KR20230017814A - 옥수수불검화추출물을 포함하는 소형화된 경구투여 제제의 제조방법 및 이에 따라 제조된 소형화 제제 - Google Patents

Abstract

옥수수불검화추출물을 유효성분으로 포함하는 소형화된 경구투여 제제의 제조방법 및 이에 따라 제조된 경구투여 제제를 제공한다.

Description

옥수수불검화추출물을 포함하는 소형화된 경구투여 제제의 제조방법 및 이에 따라 제조된 소형화 제제

본 발명은 옥수수불검화추출물을 유효성분으로 포함하는 소형화된 경구투여 제제의 제조방법 및 이에 따라 제조된 소형화 제제에 관한 것이다.

경구투여 제제는 체내 작용을 위한 붕해율, 용출률을 확보하고, 의약품의 물성을 보완하며, 생산성을 높이기 위해 주성분에 부형제 등을 첨가하여 제조된다. 이 때 주성분에 다량의 부형제를 첨가할 경우, 경구투여 제제 전체의 중량 또는 부피가 증가하게 되어 결과적으로 환자들의 복용성이 떨어지는 문제점이 있다.

옥수수불검화추출물은 치주치료 후 치은염, 경·중등도 치주염의 보조치료에 효과를 나타내며, 경구투여 제제로 제조 시 만족할만한 붕해율 및 타정성을 개선하기 위해 유당 또는 유당 수화물을 첨가하여 제조되며, 인사돌정^TM 으로 판매되고 있다.

한국특허 등록번호 제10-0361880호

옥수수불검화추출물 35mg을 포함하는 대표적인 시판 의약품인 인사돌정^TM과 덴큐정^TM은 유당 수화물을 첨가제로 포함하며, 총 중량이 약 410mg이고, 직경이 약 10.5mm이고, 두께는 5.0mm인 주황색의 원형 필름코팅정제이다. 치주질환을 앓고 있는 환자들 중에는 노년층이 많으며, 치주질환 치료를 위해 장기간 약을 복용해야 하고, 다른 건강기능식품 또는 의약품과 함께 복용하는 경우가 많다. 따라서, 환자 복용 편의성을 보다 향상시키고, 약물 복용 시 목넘김을 편안하게 하기 위해서는 정제의 소형화가 필요하다. 또한, 유당수화물은 갈락토오스 불내성, Lapp 유당수화물분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는　환자에게 사용할 수 없는 문제점이 있다. 그런데, 첨가제 중 유당을 제외하는 것만으로는 타정성이 좋지 못하고 충분한 붕해율을 확보할 수 없어서 경구투여 제제로 제제화가 어려웠다.

본 발명자들은 오랜 연구와 실험 끝에 유당을 사용하지 않고도 정제 소형화가 가능하고, 성상과 입도 및 유동성이 양호하며, 타정성이 우수한 경구투여 제제의 제조방법을 개발하였다. 이에 따라 소형화가 가능하고, 우수한 타정성을 보임과 동시에 인사돌정^TM 및 덴큐정^TM 과 동등한 정도의 붕해율을 나타낼 수 있어, 유당 불내성 환자를 포함한 환자 전반의 복용 편의성과 생산성을 크게 증대시킬 수 있는 경구투여 제제를 제공할 수 있다.

본 발명은 과제 해결 수단은 다음과 같다.

(1) (a) 옥수수불검화추출물 35mg 및 흡착제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온 및 교반하여 흡착물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 흡착물을 타정하여 제형화하는 단계;를 포함하는 경구투여 제제의 제조방법.

(2) 상기 (b) 단계에서 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 혼합물을 20분 내지 40분 동안 가온하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(3) 상기 (b) 단계에서 가온된 혼합물의 온도를 일정하게 유지하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(4) 상기 (b) 단계는 가온장치가 장착된 하이스피드믹서를 이용하여 제조하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(5) 상기 (b) 단계에서 흡착물은 입도가 1.4mm인 과립을 0.5% 미만으로 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(6) 상기 (a) 단계에서 흡착제는 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(7) 상기 (a) 단계에서 혼합물은 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 더 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(8) 상기 (a) 단계에서 혼합물은 유당 또는 유당 수화물을 포함하지 않는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(9) 상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물, 흡착제 및 부형제를 1: 1~2: 1~5의 중량비로 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(10) 상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물 35mg 과 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg로 이루어지는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(11) 상기 (c) 단계에서 흡착물을 붕해제, 부형제, 결합제, 활택제, 또는 이들의 혼합물과 함께 타정하여 제형화하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(12) 상기 흡착물을 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 탤크, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물과 타정하여 제형화하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.

(13) 상기 제조방법으로 제조된 총 중량이 200 내지 300mg인 경구투여 제제.

(14) 총 중량이 260mg일 때 직경이 9mm 이하인 경구투여 제제.

일 양상에 따른 제조방법은 유당을 첨가제로 사용하지 않고도 우수한 붕해율을 나타내고, 정제의 소형화가 가능하여 복용 편의성을 높일 수 있고, 원료 배어 나옴 현상, 타정 시 성상 불량 및 스티킹 발생 등을 방지하고, 유동성을 높여 제조 공정의 생산성을 향상시킬 수 있는 옥수수불검화추출물 함유 경구투여 제제의 제조방법을 제공한다.

이에 따라 유당 불내성 환자에게도 투여가 가능하며, 정제 소형화가 가능함에 따라 복용 편의성을 향상시키고, 품질이 개선된 옥수수불검화추출물 함유 경구투여 제제를 제공한다.

본 출원의 다른 목적 및 이점은 청구범위와 발명의 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술 분야 또는 유사한 기술 분야 내 숙련된 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.

도 1에서는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 흡착물에서 보이는 성상을 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.
도 2에서는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 흡착물에서 보이는 원료 배어 나옴 현상을 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.
도 3에서는 실시예 5 내지 8 및 비교예 4 내지 6에서 제조한 정제의 타정 결과를 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.
도 4에서는 실시예 10에서 제조한 코팅 정제의 중량 및 크기를 대조예 1, 2의 인사돌정^TM 및 덴큐정^TM 과 비교하여 나타내었다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

본 발명의 일 양상은,

(a) 옥수수불검화추출물 35mg 및 흡착제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온 및 교반하여 흡착물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 흡착물을 타정하여 제형화하는 단계;를 포함하는 경구투여 제제의 제조방법을 제공한다.

유당 또는 유당수화물은 붕해율이 우수한 첨가제로서 의약품 제조에 빈번하게 사용되지만 제제의 총 중량 및 부피를 증가시키게 되므로 결과적으로 경구투여 제제의 크기를 증가시키고 복용 편의성을 떨어뜨리는 문제점이 있다. 또한, 경구투여 제제 중 유당수화물을 포함할 경우, 갈락토오스 불내성, Lapp 유당수화물분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 환자가 복용할 수 없는 문제점이 있다. 그러나, 경구투여 제제 제조 시 단순히 유당 또는 유당수화물을 제외시키는 것은 제제의 붕해율을 감소시키므로 약물 투여 시 만족할만한 약효를 나타내지 못하며, 스티킹 등 제조 공정상의 타정 장애를 일으키는 문제점이 있다.

본 발명의 구체예에 따른 제조방법은 이와 같은 문제점을 해결하기 위한 수단을 제공한다.

옥수수불검화추출물은 벼과(Gramineae) 식물인 옥수수(학명: Zea mays L.)를 원재료 하여 얻어지는 추출물이며, β-sitosterol, campesterol, stigmasterol 등의 식물성스테롤(phytosterol)을 포함하는 것으로 알려져 있다.

본 명세서에서 "불검화추출물"은 알칼리로서 검화되지 않은 물질(불검화물)을 지칭한다. "불검화물"은 지질 성분으로 물에 녹지 않고 강알칼리와 반응해 가용성 비누를 만들지 않는 물질을 말하며, 예를 들어 탄화수소, 지용성 색소, 지용성 비타민 등을 포함할 수 있다. 옥수수불검화추출물은 정량할 때 총 스테롤(β-시토스테롤(C₂₉H₅₀O: 414.69)로서) 약 10.0 ∼ 25.0 %, 불검화물 75.0 % 이상을 함유할 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법에서 옥수수불검화추출물 35mg 및 흡착제를 포함하는 혼합물의 온도를 40 내지 55℃가 되도록 가온함에 따라 원료 배어 나옴을 방지하여 제제 품질을 향상시키고, 양호한 유동성과 입도를 확보하여 제조 공정 상의 생산성을 높이며, 스티킹, 라미네이팅, 캡핑 등을 비롯한 타정 장애를 방지할 수 있다. 또한, 상기 혼합물의 가온 범위 (40 내지 55℃)를 벗어날 경우 촉각 검사 결과가 좋지 못하며, 타정 장애 발생이 증가하여 제조 공정상의 품질이 저하된다.

본 명세서에서 “스티킹(sticking)”은 제조공정에서 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 홈이 생기는 현상을 의미한다.

본 명세서에서 “라미네이팅(laminating)”은 정제가 층상으로 박리되는 현상을 의미하며, “캡핑(Capping)”은 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 의미한다.

상기 제조방법은 아래와 같은 공정을 선택적으로 포함할 수 있다.

상기 (b) 단계에서 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 혼합물을 20분 내지 40분 동안 가온할 수 있다.

상기 (b) 단계에서 가온된 혼합물의 온도를 일정하게 유지할 수 있다.

본 명세서에서 "일정"함은 수치가 ±5% 이내로 변함을 의미한다. 예를 들어, 상기 (b) 단계에서 가온된 혼합물의 온도는 40 내지 55℃ 범위의 ±5% 범위로 유지될 수 있다.

상기 (b) 단계는 가온장치가 장착된 하이스피드믹서를 이용하여 제조할 수 있다.

본 명세서에서 “하이스피드믹서(High Speed Mixer)”는 혼합, 연합, 제립, 및 정립하는 일련의 공정을 수행하는 장치를 의미한다. 일 구체예에 따른 하이스피드믹서를 이용한 제조방법은 경구투여 제제로 제조하고자 하는 유효성분(옥수수불검화추출물)과 추가되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 하이스피드믹서에 가하고 혼합, 연합, 제립, 및 정립하는 공정을 수행하는 것일 수 있다.

상기 가온장치가 장착된 하이스피드믹서는 하이스피드믹서에 가열 재킷(jacket)을 부착한 것일 수 있다. 상기 가온장치는 가온수 펌프를 통해 jacket 안으로 온수를 넣어 연합기 vessel 내부의 온도를 높일 수 있다. 예를 들어, 상기 가온장치가 장착된 하이스피드믹서로는 VERTICAL GRANULATOR (High speed mixer), 모델명: FM-VG-05P(with side jacket, 제조사: POWREX CORPORATION, OSAKA TOKYO / JAPAN)을 사용할 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법에서 상기 혼합물의 온도를 약 40 내지 55℃로 하기 위하여, 가온장치의 가온수 펌프를 통해 jacket 안으로 넣는 온수를 약 55 내지 75℃가 되도록 가온할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물의 온도를 약 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃로 하기 위해 가온장치의 가온수 펌프를 통해 jacket 안으로 넣는 온수를 각각 순서대로 약 55℃, 65℃, 70℃, 또는 75℃로 가온 할 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법은 가온수 펌프를 통해 온수를 넣어 연합기 vessel 내부의 온도를 높이고 부형제와 주성분을 포함하는 혼합물의 온도가 약 40 내지 55℃ 가 될 때까지 20 내지 30분 동안 혼합물을 가온한 후, 믹서기를 작동하여 약 1분~5분 동안 혼합하는 흡착공정을 실시할 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법은 상기 하이스피드믹서를 이용하여 아지테이터(Agitator) 약 400~800rpm, 예컨대 600rpm과, 초퍼(Chopper) 약 1800~2200rpm, 예컨대 2000rpm의 조건에서 흡착 공정을 수행하는 것일 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법은 상기 하이스피드믹서 이외에 추가의 제립기, 정립기를 사용할 수 있다.

본 명세서에서 "흡착물"(Mixture Adsorption 또는 Adsorbed Mixture)은 옥수수불검화추출물 및 흡착제를 포함하는 혼합물을 가온 및 교반하여 흡착한 것이다. 일 구체예에서 상기 흡착물은 과립물일 수 있다.

상기 (b) 단계에서 흡착물은 입도가 1.4mm인 과립을 0.5% 미만으로 포함할 수 있다.

상기 (a) 단계에서 흡착제는 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 (a) 단계에서 혼합물은 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 더 포함할 수 있다.

상기 (a) 단계에서 혼합물은 유당 또는 유당 수화물을 포함하지 않을 수 있다.

상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물, 흡착제 및 부형제를 1: 1~2: 1~5의 중량비로 포함할 수 있다. 예를 들어, 옥수수불검화추출물, 콜로이드성이산화규소 및 미결정셀룰로오스는 1: 1~2: 1~4의 중량비로 포함될 수 있다. 예를 들어, 옥수수불검화추출물, 흡착제 및 부형제는 1: 1.4~1.5: 3.5~4.5의 중량비로 포함될 수 있다.

상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물 35mg 과 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg로 이루질 수 있다.

상기 (c) 단계에서 흡착물을 붕해제, 부형제, 결합제, 활택제, 또는 이들의 혼합물과 함께 타정하여 제형화할 수 있다. 상기 붕해제, 부형제, 결합제, 또는 활택제는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 첨가제를 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 부형제는 전분, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

일 구체예에 따른 경구투여 제제는 옥수수불검화추출물 1 중량부에 대하여, 붕해제 약 0.01 내지 5 중량부, 부형제 약 0.5 내지 15 중량부, 결합제 약 0 내지 5 중량부, 활택제 약 0.01 내지 1 중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

상기 부형제는 일 구체예에 따른 제조방법에서 단계 (a)의 혼합물 제조 단계와 단계 (c)의 제형화 단계에 나누어 포함될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 흡착물을 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 탤크, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물과 타정하여 제형화할 수 있다.

일 구체예에 따른 제조방법에서 정제를 코팅제로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 코팅제는 포비돈, 프로필렌글리콜, 폴리비닐아세테이트, 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, HPC, HPMC, CMC 등의 물에 용해하거나 분산하는 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 코팅은 당의, 필름코팅, 장용코팅, 또는 서방화 코팅일 수 있다. 코팅 방법으로는 통상의 방법을 사용할 수 있으며, 그 예로 팬 코팅법, 유동층 코팅법 또는 압축 코팅법을 들 수 있다.

본 발명의 다른 일 양상은,

상기 제조방법으로 제조된 경구투여 제제를 제공한다.

상기 경구투여 제제는 아래와 같이 선택적으로 제제화될 수 있다.

상기 경구투여 제제는 총 중량이 200 내지 300 mg일 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여 제제는 총 중량이 250 내지 280 mg일 수 있다.

상기 경구투여 제제는 원형 또는 타원형일 수 있다, 상기 경구투여 제제는 장축 및 단축 길이가 동일하거나 다를 수 있으며, 다른 경우 본 명세서에서 직경은 장축 길이를 의미한다.

상기 경구투여 제제는 총 중량이 260mg일 때 직경이 10mm 이하일 수 있다. 상기 경구투여 제제는 총 중량이 260mg일 때 직경이 9mm 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여 제제는 직경이 6 내지 9mm 일 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여 제제는 직경이 7 내지 9 mm 일 수 있다.

상기 경구투여 제제는 총 중량이 260mg일 때 장축 및 단축 길이가 각각 9mm 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여 제제는 장축 및 단축 길이가 각각 6 내지 9mm 일 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여 제제는 장축 및 단축 길이가 각각 7 내지 9mm 일 수 있다.

상기 경구투여 제제는 코팅층을 더 포함할 수 있다.

본 명세서에서 "경구투여 제제"는 의약품을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구투여 제제는 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제, 펠렛, 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 경구투여 제제는 정제이다. 상기 경구투여 제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "포함하는"의 표현 및 형태는 임의의 변형 또는 부가를 배제하도록 본 발명을 제한하지 않는다. 또한, 본 명세서에서 "포함하는"이라는 용어로 기술되었지만, 본 명세서에 기재된 방법, 물질 및 조성물은 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 기술될 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "내지"는 범위의 종점 및 이들 사이의 모든 중간점을 포함한다. 이 기술분야의 기술자는 수치적 양의 편차가 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 명세서 또는 청구의 범위에서 수치가 언급될 때마다, 그러한 수치 또는 대략 이러한 수치에 관한 부가적인 값 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하 기술된 과정은 각 단계 중 일부가 생략되거나, 혹은 반복해서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 각 단계의 순서가 적절히 변경될 수도 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 옥수수불검화추출물의 제조

옥수수유왁스(454kg), 옥수수유후드(303kg), 에탄올(1157L), 수산화칼륨(161kg)을 투입하고 81℃에서 4시간 환류교반 하고, 메틸렌클로라이드(5842L)를 투입하여 층분리하였다. 하층에 정제수(1243L)를 투입하고 층분리하여 제품층을 정제하였다. 정제수(1243L)를 투입하고 층분리하여 정제하였다. 얻어진 제품층을 정제수(1243L)를 투입하여 층분리하여 정제한 후 제품층을 여과한 후 농축하였다. 위의 공정을 3회 반복한 후 에탄올을 가하고 82.5℃ 에서 농축하여 옥수수불검화정량추출물 370kg을 얻었다(수율 : 16.3%).

상기 옥수수불검화추출물은 정량할 때 총 스테롤(β-시토스테롤(C₂₉H₅₀O : 414.69)로서) 10.0 ∼ 25.0 %, 불검화물 75.0 % 이상을 함유한다.

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3: 각 온도 조건 별 흡착물의 제조

제조예 1에서 얻은 옥수수불검화추출물 35mg 과 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg을 혼합하여 혼합물을 제조하였다(중량비 1 : 1.43 : 3.71 로 혼합함).

가온장치가 장착된 하이스피드믹서(VERTICAL GRANULATOR(High speed mixer), 모델명: FM-VG-05P(with side jacket), 제조사: POWREX CORPORATION, OSAKA TOKYO / JAPAN)를 이용하여 상기 혼합물을 20~30 분 동안 가온하면서 하기 표 1의 목표 온도까지 혼합물의 온도를 높여 주었다. 아지테이터 600rpm 및 초퍼 2000rpm의 조건에서 혼합물을 교반하여 흡착물을 제조하였다. 흡착물을 제조하는 동안 혼합물의 온도는 일정하게 유지되었다.

각 혼합물의 가온 온도를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

실험예 1: 성상 및 촉각 검사 평가

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 흡착물의 성상을 육안으로 관찰하였다. 또한 각 흡착물 약 1g을 임의로 취해 엄지손가락과 집게손가락으로 압착하여 촉각 검사를 실시하였다.

촉각 검사 결과 압착 후 원료가 배어 나오는 경우 “열악”으로 평가하고, 배어 나오지 않는 경우를 “양호”로 평가하였다. 그 결과를 도 1 내지 도 2 및 표 2에 나타내었다.

도 1에서는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 흡착물에 대해 관찰한 성상을 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.

도 2에서는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 흡착물에 대해 관찰한 원료 배어 나옴 현상을 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.

표 2는 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 촉각 검사 결과를 나타낸 것이다.

[표 2]

상기 표 2에서와 같이, 혼합물의 온도가 25℃, 30℃, 또는 35℃가 되도록 가온하여 제조한 비교예 1 내지 3의 흡착물에서는 원료 배어 나옴 현상이 관찰되었다. 따라서, 촉각 검사 결과 “열악”으로 평가하였다.

이와 비교하여, 혼합물의 온도가 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃가 되도록 가온하여 제조한 실시예 1 내지 4의 흡착물에서는 원료 배어 나옴 현상이 관찰되지 않았다. 따라서, 촉각 검사 결과 “양호”로 평가하였다.

상기 결과로부터 흡착물의 제조 시 원료 배어 나옴 현상을 방지하기 위해서는 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온하는 것이 바람직함을 확인하였다.

실험예 2: 안식각 측정 및 이에 따른 유동성 평가

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 흡착물의 안식각을 측정하고 각 흡착물의 유동성을 평가하였다.

흡착물이 큰 덩어리를 이루어 안식각 측정 장치의 구멍을 막음에 따라 안식각을 측정할 수 없는 경우에는 “측정불가”로 평가하였다.

표 3은 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 안식각 측정 결과를 나타낸 것이다.

[표 3]

상기 표 3에서와 같이, 혼합물의 온도가 25℃ 또는 30℃가 되도록 가온하여 제조한 비교예 1 또는 2의 흡착물은 큰 덩어리를 이루어서 안식각 측정이 불가 하였다. 비교예 1 또는 2의 경우 유동성이 매우 열악함을 알 수 있었다.

이와 비교하여, 혼합물의 온도가 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃가 되도록 가온하여 제조한 실시예 1 내지 4, 및 비교예 3에서 제조한 흡착물은 약 40°이하의 안식각을 보임을 확인하였다.

상기 결과로부터 양호한 유동성을 확보하여 정제 제조 시 생산성을 높이기 위해서는 혼합물의 온도를 35℃ 이상으로 해야 하며, 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온할 경우 약 35 내지 38°의 안식각을 보이고, 양호한 유동성을 확보할 수 있음을 확인하였다.

실험예 3: 체질에 의한 입도 평가

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 온도 별 흡착물의 입도를 체망을 이용하여 측정하였다. 각 흡착물을 14호체(1.4mm), 20호체(0.83mm), 25호체(0.71mm), 30호체(0.6mm), 35호체(0.5mm)를 이용하여 체과하고, 14호체 잔류분(~/14), 20호체 잔류분(14/20), 25호체 잔류분(20/25), 30호체 잔류분(25/30), 35호체 잔류분(30/35), 및 35호체 통과분(35/~)으로 분리하였다.

[표 4]

상기 표 4에서와 같이, 혼합물의 온도가 25℃, 30℃, 또는 35℃가 되도록 가온하여 제조한 비교예 1 내지 3의 흡착물에서는 14호체 체망에 남아있는 잔류율이 0.5% 이상으로 높아, 입도가 지나치게 크게 제조됨을 확인할 수 있었다. 비교예 1 내지 3의 큰 입도는 타정 시 성상불량 및 스티킹 발생의 한 원인이 될 수 있다.

이와 비교하여, 혼합물의 온도가 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃가 되도록 가온하여 제조한 실시예 1 내지 4의 흡착물에서는 14호체 체망에 남아있는 잔류율이 0.5% 미만이었다.

상기 결과로부터 14호체 체망에 남아있는 잔류율을 0.5% 미만으로 하는 입도를 확보하려면 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온하는 것이 바람직함을 확인하였다.

실시예 5 내지 8 및 비교예 4 내지 6: 각 온도 조건 별 흡착물을 이용한 정제의 제조

혼합물 온도 조건에 따른 타정성 평가를 위해 다른 부형제와의 후혼합 과정 없이 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 온도 조건 별 흡착물로부터 정제를 제조하였다.

옥수수불검화추출물 35mg, 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg (총 함량 약 215mg)을 함유하는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각 흡착물을 1.0 ~ 1.2ton의 압력으로 유압식 단발 타정기(원형, 지름: 9.0mm)를 사용하여 타정하여 실시예 5 내지 8 및 비교예 4 내지 6의 정제로 하였다.

실험예 4: 타정 장애 및 타정성 평가

실시예 5 내지 8 및 비교예 4 내지 6에서 제조한 정제에 대한 스티킹 발생 여부를 관찰하여 타정 장애를 평가하고, 성상 불량 여부를 함께 관찰하여 타정성을 평가하였다. 그 결과를 도 3 및 표 5에 나타내었다. 100정 분량의 연속적인 타정 공정 중 발생하는 타정 장애를 관찰하였다.

도 3에서는 실시예 5 내지 8 및 비교예 4 내지 6에서 제조한 정제의 타정 결과를 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 함께 나타내었다.

표 5는 각 흡착물 제조에 사용한 혼합물의 온도와 타정 장애 발생 여부를 나타낸 것이다.

[표 5]

상기 표 5에서와 같이, 비교예 4 및 5에서 제조한 정제는 스티킹 현상이 발생하였으며, 비교예 6은 성상이 불량하였다.

이와 비교하여, 실시예 5 내지 8의 정제의 경우 타정 장애가 발생하지 않고, 성상이 양호하여 타정성이 우수함을 확인하였다.

상기 결과로부터 타정 장애 발생을 방지하고 양호한 성상을 확보하기 위해서는 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온하는 것이 바람직함을 확인하였다.

실시예 9: 정제의 제조

제조예 1에서 얻은 옥수수불검화추출물 35mg 과 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg을 혼합하여 혼합물을 제조하였다(중량비 1 : 1.43 : 3.71 로 혼합함).

가온장치가 장착된 하이스피드믹서(VERTICAL GRANULATOR(High speed mixer), 모델명: FM-VG-05P(with side jacket), 제조사: POWREX CORPORATION, OSAKA TOKYO / JAPAN)를 이용하여 상기 혼합물을 20~30 분 동안 가온하면서 혼합물의 온도를 40 내지 55℃까지 높여 주었다. 아지테이터 600rpm 및 초퍼 2000rpm의 조건에서 교반하여 흡착물을 제조하였다. 흡착물을 제조하는 동안 혼합물의 온도는 일정하게 유지되었다.

상기 흡착물을 크로스카르멜로오스나트륨 1.3mg, 미결정셀룰로오스 22.9mg, 히드록시프로필셀룰로오스 13mg, 탤크 2.6mg, 및 스테아르산마그네슘 5.2mg과 함께 혼합하였다(총 중량 260mg). Autotab-200TR(제조사 : Ichihashi seki) 단발 타정기(원형, 지름: 8.6mm)를 사용하여 1.0 ~ 1.2ton의 압력으로 타정하여 경도수치 약 10kp 나정을 제조하고, 이를 실시예 9의 정제로 하였다.

대조예 1 및 2: 옥수수불검화추출물 함유 시판 정제

대조예 1로는 인사돌정^TM (옥수수불검화추출물 35mg을 포함, 코팅정 총 중량 약 409.5mg)(제조사: 동국제약)을 입수하여 사용하였다. 대조예 2로는 덴큐정^TM (옥수수불검화추출물 35mg을 포함, 코팅정 총 중량 410mg, 나정 총 중량 392mg)(제조사: 일동제약)을 사용하였다.

실험예 5: 붕해 시간 평가

대조예 2의 정제 6개 샘플과, 실시예 9에서 제조한 정제 각 6개의 샘플을 이용하여 1분에 29 ~ 32회 왕복, 진폭 53 ~ 57mm 상하로 운동하는 붕해 시험기 (제조사 : Fine scientific, 모델명 : DIT-200) 및 진동기를 이용하여 시험액의 양이 시험기가 가장 위로 올라갔을 때 시험기의 양면이 액면 아래로 적어도 15mm 이상 떨어지도록 하고, 시험기가 가장 아래로 내려갔을 때 시험기의 양면이 비커의 바닥으로부터 25mm 이상 떨어지도록 하여 시험기가 완전히 잠기지 않도록 설정하여 붕해 시간을 측정하였다. 시험액으로 물(37±2℃)을 사용하였고, 보조판은 사용하지 않았다.

각 6개 샘플의 붕해 시간과 평균 붕해 시간[분('),초(")]을 표 6에 나타내었다.

[표 6]

실시예 9의 정제 (총 중량 260mg)는 대조예 2 (덴큐정^TM, 코팅정 총 중량 410mg, 나정 총 중량 392mg)과 동등한 정도의 붕해 시간을 보였다.

상기 결과로부터 실시예 9의 정제는 정제 소형화 (총 중량 감소) 및 시판 의약품인 덴큐정^TM 과 동등한 정도의 붕해 시간을 나타냄을 확인하였다.

실시예 10: 코팅 정제의 제조

실시예 9의 정제를 코팅기(제조사 : Pharmatech korea, 모델명 : PKC-60)를 이용하여 1차 코팅액으로 오파드라이 OY-S7223흰색 현탁액, 2차 코팅액으로 오파드라이 200 오렌지 200F630014 현탁액, 3차 코팅액으로 오파클로스클리어 97W19196 현탁액을 제조한 후 순차적으로 코팅하여 실시예 10의 코팅 정제를 제조하였다.

실험예 6: 시판 정제와 중량 및 크기 비교

실시예 10에서 제조한 코팅 정제의 중량 및 크기를 대조예 1, 2의 인사돌정^TM 및 덴큐정^TM과 비교하여 도 4에 나타내었다.

도 4에서와 같이, 실시예 10에서 제조한 코팅 정제는 인사돌정^TM 또는 덴큐정^TM 대비 중량을 약 34% 감소시킬 수 있었다. 또한, 상기 시판 정제 대비 두께를 약 18% 감소시키고, 직경을 약 15% 감소시킬 수 있었다. 시판 정제 대비 정제의 소형화를 확인하였다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

1. (a) 옥수수불검화추출물 35mg 및 흡착제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
   (b) 상기 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 가온 및 교반하여 흡착물을 제조하는 단계; 및
   (c) 상기 흡착물을 타정하여 제형화하는 단계;를 포함하는 경구투여 제제의 제조방법.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 (b) 단계에서 혼합물의 온도가 40 내지 55℃가 되도록 혼합물을 20분 내지 40분 동안 가온하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 (b) 단계에서 가온된 혼합물의 온도를 일정하게 유지하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 (b) 단계는 가온장치가 장착된 하이스피드믹서를 이용하여 제조하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 (b) 단계에서 흡착물은 입도가 1.4mm인 과립을 0.5% 미만으로 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계에서 흡착제는 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
7. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계에서 혼합물은 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 더 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
8. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계에서 혼합물은 유당 또는 유당 수화물을 포함하지 않는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
9. 청구항 7에 있어서, 상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물, 흡착제 및 부형제를 1: 1~2: 1~5의 중량비로 포함하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
10. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 (a) 단계에서 혼합물은 옥수수불검화추출물 35mg 과 콜로이드성이산화규소 50mg 및 미결정셀룰로오스 130mg로 이루어지는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
11. 청구항 1에 있어서, 상기 (c) 단계에서 흡착물을 붕해제, 부형제, 결합제, 활택제, 또는 이들의 혼합물과 함께 타정하여 제형화하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
12. 청구항 1에 있어서, 상기 흡착물을 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 탤크, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물과 타정하여 제형화하는 것인, 경구투여 제제의 제조방법.
13. 청구항 1의 제조방법으로 제조된 경구투여 제제로서, 총 중량이 200 내지 300mg인 것인 경구투여 제제.
14. 청구항 13에 있어서, 총 중량이 260mg일 때 직경이 9mm 이하인 것인 경구투여 제제.

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