos ao longo do dia para o tratamento de ADHD. Para exemplo, o perfil de dissolução para uma formulação de liberação sustentada típica (PD0149-124) e de uma formulação de liberação sustentada da presente invenção (D0149-120) é ilustrado na figura 1. PD0149-124 tem uma construção de formulação de liberação sustentada típica, onde a bolha de liberação imediata do Exemplo 1 (ver, Exemplos 1 e 2, infra) ê coberta com um revestimento de liberação sustentada (SURELEASE®), o revestimento de liberação sustentada é coberto com um revestimento de liberação em camadas (EUDRAGIT® FS30 D), e o revestimento de liberação em camadas é coberto com uma camada protetora (OPADRY®) . PD0149-120 é uma configuração de uma formulação de liberação sustentada da presente invenção. PD0149-120 tem uma construção onde a bolha de liberação imediata do Exemplo 1 é revestida com um revestimento de liberação em camadas (EUDRAGIT® FS30 D) , o revestimento de liberação em camadas é coberto com um revestimento protetor (OPADRY®), e o revestimento protetor é revestido com um revestimento de liberação sustentada (SURELEASE®). Como ilustrado na figura 1, PD0149-120 prove um Tmax tardio relativo para uma formulação de liberação sustentada construído tipicamente, PD0149-124.

De acordo com a presente invenção, uma atípica, construção contra-intuitiva para uma formulação de anfetamina de liberação sustentada, quando administrada em combinação com uma formulação de liberação imediata e uma formulação de liberação pulsada tardia, é bio- equivalente para ADDERALL XR® seguida por uma formulação de anfetamina de liberação imediata, administrada 8 horas mais tarde. Uma formulação de liberação sustentada da presente invenção compreende pelo menos um sal de anfetamina em camadas, ou incorporado dentro, de um núcleo; uma camada de revestimento em camadas sobre o núcleo de anfetamina; um revestimento de liberação sustentada em camadas sobre o revestimento de liberação tardia; e, opcionalmente, um revestimento protetor. Ver, a figura 2. Em uma configuração preferida, o componente de liberação tardia é dependente do pH.

Uma formulação farmacêutica de liberação sustentada da presente invenção pode compreender cerca de 10% a cerca de 150% da dosagem de anfetamina da composição de sal de anfetamina de liberação imediata misturada e/ou da composição de sal de anfetamina misturada de liberação estendida. Por exemplo, a formulação de liberação sustentada pode ser administrada, na mesma forma de dosagem ou de forma diferente, com o IR e os componentes de liberação pulsada tardia do ADDERALL XR® em uma proporção da dosagem de anfetamina de 1:1:1 (por exemplo, 10 mg de anfetamina de liberação imediata, 10 mg de anfetamina de liberação pulsada tardia, 10 mg de anfetamina de liberação sustentada). Assim, neste exemplo, a composição de liberação sustentada compreende cerca de 33% da dose de anfetamina total. Em um outro exemplo, um paciente com ADHD e insônia pode ser administrado com uma quantidade reduzida de uma composição de liberação sustentada, por exemplo, 10 mg de anfetamina de liberação imediata, 10 mg de anfetamina de liberação pulsada tardia, e 5 mg de anfetamina de liberação sustentada (a composição de liberação sustentada compreende 20% da dose de anfetamina total).

Assim, de acordo com a presente invenção, um médico pode ajustar a dosagem da formulação de liberação sustentada para ir de encontro com as necessidades de um paciente individual sofrendo de ADHD.

A composição farmacêutica da presente invenção, compreende um componente de anfetamina de liberação imediata, um componente de anfetamina de liberação pulsada tardia e um componente de anfetamina de liberação sustentada, liberando, em uma dosagem única, sais de anfetaminas misturadas, para um paciente com um perfil farmacocinético similar ao do tratamento com duas doses com uma composição de liberação estendida comercial disponível atualmente (ou seja, ADDERALL XR®) mais uma composição de liberação imediata administrada cerca de oito horas após o ADDERALL XR®. Ver, por exemplo, a figura 9. Esta similaridade em bio-equivalência é surpreendente por ser esperado que algumas partes dos fármacos liberados pelos componentes de liberação em camadas das composições da presente invenção (ou seja, componentes de liberação pulsada em camadas e/ou componentes de liberação sustentada) seriam perdidas (ou seja, não absorvidos) no cólon. 0 pacote do FDA inserido e marcado para ADDERALL XR® (Shire US, Inc.) ê incorporado aqui por referência em sua íntegra. Os sais de anfetamina preferidos são àqueles em ADDERALL XR®, ou seja, sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato do aspartato de anfetamina e sulfato de anfetamina. Entretanto, a invenção não é limitada àqueles sais. Outras anfetaminas e sais de anfetaminas podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, por exemplo, a base de anfetamina, químicos e derivados quirais dos mesmos; outros sais de anfetaminas; e misturas dos acima mencionados.

Os três componentes compreendem a composição da anfetamina de liberação estendida das doses de liberação da invenção dos ingredientes ativos variantes para prover um tratamento pré-determinado por um dia completo (ou seja, cerca de 14 horas a cerca de 16 horas) de condições, tais como ADHD. Um tratamento para ADHD, que podem ser liberados em uma dosagem única é especialmente benéfico para os adolescentes e os adultos que têm tipicamente, longos períodos acordados comparados às crianças.

As composições da presente invenção compreendem um componente de liberação imediata, um componente de liberação pulsada tardia, e um componente de liberação sustentada. Em uma configuração da invenção, uma liberação pulsada tardia e/ou liberação sustentada pode ser provida por um revestimento entérico.

Em uma configuração particular, o componente de liberação imediata, o componente de liberação pulsada em camadas e o componente de liberação sustentada contêm cada um, quantidades iguais do ingrediente ativo.

Em uma configuração, os componentes de liberação imediata, de liberação pulsada tardia e de liberação sustentada da composição estão presentes no mesmo núcleo. Em uma outra configuração, os componentes de liberação imediata e de liberação pulsada tardia estão presente em núcleos diferentes. Ainda, em uma outra configuração, os componentes de liberação pulsada tardia e liberação sustentada estão presentes em núcleos diferentes. Em uma configuração preferida, os componentes de liberação imediata, de liberação pulsada tardia e de liberação sustentada são presentes em diferentes núcleos. Ver, a figura 3.

Ainda, em uma outra configuração, o sal de anfetamina é revestido sobre um núcleo. Em uma configuração adicional, o sal de anfetamina é incorporado dentro de um núcleo.

É contemplado que as composições da presente invenção podem incluir uma combinação dos acima mencionados relacionados aos núcleos (um ou mais núcleos que incluem três componentes do mesmo núcleo, um ou mais núcleos que incluem dois dos três componentes no núcleo, e um ou mais núcleos que incluem um dos três componentes no núcleo).

Em uma configuração da presente invenção, uma composição é provida na qual existe um fármaco de liberação imediata, um fármaco de liberação pulsada tardia, e um fármaco de liberação sustentada, e onde o fármaco inclui um ou mais sais de anfetaminas e misturas dos mesmos. Em uma configuração preferida, o fármaco de liberação pulsada em camadas começa cerca de uma hora após a administração oral da composição a um paciente em estado de jejum e o fármaco de liberação sustentada do fármaco começando cerca de quatro horas a cerca de seis horas após a administração oral para um paciente em estado de jejum.

Surpreendentemente, as composições farmacêuticas dos sais de anfetamina da presente invenção liberam aproximadamente níveis bio-equivalentes do fármaco para um paciente no estado em jejum ou em estado alimentado. Assim, uma composição de sal de anfetamina de acordo com a presente invenção não apresenta um efeito alimentício. Isto é surpreendente porque seria esperado que alguns dos fármacos liberados pela liberação em camadas seria liberado previamente em presença de alimento (especialmente alimento gorduroso) devido ao aumento no pH gástrico que acompanha a ingestão do alimento.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui:

(a) uma bolha de liberação imediata compreendendo um sal de anfetamina;

(b) uma primeira bolha de liberação em camadas compreendendo um sal de anfetamina; e

(c) uma segunda liberação em camada compreendendo um sal de anfetamina;

onde a primeira bolha de liberação em camada prove uma liberação pulsada do sal de anfetamina misturada e a segunda bolha de liberação em camadas provê a liberação sustentada do sal de anfetamina misturada. Uma composição farmacêutica da presente invenção prov~e um paciente com pelo menos cerca de 14 horas a cerca de 16 horas da eficácia da terapia para o distúrbio do déficit de atenção por hiperatividade (ADHD). Em uma configuração da invenção, o Cmax de d-anfetamina após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é cerca de 50 ng/ml.

Em uma configuração, a área de d-anfetamina sob a curva do tempo 0 ao último tempo medido (AUC0-úitimo) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é de cerca de 1058 ng hora/ml.

Adicionalmente, de acordo com uma configuração da presente invenção, a área da d-anfetamina sob a curva a partir do tempo 0 para o tempo infinito (AUC0-infinito) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é de cerca de 1085 ng hora/ml.

Em uma configuração, a presente invenção provê uma composição farmacêutica, onde o Tmax de d-anfetamina é de cerca de 8,2 horas após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina em um paciente humano.

Em uma configuração particular, o Cmax de 1-anfetamina após administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é de cerca de 15 ng/ml.

Em uma configuração adicional, a área de 1-anfetamina sob a curva a partir do tempo 0 para o último tempo medido (AUCo-último) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é de cerca de 3 54 ng-hora/ml.

Ainda em uma configuração adicional, a área de 1- anfetamina sob a curva a partir do tempo 0 para o último tempo medido (AUC0-úitimo) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano é de cerca de 373 ng-hora/ml.

Ainda, em uma configuração da presente invenção, o Tinax de 1-anfetamina é de cerca de 8,4 horas após a administração de 37,5 mg da composição farmacêutica de anfetamina para um paciente humano.

Em uma configuração adicional, uma camada protetora é provida sobre pelo menos um revestimento entérico. Em uma outra configuração, uma camada protetora é provida entre o sal de anfetamina e pelo menos um revestimento entérico. Uma camada protetora pode também ser provida sobre o revestimento de liberação sustentada de acordo com a presente invenção.

Em uma configuração particular, o sal de anfetamina é selecionado a partir do grupo consistindo de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanftamina, monohidrato de aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, e misturas dos mesmos.

Em uma configuração mais particular, o sal de anfetamina é uma mistura do sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato de aspartato de anfetamina e sulfato de anfetamina.

Em um aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica não existe um efeito alimentício.

A presente invenção abrange os métodos para o tratamento ADHD, que compreende a administração da composição farmacêutica do sal de anfetamina da presente invenção para um paciente sofrendo de ADHD.

Os componentes de liberação pulsada tardia e de liberação sustentada retardam ou atrasam a liberação dos ingredientes ativos farmacêuticos por um período de tempo específico (tempo de lentidão) até um tempo predeterminado. Por exemplo, um componente de liberação pulsada tardia tendo uma camada de revestimento entérico retarda ou atrasa a liberação do ativo farmacêutico ou fármaco por um tempo de lentidão, então libera o fármaco rapidamente e completamente, ou seja, uma liberação pulsada. Em uma configuração de uma liberação pulsada em camada, o dose completa é liberada dentro de cerca de 30- 6 0 minutos depois de um tempo de lentidão após a administração da composição. Em um outro exemplo, um componente de liberação sustentada tendo um revestimento de liberação entérica retarda ou atrasa a liberação do ativo farmacêutico ou do fármaco por um período de lentidão e então a liberação do fármaco é sustentada (ou seja, liberação da dose completa introduzido mais do que cerca de 60 minutos).

O retardo ou o tempo de lentidão tomará em consideração os fatores tais como o tempo de transito, efeitos do alimento, doença óssea inflamatória, uso de antiácidos, ou outros medicamentos, que podem alterar o pH do trato GI.

De acordo com a presente invenção, o período de lentidão para o componente de liberação pulsado em camadas pode ser dependente do pH ou independente do pH. Em uma configuração da invenção, o período de lentidão para o componente de liberação pulsada em camadas é apenas dependente do tempo, ou seja, independente do pH. Em uma configuração preferida, o período de lentidão é dependente do pH.

De acordo com a presente invenção, um período de lentidão pode ser de cerca de 1 hora a cerca de 14 horas.

Formulações de múltiplas doses podem ter mais do que um período de lentidão. Em uma configuração preferida, o componente de liberação pulsada em camadas tem um período de lentidão de cerca de 6 minutos e o componente de liberação sustentado tem um período de lentidão de cerca de 4 a cerca de 6 horas.

Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a uma composição que prove uma liberação entérica de pelo menos um sal de anfetamina ativo farmaceuticamente, incluindo pelo menos um sal de anfetamina ativo farmaceuticamente que é revestido com um revestimento entérico onde (1) o revestimento de liberação entérica tem uma espessura mínima definida e/ou (2) existe uma camada protetora entre a e pelo menos um sal de anfetamina ativo farmaceuticamente e o revestimento de liberação entérica e/ou (3) existe uma camada protetora sobre o revestimento de liberação entérica. Em uma tentativa de prover o sal de anfetamina de liberação pulsada em camadas, o depositante descobriu que o suo de um revestimento de liberação entérica como geralmente praticado no estado da técnica não provê um perfil de liberação desejado. Usar uma quantidade típica do revestimento entérico (10 a 15% em peso) para o componente de liberação pulsada em camadas resultou em um escoamento prematuro indesejado do fármaco a partir do sistema de liberação dentro do trato gastrointestinal superior, e a liberação do fármaco no local desejado, localizado mais distai do trato gastrointestinal, ter sido reduzida. Assim, este revestimento não se encontra dentro dos requerimentos para um perfil de liberação de fármaco, o qual provê atividade terapêutica benéfica completa no tempo desejado.

0 depositante descobriu que usar uma aplicação grosseira do revestimento entérico no componente de liberação pulsada em camadas permitiu a liberação em camada da dose pulsada a ser liberada apenas, e completamente, em um período apropriado na área predeterminada do trato gastrointestinal, ou seja, no intestino.

Isto foi surpreendente porque um aumento na espessura do revestimento entérico acima de uma espessura mínima de cerca de 5 a 10 por cento em peso, não tem um efeito significante na liberação do fármaco de dentro do referido revestimento. Tipicamente, a aplicação de um espessante de revestimento (maior do que 15% em peso) Irã aumentar apenas marginalmente o tempo, ou seja, por um breve período de tempo (cerca de 2 0 minutos) para uma liberação completa, em condições apropriadas ao meio (por exemplo, o pH apropriado para um revestimento dependente do pH) ou um tempo apropriadas, após a ingestão (por exemplo, quando um revestimento independe do pH for utilizado). Usando o revestimento típico, o depositante não conseguiria a liberação pulsada tardia desejada - além de, o revestimento escapar antes do tempo predeterminado em um meio inapropriado resultando em perda significante do agente terapêutico.

Conseqüentemente, em um aspecto, a liberação entérica pulsada dos sais de anfetamina é acompanhada pelo emprego de uma espessura mínima determinada do revestimento entérico, ou seja, um revestimento com uma porcentagem em peso de cerca de 24 a cerca de 30% em peso. Em uma configuração da invenção, a liberação da dose pulsada compreende uma composição de múltiplas camadas que compreende (1) um ou mais sais de anfetamina; (2) um revestimento entérico sobre um ou mais dos sais de anfetamina; (3) um revestimento de liberação sustentada sobre o revestimento entérico; (4) uma segunda aplicação (por exemplo, uma camada) dos sais de anfetaminas sobre o revestimento de liberação sustentada; (5) um segundo revestimento entérico sobre um ou mais sais de anfetamina ativos farmaceuticamente; (6) uma terceira aplicação (por exemplo, camada) de um ou mais sais de anfetamina sobre a segunda camada do revestimento entérico; e um revestimento da camada de liberação imediata.

Em um aspecto, um ou mais sais de anfetamina podem ser providos dentro de um ou mais partes de um núcleo, semeados em torno da qual o referido revestimento entérico de liberação sustentada é aplicado. Alternativamente, um núcleo semeado revestido com uma ou mais camadas do fármaco de liberação pulsada pode também ser revestido com uma ou mais camadas de um ou mais sais de anfetaminas.

Foi ainda descoberto que um fármaco de liberação pulsada tardia pode ser também acompanhado pelo revestimento do fármaco primeiro com uma camada protetora antes da

aplicação do revestimento entérico de liberação pulsada tardia.

Assim, em uma outra configuração, a liberação entérica pulsada tardia é acompanhada pelo emprego de uma camada protetora entre o fármaco e o revestimento entérico de liberação pulsada tardia. Em uma outra configuração, a liberação entérica pulsada é acompanhada pelo empregado de uma camada protetora entre o fármaco e o revestimento entérico de liberação sustentada. Quando utilizando um revestimento protetor, o revestimento entérico de liberação pulsada tardia ou o revestimento entérico de liberação sustentada pode ser de uma espessura aumentada ou pode ser de espessura inferior.

Em um aspecto da invenção, a camada protetora compreende um ou mais componentes, os quais incluem uma camada de liberação imediata e uma camada de modificação. A camada de modificação é, preferivelmente, compreendida de um polímero semi-permeável em água. 0 depositante descobriu que um revestimento de polímero semi-permeável utilizado em combinação com uma revestimento de camada de liberação imediata prove um perfil de liberação do fármaco de distribuição pulsada tardia quando em camadas sobre o revestimento entérico.

Assim, nesta configuração, a camada protetora compreende um polímero semi-permeável e uma camada de revestimento de liberação imediata. Em uma configuração adicional, a camada de modificação compreende uma primeira camada de um polímero semi-permeável que é adjacente à camada de revestimento entérica e uma segunda camada de revestimento sobre a camada de revestimento de polímero semi-permeável compreendendo uma camada de revestimento do polímero de liberação imediata.

Em um aspecto desta configuração, um polímero semi- permeável, que pode compreender um polímero insensível ao pH de baixa permeabilidade em água, é colocado em camadas sobre a superfície externa da camada entérica, de modo a obter um tempo de liberação tardia prolongada. Este revestimento de polímero semi-permeável controle a erosão do polímero entérico sensível ao pH em um meio com pH alcalino no qual um polímero sensível ao pH irá dissolver rapidamente. Uma outra camada sensível ao pH pode ser aplicada sobre a superfície de uma camada de baixa permeabilidade em água para retardar ainda mais o tempo de liberação. Ainda em um aspecto adicional da invenção, em adição à camada protetora, a composição compreende um ácido que é incorporado dentro da camada farmaceuticamente ativa ou no revestimento sobre a superfície da camada ativa para reduzir o valor do pH do meio em torno da camada do polímero entérico. A camada ácida pode também ser aplicada na camada externa da camada do polímero entérica sensível ao pH, seguido por uma camada do polímero de baixa permeabilidade em água. A liberação do ingrediente ativo pode, assim ser retardada e a taxa de dissolução pode ser aumentada em um meio alcalino.

Em uma configuração ainda, o revestimento protetor pode ser usado tanto sobre o fármaco quanto sobre o revestimento entérico. Com relação a esta configuração da invenção, um ou mais sais de anfetamina podem ser providos dentro de uma ou como parte de um núcleo semeado, durante o processo de fabricação do núcleo semeado, em torno do qual o revestimento entérico é aplicado. Alternativamente, um núcleo semeado pode ser revestido com um ou mais camadas de um ou mais sais de anfetaminas.

As composições da presente invenção abrangem dosagens de anfetaminas misturadas de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Em uma configuração da presente invenção, a composição farmacêutica compreende uma dosagem de sais de anfetaminas misturadas de cerca de 12,5 mg. Ainda em uma configuração da presente invenção, a composição farmacêutica compreende uma dosagem de sal de anfetamina misturada de cerca de 18,75 mg, cerca de 25 mg, cerca de 31,25 mg, cerca de 37,5 mg, cerca de 43,75 mg, cerca de 50 mg, cerca de 62,5 mg, e cerca de 75 mg. O perfil de dissolução para composições com 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg e 50 mg da invenção são providos nas figuras 4-7, respectivamente. O sistema de liberação do fármaco da presente invenção como descrito aqui, preferivelmente, compreende um ou um número de bolhas ou nós estreitos em uma forma de dosagem, como cápsulas, tabletes, saches ou por outro método de administração oral das bolhas. Em uma configuração específica da presente invenção, o sistema de liberação de fármaco compreende três bolhas ou nós estreitos em uma forma de dosagem, tanto cápsula, tablete, sache ou outro método de administração oral das bolhas. Em uma configuração preferida, as bolhas de liberação imediata, as bolhas de liberação pulsada tardia, e as bolhas de liberação sustentada estão presente na composição em uma proporção de cerca de 1:1:1.

Breve descrição dos desenhos

A figura 1 ilustra um gráfico do perfil de dissolução para uma formulação de liberação sustentada típica (PDO149-124) e uma formulação de liberação sustentada da presente invenção (PD-149-120). HFS é a formulação exemplificada no Exemplo 2, infra; HIR é a formulação exemplificada no Exemplo 1, infra; e FS é EUDRAGIT® FS30 D;

A figura 2 ilustra a construção da bolha de liberação sustentada;

A figura 3 ilustra um sistema de liberação de dose de fármaco controlado de 3 bolhas da presente invenção, incluindo um componente de liberação imediata (bolha IR), um componente de liberação pulsada tardia (bolha DRl) e um componente de liberação sustentada (bolha DR2);

A figura 4 ilustra um gráfico mostrando o perfil de dissolução de uma composição de 3-bolhas de sal de anfetamina misturada com 12,5 mg, de acordo com a presente invenção;

A figura 5 ilustra um gráfico, mostrando o perfil de dissolução de uma composição de sal de anfetaminas misturadas 3 bolhas com 25 mg, de acordo com a invenção. As condições a seguir do pH foram usadas: em 0-2 horas, pH 1,1; em 2-3 horas; pH 6,0; em três horas ou mais, pH 7,5;

A figura 6 ilustra um gráfico, mostrando o perfil de dissolução de uma composição de sal de anfetamina, 3- bolhas misturadas com 37,5 mg, de acordo com a invenção. As condições a seguir do pH foram utilizadas: em 0-2 horas, pH 1,1; em 2-3 horas, pH 6,0; em três horas e mais, pH 7,5;

A figura 7 ilustra um gráfico mostrando o perfil de dissolução de uma composição de sal de anfetamina 3- bolhas, de acordo com a invenção. As condições a seguir do pH foram utilizadas: em 0-2 horas, pH 1,1; em 2-3 horas, pH 6,0; em três horas e mais, pH 7,5;

A figura 8 ilustra um gráfico mostrando o perfil de dissolução de bolhas de liberação sustentada SPD465 (HDR2). As condições a seguir do pH foram utilizadas: em 0-2 horas, pH 1,1; em 2-3 horas, pH 6,0; em três horas e mais, pH 7,5;

A figura 9 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de d-anfetamina de SPD465 37,5 mg comparado ao ADDERALL XR® 2 5 mg seguido pelos sais de anfetamina misturados de liberação imediata com 12,5 mg, 8 horas mais tarde;

A figura 10 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de 1-anfetamina de SPD465 37,5 mg comparado ao ADDERALL XR® 2 5 mg seguido pelos sais de anfetamina misturados de liberação imediata com 12,5 mg, 8 horas mais tarde;

A figura 11 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de d-anfetamina sobre o tempo de administração a seguir de uma dose simples e sete doses diárias únicas de SPD4 65 para os indivíduos saudáveis; A figura 12 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de d-anfetamina sobre o tempo após a administração de sete doses diárias únicas de SPD465 para os indivíduos saudáveis;

A figura 13 ilustra graficamente a análise modelo do pó na média e o valor individual Cmax do dia 7 para o d- anfetamina por dose;

A figura 14 ilustra graficamente a análise modelo do pó na média e o valor individual AUC0-24 do dia 7 para o d- anfetamina por dose;

A Figura 15 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de 1-anfetamina sobre o tempo após a administração de uma dose única e sete doses diárias únicas de 12,5 mg de SPD465 para indivíduos saudáveis; A figura 16 ilustra graficamente o meio de concentração no plasma de 1-anfetamina sobre o tempo após a administração de sete doses diárias únicas de SPD465 para indivíduos saudáveis;

A figura 17 ilustra graficamente a análise modelo do pó na média e o valor individual Cmax do dia 7 para o 1- anfetamina por dose;

A figura 18 ilustra graficamente, a análise modelo do pó na média e o valor individual Cmax do dia 7 para o d- anfetamina por dose; Descrição detalhada da invenção

Vários tipos de perfis de liberação e liberação de fármaco controlado são contemplados pela presente invenção.

Os termos "bolha" e "pelotas" referem-se a um componente discreto de uma forma de dosagem. Por exemplo, uma carcaça da cápsula é preenchida com uma pluralidade de bolhas ou pelotas. Como usado aqui, as bolhas ou pelotas abrangem qualquer componente discreto de uma forma de dosagem.

A liberação "imediata" e "tardia" referem-se ao início da liberação em relação à administração do fármaco. "Imediato" significa que a liberação do fármaco começa muito rápida, dentro de um tempo relativamente curto após a administração, por exemplo, em poucos minutos ou menos. "Tardia" significa que a liberação do fármaco é adiada, e começa ou é despertada em algum período de tempo, após a administração (por exemplo, o tempo de lentidão) , tipicamente um período de tempo relativamente curto, por exemplo, mais que uma hora.

A liberação "rápida" e "lenta" refere-se a uma proporção de liberação após o início. Uma vez que a liberação do fármaco começa, ela pode ser liberada relativamente rápida ou relativamente devagar. Uma liberação rápida indica que, após o início, uma dose máxima ou um pico é alcançado em um período relativamente curto de tempo. Uma liberação lenta indica que, após o início, uma dose máxima ou um pico de dose é alcançado em um período de tempo relativamente longo. Uma vez que foi alcançada, a dose máxima pode cair dentro de qualquer ritmo (por exemplo, rápido, lento, ou constante).

"Sustentada" ou "contínua" refere-se ao período de liberação em andamento, e significa que a liberação do fármaco continua (ela continua ou ê sustentada) por um período de tempo prolongado após o início da liberação, tipicamente mais do que uma hora, qualquer uma das formas do perfil de liberação da dose. Por exemplo, a liberação do fármaco é sustentada entre um valor máximo e um mínimo (maior que zero) para alguns períodos de tempo relativamente longo. Esta liberação pode ser em uma dose constante ou em uma dose que diminui durante o tempo.

A liberação "constante" refere-se a uma dose que está sendo liberada, e significa que um fármaco é liberado em uma dose relativamente constante sobre um período de tempo moderado ou prolongado. Isto pode ser representado por um perfil de liberação de dose que é relativamente positivo ou apenas gentilmente inclinado após o começo da liberação, ou seja, sem picos e rupturas altamente distintos. Assim, uma liberação constante irá tipicamente ser sustentada ou contínua, mas uma liberação sustentada ou contínua pode não ser constante.

Uma liberação "pulsada" significa que um fármaco é liberado em um ou mais doses que flutuam entre uma dose máxima e uma dose mínima durante um período de tempo. Isto pode ser representado por um perfil de liberação de dose tendo um ou mais picos ou rupturas distintas. Entretanto, duas ou mais liberações pulsadas podem produzir uma sobreposição, geralmente, ou um perfil de liberação composta que parece ser ou é efetivamente constante. Quando duas ou mais liberações pulsadas ocorrem, pode existir ou não um período sem liberação entre os pulsos. Tipicamente, a liberação pulsada resulta em uma liberação de essencialmente, todo o fármaco dentro de 60 minutos ou menos.

A liberação "prolongada/estendida" refere-se a uma formulação que provê tanto uma liberação do fármaco dentro de uma faixa de dose alvo por um período de tempo relativamente longo, quanto um nível no plasma do fármaco dentro de uma faixa da dose alvo por um período de tempo relativamente longo, sem considerar o mecanismo particular ou a característica de liberação, por exemplo, sustentada, pulsada ou constante.

"Terapia eficaz" ou "tratamento eficaz" como utilizado aqui, significa prevenir, aliviar, interromper, ou inibir pelo menos um sintoma ou um sinal de ADHD. Os sintomas e os sinais de ADHD incluem, por exemplo, falta de atenção, hiperatividade e impulsividade.

"Efeito alimentício" como usado aqui apresenta uma diferença significante na bio-disponibilidade de um fármaco em um paciente quando o fármaco é administrado em um estado em jejum comparado a um estado alimentado. O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma faixa de erro para um valor particular como determinado por um técnico no assunto, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, ou seja, a limitação do sistema de medida, ou seja, o grau de precisão requerido para um propósito particular, tal como uma formulação farmacêutica. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais que 1 desvio padrão, como praticado no estado da técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma variação de 20%, preferivelmente, 10%, mais pref erivelmente de 5%, e mais preferivelmente até de 1% de um determinado valor. Alternativamente, particularmente com relação aos sistemas ou aos processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de grandeza, preferivelmente dentro de 5 vezes, e mais preferivelmente, dentro de 2 vezes, de um determinado valor.

A liberação do fármaco e o perfil de liberação do fármaco são medidos ou representações da maneira e do tempo pelo qual uma formulação libera ou distribui o ingrediente ativo (fármaco) para um meio receptor (por exemplo, estômago, intestinos, etc.) na administração. Vários métodos são conhecidos para avaliação da liberação do fármaco e a produção do perfil de liberação, incluindo testes in vitro daquele modelo de comportamento in vivo de uma formulação. Estes incluem o teste de dissolução USP para a liberação imediata e a liberação controlada das formas de dosagens sólidas.

Os perfis de liberação do fármaco são distintos do perfil do plasma. Um perfil do plasma e uma medida ou representação da dose ou do nível do ingrediente ativo (fármaco) na corrente sangüínea de um mamífero, por exemplo, um paciente recebendo uma formulação do fármaco.

Durante a liberação de um fármaco de uma formulação, por exemplo, dentro das tripas de um mamífero, a quantidade fármaco que está presente na corrente sangüínea durante o tempo pode ser determinada.

Um perfil de liberação do fármaco pode ser construído para produzir um perfil desejado ou procurado no plasma.

Freqüentemente, mas não necessariamente, um perfil no plasma irá imitar um perfil de liberação. Por exemplo, pode ser esperado que uma liberação sustentada do fármaco produziria, mais provavelmente, uma dose sustentada no plasma, ou que uma liberação pulsada produziria um perfil no plasma pulsado (pico e intervalos/rupturas). Contudo, isto não é necessariamente preciso. Por exemplo, a meia- vida do fármaco na corrente sangüínea (sua taxa ou decadência) pode ser tal que um perfil de plasma sustentado ou contínuo resultaria de um perfil de liberação pulsada. Outros fatores podem também participar da regra, tal como a bio-absorção, biodisponibilidade, e primeiro efeito que passa. O perfil no plasma produzido por um perfil de liberação particular pode também variar de paciente para paciente.

As medidas de bio-disponibilidade bem conhecidas no estado da técnica incluem a área sob a curva de tempo- concentração no plasma (AUC), a concentração máxima (Cmax) , e o tempo Cmax (Tmax).

AUC é uma medida da área sob a curva de concentração- tempo no plasma, e é representativa da quantidade do fármaco absorvido após a administração de uma dose única de um fármaco (Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", (Alfonso R. Gennaro Ed., 2000, página 999). Cmax é a concentração máxima conseguida no plasma após a administração oral do fármaco (Remington, página 999) . Uma administração oral do fármaco resulta em um Cmax, mas pode resultar em um maior "pico de concentração no plasma" ou um "plasma com um pico de concentração" (por exemplo, após a administração de uma formulação de dose pulsada).

Tmax é a quantidade de tempo necessária para conseguir o Cmax após a administração oral do fármaco, e está relacionada a proporção de absorção de um fármaco (Remington, página 999).

A bio-equivalência é a ausência de uma taxa significativamente diferente e a extensão de uma absorção na disponibilidade do ingrediente ativo quando administrado na mesma dose sob condições similares. A bio-equivalência pode ser medida pelos parâmetros farmacocinéticos tais como, por exemplo, AUC e Cmax.

Um sistema de liberação do fármaco da invenção pode compreender tipicamente uma sedimentação do núcleo ou uma matriz, que pode ou não pode ser carregada com o fármaco, e uma ou mais camadas de revestimento compreendendo o fármaco e/ou compreendendo uma camada tendo liberação características que controlam o início e a liberação característica do fármaco. Um exemplo de núcleo é um núcleo de açúcar. Exemplos das matrizes incluem matrizes hidrofílicas. Os polímeros úteis para formação de uma matriz hidrofílica incluem metilcelulose hidroxipropil (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), poli(oxido de etileno), poli(vinil álcool), goma xantan, carbômero, carragena, e zooglan. Outros polímeros hidrofílicos similares podem ser também empregados.

As camadas de revestimento podem prover liberação imediata, liberação pulsada tardia ou liberação sustentada. A liberação imediata do fármaco a partir da camada de liberação imediata pode ser conseguida por qualquer um dos vários métodos conhecidos no estado da técnica. Um exemplo é o uso de uma camada ou um revestimento muito fino que por virtude de sua finura é rapidamente penetrado pelo fluido gástrico permitindo rápido lixiviamento do fármaco. Um outro exemplo é por incorporação do fármaco em uma mistura que inclui um ligante suporte ou um outro material inerte que dissolve rapidamente no fluido gástrico, liberando o fármaco como o material dissolvido. Um terceiro é o uso de um ligante suporte ou outro material inerte que desintegra rapidamente no contato com o fluido gástrico, com ambos, o material e o fármaco rapidamente disperso dentro do fluido como partículas pequenas. Exemplos de materiais que desintegram rapidamente e dispersam são lactose e celulose microcristalina. Um exemplo de um agente de suspensão e o ligante é metilcelulose hidroxipropil. Os revestimentos entéricos para o componente de liberação pulsada tardia pode ser dependente do pH ou independente do pH. Os revestimentos entéricos para o componente de liberação sustentada são dependentes do pH. Um revestimento dependente do pH é ativado para liberação do fármaco dentro de uma faixa de pH conhecida, que tipicamente é combinado com o local do pH do meio onde a liberação tardia é desejada. O exemplo do revestimento dependente do pH inclui ftalato de acetato de celulose, trimetilato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose hidroxipropil, ftalato de acetato de polivinil, carboximetiletilcelulose, ésteres de metil ácido metacrílico/ ácido metacrílico co-polimerizado tais como, por exemplo, materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGIT®112 , 5, 1100, ou EUDRAGIT® S12,5, S100 ou compostos similares usados para obter revestimentos entéricos. Dispersões de polímeros coloidais aquosos ou re-dispersões podem ser também aplicadas, por exemplo, EUDRAGIT® L3OD-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® L100 , EUDRAGIT®, preparação 4110D (Rohm Pharma) ; AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC) ; KOLLICOAT MAE® 30D e 30DP (BASF) ; EASTACRYL® 30d (Eastman Chemical).

Um revestimento independente do pH inclui materiais suscetíveis para ativação enzimática por azo-redutase na bactéria intestinal (ou seja, azo-polímeros) ou materiais suscetíveis à degradação por polissacarídeos no colón (polissacarídeos naturais). Exemplos não limitativos de azo-polimeros incluem co-polímeros de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) e metil metacrilato (MMA). Exemplos não limitativos dos polissacarídeos naturais incluem amilose, quitosano, crondoitia, dextrano, e xilano.

O componente de liberação sustentada pode incluir revestimento de liberação sustentada, matrizes de liberação sustentada, e sistemas osmóticos de liberação sustentada. Os revestimentos de liberação sustentada podem ser preparados usando um polímero insolúvel em água, uma combinação de polímeros insolúveis em água, ou uma combinação de polímeros insolúveis em água ou solúveis em água. Os polímeros de liberação sustentada bem conhecidos àqueles técnicos no assunto na técnica de formulação podem ser utilizados para a matriz de liberação sustentada.

Os revestimentos de liberação sustentados exemplificativos podem incluir acetato de polivinil, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, etil celulose, ácidos graxos e ésteres dos mesmos, alquil alcoóis, ceras, zeína (prolamina de milho), e dispersões poliméricas aquosas, tais como EUDRAGI Τ® RS e RL3 0D, EUDRAGI Τ® NE3 0D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR3 0D e lates de acetato de celulose.

Os princípios da tecnologia de formulação de liberação sustentada aplicável a esta invenção, incluem àquelas descritas em R.K. Chang e J.R., Robinson, capítulo 4: "Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating", em Formas de Dosagens Farmacêutica: Tabletes, volume 3, editado por H.A. Lieberman, L. Lachman, e J.B. Schwartz, Mareei Dekker, Inc., 1991; R. J. Campbel e G.L. Sackett, capítulo 3: "Film coating", em Unidade Farmacêutica - Operações: "Coating, edited by K.E. Avis, A. J. Shukla, e R.K., Chang, "Interpharm Press", Inc., 1999.

A presente invenção compreende um núcleo ou uma sedimentação inicial, tanto um produto preparado quanto um produto comercialmente disponível. Os núcleos ou a sedimentação inicial podem ser esferas de açúcar, esferas feitas de celulose microcristalina e qualquer cristal de fármaco apropriado.

Os materiais que podem ser empregados no preparo das pelotas contendo os fármacos são qualquer um daqueles comumente conhecidos utilizados nos fármacos e devem ser selecionados com base na compatibilidade com o fármaco ativo e as propriedades físico-químicas das pelotas/grânulos. Os aditivos com exceção dos fármacos ativos são escolhidos abaixo como exemplos: Ligantes tais como derivados de celulose tais como metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de polivnilpirrolidona/vinil acetato e do gênero.

Os agentes de desintegração tais como amido de milho, amido de pré-gelatinização, carboximetilcelulose de reticulação (AC-DI-SOL®), glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulante (PLASDONE XL®), e qualquer agente de desintegração usado em preparações de tablete.

Os agentes de enchimento tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, dextrano, amidos, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e do gênero.

Os surfactantes tais como sulfato lauril sódico, monooleato de sorbitan, monooleato de sorbitan polioxietileno, sais de bile, monoestearato de glicerila, PLURONIC® LINE (BASF), e do gênero.

Os solubilizantes tais como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, bicarbonato de sódio de ácido glutárico e carbonato de sódio e do gênero. Estabilizantes tais como qualquer agente antioxidante, tampão, ácidos, e do gênero, podem ser também utilizados. Método para fabricação de núcleo inclui:

a) Extrusão-Esferonização: Fármaco(s) e outros aditivos são granulados por adição de uma solução ligante. A massa úmida é passada através de uma extrusora equipada com um determinado tamanho de peneira. 0 extrudado são esferonizados em um marumerizador. As pelotas resultantes são secas e peneiradas para aplicações adicionais.

b) Alto cisalhamento - Granulação: Fármaco(s) e outros aditivos são secos misturados e então a mistura é

umedecida por adição de uma solução de ligante em um misturador/granulômetro de alto cisalhamento. Os grânulos são misturados após umedecimento por ação combinada da mistura e moagem. Os grânulos resultantes ou pelotas são secos e peneirados para aplicações adicionais.

c) Solução ou Suspensão em camadas: Uma solução do fármaco ou dispersão com ou sem um ligante é pulverizada sobre a sedimentação inicial com um tamanho de partícula determinado em uma cama fluida do processador ou outro equipamento apropriado. 0 fármaco é assim revestido na superfície da sedimentação inicial. As pelotas carregadas no fármaco são secas para aplicações adicionais. Para o propósito da presente invenção, as partículas do núcleo têm um diâmetro variando de cerca de 50-15000 microns; preferivelmente de 100-800 mícrons. Estas partículas podem então ser revestidas em um aparelho de cama fluidizado com uma seqüência alternada de camadas de revestimento.

O núcleo pode ser revestido diretamente com uma camada ou camadas de pelo menos um sal de anfetamina farmaceuticamente ativo e/ou sal de anfetamina farmaceuticamente ativo pode ser incorporado dentro do material do núcleo. Os sais de anfetamina farmaceuticamente ativos contemplados estão dentro do escopo da presente invenção incluem uma base de anfetamina e sais dos mesmos. Os sais de anfetamina ativos farmaceuticamente que são preferidos incluem sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato de aspartato de anfetamina e sulfato de anfetamina.

Uma camada protetora pode ser adicionada no topo da camada contendo o ativo farmacêutico e também pode ser provida entre as camadas ativas. Uma camada de separação ou protetora pode ser adicionada sobre a superfície do núcleo carregado com o ativo, e então a camada de liberação sustentada ou pulsada tardia entérica é revestida por isso. Uma outra camada ativa pode também ser adicionada à camada entérica pulsada tardia ou sustentada para liberar uma dose inicial.

Uma camada de revestimento protetora pode ser aplicada imediatamente foram do núcleo, tanto um núcleo contendo o fármaco ou um núcleo em camadas do fármaco, por técnicas de revestimento convencional tal como cozimento do revestimento ou um revestimento de camada fluida, usando soluções de polímeros em água ou de solventes orgânicos apropriados ou pelo uso de dispersões de polímero aquoso. Os materiais apropriados para a camada protetora incluem derivados de celulose tais como hidroxietil celulose, hidroxipropi1 celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato, dispersões aquosas de etil celulose (AQUACOAT®, SURELEASE®) , EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY® e do gênero. Os níveis de revestimento sugeridos são de 1 a 6%, preferivelmente de 2-4% (p/p).

O revestimento de liberação pulsada tardia entérica ou uma camada de revestimento de liberação sustentada é aplicado sobre os núcleos com ou sem o revestimento selado por técnicas de revestimento convencional, tal como revestimento cozido ou revestimento de camada fluida, usando soluções de polímeros em água ou em solventes orgânicos apropriados ou pelo uso de dispersões de polímeros aquosos. Os revestimentos apropriados são bem conhecidos da técnica. Por exemplo, qualquer polímero sensível ao pH disponível comercialmente pode ser utilizado. Com o referido polímero, o ativo farmacêutico não é liberado no meio ácido do estômago, em aproximadamente abaixo do pH 4,5, mas não é limitado a este valor. O ativo farmacêutico tornaria-se disponível quando a camada sensível ao pH dissolve em um pH maior; após um tempo tardio determinado; ou após a unidade passar através do estômago.

Os polímeros entéricos apropriados para o componente de liberação pulsada tardia e o componente de liberação sustentado incluem, por exemplo, ftalato do acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinil, carboximetiletilcelulose, ésteres de ácido metacrílico co-polimerizado/ésteres de metil ácido metacrílico, tais como, por exemplo, materiais conhecidos sob a denominação comercial EUDRAGIT® L12,5, LlOO, ou EUDRAGIT® S12,5, SlOO ou compostos similares usados para obter revestimentos entéricos. As dispersões do polímero coloidal aquoso ou re-dispersões podem ser também aplicadas, por exemplo, em preparações EUDRAGIT® L30D-55, EUDRAGIT® LlOO - 55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma) ; AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC) ; KOLLICOAT MAE® 3OD e 3ODP (BASF) ; EASTACRYL®3OD (Eastman Chemical) . Os polímeros de liberação pulsada tardia entérica e polímeros de liberação sustentada usados nesta invenção podem ser modificados por mistura com um outro produto de revestimento conhecido que não são sensíveis ao pH. Exemplos dos referidos produtos de revestimento incluem os ésteres de ácido metacrílicos neutros com uma pequena porção do cloreto trimetilamonioetil metacrilato, vendido atualmente sob a denominação comercial EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT® RL; uma dispersão de éster neutro sem qualquer grupo funcional, vendido sob a denominação comercial EUDRAGIT® NE3 0D; e um outro produto de revestimento independente do pH.

0 componente de modificação da camada protetora usado sobre o revestimento de liberação pulsada tardia entérica ou revestimento de liberação sustentada pode incluir uma camada de barreia para penetração da água (polímero semi- permeável) o qual pode ser revestido sucessivamente após o revestimento entérico para reduzir a taxa de penetração da água através da camada de revestimento entérico e assim aumento do tempo de lentidão da liberação do fármaco. Os revestimentos comumente conhecidos pelos técnicos no assunto podem ser utilizados para este propósito e aplicados por técnicas convencionais tais como cozimento do revestimento ou uma camada fluida do revestimento usando soluções de polímeros em água ou solvente orgânico apropriado ou pelo uso de dispersões de polímero aquoso. Por exemplo, os materiais a seguir podem ser usados, mas não estão limitados a: acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, proprionato de acetato de celulose, etil celulose, ácidos graxos e seus ésteres, ceras, zeína, e dispersões de polímeros aquosos tais como, EUDRAGIT® RS e RL 3 OD, EUDRAGIT® NE 3 OD, AQUACOAT®, SURELEASE®, látex de acetato de celulose. A combinação dos polímeros acima e dos polímeros hidrofílicos tais como hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropil metilcelulose (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.). O polivinilpirrolidona pode também ser utilizado. Uma camada de sobre-revestimento pode ainda ser, opcionalmente, aplicado às composições da presente invenção: OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) e correspondentes cores e grau de coloração do Colorcon pode ser usados para proteger as pelotas a partir do pegajoso e prover cores aos produtos. Os níveis sugeridos de proteção ou revestimento colorido são de 1 a 6%, preferivelmente, de 2-3% (p/p). O talco pode também ser usado para este propósito, por exemplo, um tratamento com talco a 2% p/p podem ser aplicados.

Muitos ingredientes podem ser incorporados dentro da fórmula de sobre-revestimento, por exemplo, para prover uma liberação imediata rápida, tal como, plastificante, acetiltrietil citrato, trietil citrato, acetiltributil citrato, dibutilsebacato, triacetin, polietileno glicol, propileno glicol e outros; lubrificantes: talco, dióxido de sílica coloidal, estearato de magnésio, estearato de cálcio, dióxido de titânio, silicato de magnésio e do gênero.

A composição, preferivelmente, na forma "Beadlet" pode ser incorporada dentro de cápsulas de gelatina dura, tanto com excipientes adicionais, quanto sozinhos.

Excipientes típicos a ser adicionado a uma formulação em cápsula incluem, mas não estão limitados a: enchimentos tais como celulose microcristalina, polissacarídeos de soja, dihidrato de fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, sacarose, sorbitol, ou quaisquer outros enchimentos inertes. Em adição, poder existir fluidos auxiliares tais como dióxido de silicone vaporizado, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou qualquer outro material transmitindo o fluxo para o pó. Um lubrificante pode ainda ser adicionado se necessário pelo uso de polietileno glicol, leucina, behenato de glicerila, estearato de magnésio ou estearato de cálcio.

A composição pode ser incorporada dentro de um tablete, em particular por incorporação dentro de uma matriz de tablete, que dispersam rapidamente as partículas após a ingestão. De modo a incorporar estas partículas dentro de tais tabletes, um enchimento/ligante deve ser adicionado a uma tábua que podem aceitar as partículas, mas não permitirão sua destruição durante o processo de tabletagem. Os materiais que são apropriados para este propósito incluem, mas não estão limitadas as celuloses microcristalina (AVICEL®), polissacarídeo de soja (EMCOSOY®), amidos pré-gelatinizados (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551) e polietileno glicol (CARBOWAX®). Os materiais estariam presentes em uma faixa de 5-75% (p/p), com uma faixa preferida de 25-50% (p/p)-

Em adição, os desintegrantes são adicionados de modo a dispersar as bolhas uma vez que o tablete é ingerido. Os desintegrantes apropriados incluem, mas não estão limitados a: carboximetil celulose de sódio reticulante (AC-DI-SOL®) , glicolato de amido sódico (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), e polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL). Estes materiais devem estar presentes em uma faixa de 3-15% (p/p) , com uma faixa preferida de 5- 10% (p/p).

Os lubrificantes podem ser adicionados para assegurar um processo de produção de tablete apropriado, e estes podem 25 incluir, mas não estão limitados a: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, polietileno glicol, leucina, behenato de glicerila, e óleo vegetal hidrogenado. Estes lubrificantes estão presentes em quantidades de 0,1-10% (p/p), com uma faixa 30 preferida de 0,3-3,0% (p/p).

Os tabletes são formados, por exemplo, como a seguir. As partículas são introduzidas dentro de um misturador junto com AVICEL®, desintegrante e lubrificante, misturada para um conjunto de números de minutos para prover uma mistura homogênea na qual é então colocado em um funil de uma prensa de tablete com a qual os tabletes são comprimidos. A força de compressão utilizada é adequada para formar um tablete; entretanto, não suficiente para fraturar as bolhas ou os revestimentos.

Uma tabela de acordo com a presente invenção pode ser construída em três camadas, onde o componente de liberação imediata é misturado a seco, e a liberação pulsada tardia e os componentes de liberação sustentada são granulados úmidos. A tabela é então formada em uma compressão de uma camada ou uma compressão de três camadas. Na dissolução das camadas na tabela de uma camada ou três camadas, cada um dos componentes é liberado e age em sua própria via (ou seja, as partículas de liberação imediata provêm uma distribuição imediata, as partículas de liberação pulsada tardia provêem a liberação pulsada tardia, e as partículas de liberação sustentada provêem a liberação sustentada após um tempo de lentidão).

Será apreciado que a forma de múltimas dosagens da presente invenção pode distribuir rápida e completamente as dosagens dos sais de anfetamina farmaceuticamente ativos para conseguir os níveis desejados do fármaco em um recipiente durante o curso de cerca de 14 horas a cerca de 16 horas com uma única administração oral. Esta invenção também abrange o uso de uma composição de anfetamina ao longo do dia para outras condições de tratamento além do ADHD. Estas condições incluem, mas não são limitados a doença de Alzheimer e outros distúrbios de memória, fibromialgia, fatiga crônica, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, sozinhos ou em combinação com um SSRI; distúrbio oposicionista antagônico (ODD), com ou sem ADHD e com ou sem quaisquer composições ou formulações de guanfacina ou buproprion; ansiedade, com ou sem ADHD e sozinho ou em combinação com um ansiolítico ou SSRI; depressão resistente, reabilitação de derrame; doença de Parkinson; distúrbio de humor; esquizofrenia; distúrbio de Huntington, demência; por exemplo, demência da AIDS e demência do lobo frontal; disfunção do movimento; apatia; fatiga; doença de Pick, doença do sono, por exemplo, narcolepsia, cataplexia, paralisia do sono e alucinações hipnagógicas; etc.

A invenção também contempla, combinações das composições de anfetamina ao longo do dia, descritas na presente invenção com outros agentes terapêuticos. Os fãrmacos podem ser formulados na mesma forma de dosagem, como a dose da composição de anfetamina ao longo do dia ou pode ser formulada separadamente, neste caso, os fármacos podem ser administrados seqüencialmente em qualquer ordem ou simultaneamente. Tipicamente, as dosagens podem ser na mesma faixa como para cada um dos fármacos utilizados separadamente ou, onde os efeitos sinergísticos ocorrem, um ou mais dos fármacos combinados podem ser usados em dosagens menores.

Os outros agentes terapêuticos podem incluir, por exemplo, para o distúrbio de Alzheimer: galantamina, tacrina, donepezil, rivastigmina, nemantina, hormônio do crescimento humano, hidrocloreto de selegiline (sistêmico), estrógeno, clioquinol, ibuprofen, e Gingko biloba; para ADHD: metilfenidato (por exemplo, RITALIN®, CONCERTA®), anfetamina, pemolina, clonidina, guanfacina, etc: para depressão: hidrocloreto de fluoxetina, sertralina HCL, paroxetina HCL, reboxetina, bupropion HCL, olanzapina, hidrocloreto de fluoxetina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina, fenelzina, sulfato de tranilcipromina, trazodona, e venlafaxina; para o distúrbio do humor: torazina, haloperidol, tiotixeno, tioridazina, risperadona, clozapina, risperidona, e olanzapina; para a fatiga: benzodiazepinas, naproxen, hidrocloreto fluoxetina, serraiina HCL, paroxetina HCL, venlafaxina, e trazodona; para fibromialgia: fenotoina, carbamazepina, valproato, divalproex, desipramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepin, e fármacos inflamtórios não-esteróides; para distúrbio oposicionista antagônico (ODD); clonidina, risperidona, e olanzepina; para apatia: amisulprida, olanzapina, visperidona, quetiapina, clozapina, e zotepina; para doença de Parkinson: levodopa, bromocriptina, pergolide, e pramipexole; para esquizofrenia: clozapina, olanzepina, quetiapina fumarato, e risperidona; para distúrbio de Huntington: haloperidol e clonzepam; para demência: tioridazina, haloperidol, risperidona, tacrina, donepezil, e rivastigmina; para narcolepsia: modafinil, anfetamina, modafinil e RITALIN®; para cataplexia: oxibato de sódio; para alucinações: clozapina, risperidona, olanzepina, e fumarato de quetiapina; para paralisia do sono: PEROCET®, VICODIN®, e LORCET®; para distúrbio obsessivo compulsivo: clomipramina, hdrocloreto de fluoxetina; sertralina HCL, paroxetina HCL, fluvoxamina; e para ansiedade: amitriptilina, amoxepina, bupropion HCL, carbamazepina, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina, nortriptilina, VENTIL®, trimipramina etc.; inibidores de percepção serotonina seletivos (SSRIs); incluindo hidrocloreto de fluoxetina; fluvoxamina, nefazodona, paroxetina HCL, sertralina HCL venlafaxina, etc., benzodizepinas, incluindo alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, triazolam, etc., inibidores da monoamina oxidase incluindo moclobemida, fenelzina, sulfato de tranicipromina, etc..

A presente invenção não é limitada no escopo pelas configurações específicas aqui descritas. Ao contrário, várias modificações da invenção em adição àquelas descritas aqui se tornarão aparentes aos técnicos no assunto a partir da descrição anterior e as figuras que acompanham o processo. Pretende-se que as referidas modificações estejam dentro do escopo das reivindicações anexas.

Os exemplos a seguir são apresentados para ilustração e não limitam a invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Formulação de liberação imediata (HIR) Sementes esféricas de açúcar (30/35 granulometria, NF) foram colocadas dentro de um processador em camada de fluxo FLM 15 ("fluid bed processor") com uma coluna de Wurster-9 e fluidizado a 60°C. Uma suspensão de uma mistura contendo aspartato de anfetamina; sulfato de anfetamina, USP; sacarato de dextroanfetamina; e sulfato de dextroanfetamina; USP com hipromelose 2 910, USP/NF como um ligante foi pulverizado sobre as sementes sob condições apropriadas. Após a secagem, em OPADRY®Beige, revestimento de selagem YS-1-17274-A foi aplicado. Os ingredientes são listados por porcentagem em peso, na tabela 1.

TABEÇA 1

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removido durante o processamento

EXEMPLO 2

Formulação intermediária (HFS)

As formulações a seguir foram utilizadas para revestir as pelotas/grânulos de sal de anfetamina misturados com liberação imediata a partir do exemplo 1 com a dispersão de revestimento EUDRAGIT®FS3 OD (também relacionado aqui como EUDRAGIT® 4110D) (Rohm Pharma, Alemanha). Os grânulos de liberação imediata do Exemplo 1 foram carregados em um processador em camada de fluxo com uma coluna Wurster reduzida, (GPGC-15, Glatt). A dispersão do revestimento foi preparada por trietil citrato disperso, USP/NF; talco, USP/NF e EUDRAGIT®FS3OD dentro de água e misturada por pelo menos 30 minutos. Sob condições de fluidização apropriadas, a dispersão do revestimento foi pulverizada sobre os grânulos/pelotas de sal de anfetamina misturadas fluidizadas. A pulverização foi continuada até o nível de revestimento alvo de 24-30 por cento em peso (% em peso) ter sido conseguido. Os grânulos/pelotas foram secos a 30-35°C, durante 5 minutos antes do fim do processo. Após secagem, as pelotas foram revestidas com OPADRY®Beige, YS-1-17274-A. Os ingredientes estão listados em porcentagem em peso na tabela 2.

TABELA 2

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* A suspensão do copolímero MAA/MA/MMA é Acrilato de metila, Metilmetacrilato, e copolímero de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS30D).

** removido durante o processo

EXEMPLO 3

Formulação de liberação tardia (HDR)

As formulações a seguir foram utilizadas para revestir as pelotas/grânulos de sal de anfetamina misturados com liberação imediata a partir do exemplo 1 com a dispersão de revestimento EUDRAGIT® L30 D-55. Os grânulos de liberação imediata do Exemplo 1 foram carregados em um processador em camada de fluxo com uma coluna Wurster reduzida, (GPGC-15, Glatt). A dispersão do revestimento foi preparada por trietil citrato disperso, USP/NF; talco, USP/NF e EUDRAGIT® L3 0 D-55 dentro de água e misturada por pelo menos 30 minutos. Sob condições de fluidização apropriadas, a dispersão do revestimento foi pulverizada sobre os grânulos/pelotas de sal de anfetamina misturadas fluidizadas. A pulverização foi continuada até o nível de revestimento alvo de 27-32 por cento em peso (% em peso) ter sido conseguido. Os grânulos/pelotas foram secos a 30-35°C, durante 5 minutos antes do fim do processo. Após secagem, as pelotas foram revestidas com 0PADRY®Beige, YS-1-17274-A. Os ingredientes estão listados em porcentagem em peso na tabela 3.

TABELA 3

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10 * dispersão do copolímero de ácido metacrílico, USP/NF (EUDRAGIT® L 30 D-55) é fornecida como uma dispersão aquosa a 3 0%.

** removido durante o processo

EXEMPLO 4

Formulação de liberação sustentada (HDR2) Os grânulos/pelotas da formulação intermediária do Exemplo 2 foram carregados dentro de um processador em camada de fluxo com uma coluna Wurster reduzida, (GPGC- 15, Glatt) . A dispersão do revestimento foi preparada por mistura de SURELEASE®, talco, USP/NF e água por pelo menos 15 minutos antes da pulverização. Sob condições de fluidização apropriadas, a dispersão do revestimento foi pulverizada sobre os grânulos/pelotas fluidizados. A pulverização foi continuada até o nível de revestimento alvo de 7-9 por cento em peso (% em peso) de SURELEASE® sólidos foi conseguida. Os grânulos/pelotas revestidos foram então secos a 35-40°C, durante 10 minutos antes do fim da descarga a partir da camada. Os ingredientes estão listados em porcentagem em peso na tabela 4. O perfil de dissolução para a camada de liberação sustentada HDR2 é

mostrada na figura 8.

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* SURELEASE® Claro E-7-19010 é fornecida como uma dispersão aquosa sólida a 24,5%.

** removido durante o processamento.

Uma bolha de liberação sustentada do sal de anfetamina mistura com 12,5 mg (lote número B02013) produzido de acordo com este exemplo foi administrada a 12 indivíduos com idades de 18-55 anos e comparada com o ADDERALL® com 10 mg em um estudo cruzado (Estudo clínico 101) . Duas outras bolhas protótipos também foram testadas. Um modelo linear geral paramétrico (teoria normal) foi aplicado a ao cálculo de AUC, Cmax, Tmax e Tl/2 para cada uma das formulações. O AUC e o Cmax foram também analisados em uma escala de Iog para avaliar a bioequivalência entre os tratamentos de teste. Os resultados para as bolhas de liberação sustentada e a referência ADDERALL® estão mostrados na Tabela 5.

<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>

* ρ<0,05 comparado aos 10 mg de ADDERALL®

** 90% do intervalo de confidência está dentro dos limites recomendados 0,80-1,25 de bio-equivalência quando analisado na escala logaritmica.

Os resultados deste estudo farmacocinético demonstraram que uma dose única da formulação de liberação sustentada teve um Tmax significativamente maior do que uma dose única de ADDERALL®. Adicionalmente, os AUCs da formulação de liberação sustentada foram equivalentes àqueles da dose-ajustada de ADDERALL® para ambos d- e 1-anfetamina.

EXEMPLO 5

Cápsulas de liberação controlada (SPD465, 25 mg/cápsula) Uma cápsula de liberação controlada foi produzida por combinação dos grânulos de liberação imediata do Exemplo 1, e dos grânulos de liberação tardia dos Exemplos e do Exemplo 4. A miligrama teórica/cápsula dos compostos para cápsulas de liberação controlada, 25 mg/cápsula está listada na tabela 5. A potência teórica de cada tipo de pelota foi derivada com base nos ingredientes iniciais para fabricação. Com base nos processos de fabricação atuais, junto com a observação das perdas do processo, a potência do valor alvo foi de: 170 mg/grama para os grânulos de liberação imediata do Exemplo 1; 107,1 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 3; e 100,2 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 4. Os componentes estão listados por miligramas teóricas/cápsulas na tabela 6. Tabela 6

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* O peso teórico satisfatório foi calculado com base na potência teórica dos grânulos de liberação imediata do Exemplo 1, 190 mg/grama.

** 0 peso teórico satisfatório foi calculado com base na potência teórica dos grânulos de liberação tardia do Exemplo 3, 119,7 mg/grama.

*** O peso teórico satisfatório foi calculado com base na potência teórica dos grânulos de liberação tardia do Exemplo 4, 112,0 mg/grama.

O perfil de dissolução para SPD465 25 mg (lote número A03547A) está mostrado na figura 5.

EXEMPLO 6

Cápsulas de liberação controlada (SPD465, 37,5 mg/cápsula).

Uma cápsula de liberação controlada foi produzida por combinação dos grânulos de liberação imediata do Exemplo 1, e dos grânulos de liberação tardia dos Exemplos e do Exemplo 4. A miligrama teórica/cápsula dos compostos para cápsulas de liberação controlada, 37,5 mg/cápsula está listada na tabela 7. A potência teórica de cada tipo de pelota foi derivada com base nos ingredientes iniciais para fabricação. Com base nos processos de fabricação atuais, junto com a observação das perdas do processo, a potência do valor alvo foi de: 170 mg/grama para os grânulos de liberação imediata do Exemplo 1; 107,1 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 3; e 10 0,2 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 4. Os componentes estão listados por miligramas teóricas/cápsulas na tabela 7.

Tabela 6

<table>table see original document page 46</column></row><table>

** O peso teórico satisfatório foi calculado com base na potência teórica dos grânulos de liberação tardia do Exemplo 3, 119,7 mg/grama.

O perfil de dissolução para SPD465 37,5 mg (lote número A03549B) está mostrado na figura 6.

EXEMPLO 7

Cápsulas de liberação controlada (SPD465, 50 mg/cápsula). Uma cápsula de liberação controlada foi produzida por combinação dos grânulos de liberação imediata do Exemplo 1, e dos grânulos de liberação tardia dos Exemplos e do Exemplo 4. A miligrama teórica/cápsula dos compostos para cápsulas de liberação controlada, 50 mg/cápsula está listada na tabela 8. A potência teórica de cada tipo de pelota foi derivada com base nos ingredientes iniciais para fabricação. Com base nos processos de fabricação atuais, junto com a observação das perdas do processo, a potência do valor alvo foi de: 170 mg/grama para os grânulos de liberação imediata do Exemplo 1; 107,1 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 3; e 10 0,2 mg/grama para os grânulos de liberação tardia do Exemplo 4. Os componentes estão listados por miligramas teóricas/cápsulas na tabela 8.

Tabela 8

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O perfil de dissolução para SPD465 50 mg (lote número A03549B) está mostrado na figura 7.

EXEMPLO 8

Estudo farmacocinético fase I em voluntários adultos sadios para avaliar o perfil farmacocinético com 37,5 mg da composição de liberação controlada do Exemplo 6 em relação às 25 mg de ADDERALL® XR + 12,5 mg do sal de anfetamina misturado IR (estudo clínico 103). O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética (PK) da composição de liberação controlada com 37,5 mg do Exemplo 6 comparado com a de um tratamento de referência de ADDERALL XR® 2 5 mg, seguido por uma dose de 12,5 mg da formulação (IR) de liberação imediata de sal de anfetamina misturado no Exemplo 1, administrado 8 horas mais tarde.

Este foi um estudo de uma entrada marcada, aleatória, dose única, com 2 passagens sobrepostas, 2-períodos, fase I com pelo menos 7 dias de intervalo entre cada um dos períodos. No período 1, os indivíduos receberam, aleatoriamente, uma dose única, pela manhã, de uma das duas formulações em estudo. Cada um dos indivíduos foi sobreposto durante o recebimento do tratamento alternado no período subseqüente. No tratamento A, os indivíduos receberam uma dose única de 37,5 mg da composição de liberação controlada do Exemplo 6. No tratamento B, os indivíduos receberam uma dose única de 25 mg de ADDERALL XR® seguido por uma dose de 12,5 mg da formulação de liberação imediata dos sais de anfetamina misturados do Exemplo 1, administradas 8 horas mais tarde. Ver tabela 9.

TABELA 9

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Na classificação, cada um dos indivíduos providos com um medido e o histórico de medicação. Um eletrocardiograma 12 inicial (ECG), sinais vitais, altura, e peso foram obtidos. Amostras de sangue e de urina foram colhidas para rotina de análise clínica de laboratório, classificação de anticorpos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B e C, e classificação de álcool e drogas na urina. Um teste de gravidez no soro foi conduzido em todas as mulheres com potencial para engravidar (WOCP) durante a classificação. Para cada período de tratamento, os indivíduos relataram para o medido antes do amanhecer a dosagem e em que período elegido continuado foi confirmado à classificação para álcool e drogas na urina, para o teste de gravidez para WOCP, peso, análise laboratorial de rotina clínica, ECGs 12 inicial, e sinais vitais. Os indivíduos também se submeteram a um exame físico, e um resumo medido e o histórico da medicação foram completados.

Amostras de sangue para a determinação das concentrações de d- e 1-anfetaminas no plasma foram colhidas em tempos especificados em cada período de tratamento. A medida do sinal vital foi obtida antes da dosagem e em 2, 4, 8, 12, 24 e 60 horas após a dosagem. Os efeitos colaterais (Aes) e os medicamentos concomitantes foram relatados durante cada um dos períodos de tratamento. As medidas do ECG 12 inicial foram recolhidas antes da dosagem e em 2, 4, 8, 12, 24 e 60 horas após a dosagem.

O final da avaliação no fim de cada um dos períodos de tratamento incluiu um exame físico, ECG 12 inicial, medidas laboratoriais de rotina clínica, sinais vitais, e avaliação AE. Um teste de gravidez para WOCP foi realizado ao final do estudo/saída. Um retorno telefônico para avaliar os AEs foi feito para todos os indivíduos nos dias 3 0+2 após a última exposição ao medicamento em estudo.

Duração do Estudo: 11 dias (dois períodos de tratamento, cada um com quatro dias de confinamento e um período de intervalo de 7 dias entre a dosagem do medicamento em estudo).

Farmacocinética: as concentrações de d- e 1-anfetaminas foram determinadas em amostras do plasma, colhidas nos seguintes períodos: 30 minutos antes da dosagem (Tempo 0) no dia 1, e em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 24, 26, 48 e 60 horas após a dosagem para cada um dos tratamentos. As concentrações de d- e 1-anfetamina no plasma foi medida com uma cromatografia líquida de validação com um método de espectrometria de massa seqüencial (LC/MS/MS).

Métodos estatísticos:

Os parâmetros farmacocinéticos foram comparados entre os grupos de tratamento usando uma análise de variação (ANOVA) com seqüência, período, e tratamentos como efeitos fixos, e indivíduos alojados dentro da seqüência como um efeito aleatório. Esta análise foi realizada para a transformação natural do log da concentração máxima do plasma (Cmax) , área sob a curva de tempo na concentração do plasma a partir do tempo O até o tempo infinito (AUC(0- infinito)) e a área sob a curva de tempo na concentração do plasma a partir do tempo O ao último tempo medido (AUC(0- último)) usando SAS PROC MIXED.

Para (Cmax), (AUC (0-infinito), (AUC (0-último)) , o mínimo quadrado exponencial (LS) significa que para cada tratamento foram obtidos por tomado do antilog do meio LS na escala Iog. As proporções do meio LS exponencial para o tratamento de teste (SPD465, 37,5 mg) em relação ao tratamento referência (25 mg de ADDERALL XR® seguido por 12,5 mg de IR de sal de anfetamina misturado, 8 horas após) e 90% de intervalos de confidência (CIs) das proporções foram providas. Os 90% de CIs foram obtidos por tomado do antilog de 90% de CIS para a diferença entre o meio LS na escala log.

(Cmax), AUC(o-ínfinito) / AUC(o-último) , meia vida terminal (t1/2) constante da taxa da fase terminal (λζ) , e o tempo da concentração máxima no plasma (tmax) foram resumidos descritivamente para cada um dos tratamentos.

Os efeitos colaterais foram codificados usando o dicionário médico para "Regulamentação das atividades" (MedDRA), versão 7,1, no dicionário de efeito colateral. A freqüência do tratamento dos efeitos colaterais emergentes (TEAE) foi tabulada pelo sistema do corpo e preferivelmente finalizada para cada um dos tratamentos. AEs foram ainda resumidos por severidade, relação ao fármaco em estudo, gênero, e etnia. AEs conduzidos para o estudo de abandono resumidos, separadamente, no sistema do corpo, preferivelmente, finalizados, e no grupo de tratamento.

As avaliações clínicas laboratoriais foram resumidas pelo tratamento e visita. A hematologia e a bioquímica foram resumidas usando descritores estatísticos, medidas de urinálise discreta foram resumidas usando freqüências e porcentagens e medidas da urinálise contínua foram resumidas usando descritores estatísticos. Os dados laboratoriais fora da faixa normal foram assinalados na listagem de dados do indivíduo.

Os sinais vitais, incluindo pulso, BP sistólica e diastólica, e taxa respiratória, foram resumidos pelo tratamento para cada medida de tempo determinada usando descritores estatísticos. A mudança a partir da linha de base foi também calculada e resumida para cada um dos pontos de tempo após a linha de base.

Resultados:

Demografia dos indivíduos: A completa distribuição do gênero foi de 60% (12/20) fêmeas e 40% (8/20) machos. A completa distribuição racial foi de 90% (18/20) brancos e 10% (2/20) negros/Afro-americanos. A idade dos indivíduos estudados variou de 21-50 anos de idade com uma faixa etária medida complete de (SD) 30,0 anos (8,83) . Os indivíduos pesavam entre 61 kg e 97 kg com um peso médio de (SD) de 73,8 kg (10,15), e a altura variou entre 158 cm - 188 cm com uma altura medida de (SD) de 172,6 cm (8,05) . O índice de massa corpórea variou entre 20,1 kg/m2 - 2 9,2 kg/m2 com um BMI médio (SD) de 24,75 (2,267) .

Resultados da farmacocinética:

A figura 9 mostra o perfil de concentração no plasma de d-anfetamina de SPD465, 37,5 mg comparado com ADDERALL XR® (25 mg) seguido por sais de anfetamina misturados de liberação imediata (12,5 mg), oito horas após. A exposição à d-anfetamina, como descrito pelos valores Cmax e AUC, foi comparável a seguir no Tratamento A e no Tratamento B. Os 90% de CI das proporções do teste de referência estão dentro da faixa de bio-equivalência de 8 0%-12 5%.

A figura 10 mostra o perfil de concentração no plasma de 1-anfetamina de SPD465, 37,5 mg comparado com ADDERALL XR® (25 mg) seguido por sais de anfetamina misturados de liberação imediata (12,5 mg) oito horas após. Os valores Cmax e AUC, de 1-anfetamina seguindo a dose do Tratamento A foram similares àqueles seguidos pelo Tratamento B; 90% de CI das proporções do teste de referência estão dentro da faixa de bio-equivalência de 80%-125%.

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LS = mínimo quadrado

Conclusões:

O tratamento Aeo tratamento B foram bioequivalentes com relação ao Cmax e AUC de d- e 1-anfetamina. Todos os tratamentos foram bem tolerados e todos os AEs relatados foram esperados.

EXEMPLO 9 Estudo de fase I para avaliar o perfil farmacocinético de SPD 465 50 mg sob alimentação, em jejum, e em condições dispersas em voluntários adultos sadios (estudo clínico 105).

Este foi um estudo de uma entrada marcada, aleatório, dose única, com 3 passagens sobrepostas, 3-períodos, com um intervalo mínimo de 7 dias entre cada dosagem do fármaco em estudo. Dezesseis indivíduos saudáveis machos e fêmeas, com idades entre 18 e 55 anos participaram do estudo. Este estudo foi construído para avaliar (1) o efeito de uma refeição de alto teor de gordura no PK de SPD 465 50 mg comparado com o tratamento de referência; e (2) o efeito de uma cápsula de SPD465 de 50 mg pulverizada no molho de maçã comparado com o tratamento de referência. O tratamento de referência foi uma dose de 50 mg de SPD4 6 5 seguido de pelo menos 10 horas de estabilidade. Ver tabela 11. 0 objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito de uma refeição com alto teor de gordura na bio-disponibilidade de SPD465 em relação a um estado em jejum.

TABELA 11

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0 estudo incluiu três períodos de tratamento de doses simples separadas por um intervalo mínimo de 7 dias entre o estudo da dosagem do fármaco. No estudo do dia 1, em cada período com a programação aleatória, os indivíduos foram administrados com uma dose simples de SPD465 de 50 mg após um período de 10 horas de estabilidade, SPD4 65 50 mg após uma refeição padrão com alto teor de gordura ou o conteúdo de SPD 465 em cápsulas de 50 mg pulverizadas em molho de maçãs.

Amostras de sangue para a determinação das concentrações d- e 1-anfetaminas foram colhidas 30 minutos antes da administração do fármaco (0 hora) e em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48 e 60 horas após a dosagem em cada período de tratamento.

RESULTADOS

d-anfetamina

Os níveis de d-anfetamina no plasma como descrito por Craax, AUC(o-úitimo) , AUC(o-infinito) foram maiores nos indivíduos em jejum, levemente menores em indivíduos que receberam SPD465 pulverizado em molho de maçã, e menores em indivíduos pré-tratados com uma refeição com alto teor de gordura. Ver tabelas 12 e 13. Os 90% de CI das proporções para teste das referências, com jejum como o tratamento de referência, estavam dentro das faixas de bio- equivalência tipicamente aceitáveis de 80% a 125%, os quais indicam que não existe diferença significante através das condições não alimentado/alimentado. Os CIs nas proporções entre os indivíduos que receberam a refeição com alto teor de gordura e os indivíduos em jejum foram menores que 100%.

O tempo médio para a máxima concentração no plasma de d- anfetamina (Tmax) em indivíduos em jejum e naqueles que receberam SPD4 65 pulverizado em molho de maçãs foi de 7 e 7,5 horas, respectivamente. 0 (Tmax) em indivíduos que receberam SPD465 após uma refeição com alto teor em gordura tardou em aproximadamente 4 a 5 horas com um valor médio de 12 horas. TABELA 12

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TABELA 13

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LS = mínimo quadrado

1-anfetamina

Os níveis de 1-anfetamina no plasma como descrito por Cmax/ AUC (o-último) / AUC(0-infinito) foram maiores nos indivíduos em jejum, levemente menores em indivíduos que receberam SPD465 pulverizado em molho de maçã, e menores em indivíduos pré-tratados com uma refeição com alto teor de gordura. Ver tabelas 14 e 15. Os 90% de CI das proporções para teste das referências, com jejum como o tratamento de referência, estavam dentro das faixas de bio- equivalência tipicamente aceitáveis de 80% a 125%, os quais indicam que não existe diferença significante através das condições não alimentado/alimentado. Os CIs nas proporções entre os indivíduos que receberam a refeição com alto teor de gordura e os indivíduos em jejum foram menores que 100%.

O tempo médio para a máxima concentração no plasma de 1- anfetamina (Tmax) em indivíduos em jejum e naqueles que receberam SPD465 pulverizado em molho de maçãs foi de 7,5 e 8 horas, respectivamente. 0 (Tmax) em indivíduos que receberam SPD465 após uma refeição com alto teor em gordura tardou em aproximadamente 4,5 horas com um valor médio de 12 horas.

TABELA 14

Parâmetros farmacocinéticos no plasma com 1-anfetamina após a administração de uma dose única de 50 mg de SPD465.

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TABELA 15

Resultados da análise estatística de 1-anfetamina no plasma após a administração de uma dose simples de 50 mg de SDPD465.

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LS = mínimo quadrado

Conclusão:

Não existiram diferenças estatisticamente significativas nos níveis de d- ou 1-anfetamina no plasma quando SPD465 de 50 mg foi administrado aos indivíduos em estado de jejum, após uma refeição com alto teor de gordura, ou quando o SPD465 foi administrado com molho de maçã. A farmacocinética encontrada indica que em presença de uma refeição com alto teor de gordura, a taxa de absorção de d-anfetamina e 1-anfetamina e diminuída, mas a extensão de absorção não é afetada. Assim, estes resultados demonstram que SPD465 administrado com alimento foi bio- equivalente ao SPD465 administrado sem alimento.

EXEMPLO 10

Um registro aberto, bloqueio aleatório incompleto, três- períodos, quatro tratamentos, estudo de escalonamento de doses dos farmacocinéticos de SPD465 administrado em um estado estável em voluntários adultos sadios (Estudo clínico 110).

O objetivo primário deste estudo foi determinar a farmacocinética de SPD465 após repetição da administração da dose sobre uma faixa de doses de 12,5 mg a 75 mg. Todos os 18 indivíduos receberam SPD4 65 em uma dose de 12,5 mg uma vez ao dia durante 7 dias em um período 1. A dose foi aumentada de modo que cerca de metade dos indivíduos receberam 25 mg e os outros receberam 50 mg uma vez ao dia pelos próximos 7 dias (período 2) . No período 3, todos os indivíduos foram aumentados em 75 mg uma vez ao dia durante 7 dias após o período 2. As amostras de sangue foram colhidas a partir de cada indivíduo nos dias 1, 5, 6 e 7 de cada período, para a determinação das concentrações de d- e 1-anfetaminas. Sangue e amostras de urina foram colhidos no dia 7 o período 3 para a identificação metabólica.

Indivíduos foram administrados com dosagens de SPD465 descritos nas tabelas 6.

TABELA 6

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Parâmetros farmacocinéticos calculados incluídos: Cmax: concentração máxima no plasma; Tmax: tempo da concentração máxima no plasma; AUCo-24 : área sob a curva de tempo de concentração no plasma a partir do tempo 0 para o tempo 24 horas; Cmin: concentração mínima no plasma; CL/F: folga oral aparente; CL/F/Wt: peso ajustado na fola oral aparente; R: proporção acumulada; AUC0-24/AUC0-24 12,5 mg: área sob a curva de tempo da concentração no plasma a partir do tempo 0 para o tempo 24 horas no dia 7 em 25 mg; 50 mg; e 75 mg, em relação ao AUCo-24 no dia 7 com 12,5 mg.

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por técnicas de não-compartimento usando WinNonlin®Profissional, versão 4.1. Todos os cálculos foram baseados no tempo da amostragem atual. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados a partir dos dados medidos no tempo de concentração no plasma usando uma cromatografia líquida validada com o método de espectometria de massa seqüencial (LC/MS/MS).

Os resultados farmacocinéticos estão ilustrados graficamente nas figuras 11 a 12 e 16 a 16, mostrados na tabela 17.

TABELA 17

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* N indica o número de indivíduos na população segura que tomou a droga. Devido ao final precoce ou a perda de data, alguns indivíduos podem não contribuir com os resultados de todos os pontos do tempo.

A proporcionalidade da dose de Cmax e AUC0-24 de SPD465 d- e 1- anfetamina, foram analisadas usando o modelo de fonte e graficamente por plotagem dos pacientes individuais e da AUC0-24 e a média do dia 7 de Cmax e AUC0- 24 contra a dose com a linha de regressão do modelo da fonte estimado. Ver as figuras 13 a 14 e 17-18. Os resultados mostraram que a repetição das doses de SPD465 para o acúmulo de d- e 1-anfetamina no plasma foi consistente com a meia vida e a dosagem do composto. Adicionalmente, Cmax e AUC0-24 aumentaram linearmente com o aumento das doses de SPD465. Devido ao SPD465 incluir um a bolha de liberação imediata, uma bolha de liberação pulsada tardia, e uma bolha de liberação sustentada em uma proporção de 1:1:1, o Cmax e AUCO-24 para a bolha de liberação sustentada sozinha também aumentou linearmente com o aumento da dose de SPD4 65 (por exemplo, Cmax para 25 mg da bolha de liberação sustentada é duas vezes o Cmaxa de 12,5 mg da bolha de liberação sustentada, e o Cmax para 3 7,5 mg da bolha de liberação sustentada é 3 x o Cmax para 12,5 mg da bolha de liberação sustentada) . A descrição das patentes, dos pedidos de patente, publicações, descrições de produtos, e protocolos citados através deste pedido de patente foi incorporada aqui por referência em sua íntegra.

Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado às configurações específicas descritas acima. A invenção pode ser praticada de outras formas além daquelas descritas particularmente e ainda estar dentro do escopo das reivindicações que acompanham o presente pedido de patente.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender (a) uma bolha de liberação imediata compreendendo pelo menos um sal de anfetamina; (b) uma primeira bolha de liberação tardia compreendendo pelo menos um sal de anfetamina; e (c) uma segunda bolha de liberação tardia compreendendo pelo menos um sal de anfetamina; onde a primeira bolha de liberação tardia provê a liberação pulsada de pelo menos um sal de anfetamina e a segunda bolha de liberação tardia provê a liberação sustentada de pelo menos um sal de anfetamina.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de a primeira bolha de liberação tardia e a segunda bolha de liberação tardia compreender um revestimento entérico.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -2, caracterizada pelo fato de o revestimento entérico ser dependente do pH.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -2, caracterizada pelo fato de a primeira bolha de liberação tardia e a segunda bolha de liberação tardia compreender diferentes revestimentos entéricos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -2, caracterizada pelo fato de a primeira bolha de liberação tardia e a segunda bolha de liberação tardia compreender o mesmo revestimento entérico.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de ser bio-equivalente a ADDERALL® XR seguido por uma formulação de anfetamina de liberação imediata administrada 8 horas após o ADDERALL® XR; onde a dosagem combinada de ADDERALL® XR e a formulação de liberação imediata ser igual à dosagem da composição farmacêutica.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica a um paciente humano resultar em um Cmax de d-anfetamina de cerca de 50 ng/ml.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a área d-anfetamina sob a curva de tempo 0 para o último tempo medido (AUC0-úitimo) após a administração de uma dose de 3 7,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano ser de cerca de 1058 ng hora/ml.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a área d-anfetamina sob a curva de tempo 0 para o tempo infinito (AUC0-infinito) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano ser de cerca de 1058 ng hora/ml.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o Tmax de d- anfetamina ser de cerca de 8,2 horas após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o Cmax de 2- anfetamina após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano ser de cerca de 15 ng/ml.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a área 2- anfetamina sob a curva de tempo 0 para o último tempo medido (AUC0-úitimo) após a administração de uma dose de -37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano ser de cerca de 354 ng hora/ml.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a área 2- anfetamina sob a curva de tempo 0 para o tempo infinito (AUCo-infinito) após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano ser de cerca de 373 ng hora/ml.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o Tmax de 1- anfetamina ser de cerca de 8,4 horas após a administração de uma dose de 37,5 mg da composição farmacêutica para um paciente humano.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a bolha de liberação imediata e pelo menos uma bolha de liberação tardia estarem presentes em um núcleo único.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a bolha de liberação imediata e pelo menos uma bolha de liberação tardia estarem presentes em núcleos diferentes.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de pelo menos um sal de anfetamina ser revestido sobre um núcleo.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de pelo menos um sal de anfetamina ser incorporado dentro de um núcleo.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma camada protetora sobre pelo menos um revestimento entérico.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma camada protetora entre o sal de anfetamina e pelo menos um revestimento entérico.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de pelo menos um sal de anfetamina ser selecionado do grupo consistindo de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato de aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, e misturas dos mesmos.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de pelo menos um sal de anfetamina ser uma mistura de sulfato de dextroanf etamina, sacarato de dextroanf etamina, monohidrato de aspartato de anfetamina e sulfato de anfetamina.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição não exibir um efeito alimentício.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 12,5 mg.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 18,75 mg.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 2 5 mg.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 31,25 mg.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 3 7,5 mg.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 43,75 mg.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 50 mg.

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 62,5 mg.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de pelo menos um sal de anfetamina ser de cerca de 75 mg.

33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, pelo menos um sal de anfetamina e um veículo farmaceuticamente aceitável; onde a composição prove certo nível de anfetamina no plasma bio-equivalente de um paciente comparado a uma quantidade equivalente de pelo menos um sal de anfetamina contido na combinação de ADDERALL® e uma composição de sal de anfetamina de liberação imediata quando a composição de liberação imediata for administrada ao paciente cerca de 8 horas após o ADDERALL®.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de prover aproximadamente um nível bio-equivalente no plasma de d-anfetamina no paciente comparado para uma quantidade equivalente de pelo menos um sal de anfetamina contido na combinação de ADDERALL® e uma composição de sal de anfetamina de liberação imediata quando a composição de liberação imediata for administrada para um paciente de cerca de 8 horas após o ADDERALL®.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de prover aproximadamente um nível bio-equivalente no plasma de I-anfetamina no paciente comparado para uma quantidade equivalente de pelo menos um sal de anfetamina contido na combinação de ADDERALL® e uma composição de sal de anfetamina de liberação imediata quando a composição de liberação imediata for administrada para um paciente de cerca de 8 horas após o ADDERALL®.

36. Método para tratar distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade (ADHD), caracterizado pelo fato de compreender a administração da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 1, a um paciente sofrendo de ADHD.

37. Composição farmacêutica de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de compreender (a) pelo menos um sal de anfetamina; (b) um revestimento de liberação sustentada; e (c) um revestimento de liberação tardia; onde pelo menos um sal de anfetamina é liberado cerca de -4 a cerca de 6 horas após a administração oral ao paciente.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação sustentada ser externo ao revestimento de liberação tardia.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de cerca de 50% de pelo menos um sal de anfetamina ser liberado em cerca de seis horas em um pH de cerca de 7,5.

40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender (a) pelo menos um sal de anfetamina em camadas sobre um núcleo; (b) um revestimento de liberação tardia em camadas sobre pelo menos um sal de anfetamina; (c) um revestimento de liberação sustentada sobre o revestimento de liberação tardia; e (d) um revestimento de proteção em camadas sobre o revestimento de liberação sustentada.

41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de pelo menos um sal de anfetamina compreender sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato de aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina e misturas dos mesmos.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação tardia ser selecionada do grupo consistindo de: ftalato de acetato de celulose; trimelitato de acetato de celulose; ftalato de hidroxipropil metilcelulose; ftalato de polivinil acetato; carboximetiletilcelulose; ácido metacrílico co- polimerizado/metilesteres de ácido metacrílico, EUDRAGIT® L12,5, 1100; EUDRAGIT® S12,5, S100; e EUDRAGIT® FS30 D.

43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação sustentada ser selecionado do grupo consistindo de: polivinil acetato, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, etilcelulose, ácidos graxos e ésteres dos mesmos, alquil alcoóis, ceras, zeína (prolamina obtida do milho), EUDRAGIT® RS e RL30D, EUDRAGIT® NE3 0D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR3 0D, e látex de acetato de celulose.

44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação tardia ser EUDRAGIT® FS-30D.

45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de o revestimento de liberação sustentada ser SURELEASE®.

46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina; onde a composição ter um AUC (o-infinito) de d-anfetamina de cerca de 3 67 ng hora/mL.

47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina; onde a composição ter um AUC (o-infinito) de 1-anfetamina de cerca de 12 5 ng hora/mL.

48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -18,75 mg; 25 mg; 31,25 mg; 37,5 mg; ou 50 mg de pelo menos um sal de anfetamina e ter um AUC (o-infinito) que é linearmente proporcional ao AUC (o-infinito) para uma de 12,5 mg de pelo menos uma composição do sal de anfetamina.

49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina, onde a composição tem um Cmax de d-anfetamina de cerca de 18,67 ng/mL.

50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina; onde a composição tem um Cmax de 1-anfetamina de cerca de 5,64 ng/mL.

51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -18,75 mg; 2 5 mg; 3 7,5 mg; ou 50 mg de pelo menos um sal de anfetamina e ter um Cmax que é linearmente proporcional ao Cmax para uma de 12,5 mg de pelo menos uma composição do sal de anfetamina.

52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina, onde a composição tem um Tmax de d-anfetamina de cerca de 8,83 horas.

53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -12,5 mg de pelo menos um sal de anfetamina, onde a composição tem um Tmax de 1-anfetamina de cerca de 9,33 horas.

54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender -18,75 mg; 25 mg; 37,5 mg; ou 50 mg de pelo menos um sal de anfetamina e ter um Craax que é linearmente proporcional ao Cmax para uma de 12,5 mg de pelo menos uma composição do sal de anfetamina e ter um Tmax que é linearmente proporcional ao Tmax para 12,5 mg de pelo menos uma composição de sal de anfetamina.

55. Método para tratar ADHD, caracterizado pelo fato de compreender administrar a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 37, em combinação com uma mistura da composição de sal de anfetamina de liberação imediata e/ou uma composição do sal de anfetamina misturada de liberação prolongada para um paciente necessitando o referido tratamento.

56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 37, e a composição de sal de anfetamina misturada de liberação imediata e/ou a composição de sal de anfetamina de liberação prolongada serem administradas simultaneamente.

57. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica de liberação sustentada compreender cerca de 10% a cerca de 150% da dosagem de anfetamina da composição de sal de anfetamina misturada de liberação imediata e/ou a composição de sal de anfetamina misturada de liberação prolongada.

58. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de a composição do sal de anfetamina misturada de liberação imediata e/ou a composição de sal de anfetamina misturada de liberação prolongada ser ADDERALL XR®.