RS61024B1 - Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju - Google Patents

Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju

Info

Publication number
RS61024B1
RS61024B1 RS20201242A RSP20201242A RS61024B1 RS 61024 B1 RS61024 B1 RS 61024B1 RS 20201242 A RS20201242 A RS 20201242A RS P20201242 A RSP20201242 A RS P20201242A RS 61024 B1 RS61024 B1 RS 61024B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
melatonin
mini
tablet
patient
release
Prior art date
Application number
RS20201242A
Other languages
English (en)
Inventor
Moshe Laudon
Nava Zisapel
Original Assignee
Neurim Pharma 1991
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57482481&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurim Pharma 1991 filed Critical Neurim Pharma 1991
Publication of RS61024B1 publication Critical patent/RS61024B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak generalno se odnosi na sistem za dostavu leka, koji je naklonjen pacijentu, za ciljane populacije, kao što su pedijatrijski i gerijatrijski pacijenti.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Cilj bilo kog sistema za dostavu leka je da obezbedi terapeutsku količinu leka do odgovarajućeg mesta u telu kako bi se postigla i održala poželjna koncentracija leka. Najpogodniji i najčešće primenjivan put dostave leka kroz istoriju je bio putem čvrstih doznih oblika, određenije tablete i kapsule. Međutim, konvencionalne tablete i kapsule ograničene su svojim čvrstim doznim sadržajem. Pored toga, poteškoće u gutanju tableta i kapsula predstavlja problem za mnoge pacijente, i može dovesti do različitih sporednih efekata i neslaganje pacijenta sa tretmanskim režimima.
[0003] Melatonin je hormon izveden od indola, koji tokom noći proizvodi epifiza, i igra glavnu fiziološku ulogu u regulaciji spavanja. Melatonin se proizvodi i luči u plazmu u cirkadijalnom ritmu koji je paralelan sa ciklusom spavanja-buđenja. Egzogeni melatonin često se daje kao pomoćno sredstvo za spavanje. Melatonin se takođe primenjivao u lečenju zavisnosti od, tolerancije od, zavisnosti na benzodiazepin, kako je opisano u U.S. Pat. Br.6,469,044. Pokazalo se da lečenje melatoninom proizvodi pozitivne efekte na indukovanje spavanja, kvalitet spavanja, i najvažnije, dnevno funkcionisanje kao i kvalitet života. Primena melatonina nije povezana sa razvijanjem zavisnosti.
[0004] Melatonin je dostupan u nekoliko čvrstih doznih oblika, određenije tabletama i kapsulama. Postojeći oralni dozni oblici melatonina uključuju dozne oblike sa trenutnim oslobađanjem, korisne za lečenje odloženog započinjanja spavanja, i oblike sa produženim oslobađajem, korisne za održavanje spavanja. Oralna apsorpcija melatonina je veoma brza, a najviši nivoi u plazmi postižu se 20 do 60 min posle gutanja.
Postojeći proizvodi melatonina imaju nedostatke koji uključuju probleme slabe usklađenosti pacijenta zbog otežanog gutanja tableta, npr., Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, koje su približno 8.1 mm prečnika i 3-5 mm debele. Zbog ovih problema, neki pacijenti lome,
usitnjavaju ili žvaću Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, što za rezultat ima gubitak produženog profila oslobađanja. Kao takve, kada se Circadin® tablete polome, usitne ili sažvaću, one ispoljavaju profil oslobađanja koji je blizak trenutno oslobađajućem melatoninu.
[0005] U stanju tehnike postoji potreba za poboljšanim sistemima za dostavu leka za upotrebu kod populacije pacijenta koji ne mogu da progutaju tablete i kapsule, npr., pedijatrijska i gerijatrijska populacija. Određenije, u stanju tehnike postoji potreba za novim formulacijama mini-tableta. Još određenije, u stanju tehnike postoji potreba za novim formulacjama mini-tableta sa preciznim farmakološkim i farmakokinetičkim osobinama.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0006] Obim ovog pronalaska određen je priloženim patentnim zahtevima.
[0007] Ovo otkrivanje generalno se odnosi na oblik i sistem za dostavu leka koji je naklonjen pacijentu za pacijente kojima je teško da progutaju netaknute oralne dozne oblike melatonina.
[0008] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje odnosi se na mini-tabletu melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata: terapeutski efektivnu količinu melatonina; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, pri čemu ta mini-tableta ima prečnik manji od ili jednak 4 mm; i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
[0009] Još jedan način ostvarivanja ovog pronalaska odnosi se na postupak za proizvodnju mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu taj postupak obuhvata: kombinovanje terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine, i sabijanje te mešavine u mini-tablete od kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4mm; i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
[0010] Predmetni pronalazak takođe se odnosi na mini-tabletu sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu u postupku indukovanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje mini-tablete pacijentu, čime se indukuje spavanje kod tog pacijenta. Pored toga, ovaj pronalazak odnosi se na mini-tabletu sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu u postupku oralnog davanja melatonina pacijentu koji teško guta tablete ili kapsule, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0011] Ovde je takođe opisana farmaceutska formulacija mini-tablete, koja obuhvata melatonin u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim nosačem, razblaživačem ili oblogom, pri čemu, posle davanja čoveku, ova formulacija oslobađa melatonin tokom vremena tako da profil melatonina u plazmi te osobe suštinski stimuliše profil melatonina u plazmi čoveka koji ima normalan profil endogenog melatonina.
[0012] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na mini-tabletu sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu u postupku indukovanja faznog pomaka cirkadijalnog ritma pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem pacijentu, čime se indukuje fazni pomak u cirkadijalnom ritmu tog pacijenta.
[0013] U određenim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak dalje se odnosi na farmaceutski proizvod koji obuhvata jednu ili više mini-tableta melatonina koji može da indukuje spavanje kod pacijenta i postigne minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja, bez indukovanja neprihvatljivih neželjenih efekata kod čoveka, za upotrebu u postupku bezbednog indukovanja i održavanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata:
(a) obezbeđivanje farmaceutskog proizvoda, i
(b) oralno davanje jedne ili više mini-tablete pacijentu, pri čemu se pomenuti farmaceutski proizvod proizvodi kombinovanjem terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine, sabijanje te mešavine u jednu ili više mini-tableta od kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4mm tako da mini-tableta ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati, i opciono punjenjem većeg broja mini-tableta u kapsulu,
i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i
pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
[0014] U određenim načinima ostvarivanja, veći broj mini-tableta u farmaceutskoj formulaciji predstavlja kombinaciju mini-tableta sa trenutnim oslobađanjem i sa kontrolisanim oslobađanjem. U drugim načinima ostvarivanja svaka od većeg broja mini-tableta u farmaceutskoj formulaciji je minitableta sa kontrolisanim oslobađanjem. U drugim načinima ostvarivanja, svaka od većeg broja minitableta u farmaceutskoj formulaciji je mini-tableta sa trenutnim oslobađanjem obezbeđena u obliku farmaceutske formulacija koja ima profil kontrolisanog oslobađanja, npr., u kapsuli sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0015] Ovde je takođe opisan postupak indukovanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata proizvodnju mini-tablete melatonina, i oralno davanje pacijentu farmaceutske mini-tablete koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu melatonina.
[0016] Ovi i drugi načini ostvarivanja ovog pronalaska biće detaljnije opisani u nastavku koji sledi.
KRATAK PREGLED CRTEŽA
[0017] FIG.1 je grafikon endogenih nivoa melatonina u plazmi (prilagođen od Arendt et al, J Clin Endocrinol Metab.1985; 60(6): 1166-73.1985).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Mini-tablete prema ovom otkrivanju zadovoljavaju dugo potrebne, ali neispunjene terapeutske potrebe za obezbeđivanjem efektivne terapije melatonina za pacijenta koji boluje od oslabljenog gutanja i/ili koji je pod terapijama koje primenjuju više lekova. Problem sa postojećom oralnom dozom melatonina, bilo u obliku doznih oblika sa trenutnim oslobađanjem ili doznih oblika sa produženim oslobađanjem, ogleda se u tome što se ona teško guta od strane nekih pacijenata. Kao takvi, postojeći proizvodi melatonina poseduju nedostatke koji uključuju probleme neusaglašenosti pacijenata zbog otežanog gutanja tableta, npr., Circadin® tableta sa produženim oslobađanjem, koje su oko 8.1 mm prečnika i 3-5 mm debele. Zbog ovih problema, neki pacijenti lome, usitnjavaju ili žvaću Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, što za rezultat ima gubitak produženog profila oslobađanja. Kao takve, kada se Circadin® tablete polome, usitne ili sažvaću, one ispoljavaju profil oslobađanja koji je blizak trenutno oslobađajućem melatoninu. Usled ovih problema, pre ovog pronalaska, postojala je dugo potrebna, ali nesipunjena, potreba za doznim oblikom melatonina sa produženim oslobađanjem koji poseduje poboljšano gutanje, fleksibilno doziranje, i bolju usaglašenost sa pacijentom. Ovo otkrivanje zadovoljava potrebu u ovoj oblasti za obezbeđivanjem mini-tableta melatonina sa poboljšanim gutanjem, fleksibilnim doziranjem i boljom usaglašenošću sa pacijetom, kao i profilom kontrolisanog oslobađanja kojim se postižu isti minimalni nivoi melatonina u krvi koji su pristni tokom noći u mozgu čoveka sa normalnim profilom endogenog melatonina, prikazan na Fig.1, kao i prihvatljiv bezbednosni profil.
[0019] Mini-tablete prema ovom otkrivanju obezbeđuju farmakokinetička i farmakodinamička svojstva tako da pacijent dostiže minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja bez izazivanja neprihvatljivih neželjenih efekata. U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete prema ovom otkrivanju obezbeđuju farmakokinetička i farmakodinamička svojstva tako da pacijent dostiže minimalan nivo u krvi od oko 100 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja melatonina bez izazivanja neprihvatljivih neželjenih efekata.
[0020] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete oslobađaju manje od 50% aktivnog farmaceutskog sastojka unutar 1 sata od oralnog davanja. U određenim načinima ostvarivanja, minitablete oslobađaju približno više od 70% aktivnog farmaceutskog sastojka unutar 6 sati od oralnog davanja.
[0021] Mini-tablete takođe pružaju terapeutske benefite kao što su feksibilnost doze. Mini-tablete su ravne ili blago zaobljene tablete prečnika manjeg od 4.0 mm. Mini-tablete su određenije pogodne za terapije koje primenjuju više lekova i fleksibilnost u dozi jer se mogu napuniti u kapsulu, čime se omogućava davanje određenije prilagođenih doznih količina ili koktela lekova za personalizovane terapije za pacijenta. Mini-tablete olakšavaju jednovremeno davanje nekompatibilnih lekova (tj. lekova koji se inače ne mogu formulisati zajedno). Mini-tablete mogu da uključuju trenutno oslobađanje, odloženo oslobađanje, i/ili kontrolisano oslobađanje formulacije. Zbog povećane površine u odnosu na zapreminu, lek se može osloboditi efikasnije iz mini-tableta u poređenju sa tradicionalnim tabletama.
[0022] Mini-tablete naročito su obećavajuće za upotrebu kod pedijatrijske populacije budući da deca lakše prihvataju manje tablete. Ispitivanja su otkrila da su mini-tablete potencijalni dozni oblik pogodan za 2-6 godišnjake (na bazi placebo tableta 3 mm prečnika) (Thomson, S.A. et al., Pediatrics, 2009; 123: e235-e8.). Druga ispitivanja otkrivaju da su veoma mala deca (6-12 meseci) u potpunosti sposobna da progutaju mini-tablete 2 mm prečnika
i da ih često preferiraju u odnosu na slatke tečne formulacije. (Spomer, N., et al., Arch. Dis. Child., 2012; 97:283-86.) Kako se ovde koristi, "pedijatrijski pacijent" ili "pedijatrijski subjekat" označava čoveka između 2 i 18 godina starosti.
[0023] Mini-tablete mogu da uključuju aktivni farmaceutski sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji mogu biti formulisani tako da obezbeđuju kontrolisano oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka u skladu sa poželjnim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim profilom. Kako se ovde koristi, pojam "mini-tableta" označava ravnu ili blago zaobljenu farmaceutsku tabletu prečnika u opsegu između oko 1.0 i 4.0 mm.
[0024] U skladu sa ovim pronalaskom, mini-tablete sadrže melatonin kao aktivni sastojak. Taj melatonin može biti prisutan u terapeutski efektivnoj količini, od oko 1.0mas.% do oko 20.0mas.% računato na ukupnu masu mini-tablete. U određenim načinima ostvarivanja, terapeutski efektivna količina melatonina u svakoj mini-tableti iznosi oko 1 do oko 10 mg, npr., 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ili 10 mg. Analozi melatonina koji suštinski oponašaju funkciju melatonina u ljudskom telu ovde su takođe opisani, a opisana je i njihova primena umesto melatonina u formulacijama i postupcima. Takvi analozi uključuju ramelteon, agomelatin, tasimelteon, β-metil-6-hloromalatonin i TK-301. Drugi prihvatljivi analozi poznati su stručnjacima iz ove oblasti i uključuju one opisane u Depreux et al., J. Med. Chem.37:3231-3239 (1994).
[0025] Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, mini-tablete mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, na primer, razblaživače, lubrikante, veziva, glidante, anti-adherente, i druge ekscipijense. Pogodni nosači uključuju laktozu, kalcijum hidrogenfosfat i nosače od akrilne smole kao što su oni proizvedeni pod nazivom EUDRAGIT® od Rohm Pharmaceuticals iz Darmštata, Nemačka. Pored gore navedenih sastojaka, magnezijum stearat/stearinska kiselina farmaceutskog razreda kao glidant, talk kao anti-adherent i koloidalni silicijumdioksid kao lubrikant mogu biti uključeni u mini-tablete. Mini-tablete prema ovom otkrivanju sadrže jedan ili više od kopolimer amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfat dihidrata, laktoze monohidrata. Taj kopolimer amonijum metakrilata može biti kopolimer amonijum metakrilata tip A (U.S. Farmakopeja #1029909) ili kopolimer amonijum metakrilata tip B (U.S. Farmakopeja #1029910) ili bilo koji drugi polimer koji obezbeđuje poželjan kontrolisan profil oslobađanja. U nekim načinima ostvarivanja, mini-tablete u skladu sa ovim pronalaskom uključuju neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza, npr., manitol, sorbitol, eritritol, ksilitol, dekstroza, saharoza.
[0026] Maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata u mini-tableti ovog pronalaska iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8. U nekim načinima ostvarivanja, maseni odnosi između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata u mini-tableti može biti 1 : 1.175 : 0.85 : 1.865. U daljim načinima ostvarivanja, maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monohidrata u mini-tableti može biti 1 : 5.88 : 8.25 : 8.75.
[0027] Na profil oslobađanja nekog leka snažno se može uticati parametrima formulacije. Vrsta i količina agensa koji kontroliše oslobađanje (obično polimer) koji se primenjuje u mini-tabletama, slično određuje šablone oslobađanja leka uglavnom putem difuzije. Pronalazači su otkrili da, u ispitivanjima matrica mini-tableta, povećavanje količine jedinjenja koje kontroliše brzinu dovodi do sporijeg oslobađanja leka, koje može biti zbog povećane hidrofobnosti sistema. Otkriveno je da sa povećanjem jedinjenja koja su u vodi nerastvorljiva (npr., laktoza) obezbeđuje se brže oslobađanje leka zbog promovisanja njegove rastvoljivosti i difuzije tog leka.
[0028] Proizvodnja mini-tablete slična je proizvodnji standardnih tableta, ali zahteva odličan protok praha zbog malih kalupa. Proizvodnja mini-tablete takođe zahteva preciznu kontrolu parametara postupka i posebnu pažnju tokom sklapanja prese za tabletiranje kako bi se izbeglo oštećivanje alata. Pronalazači su otkrili da nije moguće primeniti postojeće informacije o Circadin® tabletama kako bi se izvele a priori pretpostavke ili predikcije o dobijenim karakteristikama protočnosti, rastvaranja i oslobađanja formulacija mini-tableta. Pored toga, pronalazači su otkrili da nije moguće primeniti poznate informacije o razvijanju doznog oblika mini-tableta, npr., prve mini-tablete melatonina, kako bi se izvele a priori pretpostavke ili predikcije o dobijenim karakteristikama protočnosti, rastvaranja i oslobađanja mini-tablete koja ima različite dozne količine, npr., druga mini-tableta.
[0029] Mini-tablete predmetnog pronalaska mogu biti obezbeđene kao sabijene tablete. Sabijene minitablete mogu se pripremiti primenom postupka direktnog sabijanja. U postupku direktnog sabijanja za proizvodnju tableta, suvi sastojci se temeljno umešavaju, a zatim sabijaju u tablete. Ovaj postupak direktnog sabijanja je pogodan i jeftin. Međutim, na ovaj postupak veoma utiču karakteristike aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kao i ekscipijenasa, uključujući protočnost, mogućnost sabijanja i kompatibilnost. Ekscipijensi se moraju pažljivo birati, jer sirovine moraju da pokažu dobra svojstva protočnosti i sabijanja za uspešnu operaciju. Dobra protočnost praha je neophodna u smislu obezbeđivanja uniformog punjenja kalupa i za proizvodnju mini tableta sa prihvatljivom uniformnošću mase i sadržaja.
[0030] Kako bi se poboljšala protočnost praha API/ekscipijensi, može se uključiti suva granulacija putem briketiranja ili sabijanja valjkom. Suva granulacija se primenjuje za povećanje nasipne gustine prahova, dok povećanje veličine čestica dovodi do bolje protočnosti materijala, što predstavlja preduslov za proizvodnju tableta na proizvodnoj opremi velikih brzina. Spajanje čestica različitih supstanci tokom postupka sabijanja snižava tendenciju ka segregaciji praškastih čestica različitih supstanci. Ovo rezultuje kao poboljšanje homogenosti aktivnih sastojaka (API) unutar mešavine praha, čime se izaziva poboljšana uniformnost doze ovakvih doznih oblika.
[0031] U nekim načinima ostvarivanja, mini-tablete su obložene. Vrsta postupka oblaganja koji se koristi obično zavisi od vrste oblagajućeg materijala koji se nanosi, dok trajnost jezgra tablete zavisi i od oblagajućeg materijala i postupka nanošenja. Generalno, jedna od sledećih vrsta postupaka oblaganja koristi se u farmaceutskoj industriji: oblaganje šećerom, oblaganje filmom, kompresiono oblaganje, i enterično oblaganje.
[0032] Mini-tablete predmetnog pronalaska mogu biti obezbeđene kao farmaceutska formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, koja obuhvata melatonin u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim nosačem, razblaživačem ili oblogom, pri čemu, nakon davanja pacijentu, ta formulacija oslobađa melatonin tokom vremena tako da profil melatonina u plazmi tog pacijenta suštinski stimuliše profil melatonina u plazmi čoveka koji ima normalan profil endogenog melatonina.
[0033] Mini-tableta može se davati pacijentu koji ima poteškoće sa spavanjem, ili ko boluje od nedostatka ili poremećaja melatonina u poređenju sa osobom koja ima normalan profil endogenog melatonina u plazmi. Taj pacijent može biti, na primer, pedijatrijski pacijent, gerijatrijski pacijent, pacijent sa invaliditetom, pacijent sa poremećajem iz spektra autizma, pacijent koji ima neurogenetsku bolest, ili pacijent kome je dijagnostikovana disfagija (otežano gutanje).
[0034] Kako se ovde koristi, "gerijatrijski pacijent" ili "gerijatrijski subjekt" označava čoveka starijeg od 65 godina starosti.
[0035] Mini-tableta melatonina predmetnog pronalaska može se davati pacijentu, na primer, jednom ili dva puta dnevno u prethodno određenim vremenima, kako bi se podigao nivo melatonina u krvi pacijenta do poželjnog nivoa. U poželjnom načinu ostvarivanja, mini-tableta melatonina daje se tako da količina melatonina u krvi tog pacijenta suštinski stimuliše normalan profil melatonina u plazmi u noćnim satima, kako je prikazano na Fig.1. Poželjno, mini-tableta davala bi se pre spavanja, tako da se poželjan profil postigne dok pacijent spava. Opciono, mini-tableta melatonina može se davati između prvog perioda spavanja, kao što je vreme pre odlaska na spavanje, i drugog perioda spavanja, kao što je tokom perioda ustajanja u sred noći. U nekim načinima ostvarivanja, prva mini-tableta može se davati pre prvog perioda spavanja, a druga mini-tableta može se davati između prvog perioda spavanja i drugog perioda spavanja. Prva mini-tableta i druga mini-tableta mogu da sadrže različite količine melatonina.
[0036] U drugim načinima ostvarivanja mini-tableta melatonina može se davati nekoliko sati pre poželjnog vremena odlaska na spavanje kako bi se resetovao biološki sat kod subjekata koji boluju od tranzijentnih ili hroničnih poremećaja cirkadijalnih ritmova (na primer džet-leg posle leta preko meridijana, spavanje posle noćne smene, resetovanje sata kod potpuno slepih osoba sa poremećajem budnosti tokom 24 sata, sindrom odložene faze spavanja).
[0037] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete melatonina daju se u kombinaciji sa supstancom koja menja fazni položaj ili oblik profila melatonina u plazmi pacijenta, kao što je modifikator receptora melatonia ili modifikator profila melatonina. Kako je poznato da melatonin dejstvuje u specifičnom vremenu dana i da je neefektivan tokom drugih vremena dana zbog svakodnevnih varijacija u receptorima melatonina, važno je da melatonin i njegov receptori budu jednovremeno prisutni. Modifikatori receptora melatonina uključuju kratko-delujuće benzodiazepine, kao što su oksazepam i triazolam; modifikatori profila melatonina uključuju benzodiazepine, kao što je alprazolam (McIntyre, et al., Chronobiology International, 10:205-213 [1993]), beta-blokere, kao što je propranolol (Brismar et al., Acta Medica Scandinavia, 223:525 [1988]), inhibitore preuzimanja serotonina, kao što je desipramin (Franey et al., British J. Med. Pharmacol., 22:73 [1986]), inhibitore acetilholesteraze (Wong, C.W., Drugs Aging, 33(7):451-60 [2016]), i alfa antagoniste, kao što je klonidin (Lewy et al., J. Pharmaceutics i Pharmacology, 38:55 [1986]).
[0038] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete melatonina mogu se davati u kombinaciji sa svetlosnim terapijama. Svetlo se može koristiti da se podesi biološki sat pacijenta. Pored toga, pacijent koji nije dovoljno izložen svetlosti može imati unutrašnju desinhronizaciju telesnih ritmova, što može da rezultuje da se melatonin proizvodi pre danju nego noću. U takvim slučajevima, lečenje samo melatoninom neće u potpunosti biti zadovoljavajuće, budući da će pacijent imati melatonin u svojoj krvi i tokom dana. Poznato je da svetlo suzbija proizvodnju melatonina od strane epifize, tako da u ovim uslovima, svetlost se može primeniti da potpomogne zatupljenu proizvodnju melatonina tokom dana. Izlaganje svetlu tokom dana može se nastaviti sve do stabilizacije biološkog sata pacijenta. Na taj način, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se ohrabri izlaganje svetlošću tokom dana i izbegavanje svetlosti tokom noći.
[0039] Različiti načini ostvarivanja ovog pronalaska obuhvataju:
1. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata: terapeutski efektivnu količinu melatonina; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; pri čemu mini-tableta ima prečnik manji od ili jednak 4 mm; i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i
pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1:1.1 - 5.9:0.8 - 8.3:1.8 - 8.8.
2. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1 koja ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati.
3. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 1 mg.
4. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 2 mg.
5. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 3 mg.
6. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 4 mg.
7. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 5 mg.
8. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7, pri čemu je mini-tableta formulisana tako da proizvodi minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle oralnog gutanja mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem od strane humanog pacijenta.
9. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 8, pri čemu je mini-tableta formulisana tako da proizvodi minimalan nivo u krvi od oko 100 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle oralnog gutanja mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem od strane humanog pacijenta.
10. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom načinu ostvarivanja 1, pri čemu kopolimer amonijum metakrilata predstavlja kopolimer amonijum metakrilata tip A.
11. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu kopolimer amonijum metakrilata predstavlja kopolimer amonijum metakrilata tip B.
12. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 11, pri čemu mini-tableta obuhvata neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza.
13. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 11, pri čemu je ta mini-tableta obložena farmaceutski prihvatljivom oblogom.
14. Postupak za proizvodnju mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu taj postupak obuhvata: kombinovanje terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine; i sabijanje te mešavine u mini-tablete od
1
kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4 mm; i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i
pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1:1.1 - 5.9:0.8 - 8.3:1.8 - 8.8.
15. Postupak prema načinu ostvarivanja 14 pri čemu je sabijanje takvo da mini-tableta ima profil kontrolisanog oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata rastvaranja, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati rastvaranja.
16. Postupak prema načinima ostvarivanja 14 ili 15, koji dalje obuhvata fazu oblaganja tableta farmaceutski prihvatljivom oblogom.
17. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 14 do 16, pri čemu faza kombinovanja obuhvata suvo umešavanje terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
18. Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja 14 do 17, pri čemu jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza.
19. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1 za upotrebu u postupku indukovanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata: oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1; čime se indukuje spavanje kod tog pacijenta.
20. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 19, pri čemu je pomenuti pacijent pedijatrijski pacijent.
21. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 19, pri čemu je pomenuti pacijent gerijatrijski pacijent.
22. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 21, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 1 mg.
23. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 21, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 2 mg.
24. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 21, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 3 mg.
25. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 21, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 4 mg.
26. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 21, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 5 mg.
27. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 26, pri čemu se tableta daje pre spavanja.
28. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19 do 27, pri čemu se tableta daje između prvog perioda spavanja i drugog perioda spavanja.
29. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1 za upotrebu u postupku oralnog davanja melatonina pacijentu koji teško guta tablete, pri čemu taj postupak obuhvata: oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1.
30. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 29, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 1 mg.
31. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 29, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 2 mg.
32. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 29, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 3 mg.
33. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 29, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 4 mg.
34. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema načinu ostvarivanja 29, pri čemu terapeutski efektivna količina iznosi 5 mg.
35. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1 za upotrebu u postupku indukovanja faznog pomaka cirkadijalnog ritma pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata: oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1; čime se indukuje fazni pomak u cirkadijalnom ritmu pacijenta kod tog pacijenta.
36. Farmaceutski proizvod koji obuhvata jednu ili više mini-tableta melatonina koji može da indukuje spavanje kod pacijenta i postigne minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja bez indukovanja neprihvatljivih neželjenih efekata kod čoveka za upotrebu u postupku bezbednog indukovanja i održavanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata:
(c) obezbeđivanje farmaceutskog proizvoda, i
(d) oralno davanje jedne ili više mini-tablete pacijentu, pri čemu se pomenuti farmaceutski proizvod proizvodi kombinovanjem terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine, sabijanje te mešavine u jednu ili više mini-tableta od kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4mm tako da mini-tableta ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati, i opciono punjenjem većeg broja mini-tableta u kapsulu,
i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i
pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1:1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
37. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem prema načinu ostvarivanja 1 za upotrebu u terapijama, pri čemu ta mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem obuhvata terapeutski efektivnu količinu melatonina; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; pri čemu mini-tableta ima prečnik manji od ili jednak 4 mm i ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati.
[0040] Ovaj pronalazak prikazan je primerima koji slede.
PRIMERI
Primer 1 - Razvoj prve mini-tablete melatonina
[0041] Pronalazači su težili da razviju prvu mini-tabletu melatonina.2 mg melatonin tablete sa kontrolisanim oslobađanjem (oko 8 mm prečnika) komerijalno su dostupne pod nazivom Circadin®, i pronalazači su inicijalno pokušali da upotrebe formulaciju Circadin® za razvoj prvih mini-tableta melatonina. Komercijalna formulacija Circadin® sadrži specifičnu kombinaciju kopolimera amonijum metakrilata tip B, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata. Formulacija Circadin® opisana je u U.S. Pat. Br.6,469,044.2 mg Circadin® formulacija takođe je prikazana u Tabeli I, u nastavku.
[0042] Pronalazači su inicijalno pokušali da pripreme mini tabletu melatonina direktnim sabijanje primenom istih neaktivnih sastojaka kao i onih koji su upotrebljeni za komercijalno dostupan Circadin® 2 mg. Međutim, bilo je nemoguće da se upotrebi formulacija Circadin® za proizvodnju mini-tableta melatonina jer je zapažena neprihvatljiva razlika u brzini oslobađanja melatonina. Određenije, smanjivanje veličine tablete standardnog nivoa (8 mm) do mini-nivoa (≤ 4 mm) dalo je neprihvatljivo brzo oslobađanje leka zbog povećanog odnosa površina-prema-zapremini. Pored toga, Circadin® tableta proizvedena je primenom vlažne granulacije, i zahtevala je primenu organskog rastvarača kao granulacione tečnosti, što izaziva zdravstvene, bezbednosne, i probleme koji se odnose na režim i nivoe ostataka. Shodno tome, bilo je neophodno da se razvije potpuno nova formulacija i proizvodni postupak kako bi se proizvele mini-tablete koje mogu da dostignu ista farmakokinetička i farmakodinamična svojstva kao i Circadin® tableta.
[0043] Različite formulacije za mini-tablete melatonina proizvedene su suvim umešavanjem. Inicijalno, tablete su formulisane sa sniženim odnosima laktoze monohidrata i povišenim odnosom kalcijum hidrogenfosfata dihidrata u poređenju sa Circadin® 2 mg. Ove mini-tablete pokazale su obećavajuće profile rastvaranja, ali su i dalje bile izvan specifikacija rastvaranja Circadin® 2 mg.
1
[0044] U naknadnim ispitivanjima, dve dodatne šarže pripemljene su primenom povećane količine kalcijum hidrogenfosfata (55.5mas.%), i 12mas.% ili 15mas.% kopolimera amonijum metakrilata tipa B, respektivno. Ove varijacije izvedene su sa namerom da se uspori profil rastvaranja prve formulacije melatonina. Mini-tablete koje sadrže 35% laktoze i oko 33% kalcijum hidrogenfosfata dale su optimalne rezultate sa profilom rastvaranja koji potpada između donje i gornje granice specifikacija rastvaranja. Tabela I prikazuje odnose sastojaka (masene) u prvoj formulacji mini-tablete melatonina, u poređenju sa Circadin® formulacijom.
Tabela I
Primer 2 - Razvoj druge mini-tablete melatonina
[0045] Kako bi se proizvela prihvatljiva druga mini-tableta melatonina, bilo je neophodno da se konstruiše, proizvede i ispita najmanje 10 različitih formulacija. Inicijalne formulacije bile su na bazi prve formulacje mini-tablete prikazane u Tabeli I. Tabela II prikazuje sedam različitih formulacija tableta (Pr.1 - Pr.7), kod kojih su varirane proporcije kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata, i laktoze monohidrata, kako bi se dobila adekvatna fizička svojstva mini-tableta, i kako bi se dobili prihvatljivi profili rastvaranja.
[0046] Za prvu formulaciju (Pr.1), povećana količina melatonina kompenzovana je smanjivanjem količine kalcijum hidrogenfosfata. Međutim, sabijene tablete pokazale su profil rastvaranja koji je bio prespor u poređenju sa ciljanim profilom.
[0047] Laktoza monohidrat je brzo-osobađajući agens. Na osnovu pretpostavke da će hidrofilna laktoza povećati brzinu rastvaranja, drugi prototip (Pr.2) proizveden je sa povećanom količinom laktoze. Kako bi se kompenzovala povećana laktoza, količina kopolimera amonijum metakrilata tipa B bila je smanjena, dok je kalcijum hidrogenfosfat održavan istim kao i u prvom prototipu. Profil rastvaranja tableta drugog prototipa bio je začuđujuće spor.
[0048] Posle potvrde da viša laktoza u drugom prototipu povećava brzinu rastvaranja, treći prototip (Pr.
3) je proizveden sa maksimalnom količinom laktoze. Da bi se kompenzovala povećana količina laktoze, količina kopolimera amonijum metakrilata tipa B i kalcijum hidrogenfosfata je smanjena. Ispitivanje ovog trećeg prototipa otkrilo je da profil rastvaranja srednjih vrednosti odgovara ciljanom profilu rastvaranja prve formulacije mini-tablete. Međutim, postojala je neprihvatljivo vioska promenljivost među ispitanim uzorcima (8 tableta).
[0049] Pretpostavljajući da je visoka promenljivost trećeg prototipa bila zbog nepotpunog formiranja matrice, četvrti prototip (Pr.4) pripremljen je sa povećanom količinom kopolimera amonijum metakrilata tipa B. Ovo povećanje kompenzovano je smanjivanjem kalcijum hidrogenfosfata. Ispitivanje ovog četvrtog prototipa pokazalo je da je srednja vrednost brzine rastvaranja bila neprihvatljivo spora i da nije ispunila ciljane specifikacije.
[0050] U pokušaju da se dobije formulacija sa većom brzinom rastvaranja, peti prototip (Pr.5) je proizveden. Dok su kombinacije komponenata bile slične drugoj formulaciji, upotrebljena je laktoza drugačijeg kvaliteta, manje veličine čestica. Ispitivanje petog prototipa otkrilo je da veličina čestica laktoze nije uticala na rastvaranje melatonina. Shodno tome, bilo je potrebno konstruisati i ispitati dalje prototipove. Šesti i sedmi prototip (Pr.6 i Pr.7) proizvedeni su primenom propustljivijeg kopolimera amonijum metakrilata (tip A). Šesti i sedmi prototip bazirani su na prvom i drugom prototipu, respektivno. Profili rastvaranja šestog i sedmog prototipa bili su prihvatljivi.
Tabela II
Primer 3 – Kliničko ispitivanje na ljudima
[0051] Efekat (PR) mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom određen je u ispitivanju populacije koja se sastojala od nasumično odabrane 125 dece sa poremećajem spektra autizma (ASD) i/ili neurogenetskim bolestima. Deca su pregledana i uvedena u 4 nedeljni period higijene spavanja, a oni koji nisu odgovorili na ne-farmakološko lečenje nastavili su sa jednostruko slepim placebom tokom 2 nedelje; oni koji su i dalje kvalifikovani posle ove 2 nedelje, nasumično su raspoređeni da prime ili 2 mg aktivni tretman (2X 1mg PR mini-tablete melatonina) ili placebo tokom 3 nedelje. Posle ove 3 nedelje oni koji nisu odgovorili na lečenje, dobili su povećanje doze od 5 mg (5X 1mg PR mini-tablete melatonina) i obe tretmanske grupe tokom još jednog 10 nedeljnog dvostruko slepog perioda (sve zajedno 13 nedeljni dvostruko slep tretmanski period). Posle ovog perioda, deca su nastavila sa 13 nedeljnim periodom otvorene etikete sa dozom koju su prihvatila do te tačke.
[0052] Parametri spavanja mereni su putem dnevnika spavanja i dremanja tokom dana koji su popunjavali roditelji 2 nedelje pre svake posete. Za svakog subjekta, srednja varijabla spavanja
1

Claims (14)

  1. izračunata je kao srednja vrednost poslednjih 14 dana pre svake zakazane posete; promena od osnovne linije u srednjoj varijabli analizirana je primenom modela pomešanih efekata za ponovljena merenja (MMRM). [0053] Pronađeno je da PR mini-tableta melatonina značajno poboljšava ukupno vreme spavanja u odnosu na placebo posle 3 meseca (SE= standardna greška) kako je prikazano na Tabeli III. Tabela III
    [0054] Takođe je otkriveno da PR melatonin MT značajno poboljšava inicijaciju spavanja (SL) u odnosu na placebo posle 3 meseca kako je prikazano na Tabeli IV. Tabela IV
    [0055] Zaključak: Lečenje PR mini-tabletama melatonina poboljšava spavanje kod ASD dece koja boluju od poremećaja spavanja skraćivanjem inicijacije spavanja i poboljšavanjem održavanja spavanja. Patentni zahtevi 1. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata: terapeutski efektivnu količinu melatonina; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; pri čemu mini-tableta ima prečnik manji od ili jednak 4 mm; i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1: 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
  2. 2. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 1 koja ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati.
  3. 3. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu je minitableta formulisana tako da proizvodi minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma, poželjno oko 100 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle oralnog gutanja mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem od strane humanog pacijenta.
  4. 4. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je ta mini-tableta obložena farmaceutski prihvatljivom oblogom.
  5. 5. Postupak za proizvodnju mini-tablete melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu taj postupak obuhvata: kombinovanje terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine; i sabijanje te mešavine u mini-tablete od kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4 mm, pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1: 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.
  6. 6. Postupak prema zahtevu 5, koji dalje obuhvata fazu oblaganja tableta farmaceutski prihvatljivom oblogom.
  7. 7. Postupak prema zahtevima 5 ili 6 pri čemu je sabijanje takvo da mini-tableta ima profil kontrolisanog oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata rastvaranja, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati rastvaranja.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 4 do 7, pri čemu faza kombinovanja obuhvata suvo umešavanje terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. 1
  9. 9. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili postupak prema bilo kom od zahteva 5 do 8, pri čemu mini-tableta ili jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza.
  10. 10. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu: a) u postupku indukovanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, čime se indukuje spavanje kod tog pacijenta, b) u postupku oralnog davanja melatonina pacijentu koji teško guta tablete ili kapsule, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, ili c) u postupku indukovanja faznog pomaka cirkadijalnog ritma pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pacijentu mini-tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, čime se indukuje fazni pomak u cirkadijalnom ritmu tog pacijenta.
  11. 11. Mini-tableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema zahtevu 10 a), pri čemu je pomenuti pacijent pedijatrijski pacijent ili gerijatrijski pacijent, i/ili pri čemu se mini-tableta daje pre spavanja ili između prvog perioda spavanja i drugog perioda spavanja.
  12. 12. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-4 ili minitableta sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema zahtevima 10 ili 11, u kojoj terapeutski efektivna količina melatonina iznosi 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, ili 5 mg.
  13. 13. Mini-tableta melatonina sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu kopolimer amonijum metakrilata predstavlja kopolimer amonijum metakrilata tip A ili kopolimer amonijum metakrilata tip B.
  14. 14. Farmaceutski proizvod koji obuhvata jednu ili više mini-tableta melatonina koji može da indukuje spavanje kod pacijenta i postigne minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja bez indukovanja neprihvatljivih neželjenih efekata kod čoveka, za upotrebu u postupku bezbednog indukovanja i održavanja spavanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata: (a) obezbeđivanje farmaceutskog proizvoda, i (b) oralno davanje jedne ili više mini-tableta pacijentu, 1 pri čemu se pomenuti farmaceutski proizvod proizvodi kombinovanjem terapeutski efektivne količine melatonina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine, sabijanjem te mešavine u jednu ili više mini-tableta od kojih svaka ima prečnik manji od ili jednak 4 mm tako da minitableta ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati, i opciono punjenjem većeg broja mini-tableta u kapsulu, i pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju jedan ili više od kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata i laktoze monihidrata, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1: 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8. 1
RS20201242A 2016-10-31 2016-11-29 Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju RS61024B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662415014P 2016-10-31 2016-10-31
EP16805903.8A EP3337462B1 (en) 2016-10-31 2016-11-29 Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
PCT/IB2016/057190 WO2018078429A1 (en) 2016-10-31 2016-11-29 Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61024B1 true RS61024B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=57482481

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250094A RS66471B1 (sr) 2016-10-31 2016-11-29 Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju
RS20201242A RS61024B1 (sr) 2016-10-31 2016-11-29 Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250094A RS66471B1 (sr) 2016-10-31 2016-11-29 Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10722494B2 (sr)
EP (3) EP3337462B1 (sr)
JP (1) JP6830156B2 (sr)
KR (1) KR102167190B1 (sr)
CN (1) CN109922795B (sr)
AU (6) AU2016426598C1 (sr)
CA (1) CA3040027C (sr)
CY (1) CY1123449T1 (sr)
DK (2) DK3337462T3 (sr)
ES (2) ES3009413T3 (sr)
FI (1) FI3777842T3 (sr)
HR (2) HRP20201722T1 (sr)
HU (2) HUE051362T2 (sr)
IL (1) IL262537B (sr)
LT (2) LT3777842T (sr)
MX (1) MX386987B (sr)
NZ (1) NZ747702A (sr)
PL (2) PL3777842T3 (sr)
PT (2) PT3777842T (sr)
RS (2) RS66471B1 (sr)
SG (1) SG11201903829PA (sr)
SI (2) SI3337462T1 (sr)
SM (2) SMT202000575T1 (sr)
TW (1) TWI787164B (sr)
WO (1) WO2018078429A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220125733A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Atoz Pharmaceuticals Pvt Ltd Nongranulated compressed tablets of mesalamine, and process of preparation thereof
KR102918707B1 (ko) * 2020-10-26 2026-01-28 일동제약(주) 옥수수불검화추출물을 포함하는 소형화된 경구투여 제제의 제조방법 및 이에 따라 제조된 소형화 제제
CA3268494A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Société des Produits Nestlé S.A. DELAYED-RELEASE MELATONIN COMPOSITIONS
CN117281909A (zh) * 2023-07-27 2023-12-26 上海长征医院 一种野外条件下诱导快速入睡的组合物及制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600723A (en) 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
DE69229490T2 (de) 1991-05-09 2000-02-17 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd., Tel Aviv Melatonin enthaltende Arzneimittel
IL105240A (en) 1992-04-07 1999-04-11 Neurim Pharma 1991 The use of melatonin in the preparation of a drug for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5449683A (en) 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
AU7550994A (en) * 1993-07-26 1995-02-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Sustained release oral compositions containing melatonin
CZ291349B6 (cs) * 1995-02-01 2003-02-12 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Léčivo pro prevenci nebo léčbu závislosti na benzodiazepinech
US6469044B1 (en) 1995-02-01 2002-10-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies
FR2762513B1 (fr) * 1997-04-23 2003-08-22 Permatec Pharma Ag Comprimes bioadhesifs
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
CZ299931B6 (cs) 2000-01-05 2008-12-29 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Prípravek na lécbu rezistence vuci antihypertenzivum a podobných stavu a jeho použití
US6458384B2 (en) * 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and medicaments comprising it for use in treating primary insomnia and in the manufacture of such medicaments
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
KR20030016215A (ko) * 2002-07-05 2003-02-26 뉴림 파머슈티칼스 (1991) 리미티드 항고혈압제에 대한 내성 및 관련 질환의 치료를 위한 방법및 제형
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
IL155666A (en) 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
JP2007517040A (ja) 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
DE102006006532B4 (de) 2006-02-10 2007-11-08 Biogenerics Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
CN101754753A (zh) 2007-05-24 2010-06-23 纽约市哥伦比亚大学托管会 褪黑素的持久释放配方
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
RU2488388C1 (ru) * 2012-05-24 2013-07-27 Ооо "Валента Интеллект" Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств
EP2949322B1 (en) 2014-05-28 2018-04-25 Valpharma S.p.A. Formulation for oral administration comprising melatonin in stable form and method of production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI3777842T1 (sl) 2025-03-31
NZ747702A (en) 2022-08-26
MX2019004736A (es) 2019-06-17
AU2019200479A1 (en) 2019-02-14
DK3777842T3 (da) 2025-02-03
EP3337462A1 (en) 2018-06-27
PT3777842T (pt) 2025-02-11
IL262537A (en) 2018-12-31
AU2019101470A4 (en) 2020-01-16
CA3040027C (en) 2023-08-15
NZ782840A (en) 2025-02-28
SMT202000575T1 (it) 2021-01-05
HUE051362T2 (hu) 2021-03-01
SMT202500046T1 (it) 2025-03-12
HRP20201722T1 (hr) 2021-03-05
EP4474012A2 (en) 2024-12-11
WO2018078429A1 (en) 2018-05-03
LT3337462T (lt) 2021-01-11
PT3337462T (pt) 2020-10-30
TWI787164B (zh) 2022-12-21
CN109922795A (zh) 2019-06-21
AU2016426598A1 (en) 2018-05-17
KR102167190B1 (ko) 2020-10-19
EP3777842B1 (en) 2024-12-11
SG11201903829PA (en) 2019-05-30
CY1123449T1 (el) 2022-03-24
AU2016426598B2 (en) 2018-11-01
RS66471B1 (sr) 2025-03-31
DK3337462T3 (da) 2020-10-12
US10869857B2 (en) 2020-12-22
AU2019200479B2 (en) 2020-10-22
MX386987B (es) 2025-03-19
ES3009413T3 (en) 2025-03-26
CN109922795B (zh) 2021-10-08
CA3040027A1 (en) 2018-05-03
EP4474012A3 (en) 2025-03-12
PL3777842T3 (pl) 2025-05-12
JP6830156B2 (ja) 2021-02-17
EP3337462B1 (en) 2020-09-30
US20200306227A1 (en) 2020-10-01
IL262537B (en) 2021-03-25
EP3777842A1 (en) 2021-02-17
JP2019533672A (ja) 2019-11-21
HUE070190T2 (hu) 2025-05-28
SI3337462T1 (sl) 2021-01-29
HRP20250166T1 (hr) 2025-05-09
AU2019101470B4 (en) 2020-06-25
ES2828034T3 (es) 2021-05-25
AU2025234204A1 (en) 2025-10-09
AU2016426598C1 (en) 2024-02-08
US20190060277A1 (en) 2019-02-28
AU2023202003A1 (en) 2023-05-04
AU2021200268A1 (en) 2021-03-18
LT3777842T (lt) 2025-04-10
TW201817418A (zh) 2018-05-16
US10722494B2 (en) 2020-07-28
FI3777842T3 (fi) 2025-02-11
PL3337462T3 (pl) 2021-01-25
KR20190014512A (ko) 2019-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10869857B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
EP1814529B1 (en) Dosage form time-lagged of drugs for the therapy of insomnia
US20200222372A1 (en) Use of gaboxadol in the treatment of narcolepsy
US20240226013A9 (en) Formulation of a multi layered pellet comprising melatonin
US10849856B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
HK40120004A (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
HK40008154B (zh) 褪黑素小片剂及其制备方法
HK40008154A (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
TW202037368A (zh) 治療精神疾病之控釋藥物組合物和方法
HK1107282B (en) Dosage form time-lagged of drugs for the therapy of insomnia