JP2019533672A - メラトニンミニタブレットおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般に、小児および老年患者などの標的集団のための患者に優しい薬物送達システムに関する。具体的には、本発明は、小型錠剤の形態の医薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、治療有効量のメラトニンを含む、ミニタブレットの形態の医薬組成物に関する。
Description
本発明は、一般に、小児および老年患者などの標的集団のための患者に優しい薬物送達システムに関する。
任意の薬物送達システムの目的は、治療量の薬物を体内の適切な部位に提供して、その後所望の薬物濃度を達成し、維持することである。最も便利で一般的に採用されている薬物送達経路は、歴史的には固体経口剤形、特に錠剤およびカプセル剤によるものである。しかしながら、従来の錠剤およびカプセル剤はそれらの厳密な用量含有量によって制限されている。さらに、錠剤およびカプセル剤を飲み込むのが困難であることが、多くの患者にとって、問題であり、かつ種々の有害事象および服薬不履行につながりうる。
メラトニンは、松果体によって夜間に産生されるインドール由来のホルモンであり、睡眠調節において主要な生理的役割を果たしている。メラトニンは、睡眠覚醒サイクルと平行して概日リズムで産生され、血漿中に分泌される。外因性メラトニンは睡眠補助薬として投与されることが多い。メラトニンはまた、米国特許第6,469,044号(その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、ベンゾジアゼピンへの依存、寛容、または中毒を治療するためにも使用される。メラトニンによる治療は、睡眠誘導、睡眠の質、そして最も重要なことには、昼間の機能および生活の質にプラスの効果をもたらすことが示されている。メラトニンの使用は、依存症の発症と関連していない。
メラトニンは、いくつかの固形経口剤形、特に錠剤およびカプセル剤で入手可能である。既存のメラトニン経口剤形として、遅発性睡眠の治療に有用な即時放出剤形、および睡眠維持に有用な持続放出剤形が挙げられる。メラトニンの経口吸収は急速であり、そしてピーク血漿レベルは摂取後20〜60分で達成される。
既存のメラトニン製品は、錠剤、たとえば、直径約8.1mmおよび厚さ3-5mmの徐放性サーカディン(Circadin)(登録商標)錠剤を嚥下するのが困難であるために患者の服薬遵守の問題が悪くなるなどの欠点を抱えている。これらの困難のために、何人かの患者は、徐放性サーカディン(登録商標)錠剤を壊したり、つぶしたり、噛んだりすることになり、その徐放性プロファイルの喪失がもたらされる。このように、サーカディン(登録商標)錠剤は、壊されたり、つぶされたり、噛まれたりすると、即時放出型のメラトニンに近い放出プロファイルを示す。
当技術分野では、錠剤およびカプセル剤、たとえば、小児および老人集団などの、錠剤を飲み込むことができない患者集団で使用するための改良された薬物送達システムが必要とされている。具体的には、当技術分野において新規のミニタブレット製剤が必要とされている。さらにより具体的には、正確な薬理学的および薬物動態学的特性を有する新規のメラトニンミニタブレット製剤が当技術分野において必要とされている。
本開示は、一般に、メラトニン経口剤形を完全なままで嚥下することが困難である患者に優しい薬物送達形態およびシステムに関する。
1つの実施態様では、本開示は、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を含むメラトニンミニタブレットに関し、ここで、該ミニタブレットは、4mm以下の直径を有する。
本発明の別の実施態様は、メラトニンミニタブレットの製造方法に関し、該方法は、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を組み合わせて混合物を生成し、該混合物を、それぞれが4mm以下の直径を有するミニタブレットに圧縮することを含む。
本発明はまた、治療有効量のメラトニンを含む医薬用ミニタブレットを患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において睡眠を誘導する方法であって、睡眠が患者において誘導される方法に関する。さらに、本発明は、錠剤を飲み込むことが困難な患者にメラトニンを経口投与する方法であって、治療有効量のメラトニンを含む医薬用ミニタブレットを患者に経口投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、少なくとも1つの医薬担体、希釈剤またはコーティングと組み合わせてメラトニンを含む医薬用ミニタブレット製剤であって、ヒトへの投与時に、ヒトのメラトニン血漿プロファイルが、正常な内因性メラトニンプロファイルを有するヒトのメラトニン血漿プロファイルを実質的に模倣するように、メラトニンを経時的に放出する製剤に関する。
特定の実施態様において、本発明はさらに、メラトニンを含有する複数のミニタブレットを含有する医薬製剤に関する。特定の実施態様において、医薬製剤中の複数のミニタブレットは、即時放出型および制御放出型のミニタブレットの組み合わせである。他の実施態様では、医薬製剤中の複数のミニタブレットのそれぞれは、制御放出ミニタブレットである。他の実施態様では、医薬製剤中の複数のミニタブレットのそれぞれは、たとえば、制御放出カプセル中に制御放出プロファイルを有する医薬製剤の形態で提供される即時放出ミニタブレットである。
本発明のさらなる実施態様は、それを必要とする患者に睡眠を誘導する方法であって、メラトニンミニタブレットを製造すること、および治療有効量のメラトニンを含む医薬用のミニタブレットを患者に経口投与することを含む方法を含む。
本発明のこれらおよび他の実施態様は以下にさらに詳細に記載される。
発明の詳細な記載
本開示によるミニタブレットは、嚥下障害および／または多剤併用療法を受けている患者に有効なメラトニン療法を提供するという、長年にわたるが、満たされていない治療上の必要性を満足させる。既存のメラトニン経口剤形、即時放出剤形または徐放性剤形のいずれかに関する問題は、それらが一部の患者にとって飲み込むのが難しいということである。このように、既存のメラトニン製品は、錠剤、たとえば、直径約8.1mmおよび厚さ3-5mmの徐放性サーカディン(登録商標)錠剤を飲み込むことが困難であるために、患者の服薬遵守の問題を含む不利益を被る。これらの困難のために、何人かの患者は、徐放性サーカディン(登録商標)錠剤を壊したり、つぶしたり、噛んだりすることになり、その徐放性プロファイルの喪失がもたらされる。このように、サーカディン(登録商標)錠剤は、壊されたり、つぶされたり、噛まれたりすると、即時放出型のメラトニンに近い放出プロファイルを示す。これらの問題のために、本発明以前には、嚥下が改善され、用量が柔軟であり、そして患者の服薬遵守が良好であるメラトニンの徐放性剤形に対する、長年にわたるが、満たされていない必要性があった。本開示は、改善された嚥下、柔軟な用量、およびより良好な患者の服薬遵守、ならびに、図1に示される正常な内因性メラトニンプロファイルならびに許容される安全性プロファイルを有するヒトの脳内に夜間に存在するのと同じ最小血中メラトニンレベルを達成する制御放出プロファイルを有するメラトニンミニタブレットを提供することによって、この分野における必要性を満たす。
本開示によるミニタブレットは、嚥下障害および／または多剤併用療法を受けている患者に有効なメラトニン療法を提供するという、長年にわたるが、満たされていない治療上の必要性を満足させる。既存のメラトニン経口剤形、即時放出剤形または徐放性剤形のいずれかに関する問題は、それらが一部の患者にとって飲み込むのが難しいということである。このように、既存のメラトニン製品は、錠剤、たとえば、直径約8.1mmおよび厚さ3-5mmの徐放性サーカディン(登録商標)錠剤を飲み込むことが困難であるために、患者の服薬遵守の問題を含む不利益を被る。これらの困難のために、何人かの患者は、徐放性サーカディン(登録商標)錠剤を壊したり、つぶしたり、噛んだりすることになり、その徐放性プロファイルの喪失がもたらされる。このように、サーカディン(登録商標)錠剤は、壊されたり、つぶされたり、噛まれたりすると、即時放出型のメラトニンに近い放出プロファイルを示す。これらの問題のために、本発明以前には、嚥下が改善され、用量が柔軟であり、そして患者の服薬遵守が良好であるメラトニンの徐放性剤形に対する、長年にわたるが、満たされていない必要性があった。本開示は、改善された嚥下、柔軟な用量、およびより良好な患者の服薬遵守、ならびに、図1に示される正常な内因性メラトニンプロファイルならびに許容される安全性プロファイルを有するヒトの脳内に夜間に存在するのと同じ最小血中メラトニンレベルを達成する制御放出プロファイルを有するメラトニンミニタブレットを提供することによって、この分野における必要性を満たす。
本開示によるミニタブレットは、許容できない副作用を被ることなく、投与後少なくとも4時間にわたって、患者が1ミリリットルあたり約60〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を達成するような薬物動態学的および薬力学的特性を提供する。特定の実施態様において、本開示によるミニタブレットは、許容できない副作用を被ることなく、メラトニン投与後少なくとも4時間にわたって、患者が1ミリリットルあたり約100〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を達成するような薬物動態学的および薬力学的特性を提供する。
特定の実施態様では、ミニタブレットは、経口投与後1時間以内に活性医薬成分の50％未満を放出するであろう。特定の実施態様では、ミニタブレットは、経口投与後6時間以内に活性医薬成分の約70％越えを放出するであろう。
ミニタブレットは、用量柔軟性などの治療効果も提供する。ミニタブレットは、直径が4.0mm未満の平らであるか、またはわずかに湾曲した錠剤である。ミニタブレットは、カプセルに充填することができ、それによって個別化された患者治療のために特別に調整された用量または薬物カクテルの投与を可能にするので、多剤併用療法および用量柔軟性に特に適している。ミニタブレットは、配合禁忌の薬(すなわち、他の方法では一緒に配合できない薬)の同時投与を容易にする。ミニタブレットは、即時放出、遅延放出、および/または制御放出製剤を含みうる。体積に比例して表面積が増加するため、伝統的な錠剤と比較して、ミニタブレットから薬物をより効率的に放出することができる。
小型のタブレットは子供に受け入れられる可能性が高いため、ミニタブレットは特に小児集団での使用に有望である。研究により、ミニタブレットが、2-6歳に適した潜在的な剤形であることがわかった(直径3mmのプラセボ錠剤に基づく)。(Thomson、S.A.ら、Pediatrics、2009；123：e235-e8)。他の研究では、非常に幼い子供(6-12ヶ月)が、直径2mmのミニタブレットを十分に飲み込むことができ、そして彼らが、甘い液体製剤よりもそれらを好むことが多いことがわかった。(Spomer、N.ら、Arch. Dis. Child.、2012；97：283-86)。本明細書で使用される場合、「小児患者」または「小児対象」は、2〜18歳のヒトを意味する。
本発明の1つの実施態様では、ミニタブレットは、所望の薬物動態学的および薬力学的プロファイルに従って活性医薬成分を制御放出するように製剤化された活性医薬成分および1つ以上の医薬上許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、用語「ミニタブレット」は、約1.0〜4.0mmの範囲の直径を有する平らであるか、またはわずかに湾曲した医薬錠剤を意味する。
本発明の実施態様によれば、ミニタブレットはメラトニンを有効成分として含有する。メラトニンは、治療上有効な量、すなわち、ミニタブレットの総重量の約1.0重量％〜約20.0重量％で存在してもよい。特定の実施態様では、各ミニタブレット中の活性医薬成分の治療有効量は、約1〜約10mg、たとえば、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mgまたは10mgである。人体におけるメラトニンの機能を実質的に模倣するメラトニンアナログは、本発明の製剤および方法においてメラトニンの代わりに使用されうる。そのようなアナログとして、ラメルテオン、アゴメラチン、タシメルテオン、β-メチル-6-クロロマラトニンおよびTK-301が挙げられる。他の許容されるアナログは当業者に知られており、そしてDepreuxら、J. Med. Chem. 37：3231-3239 (1994)に挙げられているものを含む。
本発明の実施態様によれば、ミニタブレットは、1つ以上の薬学的に許容される担体を含み得る。適切な担体としては、たとえば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、粘着防止剤、および他の賦形剤が挙げられる。適切な担体として、ラクトース、リン酸水素カルシウム、およびドイツのダルムシュタットにあるRohm PharmaceuticalsによってEUDRAGIT(登録商標)の名称で製造されているものなどのアクリル樹脂担体が挙げられる。上記成分に加えて、流動促進剤としての医薬品グレードのステアリン酸マグネシウム/ステアリン酸、粘着防止剤としてのタルク、および滑沢剤としてのコロイダルシリカが、このミニタブレットに含まれていてもよい。本開示によるミニタブレットは、1つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウムカルシウム二水和物、ラクトース一水和物も含みうる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマータイプA(米国薬局方#1029909)またはアンモニオメタクリレートコポリマータイプB(米国薬局方#1029910)、または所望の制御放出プロファイルを提供する任意の他のポリマーでありうる。いくつかの実施態様では、本発明によるミニタブレットは、ラクトースではない速溶性の糖またはアルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、エリトリトール、キシリトール、デキストロース、スクロースを含む。
いくつかの実施態様においては、ミニタブレット中のメラトニン、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比は、1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8でありうる。他の実施態様においては、ミニタブレット中のメラトニン、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比は、1：1.175：0.85：1.865でありうる。さらなる実施態様においては、ミニタブレット中のメラトニン、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比は、1：5.88：8.25：8.75でありうる。
薬物放出プロファイルは、製剤パラメータによって強く影響を受ける。ミニタブレットに使用される放出制御剤(通常はポリマー)の種類および量は、主に拡散による薬物放出パターンを同様に決定する。本発明者らは、マトリックスミニタブレット試験において、速度制御化合物の量を増加させると薬物放出が遅くなることを見出したが、これは系の疎水性が増加するためであろう。水不溶性化合物(たとえば、ラクトース)を増加させることは、それらの水溶性および薬物拡散促進のために、より速い薬物放出を提供することが発見された。
ミニタブレットの製造は、標準的な錠剤の製造と似ているが、小さい金型ゆえに優れた粉体流動が必要である。ミニタブレットの製造は、ツールの損傷を防ぐために、タブレットプレスの組み立て時にプロセスパラメータを厳密に制御し、特別な注意を払うことを必要とする。本発明者らは、ミニタブレット製剤の得られる流動性、溶解性および放出特性についての先験的な仮定または予測をするために、サーカディン(登録商標)錠剤についての既知の情報を使用することは不可能であることを発見した。さらに、本発明者らは、たとえば、第2のミニタブレットなどの異なる投薬量を有するミニタブレットの得られる流動性、溶解性および放出特性についての先験的な仮定または予測をするために、たとえば、第1のメラトニンミニタブレットなどの開発されたミニタブレット剤形に関する既知の情報を使用することは不可能であることを発見した。
本発明のミニタブレットは、圧縮錠剤として提供されてもよい。圧縮ミニタブレットは、直接圧縮のプロセスを用いて調製することができる。錠剤製造の直接圧縮法では、乾燥成分を十分に混合してから錠剤に圧縮する。直接圧縮法は、便利で費用対効果が高い。しかしながら、この方法は、流動性、圧縮性および相溶性などの、活性医薬成分(API)ならびに賦形剤の特性によって大きく影響される。成功した操作のために、原材料は良好な流動性と圧縮特性を示さなければならないので、賦形剤を慎重に選択する必要がある。良好な粉末流動性は、均一な金型充填を提供することに関して、ならびに許容される重量および含有量の均一性を有するミニタブレットを製造するために必要である。
API/賦形剤粉末の流動性を改善するために、スラッギングまたはローラー圧縮による乾式造粒を採用することができる。乾式造粒は、粉末のかさ密度を増加させながら、粒子サイズを増加させるために使用され、高速製造装置で錠剤を製造するための必要条件である、より良好な流動材料をもたらす。圧縮プロセス中にさまざまな物質の粒子を一緒に結合させることは、異なる物質の粉末粒子の偏り傾向を減少させる。これにより、粉末混合物中の活性成分(API)の均一性が改善され、そのような剤形の用量均一性が改善される。
いくつかの実施態様では、ミニタブレットは、コーティングされる。使用されるコーティング方法の種類は通常、塗布されるコーティング材料の種類に依存し、一方、錠剤コアの耐久性は、コーティング材料と塗布方法の両方に依存する。一般に、製薬業界では、糖衣、フィルムコーティング、圧縮コーティング、腸溶性コーティングのいずれかのタイプのコーティング方法が用いられる。
本発明のミニタブレットは、少なくとも1つの医薬担体、希釈剤またはコーティングと組み合わせてメラトニンを含む医薬制御放出製剤であって、患者への投与時に、患者のメラトニン血漿プロファイルが、正常な内因性メラトニンプロファイルを有するヒトのメラトニン血漿プロファイルを実質的に模倣するように、メラトニンを経時的に放出する製剤として提供されてもよい。
ミニタブレットは、睡眠に問題があるか、または正常な内因性血漿メラトニンプロファイルを有する人と比較してメラトニン欠乏または歪みを患っている患者に投与することができる。患者は、たとえば、小児患者、老年患者、身体障害患者、自閉症スペクトラム障害を有する患者、神経遺伝性疾患を患っている患者、または嚥下障害(嚥下困難)と診断された患者でありうる。
本明細書中で使用される場合、「老年患者」または「高齢者対象」は、65歳を超えるヒトを意味する。
本発明のメラトニンミニタブレットは、患者の血液中のメラトニンのレベルを所望のレベルまで上昇させるために、たとえば、予め選択された時間に1日1回または2回、患者に投与することができる。好ましい実施態様では、メラトニンミニタブレットは、図1に示すように、患者の血液中のメラトニン量が正常血漿メラトニン夜間時間プロファイルを実質的に模倣するように、投与される。患者の睡眠中に所望のプロファイルが達成されるように、ミニタブレットを就寝前に投与するのが好ましい。任意に、メラトニンミニタブレットは、就寝前などの第1の睡眠期間と、深夜の目覚めの期間などの第2の睡眠期間との間に投与されてもよい。いくつかの実施態様では、第1のミニタブレットが第1の睡眠期間の前に投与されてもよく、第2のミニタブレットが第1の睡眠期間と第2の睡眠期間の間に投与されてもよい。第1のミニタブレットと第2のミニタブレットが、異なる量のメラトニンを含んでいてもよい。
他の実施態様では、メラトニンミニタブレットは、一過性または慢性の概日リズム障害(たとえば、経子午線飛行後(trans meridian flight)の時差ぼけ、夜勤の後の睡眠、非24時間睡眠覚醒障害を有する全盲者における時計の再設定、睡眠相遅延症候群)を患っている対象において体内時計をリセットするために所望の就寝時刻の数時間前に投与されてもよい。
特定の実施態様では、メラトニンミニタブレットは、メラトニン受容体修飾剤またはメラトニンプロファイル修飾剤などの、患者のメラトニン血漿プロファイルの位相位置または形状を変える物質と組み合わせて投与される。メラトニンは、メラトニン受容体の日内変動ゆえに、特定の時刻に作用し、他の時刻には無効になることが知られているので、メラトニンとその受容体が同時に存在することが重要である。メラトニン受容体修飾剤として、オキサゼパムおよびトリアゾラムなどの短時間作用型ベンゾジアゼピンが挙げられる；メラトニンプロファイル修飾剤として、アルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン(McIntyreら、Chronobiology International、10：205-213 [1993])、プロプラノロールなどのβ遮断薬(Brismarら、Acta Medica Scandinavia、223：525 [1988])、デシプラミンなどのセロトニン取り込み阻害剤(Franeyら、British J. Med. Pharmacol.、22：73 [1986])、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(Wong、C.W.、Drugs Aging、33(7)：451-60 [2016])、およびクロニジンなどのα拮抗薬(Lewyら、J. Pharmaceutics and Pharmacology、38：55 [1986])が挙げられる。
特定の実施態様では、メラトニンミニタブレットを光線療法と組み合わせて投与することができる。光を用いて患者の体内時計を調整することができる。さらに、光への曝露が不十分な患者は、体のリズムが内部的に同期していない可能性があり、その結果、メラトニンが夜間ではなく日中に生成される可能性がある。このような場合、昼間の患者の血中にもメラトニンが含まれているため、メラトニンのみでの治療は十分に満足のいくものではない。光は松果体によるメラトニン産生を抑制することが知られているので、このような状況では日中のメラトニン産生を鈍くするために光を使用することができる。患者の体内時計が安定するまで、日中の光への曝露を続けることができる。したがって、本発明によれば、日中は光への曝露を促進し、夜間は光を回避することが望ましい。
本発明のさまざまな実施態様は、以下を含む：
1．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む制御放出メラトニンミニタブレットであって、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満、6時間以内に約70％を超えるメラトニン放出プロファイルを有する、ミニタブレット。
1．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む制御放出メラトニンミニタブレットであって、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満、6時間以内に約70％を超えるメラトニン放出プロファイルを有する、ミニタブレット。
1．メラトニンの治療有効量が、1mgである、実施態様1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
3．メラトニンの治療有効量が、2mgである、実施態様1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
4．メラトニンの治療有効量が、3mgである、実施態様1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
5．メラトニンの治療有効量が、4mgである、実施態様1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
6．メラトニンの治療有効量が、5mgである、実施態様1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
7．ヒト患者による制御放出メラトニンミニタブレットの経口摂取後少なくとも4時間にわたって、ミニタブレットが、1ミリリットルあたり約60〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を生み出すように製剤される、実施態様1〜6のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
8．ヒト患者による制御放出メラトニンミニタブレットの経口摂取後少なくとも4時間にわたって、ミニタブレットが、1ミリリットルあたり約100〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を生み出すように製剤される、実施態様1〜7のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
9．ミニタブレットが、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、ラクトース一水和物の1つ以上を含有する、実施態様1〜8のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
10．アンモニオメタクリレートコポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマータイプAである、実施態様9のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
11．アンモニオメタクリレートコポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマータイプBである、実施態様9に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
12．メラトニン、アミノメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比が、1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8である、実施態様9、10および11のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
13．ミニタブレットが、ラクトースではない速溶性の糖またはアルコールを含む、実施態様1〜12のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
14．ミニタブレットが、薬学的に許容されるコーティングでコーティングされる、実施態様1〜32のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
15．制御放出メラトニンミニタブレットの製造方法であって、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を組み合わせて混合物を生成し；ミニタブレットが、溶解の1時間以内にメラトニンの50％未満を放出し、溶解の6時間以内にメラトニンの約70％越えを放出するように、該混合物を、それぞれが4mm以下の直径を有するミニタブレットに圧縮すること；を含む方法。
16．薬学的に許容されるコーティングで、タブレットをコーティングするステップをさらに含む、実施態様15に記載の方法。
17．組み合わせステップが、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を乾式混合することを含む、実施態様15または16に記載の方法。
18．1つ以上の薬学的に許容される担体が、ラクトースではない速溶性の糖またはアルコールを含む、実施態様15、16、または17のいずれかに記載の方法。
19．薬学的に許容される担体が、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、実施態様15〜18のいずれかに記載の方法。
20．実施態様1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において睡眠を誘導する方法であって、睡眠が患者において誘導される方法。
21．患者が、小児患者である、実施態様20に記載の方法。
22．患者が、老年患者である、実施態様20に記載の方法。
23．治療有効量が、1mgである、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
24．治療有効量が、2mgである、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
25．治療有効量が、3mgである、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
26．治療有効量が、4mgである、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
27．治療有効量が、5mgである、実施態様20〜22のいずれかに記載の方法。
28．ミニタブレットが、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、実施態様20〜27のいずれかに記載の方法。
29．タブレットが、睡眠前に投与される、実施態様20〜28のいずれかに記載の方法。
30．タブレットが、第1の睡眠期間と第2の睡眠期間の間に投与される、実施態様20〜29のいずれかに記載の方法。
31．タブレットを嚥下するのが困難である患者にメラトニンを経口投与する方法であって、実施態様1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む方法。
32．治療有効量が、1mgである、実施態様31に記載の方法。
33．治療有効量が、2mgである、実施態様31に記載の方法。
34．治療有効量が、3mgである、実施態様31に記載の方法。
35．治療有効量が、4mgである、実施態様31に記載の方法。
36．治療有効量が、5mgである、実施態様31に記載の方法。
37．ミニタブレットが、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、実施態様31〜36のいずれかに記載の方法。
38．実施態様1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者の概日リズムの位相シフトを誘導する方法であって、患者の概日リズムにおける位相シフトが、患者において誘導される方法。
39．それを必要とする患者において睡眠を安全に誘導および維持する方法であって、ヒトにおいて許容できない副作用を誘発することなく、患者に睡眠を誘導し、投与後少なくとも4時間にわたって、1ミリリットルあたり約60〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を達成することができる、1つ以上のメラトニンミニタブレットを含む医薬品[ここで、該医薬品は、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される単体を組み合わせることによって混合物を生成し、ミニタブレットが、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有するように、該混合物を、それぞれが4mm以下の直径を有する1つ以上のミニタブレットに圧縮し、次いで、任意に、複数のミニタブレットをカプセルに充填することによって製造される]を提供すること；次いで、1つ以上のミニタブレットを患者に投与すること；を含む方法。
40．少なくとも1つの医薬担体、希釈剤またはコーティングと組み合わせてメラトニンを含む医薬用ミニタブレット製剤であって、患者への投与時に、患者のメラトニン血漿プロファイルが、正常な内因性メラトニンプロファイルを有するヒトのメラトニン血漿プロファイルを実質的に模倣するように、ミニタブレット製剤がメラトニンを経時的に放出する製剤。
41．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、治療のための制御放出メラトニンミニタブレットの使用であって、該ミニタブレットが、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有する、使用。
42．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする患者において睡眠を誘導する方法における制御放出メラトニンミニタブレットの使用であって、該ミニタブレットが、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有する、使用。
43．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする患者において概日リズムの位相シフトを誘導する方法における制御放出メラトニンミニタブレットの使用であって、該ミニタブレットが、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有する、使用。
44．治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする患者において睡眠を安全に誘導および維持する方法における制御放出メラトニンミニタブレットの使用であって、該ミニタブレットが、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有する、使用。
本発明を以下の実施例によって説明するが、これらは限定を意図するものではない。
第1のメラトニンミニタブレットの開発
本発明者らは第１のメラトニンミニタブレットを開発しようとした。2mgの制御放出メラトニンタブレット(直径約8mm)はサーカディン(登録商標)の商品名で市販されており、そして本発明者らは、最初は、第1のメラトニンミニタブレットを開発するためにサーカディン(登録商標)の製剤を使用することを試みた。市販のサーカディン(登録商標)製剤は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプB、リン酸水素カルシウムカルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の特定の組み合わせを含む。サーカディン(登録商標)の製剤は、米国特許第6,469,044号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2mgサーカディン(登録商標)製剤はまた、下記の表Ｉにも示される。
本発明者らは第１のメラトニンミニタブレットを開発しようとした。2mgの制御放出メラトニンタブレット(直径約8mm)はサーカディン(登録商標)の商品名で市販されており、そして本発明者らは、最初は、第1のメラトニンミニタブレットを開発するためにサーカディン(登録商標)の製剤を使用することを試みた。市販のサーカディン(登録商標)製剤は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプB、リン酸水素カルシウムカルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の特定の組み合わせを含む。サーカディン(登録商標)の製剤は、米国特許第6,469,044号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2mgサーカディン(登録商標)製剤はまた、下記の表Ｉにも示される。
本発明者らは、最初は、市販の「サーカディン(登録商標)2mg」で使用されているものと同じ不活性成分を使用する直接圧縮によりメラトニンミニタブレットを調製することを試みた。しかしながら、メラトニン放出速度の許容できない差異が認められたので、メラトニンミニタブレットを製造するためにサーカディン(登録商標)製剤を使用することは不可能であった。具体的には、錠剤サイズを標準レベル(8mm)からミニレベル(≦4mm)まで減少させると、表面積対体積比が増加するために許容できないほど速い薬物放出がもたらされた。さらに、サーカディン(登録商標)錠剤は、湿式造粒を用いて製造され、かつ造粒液として有機溶媒の使用を必要とし、健康、安全性、処分および残留レベルの問題を引き起こした。したがって、サーカディン(登録商標)錠剤と同じ薬物動態学的および薬力学的特性を達成することができるミニタブレットを製造するためには、全く新しい製剤および製造方法を開発することが必要であった。
メラトニンミニタブレット用のさまざまな製剤は、乾式混合によって製造された。当初、錠剤は、サーカディン(登録商標)2mgと比較して、ラクトース一水和物の割合を減少させ、リン酸水素カルシウム二水和物の割合を増加させて処方された。これらのミニタブレットは、有望な溶解プロファイルを示したが、それでもサーカディン(登録商標)2mgの溶解仕様の範囲外であった。
その後の研究では、増量したリン酸水素カルシウム(55.5重量%)、および12重量%または15重量%のアンモニオメタクリレートコポリマータイプBをそれぞれ使用して、2つの追加ロットを調製した。これらの変形物は、第1のメラトニン製剤の溶解プロファイルを遅くすることを目的として行われた。35％のラクトースおよび約33％のリン酸水素カルシウムを含有するミニタブレットは、下限および上限溶解仕様の間の溶解プロファイルを有する、最適な結果を与えた。表Iは、サーカディン(登録商標)製剤と比較した、第1のメラトニンミニタブレット製剤中の成分の割合(重量)を示す。
表I
第2のメラトニンミニタブレットの開発
許容される第2のメラトニンミニタブレットを製造するためには、少なくとも10の異なる製剤を設計し、製造し、そして試験することが必要であった。初期の製剤は、表Iに示す第1のミニタブレット製剤に基づいた。表IIは、7つの異なるタブレット製剤(実施例1〜実施例7)を示し、それらについては、適切な物理的ミニタブレット特性を得るため、および許容可能な溶解プロファイルを得るために、リン酸水素カルシウムカルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の割合を変えた。
許容される第2のメラトニンミニタブレットを製造するためには、少なくとも10の異なる製剤を設計し、製造し、そして試験することが必要であった。初期の製剤は、表Iに示す第1のミニタブレット製剤に基づいた。表IIは、7つの異なるタブレット製剤(実施例1〜実施例7)を示し、それらについては、適切な物理的ミニタブレット特性を得るため、および許容可能な溶解プロファイルを得るために、リン酸水素カルシウムカルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の割合を変えた。
1番目の製剤(実施例1)では、メラトニンの増加した量は、リン酸水素カルシウムの量を減らすことによって相殺した。しかしながら、圧縮されたタブレットは、目標プロファイルと比較して遅すぎる溶解プロファイルを示した。
ラクトース一水和物は、速放剤である。親水性ラクトースが溶解速度を増加させるという仮定に基づいて、ラクトースの量を増加させて2番目の試作品(実施例2)を製造した。増加したラクトースを相殺するために、のアンモニオメタクリレートコポリマータイプBの量を減らし、一方、リン酸水素カルシウムは、1番目の試作品と同じままにした。2番目の試作品の錠剤の溶解プロファイルは驚くほど遅すぎた。
2番目の試作品において、より多い量のラクトースが溶解速度を増加させることを確認した後、3番目の試作品(実施例3)を最大量のラクトースを用いて製造した。増加した量のラクトースを相殺するために、アンモニオメタクリレートコポリマータイプBおよびリン酸水素カルシウムの量を減らした。この3番目の試作品の試験は、平均値の溶解プロファイルが、1番目のミニタブレット製剤の目標溶解プロファイルと一致することを明らかにした。しかしながら、試験されたサンプル(8つのタブレット)間に許容できないほど高い変動性があった。
3番目の試作品の変動性が高いのは不完全なマトリックス形成によるものであると仮定して、4番目の試作品(実施例4)は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプBの量を増加させて調製した。この増加は、リン酸水素カルシウムの減少によって相殺した。この4番目の試作品の試験は、平均溶解速度が許容できないほど遅く、かつ目標の仕様を満たさなかったことを示した。
より速い溶解速度を有する製剤を得るための試みにおいて、5番目の試作品(実施例5)を製造した。成分の組み合わせは2番目の製剤と同様であるが、より小さい粒径を有する異なる品質のラクトースを使用した。5番目の試作品を試験したところ、ラクトースの粒径はメラトニンの溶解に影響しないことが示された。したがって、さらなる試作品を設計し、テストする必要があった。6番目および7番目の試作品(実施例6および実施例7)は、より浸透性の高いグレードのアンモニオメタクリレートコポリマー(タイプA)を使用して製造した。6番目と7番目の試作品は、それぞれ1番目と2番目の試作品に基づいた。6番目と7番目の試作品の溶解プロファイルは許容範囲内であった。
表II
ヒト臨床試験
本発明による徐放性(PR)メラトニンミニタブレットの効果を、自閉症スペクトラム障害(ASD)および/または神経遺伝的疾患を有する無作為化された125人の子供からなる研究集団において決定した。子供たちをスクリーニングし、4週間の睡眠衛生期間に入らせ、非薬理学的治療に反応しなかった子供たちについては、2週間の、単盲検プラセボ慣らし期間を継続させた。これらの2週間後にまだ適格であった子供たちを、2mgの積極的治療(2X 1mg PRメラトニンミニタブレット)またはプラセボのいずれかを3週間受けるように無作為に割り付けた。これらの3週間後、治療に反応しなかった子供たちには、さらに10週間の二重盲検期間、両方の治療グループにおいて、5mg(5X 1mg PR メラトニンミニタブレット)の用量に増量した(全部で13週間の二重盲検治療期間)。この期間の後、子供たちは、その時点までに服用した用量で、13週間のオープンラベル期間を継続した。
本発明による徐放性(PR)メラトニンミニタブレットの効果を、自閉症スペクトラム障害(ASD)および/または神経遺伝的疾患を有する無作為化された125人の子供からなる研究集団において決定した。子供たちをスクリーニングし、4週間の睡眠衛生期間に入らせ、非薬理学的治療に反応しなかった子供たちについては、2週間の、単盲検プラセボ慣らし期間を継続させた。これらの2週間後にまだ適格であった子供たちを、2mgの積極的治療(2X 1mg PRメラトニンミニタブレット)またはプラセボのいずれかを3週間受けるように無作為に割り付けた。これらの3週間後、治療に反応しなかった子供たちには、さらに10週間の二重盲検期間、両方の治療グループにおいて、5mg(5X 1mg PR メラトニンミニタブレット)の用量に増量した(全部で13週間の二重盲検治療期間)。この期間の後、子供たちは、その時点までに服用した用量で、13週間のオープンラベル期間を継続した。
睡眠パラメータは、各来院の2週間前に両親が記入した「毎日の睡眠と昼寝日記」で測定した。各被験者について、平均睡眠変数を各予定来院の前の最後の14日間の平均として計算した；平均変数のベースラインからの変化を、反復測定混合効果モデル(MMRM)を使用して分析した。
表IIIに示すように、PRメラトニンミニタブレットが3ヶ月後にプラセボよりも総睡眠時間を有意に改善したことが見出された(SE＝標準誤差)。
表III
表IVに示すように、PRメラトニンMTは、3ヶ月後にプラセボよりも有意に入眠(SL)を改善することも見出された。
表IV
結論：PRメラトニンミニタブレットの治療は、睡眠障害を患っているASDの子供の入眠を短縮し、睡眠維持を改善することによって睡眠を改善する。
本明細書で言及されるすべての引用(たとえば、科学雑誌刊行物、特許、および他の参考資料)は、あたかもそれぞれの引用が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
以上、本発明の特定の実施態様を詳細に説明したが、当業者には容易に明らかであるように、本発明はこれらに限定されず、多くの修正または変形が可能であることが理解されるであろう。本明細書に詳述されていないそのような修正または変形は、本発明の明らかな均等物とみなされる。
本発明の前述の概要、説明、実施例、および図面は、限定を意図するものではなく、特許請求の範囲に定義される発明の特徴の単なる例示である。
12．メラトニン、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比が、1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8である、実施態様9、10および11のいずれかに記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
表II
Claims (40)
- 治療有効量のメラトニン；および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む制御放出メラトニンミニタブレットであって、4mm以下の直径を有し、1時間以内に50％未満、6時間以内に約70％を超えるメラトニン放出プロファイルを有する、ミニタブレット。
- メラトニンの治療有効量が、1mgである、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- メラトニンの治療有効量が、2mgである、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- メラトニンの治療有効量が、3mgである、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- メラトニンの治療有効量が、4mgである、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- メラトニンの治療有効量が、5mgである、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- ヒト患者による制御放出メラトニンミニタブレットの経口摂取後少なくとも4時間にわたって、ミニタブレットが、1ミリリットルあたり約60〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を生み出すように製剤される、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- ヒト患者による制御放出メラトニンミニタブレットの経口摂取後少なくとも4時間にわたって、ミニタブレットが、1ミリリットルあたり約100〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を生み出すように製剤される、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- ミニタブレットが、アンモニオメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、ラクトース一水和物の1つ以上を含有する、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- アンモニオメタクリレートコポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマータイプAである、請求項9に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- アンモニオメタクリレートコポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマータイプBである、請求項9に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- メラトニン、アミノメタクリレートコポリマー、リン酸水素カルシウム二水和物、およびラクトース一水和物の重量比が、1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8である、請求項9に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- ミニタブレットが、ラクトースではない速溶性の糖またはアルコールを含む、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- ミニタブレットが、薬学的に許容されるコーティングでコーティングされる、請求項1に記載の制御放出メラトニンミニタブレット。
- 制御放出メラトニンミニタブレットの製造方法であって、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を組み合わせて混合物を生成し；ミニタブレットが、溶解の1時間以内にメラトニンの50％未満を放出し、溶解の6時間以内にメラトニンの約70％越えを放出するように、該混合物を、それぞれが4mm以下の直径を有するミニタブレットに圧縮すること；を含む方法。
- 薬学的に許容されるコーティングで、タブレットをコーティングするステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 組み合わせステップが、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される担体を乾式混合することを含む、請求項15に記載の方法。
- 1つ以上の薬学的に許容される担体が、ラクトースではない速溶性の糖またはアルコールを含む、請求項15に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体が、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、請求項15に記載の方法。
- 請求項1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において睡眠を誘導する方法であって、睡眠が患者において誘導される方法。
- 患者が、小児患者である、請求項20に記載の方法。
- 患者が、老年患者である、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量が、1mgである、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量が、2mgである、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量が、3mgである、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量が、4mgである、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量が、5mgである、請求項20に記載の方法。
- ミニタブレットが、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、請求項20に記載の方法。
- タブレットが、睡眠前に投与される、請求項20に記載の方法。
- タブレットが、第1の睡眠期間と第2の睡眠期間の間に投与される、請求項20に記載の方法。
- タブレットを嚥下するのが困難である患者にメラトニンを経口投与する方法であって、請求項1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む方法。
- 治療有効量が、1mgである、請求項31に記載の方法。
- 治療有効量が、2mgである、請求項31に記載の方法。
- 治療有効量が、3mgである、請求項31に記載の方法。
- 治療有効量が、4mgである、請求項31に記載の方法。
- 治療有効量が、5mgである、請求項31に記載の方法。
- ミニタブレットが、リン酸水素カルシウム二水和物、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびラクトース一水和物の1つ以上を含む、請求項31に記載の方法。
- 請求項1に記載の制御放出ミニタブレットを患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者の概日リズムの位相シフトを誘導する方法であって、患者の概日リズムにおける位相シフトが、誘導される方法。
- それを必要とする患者において睡眠を安全に誘導および維持する方法であって、ヒトにおいて許容できない副作用を誘発することなく、患者に睡眠を誘導し、投与後少なくとも4時間にわたって、1ミリリットルあたり約60〜約200ピコグラムのメラトニンの最小血中濃度を達成することができる、1つ以上のメラトニンミニタブレットを含む医薬品[ここで、該医薬品は、治療有効量のメラトニンおよび1つ以上の薬学的に許容される単体を組み合わせることによって混合物を生成し、ミニタブレットが、1時間以内に50％未満のメラトニンを放出し、6時間以内に約70％を越えるメラトニンを放出する放出プロファイルを有するように、該混合物を、それぞれが4mm以下の直径を有する1つ以上のミニタブレットに圧縮し、次いで、任意に、複数のミニタブレットをカプセルに充填することによって製造される]を提供すること；次いで、1つ以上のミニタブレットを患者に投与すること；を含む方法。
- 少なくとも1つの医薬担体、希釈剤またはコーティングと組み合わせてメラトニンを含む医薬用ミニタブレット製剤であって、患者への投与時に、患者のメラトニン血漿プロファイルが、正常な内因性メラトニンプロファイルを有するヒトのメラトニン血漿プロファイルを実質的に模倣するように、ミニタブレット製剤がメラトニンを経時的に放出する製剤。
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