KR20170134409A

KR20170134409A - 트리펄스 방출 자극제 제형

Info

Publication number: KR20170134409A
Application number: KR1020177027388A
Authority: KR
Inventors: 매튜 브람스; 라울 실바; 아서 스트론
Original assignee: 싱귤레이트 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2016-02-26
Publication date: 2017-12-06
Also published as: KR20240001281A; US20180185290A1; IL254159B; JP2021001190A; BR112017018322A2; MX2017011005A; IL254159A0; IL254159B2; AU2021245179B2; CA2977540C; EP3261625A4; US20230121531A1; AU2021245179A1; CA2977540A1; US20160250148A1; JP2018506590A; US20200146991A1; AU2016225052A1; AU2016225052B2; HK1248102A1

Abstract

트리펄스 (즉, 3개의 펄스) 방출 프로파일을 전달하는 단일 투여 형태가 제공된다. 투여 형태는 최종 투여 형태 안에 적어도 3개의 투여 단위를 포함한다. 다중 투여 단위를 갖는 단일 투여 형태를 제공함으로써, 장기간에 걸쳐 활성제의 정확한 혈액 수준이 제어되고 달성되기 때문에 투여 빈도가 감소된다.

Description

트리펄스 방출 자극제 제형

다양한 장애, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)에 대한 자극제로 치료되는 환자는 종종 필요한 자극제의 치료 수준을 달성하기 위해 환자의 깨어있는 시간 동안 1회 이상의 용량을 복용한다. 한 예에서, 환자는 자극제를 2개의 개별 용량 또는 펄스로 방출하는 단일 투여 형태 (예를 들어, 콘세르타(Concerta)®; 아데랄 XR(Adderall XR)®)를 복용하며, 이때 제2 펄스는 제1 방출 후 약 3-5시간에 나온다. 통상적으로 초기 투여 후 최초 8시간 이상 동안 자극제의 치료 유효 수준을 제공하지만, 많은 환자는 전일 전체에 걸쳐 동일한 치료 효과를 유지하기 위해 추가의 용량을 요구한다. 이들 환자는 종종 치료 효과를 확장시키기 위해 그 날 늦게 동일한 약물의 개별 즉시 방출 투여 형태를 복용한다. 단일 투여 형태로 이 효과를 달성하기 위한 노력이 지금까지는 부족했다. 따라서, 환자의 깨어있는 시간 전체에 걸쳐 자극제의 치료량을 제공하는 제어되면서 정확하고도 효과적인 펄스형 약물 전달 시스템으로 자극제 약물을 전달하는 단일 1일-1회 투여 형태에 대한 필요성이 남아있다.

트리펄스 (즉, 3개의 펄스) 방출 프로파일을 전달하는 단일 투여 형태가 제공된다. 한 실시양태에 따르면, 투여 형태는 최종 투여 형태 안에 적어도 3개의 투여 단위를 포함한다. 다중 투여 단위를 갖는 단일 투여 형태를 제공함으로써, 장기간에 걸쳐 활성제의 정확한 혈액 수준이 제어되고 달성되기 때문에 투여 빈도가 감소된다.

본원에 제공된 바와 같은 투여 형태는 환자에게 초기에 제1 투여 단위를 통해 활성 성분의 제약상 허용되는 양을 제공하여 목적하는 약리학적 반응을 유발하고, 제2 및 제3 투여 단위를 통해 활성제의 나머지 제약상 허용되는 양을 전달하여 단일 즉시 방출 용량 및 제2 지연 방출 용량으로부터 예상된 시간을 초과하는 기간 동안 약리학적 활성을 유지한다.

한 실시양태에 따르면, 투여 형태는 3개의 투여 단위를 포함하는 캡슐 또는 정제이다. 한 실시양태에 따르면, 캡슐 또는 정제는 약 10.00 mm 내지 약 20.00 mm, 또는 약 13.00 mm 내지 약 18.00 mm, 또는 약 13.00 mm 내지 약 14.00 mm의 전체 길이를 갖는다. 한 실시양태에 따르면, 캡슐 또는 정제는 약 13.00 mm 내지 약 14.00 mm의 전체 길이를 갖는다.

또 다른 실시양태에 따르면, 캡슐 또는 정제는 약 6.00 mm 내지 약 11.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 10.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 7.00 mm의 전체 폭을 갖는다. 또 다른 실시양태에 따르면, 캡슐 또는 정제는 약 6.00 mm 내지 약 7.00 mm의 전체 폭을 갖는다.

한 실시양태에 따르면, 캡슐 또는 정제는 약 5.00 mm 내지 약 10.00 mm, 또는 약 7.00 mm 내지 약 9.00 mm, 또는 약 8.00 mm 내지 약 9.00 mm의 전체 두께를 갖는다.

한 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위는 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 직후 실질적으로 방출되는 제1 자극제 용량을 포함한다 (즉, 즉시 방출 또는 IR). 한 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위는 약 20분 미만 내에 약 85% 용해에 도달한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위는 10분 미만 내에 100% 용해에 도달한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위는 5분 미만 내에 100%에 도달한다.

특정 실시양태에서, 제1 자극제 용량은 약 1 mg - 200 mg, 또는 약 2 mg - 100 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 60 mg이다. 한 실시양태에 따르면, 제1 자극제 용량은 약 5 mg - 40 mg이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제1 자극제 용량은 약 10 mg - 30 mg이다.

한 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 35% 내지 약 40%를 방출한다.

한 실시양태에 따르면, 제2 투여 단위는 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 2시간 내지 약 5시간까지 방출이 지연되는 제2 자극제 용량을 포함한다 (즉, 지연 방출 또는 DR). 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 3 내지 약 4시간까지 지연된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 4시간까지 지연된다.

특정 실시양태에서, 제2 자극제 용량은 약 1 mg - 200 mg, 또는 약 2 mg - 100 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 60 mg이다. 한 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 약 5 mg - 40 mg이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 약 10 mg - 30 mg이다.

한 실시양태에 따르면, 제2 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 45% 내지 약 50%를 방출한다.

한 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 30분 내지 약 100분의 기간에 걸쳐 방출된다 (즉, 지속 방출 또는 SR). 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 45분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 60분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다.

한 실시양태에 따르면, 제3 투여 단위는 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 5시간 내지 약 9시간까지 방출이 지연되는 제3 자극제 용량을 포함한다 (즉, 또한 지연 방출 또는 DR). 한 실시양태에 따르면, 제3 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 6시간 내지 약 8시간까지 지연된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제3 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 7시간까지 지연된다.

일부 실시양태에서, 제3 자극제 용량은 약 1 mg - 200 mg, 또는 약 2 mg - 100 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 60 mg이다. 한 실시양태에 따르면, 제3 자극제 용량은 약 1 mg - 25 mg이다. 한 실시양태에 따르면, 제3 자극제 용량은 약 2 mg - 20 mg, 또는 약 5 mg - 15 mg, 또는 약 8 mg - 12 mg이다.

한 실시양태에 따르면, 제3 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 5% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 20%를 방출한다.

제1, 제2 및 제3 투여 단위는 완성된 투여 형태 내의 특정한 제어되는 위치에 혼입된다. 한 실시양태에서, 각각의 이들 투여 단위는 부식 매트릭스에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여 있는 코어를 포함한다. 부식 매트릭스는 각각의 코어의 적어도 1개의 에지를 둘러싸는 1개 이상의 외부 층 또는 부식 장벽 층을 형성한다. 제2 및 제3 투여 단위에 속하는 2개의 코어는 부식 매트릭스에 의해 전부 둘러싸여 있어, 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 코어가 용해 매질에 즉시 노출되지 않도록 한다. 제1 투여 단위의 경우, 이는, 예를 들어 제1 투여 단위의 에지에서 부식 매트릭스에 의해 부분적으로 둘러싸여 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 자극제 용량의 즉시 방출을 용이하게 하는 코어는 부식 매트릭스에 의해 에워싸여 있지 않고 용해 매질에 전부 또는 실질적으로 노출되지만, 제2 및 제3 투여 단위의 코어는 부식 매트릭스에 의해 완전히 에워싸여 있는 채로 남아있다. 부식 매트릭스의 1개 이상의 외부 층 각각의 두께 또는 코팅 중량은 투여 단위에 대한 목적하는 방출 프로파일에 매치되도록 조정될 수 있다. 부식 매트릭스는 팽윤제, 윤활제, 붕해제, 결합제 및 다른 제약상 허용되는 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

본원에 제공된 바와 같은 투여 형태는 다양한 장애, 상태 및 질환을 치료 또는 예방하기 위해 환자에게 1일 1회 제약 유효량으로 경구로 투여될 것이다. 한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 자극제의 투여는 자극제가 일반적으로 지시되는 임의의 장애, 상태 또는 질환을 치료하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 장애, 상태 및 질환은, 예를 들어 ADHD, 기면증 및 급성 우울증을 포함한다. 자극제는 또한 AIDS 또는 AIDS-관련 상태와 연관된 인지 저하, 암과 같은 질환을 앓고 있는 말기 질병 환자에서의 기분 고조, 폭식 장애, 만성 피로, 폐경 실행 기능, 느린 인지 템포 (SCT), 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 행동 장애, 화학요법-유발 기면 및 섬유근육통을 앓고 있는 개체의 치료에 사용될 수 있다.

제공된 투여 형태에 따라 전달되는 적합한 자극제는 제공된 장애의 치료에 적합한 임의의 다양한 자극제를 포함한다. 특히 적합한 자극제는 메틸페니데이트 및 암페타민-기재 작용제를 포함한다.

도 1a는 3개의 투여 단위(102, 104 및 106)를 보여주는, 아몬드-형상의 정제 제형의 투여 형태(100)의 한 실시양태의 사시도를 제공한다.
도 1b는 밀리미터 (mm)로 기재된 측정치를 갖는, 한 실시양태에 따른 아몬드-형상의 정제 제형의 투여 형태(100)의 상단 단면도를 제공한다.
도 2는 한 실시양태에 따른 d-메틸페니데이트의 25 mg 용량을 함유하는 투여 형태에 대한 혈장 농도 시간 곡선을 제공한다.
도 3은 한 실시양태에 따른 d-메틸페니데이트의 25 mg 용량을 함유하는 투여 형태에 대한 혈장 농도 시간 곡선을 제공한다.
도 4는 한 실시양태에 따른 d-메틸페니데이트의 25 mg 용량을 함유하는 투여 형태에 대한 혈장 농도 시간 곡선을 제공한다.

명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥에 달리 명백하게 기재되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.

"활성 성분" 및 "약리학상 활성 성분"은 목적하는 약리학적 효과를 유도하는 화학 물질 또는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.

본원에 사용된 "자극제"는 정신 또는 신체 기능 또는 둘 다에서의 일시적 개선을 유도하기 위해 투여되는 임의의 활성 제약 성분을 지칭한다.

본원에 사용된 "메틸페니데이트"는 d-트레오 메틸페니데이트 및 l-트레오 메틸페니데이트의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 메틸페니데이트 히드로클로라이드를 포함한, 화합물의 모든 4종의 광학 이성질체 (d-트레오-메틸페니데이트, l-트레오-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트 및 l-에리트로-메틸페니데이트) 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 대사물 및 전구약물을 포함한다.

본원에 사용된 "암페타민"은 광학적으로 순수한 d-형태, 그의 광학적으로 순수한 l-형태, 그의 광학적으로 순수한 dl-형태, 그의 d-, l- 및 dl-형태의 라세미 혼합물, 암페타민 포스페이트, 암페타민 숙시네이트, 메탐페타민, 벤즈페타민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 펜메트라진, 펜디메트라진, 클로르펜테르민, 클로르테르민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 덱스트로암페타민, 레보암페타민 및 리스덱삼페타민 뿐만 아니라 그의 모든 제약상 허용되는 대사물 및 전구약물을 포함한다.

"펄스형 약물 전달 시스템" 또는 "펄스-방출 약물 전달 시스템"은 전형적으로 1종 이상의 약물을 다중 펄스로 프로그램화된 패턴으로, 즉 무방출 간격 또는 지체-시간에 의해 이격되는 적절한 미리 결정된 시간으로 및 적절한 미리 결정된 양으로 방출하는 것을 목표로 하는 단일 투여 형태를 지칭한다.

본원에 제공된 바와 같은 작용제의 "유효량" 또는 "제약 유효량"은 목적하는 치료 효과를 제공하기 위한 활성 성분의 비독성이지만 충분한 양을 지칭하는 것으로 의도된다.

"제1", "제2", "제3", "상단", "하단", "상부", "하부"와 같은 용어는 무엇보다도 명료함을 위해 및 한 요소 또는 대상을 또 다른 것과 구별하기 위해 적용된다는 것을 주목한다. 이러한 용어, 특히 "상단", "하단", "상부" 및 "하부"는 대상 (예를 들어 정제)의 배향에 대해 상대적이고 그에 좌우되며, 이는 본원에 제공된 도면에 제시된 동일한 대상의 배향과 동일하거나 상이할 수 있다.

도 1a 및 1b는 아몬드-형상의 정제 제형의 투여 형태(100)의 한 실시양태의 사시도 및 상단 단면도를 각각 제공한다. 투여 형태(100)는 상단 편평 표면(111), 하단 편평 표면(113) 및 측면 볼록 표면(101 및 103)으로 구성된다. 측면 볼록 표면(101 및 103)은 각각 피크 점 A 및 B를 각각 갖는다. 투여 형태(100)의 전체 폭을 규정하는 피크 점 A와 B 사이의 거리는 약 6.00 mm 내지 약 11.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 10.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 7.00 mm이다. 한 실시양태에서, 도 1b에 제시된 바와 같이, 피크 점 A와 B 사이의 거리는 약 8.75 mm이다.

2개의 측면 볼록 표면(101, 103)은 2개의 단부, 즉 세로축 x를 따라 투여 형태(100)의 길이를 규정하는 넓은 단부(112) 및 좁은 단부(114)에서 만나 연결된다. 투여 형태(100)의 전체 길이인 넓은 단부(112)와 좁은 단부(114) 사이의 거리는 약 10.00 mm 내지 약 20.00 mm, 또는 약 13.00 mm 내지 약 18.00 mm, 또는 약 13.00 mm 내지 약 14.00 mm이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 도 1b에 제시된 것인 투여 형태(100)는 약 17.60 mm의 길이를 갖는다.

상단 편평 표면(111)으로부터 하단 편평 표면(113)까지 측정되는 투여 형태(100)의 전체 두께에 관하여, 범위는 약 5.00 mm 내지 약 10.00 mm, 또는 약 7.00 mm 내지 약 9.00 mm, 또는 약 8.00 mm 내지 약 9.00 mm이다. 한 실시양태에서, 투여 형태(100)는 8.75 mm의 두께를 갖는다.

도 1a 및 1b에 예시된 바와 같이, 각각의 제1, 제2 및 제3 투여 단위(각각 102, 104 및 106)는 투여 형태(100) 내에서 압축되고 서로 이격되어 떨어져 위치한다. 부식 매트릭스(110)는 3개의 투여 단위(102, 104 및 106)가 점유하지 않는 투여 형태(100)의 나머지를 구성한다.

제1 투여 단위(102)는 환자에게의 투여 형태(100)의 경구 투여 직후 실질적으로 제1 자극제 용량이 방출되도록 설계된다 (즉, 즉시 방출 또는 IR). 따라서, 제1 투여 단위(102)는 좁은 단부(114)에 근접하게 위치하고, 제1 투여 단위(102)의 적어도 1개의 외부 에지(109)가 부식 매트릭스(110)에 의해 둘러싸여 있지 않으며 제1 투여 단위(102)의 즉시 방출을 용이하게 하기 위해 용해 매질에 노출되는 방식으로 성형된다 (예를 들어 도 1a 및 1b의 돔 형상이지만, 그렇게 제한되지는 않음). 그러나, 제1 투여 단위(102)는 상단 및 하단 편평 표면(111, 113) 및 내부 에지(116) 둘 다에서 부식 매트릭스(110)에 의해 둘러싸여 있어, 제1 투여 단위(102)가 투여 형태(100)의 나머지와 함께 보유될 수 있도록 한다.

대안적 실시양태에서, 제1 투여 단위(102)는 부식 매트릭스(110)에 의해 에워싸여 있지 않고 용해 매질에 전부 또는 실질적으로 노출된다.

제1 투여 단위(102)는 약 2.00 mm 내지 6.00 mm, 또는 약 3.00 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 4.00 mm 내지 약 5.00 mm의 길이 (세로축 x를 따라)를 갖는다. 도 1b에 제시된 실시양태에서, 제1 투여 단위(102)는 약 4.50 mm의 길이를 갖는다.

제1 투여 단위(102)의 두께는 투여 형태(100)의 전체 두께와 동일하며, 약 6.00 mm 내지 약 14.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 13.00 mm, 또는 약 6.00 mm 내지 약 11.00 mm, 또는 약 7.00 mm 내지 약 10.00 mm, 또는 약 8.00 mm 내지 약 9.00 mm, 또는 약 8.50 mm 내지 약 9.00 mm의 범위이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 단위(102)는 8.75 mm의 두께를 갖는다.

한 실시양태에 따르면, 제1 투여 단위(102)는 투여 형태 중 총 자극제의 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 35% 내지 약 40%를 방출한다.

제2 투여 단위(104)는 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 2시간 내지 약 5시간까지 지연되는 제2 자극제 용량의 방출을 위해 설계된다 (즉, 지연 방출 또는 DR). 한 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 3 내지 약 4시간까지 지연된다. 한 실시양태에 따르면, 제2 자극제 용량은 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 4시간까지 지연된다.

한 실시양태에 따르면, 제2 투여 단위(104)는 투여 형태 중 총 자극제의 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 45% 내지 약 50%를 방출한다.

넓은 단부(112)에 근접하게 위치하는 제2 투여 단위(104)는, 용해 매질에 노출되지 않으며 부식 매트릭스(110)에 의해 차폐된 1개의 선단 에지(105)가 섭취 후 지연된 시점에 부식이 시작되도록 하는 방식으로 성형된다 (예를 들어, 돔-형상, 화살촉-형상이지만, 그렇게 제한되지는 않음). 넓은 단부(112)와 선단 에지(105) 사이의 거리 또는 갭은 약 0.25 mm 내지 약 1.00 mm, 또는 약 0.40 mm 내지 약 0.80 mm, 또는 약 0.45 mm 내지 약 0.75 mm, 또는 약 0.50 mm 내지 약 0.70 mm, 또는 약 0.50 mm 내지 약 0.60 mm이다. 한 실시양태에서, 도 1b에 제시된 바와 같이, 넓은 단부(112)와 선단 에지(105) 사이의 갭은 약 0.50 mm이다.

제2 투여 단위(104)는 약 2.50 mm 내지 약 7.50 mm, 또는 약 3.00 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 4.00 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 5.00 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 5.50 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 5.00 mm 내지 약 5.50 mm의 길이 (세로축 x를 따라)를 갖는다. 도 1b에 제시된 바와 같이, 제2 투여 단위(104)는 약 5.50 mm의 길이를 갖는다.

제2 투여 단위(104)의 지연 및 지속 방출을 용이하게 하기 위해서는, 도 1b에 가장 명백하게 도시된 바와 같이, 선단 에지(105)에 추가로, 제2 투여 단위(104) 전부 (측면 코너(107, 108) 및 내부 에지(115)를 포함함)가 용해 매질에 노출되지 않으며 부식 매트릭스(110)에 의해 차폐되는 것이 특히 유리하다. 측면 코너(107)와 점 A 사이의 거리 및 측면 코너(108)와 점 B 사이의 거리는 유리하게는 동일하지만, 그렇게 제한되지는 않으며, 약 0.25 mm 내지 약 3.00 mm, 또는 약 0.50 mm 내지 약 2.50 mm, 또는 약 0.75 내지 약 2.25 mm, 또는 약 1.00 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.00 mm 내지 약 1.50 mm, 또는 약 1.50 mm 내지 약 2.00 mm로 측정된다. 도 1b의 실시양태에서, 측면 코너(107)와 점 A 사이의 거리 및 측면 코너(108)와 점 B 사이의 거리는 1.03 mm로 동일하다.

제2 투여 단위(104)에 의한 제2 용량의 지연 방출에 추가로, 제2 용량은 약 30분 내지 약 100분의 기간에 걸쳐 방출된다 (즉, 지속 방출 또는 SR). 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 45분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 60분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제2 용량은 약 90분의 기간에 걸쳐 방출된다.

도 1a 및 1b를 참조하면, 제3 투여 단위(106)는 실질적으로 직사각형-형상이고, 용해 매질에 노출되지 않으며 부식 매트릭스(110)에 의해 차폐된 투여 형태(100)의 수직 및 수평으로 중심 부분에 위치하여, 제3 투여 단위(106)가 제1 투여 단위(102) 및 제2 투여 단위(104)의 완전한 방출 후의 시점에 부식이 시작되도록 한다. 따라서, 제3 투여 단위(106)는 투여 형태(100)의 중간에 제1 및 제2 투여 단위(102, 104) 사이에 배치된다. 특정한 실시양태에 따르면, 직사각형-형상의 제3 투여 단위(106)의 치수는 약 2.00-5.00 mm × 약 2.00-5.00 mm (세로축 x를 따른 길이 × 세로축 x에 수직인 폭), 또는 약 2.50-4.50 mm × 약 2.50-4.50 mm, 또는 약 2.50-3.50 mm × 약 2.50-3.50 mm, 또는 약 3.00-4.00 mm × 약 3.00-4.00 mm이다. 한 실시양태에서, 제3 투여 단위(106)의 직사각형 형상은 약 3.00 mm × 약 3.00 mm의 치수를 갖는다.

제3 투여 단위(106)는 약 1.00 mm 내지 약 8.00 mm, 또는 약 2.50 mm 내지 약 7.50 mm, 또는 약 3.00 mm 내지 약 6.00 mm, 또는 약 4.00 내지 약 5.00 mm의 두께를 갖는다. 한 실시양태에서, 제3 투여 단위(106)는 약 5.00 mm의 두께를 갖는다.

제1 및 제3 투여 단위(102, 106) 사이의 거리는 약 1.50 mm 내지 약 2.50 mm, 또는 약 1.50 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.75 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.80 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.90 mm 내지 약 1.95 mm이다. 도 1b에 제시된 바와 같이, 제1 및 제3 투여 단위(102, 106) 사이의 거리는 약 1.90 mm이다.

유사하게, 제2 및 제3 투여 단위(104, 106) 사이의 거리는 약 1.50 mm 내지 약 2.50 mm, 또는 약 1.50 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.75 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.80 mm 내지 약 2.00 mm, 또는 약 1.90 mm 내지 약 1.95 mm이다. 도 1b에 제시된 바와 같이, 제2 및 제3 투여 단위(104, 106) 사이의 거리는 약 1.91 mm이다.

도 1b를 참조하면, 제2 및 제3 투여 단위(104 및 106)는 둥근 에지를 가지며, 여기서 제2 투여 단위(104)의 측면 코너(107, 108)를 포함한 각각의 코너의 경계 반경은 약 0.25 mm 내지 약 0.60 mm, 또는 약 0.40 내지 약 0.60 mm, 또는 약 0.50 mm이다.

도 2-4는 d-메틸페니데이트 25 mg의 3개의 투여 형태 실시양태에 따른 혈장 농도 시간 곡선을 예시한다. d-메틸페니데이트 혈장 농도의 시뮬레이션은 시험관내 약물 용해 데이터를 생체내 약물 농도로 컨볼루션하게 하는 수치 적분 소프트웨어 패키지 (STELLA)를 이용하여 달성되었다. 이들 시뮬레이션은 명시된 퍼센트의 약물이 위장관에서 3중 펄스 투여 형태로부터 상이한 시간에 방출되는 것에 기초한다. 방출시에, 혈액 내로의 1차 흡수 및 신체로부터의 제거는 1-구획 개방 약동학 모델의 예측을 따른다.

본 개시내용에 따르면, 제1 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 35% 내지 약 40%를 방출한다. 제2 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 45% 내지 약 50%를 방출한다. 제3 투여 단위는 투여 형태 중 총 자극제의 약 5% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 20%를 방출한다.

도 2의 시뮬레이션된 곡선을 생성하는 투여 형태의 프로파일은 하기와 같다:

표 1. 투여 형태 프로파일.

도 3의 시뮬레이션된 곡선을 생성하는 투여 형태의 프로파일은 하기와 같다:

표 2. 투여 형태 프로파일.

도 4의 시뮬레이션된 곡선을 생성하는 투여 형태의 프로파일은 하기와 같다:

표 3. 투여 형태 프로파일.

도 2-4에 보이는 바와 같이, 본 발명의 투여 형태의 트리펄스 방출 프로파일은 이중-방출 투여 형태, 예컨대 콘세르타®, 아데랄 XR® 및/또는 즉시 방출 (IR) 자극제 제품의 다중 1일 투여와 비교하여 개선된 내약성을 가지면서 자극제 작용의 장기 지속기간을 가능하게 한다.

추가적으로, 투여 형태의 트리펄스 방출 프로파일은 자극제의 혈장 농도의 제어되는 저하를 생성한다. 제어되는 저하는 통상적으로 이중-방출 콘세르타® 및 아데랄 XR®과 연관된 사고 에피소드 또는 금단 증상을 감소 또는 최소화한다는 점에서 유리하다. 콘세르타® 처방을 받은 자는 빈번하게는 의약을 복용한 후 약 5 내지 7시간에 이러한 불쾌한 사고 에피소드에 대해 호소하며, 여기서 공통 증상은 오심, 소화 불편감, 우울 감정, 에너지 결여, 과민성, 감소된 집중력, 증가된 불안 등을 포함한다. 이러한 사고 에피소드는 위험하고 의료 응급상황을 나타낼 수 있다.

투여 단위의 형상은 다양한 기하학적 형상이 투여 단위 내에 전략적으로 위치할 수 있도록 변형될 수 있다. 적합한 투여 단위 형상은 원형, 삼각형, 사각형, 직사각형, 아몬드-형상, 계란-형상, 캡슐-형상, 베개-형상, 별-형상 및 눈물-형상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에 따르면, 본원에 제공된 바와 같은 적어도 1개의 투여 단위는 투여 형태의 외부 표면에 실질적으로 노출되는 표면을 갖는다 (도 1b 참조). 투여 단위를 투여 형태의 에지에 가깝게 배치함으로써, 방출 프로파일은 투여 단위가 섭취시에 보다 신속하게 부식되기 시작하도록 변경된다. 예를 들어, 제1 투여 단위의 적어도 1개의 표면은 제1 투여 단위가 섭취시에 즉시 실질적으로 방출되기 시작하도록 투여 형태의 외부에 노출될 수 있다.

본원에 개시된 투여 형태는 유효량의 적어도 1종의 자극제 및 그의 염의 전달에 적합하다. 적어도 1종의 다른 활성 성분이 투여 형태 내의 단일 투여 단위에서 자극제와 조합될 수 있거나, 또는 투여 형태 내의 1개 이상의 투여 단위가 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 투여 형태와 함께 사용되는 활성 성분의 염은 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 합성 유기 화학의 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 자극제는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 암페타민, 덱스트로암페타민, 암페타미닐, 베메그리드, 벤즈페타민, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 브루신, 클로르펜테르민, 클로펜시클란, 클로르테르민, 데아놀 아세트아미도벤조에이트, 데마닐 포스페이트, 덱소사드롤, 디에틸프로피온, 독사프람 히드로클로라이드, N-에틸암페타민, 에타미반, 에티펠민, 에트립타민, 펜캄파민, 페네틸린, 페노솔론, 펜플루라민, 플루로틸, 헥사시클로네이트 소듐, 호모캄핀, 마진돌, 메?┿濚絹?, 메탐페타민, 니코틴성 효능제, 니케타미드, 펜틸렌테트라졸, 펜디메트라진, 펜디메트라진 타르트레이트, 펜메트라진, 펜메트라진 히드로클로라이드, 펜테르민, 피크로톡신, 피프라드롤, 피프라드롤 히드로클로라이드, 프롤린탄, 피로발레론, 라세페드린, 라세페드린 히드로클로라이드 및 테트라히드로벤조티에노피리딘. 특정한 실시양태에 따르면, 자극제는 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민 또는 그의 조합이다. 본원에 제공된 자극제는 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 다른 유도체 또는 활성 대사물 형태일 수 있다.

투여 형태 중에 존재하는 임의적인 성분은 추가의 결합제, 윤활제, 붕해제, 안정화제, 계면활성제, 착색제 및 희석제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 희석제는 인산이칼슘 2수화물, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 이산화규소, 산화티타늄, 알루미나, 활석, 미세결정질 셀룰로스 및 분말화 당을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 결합제 물질은 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분을 포함함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨을 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 및 비검, 및 합성 중합체, 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 계면활성제는 카르복실레이트, 술포네이트 및 술페이트 이온을 함유하는 것, 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 암모늄 이온과 연관된 것; 장쇄 알킬 술포네이트 및 알킬 아릴 술포네이트, 예컨대 소듐 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 소듐 술포숙시네이트, 예컨대 소듐 비스-(2-에틸헥실)-술포숙시네이트; 및 알킬 술페이트, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 보존제가 또한 투여 형태 또는 개별 약물-함유 투여 단위에 포함될 수 있다.

본원에 제공된 바와 같은 투여 형태는 적어도 3개의 투여 단위를 포함한다. 제공된 바와 같은 각각의 투여 단위는 방출가능한 자극제 용량을 함유하는 코어를 포함한다. 각각의 코어는 최대 99.9%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에 따르면, 코어는 최대 50%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 각각의 투여 단위 내의 코어 크기는 코어 내의 활성 성분 농도를 조정함으로써 실질적으로 동일한 크기이도록 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 각각의 코어는 자극제 용량으로서 및 코어의 총 중량을 기준으로 하여 중량 백분율로 다음을 함유한다: 8.00-12.00%의 덱스메틸페니데이트 히드로클로라이드, 70.00-80.00%의 만니톨 (펄리톨(Pearlitol)® 310DC), 8.00-10.00%의 크로스카르멜로스 소듐 (Ac-디-졸, 유형 SD-711), 4.00-5.00%의 프로비돈 K-12 및 1.00-2.00%의 스테아르산마그네슘.

하나의 특정한 실시양태에 따르면, 각각의 코어는 자극제 용량으로서 하기 조성을 함유한다:

표 4. 코어 조성.

투여 형태의 나머지는 일부 실시양태에서 제1, 제2 및 제3 투여 단위를 적어도 부분적으로 둘러싸는 부식 매트릭스를 포함한다. 대안적 실시양태에서, 부식 매트릭스는 제1 투여 단위를 전혀 에워싸지 않는다. 부식 매트릭스는 1종 이상의 붕해제, 결합제, 윤활제 또는 방출제, 염료/안료, 또는 다른 제약상 허용되는 부형제의 블렌드를 포함한다. 적합한 결합제는, 예를 들어 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐 알콜, 아미노 메틸아크릴레이트 공중합체, 아크릴 중합체 또는 그의 조합을 포함한다. 적합한 윤활제 또는 방출제는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 및 스테아르산나트륨을 포함한다. 부식 매트릭스는 1종 이상의 붕해제, 예컨대, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체 (예를 들어, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈)를 추가로 포함할 수 있다. 부식 매트릭스는 다른 부형제, 예컨대, 예를 들어 락토스 1수화물 및 이염기성 인산칼슘을 추가로 포함할 수 있다. 부식 매트릭스는 각각의 투여 단위가 동일하게 착색되거나 또는 상이하게 착색되도록 제약상 허용되는 염료 또는 안료를 추가로 포함할 수 있다.

부식 매트릭스는 지연 방출로 이어지는 자극제의 보호를 위한 장벽을 제공하는 소수성 성분으로 개질될 수 있는 저분자량 히프로멜로스를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 소수성 성분은 직접 압축에 적합한 임의의 지질-기재 윤활제, 예컨대, 예를 들어 콤프리톨 ATO 888 (프랑스 소재 가테포세(Gattefosse)로부터 입수가능한 글리세릴 베헤네이트)을 포함한다.

특정 실시양태에서, 부식 매트릭스 또는 부식 매트릭스를 형성하는 각각의 1개 이상의 외부 층은 매트릭스의 총 중량을 기준으로 하여 중량 백분율로 다음으로 구성된다: 80.00-90.00%의 히프로멜로스 (메토셀 E-5) USP, 8.00-10.00%의 글리세릴 베헤네이트 (콤프리톨 888) NF, 1.0-1.5%의 콜로이드성 이산화규소 (에어로실 200 파마) USP/EP (과립내) 및 2.0-2.5%의 콜로이드성 이산화규소 (에어로실 200 파마) USP/EP (과립외).

특정한 실시양태에 따르면, 부식 매트릭스 또는 부식 매트릭스를 형성하는 각각의 1개 이상의 외부 층은 하기 조성을 갖는다:

표 5. 부식 매트릭스 조성.

대안적 실시양태에서, 부식 매트릭스는 왁스, 및 미국 특허 출원 공개 2013/0022677 A1, 미국 특허 출원 공개 2013/0022676 A1 및 미국 특허 출원 공개 2013/0017262 A1 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 중 1개 이상에 제시된 바와 같은 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 예컨대 LH-32, LH-11 및 LH-21을 포함할 수 있다.

대안적 실시양태 중 하나에서, 부식 매트릭스는 왁스, 및 특정한 유형의 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC)이며 일본 도쿄 소재 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)로부터 입수될 수 있는 LH-32를 포함할 수 있다. L-HPC는 수불용성이고, 히드록시프로필 기에 의해 최소 정도로 치환된 글루코스 백본을 포함한다. LH-32는 20 μm의 평균 입자 직경으로 마이크로화된다. LH-32는 115,000의 분자량 및 8%의 히드록시프로필 셀룰로스 함량을 갖는다. 왁스의 예는 밀랍, 카르누바 왁스, 미세결정질 왁스 및 수소화 피마자 오일을 포함한다. 특정한 실시양태에 따르면, 왁스는 글리세릴 에스테르, 예컨대 글리세롤 베헤네이트이다.

다른 대안적 실시양태에서, L-HPC는 LH-11 또는 LH-21이다. LH-11 및 LH-21은 특정한 유형의 L-HPC이며 일본 도쿄 소재 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드로부터 입수될 수 있다. L-HPC는 수불용성이고, 히드록시프로필 기에 의해 최소 정도로 치환된 글루코스 백본을 포함한다. LH-11은 대부분 섬유성이고, 55 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. LH-11은 약 11%의 히드록시프로필 함량 및 약 130,000의 분자량을 갖는다. LH-21은 중간 정도로 섬유성이고, 45 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. LH-21은 약 120,000의 분자량 및 약 11%의 히드록시프로필 함량을 갖는다.

한 실시양태에서, 부식 매트릭스는 왁스 및 LH-32/LH-21/LH-11을 20:80 내지 50:50 w/w의 비로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 부식 매트릭스는 왁스 및 LH-32/LH-21/LH-11을 25:75 내지 40:60 w/w의 비로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 부식 매트릭스는 왁스 및 LH-32를 25:75 내지 35:65 w/w, 또는 30:70 w/w의 비로 포함한다. 추가 실시양태에서, 왁스 및 LH-32/LH-21/LH-11은 45:55 내지 55:45 w/w, 또는 50:50 w/w의 비로 존재한다.

제공된 바와 같은 투여 형태는 미국 특허 번호 7,811,488, 미국 특허 번호 7,132,072, 미국 특허 번호 7,713,455, 미국 특허 번호 7,581,941 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 건식 코팅 제조 방법에 따라 단일 단계로 제조될 수 있다. 이러한 방법에 이용된 기구는 이중 펀치 구조를 이용하는 압축 성형 과정을 통해 투여 단위를 갖는 각각의 투여 형태를 제조할 수 있다. 이중 펀치 구조는 중심 펀치 및 중심 펀치의 외부 주변을 둘러싸는 외부 펀치를 포함한다. 중심 펀치 및 외부 펀치는 슬라이딩 운동 뿐만 아니라 압축 작업을 수행한다.

본원에 제공된 투여 형태를 위한 제조 단계는 하부 중심 펀치 위 및 하부 외부 펀치 안에 공간을 생성하도록 하부 외부 펀치에 관하여 하부 중심 펀치를 위치시키는 초기 단계를 포함한다. 다음에, 제1 성형 물질, 예컨대, 예를 들어 부식 매트릭스가 공급 용기로부터 하부 중심 펀치 위 및 하부 외부 펀치 안의 공간 내로, 및 하부 외부 펀치의 상부 표면 상으로 공급된다. 제1 성형 물질은 코어의 하부 외부 층을 형성할 수 있다. 하부 중심 펀치 및 상부 중심 펀치는 하부 중심 펀치와 상부 중심 펀치 사이에 제1 성형 물질을 압축 성형하도록 구동된다. 상부 외부 펀치는 상부 외부 펀치와 하부 외부 펀치 사이 및 상부 외부 펀치와 제1 성형 물질 사이의 접촉을 방지하도록 하부 외부 펀치로부터 일정 거리 이격된다. 다음에, 가압 공기가 배출되고/거나 흡인이 적용되어 하부 외부 펀치 상의 임의의 성형되지 않은 제1 성형 물질 (예를 들어, 투여 형태의 하부 외부 표면) 잔류물을 제거하며, 그 동안 성형된 제1 성형 물질은 하부 중심 펀치와 돌출된 상부 중심 펀치 사이의 장소에 잡혀 보유된다.

이어서, 유사한 제조 단계가 반복되어 자극제를 함유하는 적어도 1개의 코어 뿐만 아니라 코어의 적어도 1개의 에지를 둘러싸는 부식 매트릭스의 1개 이상의 외부 층의 임의의 추가의 부분을 형성한다. 특히 단계가 반복되어 다중 코어가 위치할 수 있는 투여 형태의 내부 부분 뿐만 아니라 코어의 1개 이상의 외부 층의 상부, 외부 상단 및 측면을 형성하여 투여 형태를 형성할 수 있다. 중심 펀치의 구성은 본원에 제공된 바와 같은 다양한 형상의 다중 코어 층을 형성하도록 조정되거나 또는 달리 적합화될 수 있다.

추가적으로, 본원에 제공된 투여 형태의 제조 방법은 건식 과립화 과정 (즉, 과립화 액체의 부재 하에 분말 입자가 또 다른 것에 부착되는 것으로부터 다중-미립자 과립을 형성하는 것)을 포함한다. 분말 블렌드는, 일반적으로 상당한 크기 확대를 유발하는 분말 상에 힘을 적용함으로써 압착된다. 본 개시내용에 따르면, 압착은 롤러 압착 기술을 사용하여, 즉 정제 프레스로부터 분리된 장치인 롤러 압착기로 얻어지며, 여기서 분말은 롤러 압착기의 2개의 반대-회전 롤러 사이에서 스퀴징되어 연속 시트 또는 리본의 물질이 제조된다. 제조 방법의 일부로서의 건식 과립화-롤러 압착 단계를 통해, 부식 매트릭스의 유동이 개선되어, 제2 및 제3 투여 단위의 코어의 방출 전에 요구되는 지연이 유지될 수 있고, 방출이 개시되면, 모든 코어 내용물이 방출될 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태의 제조 단계 및 방법은 미국 특허 번호 4,452,579, 미국 특허 번호 4,569,650, 미국 특허 번호 5,462,427, 미국 특허 번호 6,050,798, 미국 특허 번호 7,553,147, 미국 특허 번호 7,967,572 및 미국 특허 번호 8,167,598 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 중 1개 이상에 제시된 바와 같은 회전가능한 성형 테이블, 즉 회전 펠릿화 기계, 회전 정제 프레스, 회전 압축 성형 기계 주위에 배열된 복수의 상부 및 하부 램 쌍을 갖는 장치로 수행될 수 있다.

투여 단위 내의 각각의 코어에 대한 부식 매트릭스를 구성하는 각각의 1개 이상의 외부 층의 두께는 외부 층을 형성하는 하부 및 상부 층에 대한 충전 중량을 조정함으로써 조정될 수 있다. 외부 층의 두께는 각각의 투여 단위에 대한 목적하는 지연 방출 프로파일을 달성하도록 조정될 수 있다. 투여 형태 및 내부 투여 단위의 전체 형상 및 치수는 중심 펀치의 형상을 변화시킴으로써 변경될 수 있다.

특정한 실시양태에 따르면, 중심 펀치 및 외부 펀치는 투여 단위의 코어 및 부식 매트릭스의 1개 이상의 외부 층이 일체로 성형되도록 하는 방식으로 작동한다. 제공된 기구는 각각의 투여 형태 내의 특정된 위치에 각각의 투여 단위를 배치할 수 있다. 다양한 펄스형 약물 전달 프로파일은 부분적으로는 투여 단위의 배치 또는 위치에 기인하여 달성될 수 있다.

환자의 소화관 내에서 투여 단위의 용해율은 1개 이상의 외부 층 및 본원에 제공된 다양한 부형제를 통해 화학적으로 제어될 수 있을 뿐만 아니라, 코어 및 1개 이상의 외부 층에서 이러한 성분의 압축 정도를 통해 물리적으로 제어될 수 있다. 특정한 실시양태에 따르면, 약 0.1 kN 내지 약 10 kN의 압축력이 중심 펀치를 통해 적용되어 코어를 형성할 수 있다. 코어에 적용되는 압축력은 압축력의 증가가 방출이 개시되기까지의 시간의 증가를 유발하도록 조정될 수 있다.

실시예 1

펄스형 방출 투여 형태, 예컨대 도 1a 및 1b에 예시된 것은 본원에 제공된 바와 같은 장치 및 단계로 제조될 수 있다. 방법은 다이의 수직 방향으로 배열되는 상부 펀치 및 하부 펀치를 포함하는 압축, 이중-펀치 성형 장치를 이용할 수 있다. 각각의 상부 펀치 및 하부 펀치는 중심 펀치 및 중심 펀치의 외부 주변을 둘러싸는 외부 펀치를 포함하는 이중 구조 (즉, 2-캠 시스템)를 갖는다. 중심 펀치 및 외부 펀치는 독립적 슬라이딩 운동 뿐만 아니라 압축 작업을 수행한다.

투여 형태의 외부 층의 하부 부분을 형성하기 위해, 하부 중심 펀치가 하부 중심 펀치 위 및 하부 외부 펀치 안에 공간을 생성하도록 하부 외부 펀치에 관하여 위치될 수 있다 (하부 중심 펀치는 다이로서 작용하는 하부 외부 펀치와 아래로 슬라이딩함). 다음에, 제1 부식 매트릭스 물질이 공급 용기로부터 하부 중심 펀치 위 및 하부 외부 펀치 안의 공간 내로, 및 하부 외부 펀치의 상부 표면 상으로 공급된다. 이어서, 하부 중심 펀치 및 상부 중심 펀치가 제1 부식 매트릭스를 압축 성형하도록 구동되어 외부 층의 하부 부분을 형성할 수 있다. 이어서, 임의의 부식 매트릭스 물질 잔류물이 가압 공기를 그 영역에 배출시킴으로써 제거될 수 있다. 외부 층의 성형된 하부 부분은 하부 중심 펀치와 돌출된 상부 중심 펀치 사이의 장소에 잡혀 보유된 채로 남아있다.

다음에, 이어서 활성 성분을 포함하는 코어 조성물이 형성된 하부 부분의 상단에 공급될 수 있다. 이어서, 중심 펀치가 활성 성분을 압축하도록 구동되어 다중 코어 약리학적 층을 형성한다. 중심 펀치의 구성은 형성된 코어의 수 및 각각의 형상을 좌우한다. 최종적으로, 이어서 하부 중심 및 외부 펀치가 아래로 슬라이딩하여, 외부 층의 나머지를 형성하는데 참여하는 부식 매트릭스를 위한 공간을 생성할 수 있다. 하부 중심 펀치의 압축은 코어 층을 성형되지 않은 부식 매트릭스 내로 밀어올리고 코어를 감싼다. 이어서, 최종 압축이 상부 및 하부 펀치에 의해 수행되고, 이때 중심 및 외부 펀치가 둘 다 함께 클러칭된다 (즉, 압축은 외부 층의 측면 및 상단을 형성함).

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 상기 표에 열거된 특정 성분은 다른 기능적으로 동등한 성분, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제, 코팅제 등으로 대체될 수 있다.

본 발명이 상세하게 기재되었지만, 본 발명은 상기 기재된 상기 실시양태로 제한되지는 않는다. 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있다.

Claims

자극제의 경구 투여를 위한 펄스형 방출 투여 형태이며,
(a) 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 직후 실질적으로 방출되는 제1 자극제 용량을 포함하는 제1 투여 단위;
(b) 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 2 내지 약 5시간까지 지연되는 제2 자극제 용량을 포함하는 제2 투여 단위; 및
(c) 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 5 내지 약 9시간까지 지연되는 제3 자극제 용량을 포함하는 제3 투여 단위
를 포함하고, 여기서 자극제는 메틸페니데이트 또는 암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염인,
자극제의 경구 투여를 위한 펄스형 방출 투여 형태.
제1항에 있어서, 제1 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 30% 내지 약 40%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제1 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 35% 내지 약 40%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제2 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 40% 내지 약 50%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제2 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 45% 내지 약 50%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제3 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 10% 내지 약 20%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제3 투여 단위가 투여 형태 중 총 자극제의 약 15% 내지 약 20%를 방출하는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제2 자극제 용량이 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 3 내지 약 4시간까지 지연되는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제3 자극제 용량이 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 6 내지 약 8시간까지 지연되는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 정제인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제2 자극제 용량이 약 45 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제2 자극제 용량이 약 60분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 투여 형태.
제1항에 있어서, 제1, 제2 및 제3 투여 단위가 각각 부식 매트릭스에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여 있는 코어를 포함하는 것인 투여 형태.
제약상 허용되는 양의 1일-1회 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하며, 투여 형태는
(a) 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 직후 실질적으로 방출되는 제1 자극제 용량을 포함하는 제1 투여 단위;
(b) 환자에게의 투여 형태의 투여 후 약 2 내지 약 5시간까지 지연되는 제2 자극제 용량을 포함하는 제2 투여 단위; 및
(c) 환자에게의 투여 형태의 경구 투여 후 약 5 내지 약 9시간까지 지연되는 제3 자극제 용량을 포함하는 제3 투여 단위
를 포함하고, 여기서 자극제는 메틸페니데이트 또는 암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염인,
자극제가 일반적으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환의 치료 방법.
제14항에 있어서, 장애, 상태 또는 질환이 ADHD인 방법.