KR102167190B1 - 멜라토닌 소형 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 소아 및 노인 환자와 같은 표적 집단을 위한 환자 친화적인 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 소형 정제 형태에서 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명은 소형 정제 형태에서 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

멜라토닌 소형 정제 및 이의 제조방법
본 발명은 일반적으로 소아 및 노인 환자와 같은 표적 집단을 위한 환자 친화적인 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
어떤 약물 전달 시스템의 목표는 원하는 약물 농도를 획득한 후 유지하기 위해 신체 내 적절한 부위에 약물의 치료학적인 양을 제공하기 위한 것이다. 역사적으로, 약물 전달의 가장 편리하고 통상적으로 채용되는 경로는 고체 경구 제형, 특히 정제 및 캡슐에 의한 것이다. 그러나, 통상적인 정제 및 캡슐은 그들의 엄격한 투여 함량에 의해 제한된다. 더욱이, 삼키기 어려운 정제 및 캡슐은 많은 환자들에게 문제점이고, 다양한 부작용 및 치료 요법에 대한 환자 불이행을 초래할 수 있다.
멜라토닌은 솔발울샘(pineal gland)에 의해 밤에 생성되는 인돌 유래 호르몬이고, 이는 수면 조절에 중요한 생리학적 역할을 한다. 멜라토닌은 수면 각성 사이클에 평행하는 생체리듬에서 플라즈마 내로 생성되고 분비된다. 외인성(Exogenous) 멜라토닌은 종종 수면제로서 투여된다. 또한, 멜라토닌은 미국 특허 제6,469,044호(이의 개시는 그 전체가 참고문헌으로서 본원에 통합된)에 서술된 바와 같은, 벤조디아제핀에 대한 의존성, 내약성 또는 중독성을 치료하기 위해 사용된다. 멜라토닌으로 치료는 수면 유도, 수면 질 및 가장 중요하게는, 삶의 질과 마찬가지로 낮시간 기능에 긍정적인 효과를 생성하기 위해 보여졌다. 멜라토닌 이용은 의존성 발달과 연관되지 않는다.
멜라토닌은 몇몇 고체 경구 제형, 특히, 정제 또는 캡슐로 이용가능하다. 현존하는 멜라토닌 경구 제형은 지연된 수면 시작 및 연장된 방출 형태의 치료에 유용하고, 수면 유지에 유용한 방출 즉시형 제형을 포함한다. 멜라토닌의 경구 흡수는 신속하고, 피크 플라즈마 수준은 소화시킨 다음 20 내지 60분에 획득된다.
현존하는 멜라토닌 제품은 정제, 예컨대, 직경이 약 8.1 mm이고 두께가 3-5 mm 인 방출 연장형 Circadin® 정제를 삼키는 어려움으로 인해 낮은 환자 이행 문제점을 포함하는 단점을 겪고 있다. 이러한 어려움으로 인해, 일부 환자는 방출 연장형 Circadin® 정제를 깨뜨리거나 부수거나 씹는데, 이는 그의 방출 연장형 프로파일의 손실을 초래한다. 그와 같이, Circadin® 정제가 깨지거나 부서지거나 씹혀질 때, 그들은 방출 즉시형 멜라토닌에 가까운 방출 프로파일을 나타낸다.
당 업계에서는 정제 및 캡슐을 삼키기 어려운 환자 집단, 예컨대, 소아 및 노인 집단에서 사용하기 위한 향상된 약물 전달 시스템에 대한 요구가 존재한다. 구체적으로, 당 업계에서는 신규 소형 정제 제형에 대한 요구가 존재한다. 보다 구체적으로, 당업계에서는 정확한 약리학적 및 약동학적 특성을 가지는 신규한 멜라토닌 소형 정제 제형에 대한 요구가 존재한다.
본 개시는 일반적으로 멜라토닌 경구 제형을 온전하게 삼키는데 어려움을 가지는 환자를 위한 환자 친화적인 약물 전달 형태 및 시스템에 관한 것이다.
일 실시예에서, 본 개시는 치료학적으로 유효한 양의 멜라토닌 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 멜라토닌 소형 정제에 관한 것이고, 상기 소형 정제는 4mm 이하의 직경을 가진다.
본 발명의 다른 실시예는 멜라토닌 소형 정제의 제조방법에 관한 것이고, 상기 방법은 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 결합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및 상기 혼합물을 4mm 이하의 직경을 가지는 소형 정제로 압축시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 소형 정제를 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 수면은 상기 환자에게 유도된다. 추가적으로, 본 발명은 정제를 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 소형 정제를 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약학적 담체, 희석제 또는 코팅제와 조합된 멜라토닌을 포함하는 약학적 소형 정제 제형에 관한 것이고, 환자에게 투여시, 상기 제형은 상기 환자의 멜라토닌 플라즈마 프로파일이 정상 내인성 멜라토닌 프로파일을 가지는 인간의 멜라토닌 플라즈마 프로파일을 실질적으로 모방하도록 시간 경과에 따라 멜라토닌을 방출한다.
특정 실시예에서, 또한, 본 발명은 멜라토닌을 함유하는 소형 정제 다수를 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다, 특정 실시예에서, 상기 약학적 제형에서 소형 정제 다수는 방출 즉시형 및 방출 조절형 소형 정제의 조합이다. 다른 실시예에서, 상기 약학적 제형에서 소형 정제 다수의 각각은 조절된 방출 프로파일을 가지는 약학적 제형의 형태, 예컨대, 조절된 방출 캡슐 내에서 제공되는 방출 즉시형 소형 정제이다.
본 발명의 추가적인 실시예는 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 멜라토닌 소형 정제를 제조하는 단계; 및 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 소형 정제를 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 및 다른 실시예들은 하기 더 상세히 설명될 것이다.
도 1은 내인성(endogenous) 멜라토닌 플라즈마 수준의 그래프이다(Arendt et al, J Clin Endocrinol Metab. 1985; 60(6): 1166-73. 1985로부터 근거한).
본 개시에 따른 소형 정제는 손상된 삼킴을 겪는 및/또는 다제복용 치료를 받는 환자에게 효과적인 멜라토닌 치료를 제공하기 위해, 오래 동안 느꼈지만 충족되지 않은 치료적인 요구를 만족시킨다. 현존하는 멜라토닌 경구 복용량, 방출 즉시형 제형 또는 방출 지속형 제형의 문제점은 일부 환자가 삼키기 어렵다는 것이다. 이와 같이, 현존하는 멜라토닌 제품은 삼키는 정제, 예컨대, 직경이 약 8.1mm이고 두께가 3-5mm 인 방출 연장형 Circadin® 정제의 어려움으로 인해 환자 불이행 문제점을 포함하는 단점을 겪고 있다. 이러한 어려움으로 인해, 일부 환자는 방출 연장형 Circadin® 정제를 깨뜨리거나 부수거나 씹는데, 이는 그의 방출 연장형 프로파일의 손실을 초래한다. 그와 같이, Circadin® 정제가 깨지거나 부서지거나 씹혀질 때, 그들은 방출 즉시형 멜라토닌에 가까운 방출 프로파일을 나타낸다. 이러한 문제점으로 인해, 본 발명 전에, 향상된 삼킴, 유연한 용량 및 보다 나은 환자 이행을 가진 멜라토닌의 방출 연장형 제형에 대한 요구가 오래 동안 느껴졌지만 충족되지 않았다. 본 개시는 허용할 수 있는 안전성 프로파일과 마찬가지로, 도 1에 나타난, 정상 내인성 멜라토닌 프로파일을 가진 인간의 뇌에서 밤에 존재하는 멜라토닌의 동일한 최소 혈중 수치를 획득하기 위한 방출 조절형 프로파일과 마찬가지로, 향상된 삼킴, 유연한 용량 및 보다 나은 환자 이행을 가진 멜라토닌 소형 정제를 제공함으로써, 당업계의 요구를 충족시킨다.
본 개시에 따른 소형 정제는 환자가 받아들일 수 없는 부작용을 겪지 않고 상기 투여한 다음 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 약 60 내지 약 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 형성하도록 약리학적 및 약동학적 특성을 제공한다. 특정 실시예에서, 본 개시에 따른 소형 정제는 환자가 받아들일 수 없는 부작용을 겪지 않고 상기 멜라토닌을 투여한 다음 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 약 100 내지 약 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 획득하도록 약리학적 및 약동학적 특성을 제공한다.
특정 실시예에서, 상기 소형 정제는 경구 투여 1시간 이내 상기 활성 약학적인 성분의 50% 미만을 방출할 것이다. 특정 실시예에서, 상기 소형 정제는 경구 투여 6시간 이내에 상기 활성 약학적인 성분의 약 70% 초과를 방출할 것이다.
또한, 소형 정제는 용량 유연성과 같은 치료학적인 이점을 제공한다. 소형 정제는 4.0mm 미만의 지름을 가진 평평한 또는 약간 굴곡진 정제이다. 소형 정제는 캡슐 내로 채워질 수 있고, 그로 인해, 맞춤형 환자 치료를 위한 특별한 맞춤형 용량 또는 약물 칵테일의 투여를 허용할 수 있기 때문에, 다제복용 치료 및 용량 유연성에 특히 적합하다. 소형 정제는 양립될 수 없는 약물(즉, 그렇지 않으면 함께 제형화될 수 없는 약물)의 동시 투여를 용이하게 한다. 소형 정제는 방출 즉시형, 방출 지연형 및/또는 방출 조절형 제형을 포함할 수 있다. 부피에 대해 증가된 표면적으로 인해, 약물은 전통적인 정제와 비교하여 정제로부터 보다 더 효과적으로 방출될 수 있다.
보다 작은 정제는 아동에게 보다 쉽게 받아들여질 수 있기 때문에, 소형 정제는 소아 집단에서 사용하기 위해 특히 유망하다. 연구에 따르면, 소형 정제는 2-6세에 적합한 잠재적인 제형이다(직경 3mm의 플라시보 정제에 기반한)(Thomson, S.A. et al., Pediatrics, 2009; 123: e235-e8.). 다른 연구에 따르면, 아주 어린 아동(6-12 개월)은 직경 2mm의 소형 정제를 삼키는 능력이 충분하였고, 그들은 달콤한 액체 제형을 보통 선호하였다(Spomer, N., et al., Arch. Dis . Child., 2012; 97:283-86.). 본원에서 사용된 바와 같이, "소아 환자" 또는 "소아 개체"는 2 및 18세 사이의 인간을 의미한다.
본 발명의 실시예에서, 상기 소형 정제는 원하는 약리학적 및 약동학적 프로파일에 따른 상기 활성 약학적 성분의 방출 조절형을 제공하기 위해 제형화되는, 활성 약학적 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "소형 정제"는 약 1.0 및 4.0 mm 사이 범위 직경을 가지는 평평한 또는 약간 굴곡진 약학적 정제를 의미한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 소형 정제는 멜라토닌을 활성 성분으로 함유한다. 상기 멜라토닌은 상기 소형 정제의 총 중량에 대하여, 약 1.0중량% 내지 약 20.0 중량%의 치료학적으로 유효한 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시예에서, 각 소형 정제에서 상기 활성 약학적 성분의 상기 치료학적으로 유효한 양은 약 1 내지 약 10mg, 예컨대, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8㎎, 9㎎ 또는 10㎎이다. 인체에서 멜라토닌의 기능을 실질적으로 모방하는 멜라토닌 유사체는 본 발명의 제형 및 방법에서 멜라토닌 대신에 사용될 수 있다. 그러한 유사체는 라멜테온(ramelteon), 아고멜라틴(agomelatine), 타시멜테온(tasimelteon), β-메틸-6-클로로멜라토닌(β-methyl-6-chloromalatonin) 및 TK-301을 포함한다. 다른 허용가능한 유사체는 당업자에게 공지된 것이고, Depreux et al.,　J. Med . Chem. 37:3231-3239 (1994) 에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 소형 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 적합한 담체는 예를 들면, 희석제, 윤활제, 결합제, 활택제, 부착 방지제 및 다른 부형제를 포함한다. 적합한 담체는 독일 다름슈타트에 위치한 Rohm Pharmaceuticals에 의한 EUDRAGIT® 명 하에 제조된 것들과 같은 락토오스, 인산수소칼슘 및 아크릴수지 담체를 포함한다. 상기 성분에 추가적으로, 상기 소형 정제 내에 활택제로서 약학적 등급 마그네슘 스테아레이트/스테아르산, 부착 방지제로서 탈크 및 윤활제로서 콜로이드성 실리카가 포함될 수 있다. 또한, 본 개시에 따른 소형 정제는 아미노 아크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물, 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 A(U.S. Pharmacopeia #1029909), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B (U.S. Pharmacopeia #1029910) 또는 원하는 방출 조절형 프로파일을 제공하는 다른 고분자일 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 소형 정제는 락토오스가 아닌 급속 용해성 당 또는 알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 에리스리톨, 자일리톨, 덱스토스, 수크로스를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 소형 정제에서 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1: 1.1-5.9: 0.8-8.3: 1.8-8.8일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 소형 정제에서 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 비는 1: 1.175: 0.85: 1.865일 수 있다. 추가적인 실시예에서, 상기 소형 정제에서 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1: 5.88: 8.25: 8.75 일 수 있다.
상기 약물 방출 프로파일은 제형 파라미터에 의해 강하게 영향을 받는다. 소형 정제에 사용되는 방출 조절제(보통 고분자)의 타입 및 양은 주로 확산에 의한 약물 방출 패턴과 유사하게 결정한다. 본 발명자들은 매트릭스 소형 정제 연구에서, 속도 조절 화합물의 양의 증가는 보다 느린 약물 방출로 이어졌음을 발견하였고, 이는 상기 시스템의 증가된 소수성으로 인한 것일 수 있다. 수 불용성 화합물(예컨대, 락토오스)가 그의 수용성 및 약물 확산 촉진으로 인해 보다 빠른 약물 방출을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
소형 정제 생성은 표준 정제의 생성과 유사하나, 작은 다이로 인해 우수한 분말 흐름이 요구된다. 또한, 소형 정제 생성은 정제가 도구 손상을 피하기 위한 정제 프레스 조립 동안 공정 파라미터의 정확한 조절 및 특별한 주의를 요한다. 본 발명자들은 소형 정제 제형의 최종 유동성, 용해 및 방출 특성에 대한 선험적 가정 또는 예측을 하기 위해, Circadin® 정제에 대한 공지된 정보를 이용하는 것이 불가능했음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 다른 용량을 가지는 소형 정제, 예컨대, 제2 소형 정제의 최종 유동성, 용해 및 방출 특성에 대한 선험적 가정 또는 예측을 하기 위해, 개발된 소형 정제 제형, 예컨대, 제1 멜라토닌 소형 정제에 대한 공지된 정보를 이용하는 것이 불가능했음을 발견하였다.
본 발명의 소형 정제는 압축된 정제로서 제공될 수 있다. 상기 압축된 소형 정제는 직접 압축의 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 정제 생성의 직접 압축 방법에서, 건조 성분은 완전히 혼합된 다음, 정제로 압축된다. 직접 압축의 공정은 편리하고 비용 효율적이다. 그러나, 상기 공정은 유동성, 압축성 및 상용성을 포함한 부형제와 마찬가지로, 활성 약학적 성분(API)의 특성에 의해 높은 영향을 받는다. 원료는 성공적인 작동을 위해 우수한 유동성 및 압축 특성을 반드시 증명해야 하기 때문에, 부형제는 신중하게 선택되어야 한다. 우수한 분말 유동성은 균일한 다이 충진을 제공하고, 허용가능한 중량 및 함량 균일성을 가진 소형 정제의 제조를 위해 필수적이다.
상기 API/부형제 분말의 유동성을 향상시키기 위해서, 슬러깅 또는 롤러 압축을 통한 건식 과립화가 채용될 수 있다. 건식 과립화는 보다 우수한 유동 물질을 초래함으로써, 상기 입자 크기를 증가시키는 동안, 분말의 부피 밀도를 증가시키기 위해 사용되며, 이는 고속 생성 장비 상에 정제를 제조하기 위한 전제 조건이다. 상기 압축 공정 동안 다양한 물질의 입자 결합은 다른 물질의 분말 입자를 분리시키기 위한 경향을 감소시킨다. 이는 그러한 제형의 용량 균일성의 향상을 야기시킴으로써, 상기 분말 블렌드 내 상기 활성 성분(API)의 균질성의 향상을 초래한다.
일부 실시예에서, 상기 소형 정제는 코팅된다. 상기 정제 코어의 내구성이 상기 코팅 재료 및 적용 공정 모두에 의존하는 반면, 사용된 코팅 공정의 유형은 보통 적용되기 위한 코팅 재료의 타입에 의존한다. 일반적으로, 코팅 공정의 하기 타입 중 하나는 약학적 산업: 당 코팅, 필름 코팅, 압축 코팅 및 장(enteric) 코팅에서 사용된다.
본 발명의 소형 정제는 적어도 하나의 약학적 담체, 희석제 또는 코팅제와 조합한 멜라토닌을 포함하는 약학적 방출 조절형 제형으로서 제공될 수 있고, 환자에게 투여시, 상기 제형은 상기 환자의 멜라토닌 플라즈마 프로파일이 정상 내인성 멜라토닌 프로파일을 가지는 인간의 멜라토닌 플라즈마 프로파일을 실질적으로 모방하도록 시간 경과에 따라 멜라토닌을 방출한다.
상기 소형 정제는 정상 내인성 플라즈마 멜라토닌 프로파일을 가지는 사람과 비교하여 수면 어려움을 가지거나 멜라토닌 결핍 또는 왜곡을 겪는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 환자는 소아 환자, 노인 환자, 장애 환자, 자폐증 스펙트럼 장애를 가지는 환자, 신경성 질환을 가지는 환자 또는 연하곤란(삼킴 어려움)일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "노인 환자" 또는 "노인 개체"는 65세 초과의 환자를 의미한다.
본 발명의 멜라토닌 소형 정제는 환자의 혈액 내 멜라토닌의 수준을 원하는 수준으로 높이기 위해, 예를 들어, 미리 선택된 시간에 하루에 한번 또는 두번, 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 도 1에 나타난 바와 같이, 상기 멜라토닌 소형 정제는 환자의 혈액에서 멜라토닌의 양이 정상 플라즈마 멜라토닌 야간 프로파일을 실질적으로 모방하도록 투여된다. 바람직하게, 상기 소형 정제는 수면 전에 투여될 것인바, 상기 환자의 수면 동안 원하는 프로파일이 획득될 것이다. 선택적으로, 상기 멜라토닌 소형 정제는 취침 전과 같은 제1 수면 주기 및 한밤 중에 깨어있는 주기 동안과 같은 제2 수면 주기 사이에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 제1 소형 정제는 제1 수면 주기 전에 투여될 수 있고, 제2 소형 정제는 제1 수면 주기 및 제2 수면 주기 사이에 투여될 수 있다. 제1 소형 정제 및 제2 소형 정제는 멜라토닌의 다른 양을 함유할 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 멜라토닌 소형 정제는 일시적인 또는 만성적인 생체리듬 장애(예를 들어, 자오선을 가로지르는 비행 이후 시차증, 야간 이동 이후 수면, 비 24시간 동안 수면 각성 장애를 가진 완전히 블라인드 개체들에서 시계를 다시 맞춤)를 겪는 개체에서 생물학적 시계를 다시 맞추기 위해 원하는 취침시간 전 몇시간 투여될 수 있다.
특정 실시예에서, 멜라토닌 소형 정제는 멜라토닌 수용체 변형제 또는 멜라토닌 프로파일 변형제와 같은, 상기 환자의 멜라토닌 플라즈마 프로파일의 상 위치 또는 형태를 변경시키는 물질과 조합되어 투여된다. 멜라토닌 수용체에서 주행성 변이로 인해, 멜라토닌이 하루 중 특정 시간에서 작용하고 하루 중 다른 시간에서 효과적이지 않음이 알려짐에 따라, 멜라토닌 및 그의 수용체가 동시에 존재하는 것이 중요하다. 멜라토닌 수용체 변형제는 옥사제팜 및 트리아졸람과 같은 단기 작용 벤조디아제핀을 포함하고; 멜라토닌 프로파일 변형제는 알프라졸람(McIntyre, et al.,　Chronobiology International,　10:205-213 [1993])과 같은 벤조디아제핀, 프로프라놀롤(Brismar et al.,　Acta Medica Scandinavia,　223:525 [1988])와 같은 베타 차단제, 데시프라민(Franey et al.,　British J. Med . Pharmacol.,　22:73 [1986])과 같은 세로토닌 흡수 저해제, 아세틸콜레스테라제 저해제(Wong, C.W., Drugs Aging, 33(7):451-60 [2016]) 및 클로디닌(Lewy et al.,　J. Pharmaceutics and Pharmacology, 38:55 [1986])과 같은 알파 길항제를 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 멜라토닌 소형 정제는 광 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 광은 환자의 생물학적 시계를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 광에 불충분한 노출을 가진 환자는 그의 신체적인 리듬의 내부적인 비동기화를 가질 수 있고, 이는 밤 보다 오히려 낮 동안 생성되는 멜라토닌을 초래할 수 있다. 이러한 경우에, 오직 멜라토닌으로 치료는 완전히 만족스럽지 않을 것이고, 또한, 상기 환자는 상기 낮 동안 그의 혈액 내 멜라토닌을 가질 것이다. 광은 솔방울샘에 의한 멜라토닌 생산을 억제하는 것으로 알려져 있고, 이러한 상황에서 광은 하루 동안 멜라토닌 생성을 둔화시키는 데 사용될 수 있다. 상기 낮 동안 광에 노출은 환자의 생물학적 시계가 안정화될 때까지 계속될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 낮 동안 광에 노출 및 밤에서 광에 회피는 권장될 것이다.
본 발명의 다양한 실시예는 하기를 포함한다:
1. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
1. 제1 실시예에 있어서, 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 1mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
3. 제1 실시예에 있어서, 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 2mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
4. 제1 실시예에 있어서, 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 3mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
5. 제1 실시예에 있어서, 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 4mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
6. 제1 실시예에 있어서, 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 5mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
7. 제1 내지 제6 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 인간 환자에 의한 상기 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 경구 섭취 후 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 약 60 내지 약 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 형성하도록 제제화된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
8. 제1 내지 제7 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 인간 환자에 의한 상기 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 경구 섭취 후 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 약 100 내지 약 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 형성하도록 제제화된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
9. 제1 내지 제8 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물, 락토오스 일수화물의 하나 이상을 함유하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
10. 제9 실시예에 있어서, 상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 A인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
11. 제9 실시예에 있어서, 상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
12. 제9, 제10 및 제11 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1: 1.1-5.9: 0.8-8.3: 1.8-8.8인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
13. 제1 내지 제12 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 락토오스가 아닌 급속 용해성 당 또는 알코올을 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
14. 제1 내지 제32 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 약학적으로 허용가능한 코팅제로 코팅된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
15. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 결합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및 상기 혼합물을 4mm 이하의 직경을 가지고, 용해의1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 용해의 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는 소형 정제로 압축시키는 단계를 포함하는 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
16. 제15 실시예에 있어서, 상기 정제를 약학적으로 허용가능한 코팅제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
17. 제15 또는 제16 실시예에 있어서, 상기 결합 단계는 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 건조 블렌딩하는 단계를 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
18. 제15, 제16 또는 제17 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스가 아닌 급속 용해성 당 또는 알코올을 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
19. 제15 내지 제18 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 인산수소칼슘 이수화물, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
20. 제1 실시예에 따른 제1항에 따른 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 수면은 상기 환자에게 유도되는, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
21. 제20 실시예에 있어서, 상기 환자는 소아 환자인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
22. 제20 실시예에 있어서, 상기 환자는 노인 환자인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
23. 제20 내지 제22 실시예 중 어느 하나에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 1mg인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
24. 제20 내지 제22 실시예 중 어느 하나에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 2mg인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
25. 제20 내지 제22 실시예 중 어느 하나에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 3mg인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
26. 제20 내지 제22 실시예 중 어느 하나에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 4mg인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
27. 제20 내지 제22 실시예 중 어느 하나에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 5mg인, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
28. 제20 내지 제27 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 인산수소칼슘 이수화물, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하는, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
29. 제20 내지 제28 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 수면 전에 투여되는, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
30. 제20 내지 제29 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 제1 수면 주기 및 제2 수면 주기 사이에 투여되는, 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법.
31. 제1 실시예에 따른 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
32. 제31 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 1mg인, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
33. 제31 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 2mg인, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
34. 제31 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 3mg인, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
35. 제31 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 4mg인, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
36. 제31 실시예에 있어서, 치료학적으로 유효한 양은 5mg인, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
37. 제31 내지 제36 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 소형 정제는 산수소칼슘 이수화물, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하는, 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려운 환자에게 멜라토닌을 경구로 투여하는 방법.
38. 제1 실시예에 따른 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 생체리듬의 시기(phase) 이동을 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자의 생체리듬의 시기 이동은 유도되는, 생체리듬의 시기 이동을 필요로 하는 환자에게 생체리듬의 시기 이동을 유도하는 방법.
39. 환자에게 수면을 유도할 수 있는 하나 이상의 멜라토닌 소형 정제를 포함하는 약학적 제품을 제공하고, 인간이 받아들일 수 없는 부작용을 유도하지 않은 채로 투여한 다음 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 약 60 내지 약 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 획득하는 단계로서, 상기 약학적 제품은 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 결합하여 혼합물을 생성함으로써 제조되는 것인, 단계; 상기 혼합물을 상기 소형 정제가 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지도록 4mm 이하의 직경을 각각 가지는 하나 이상의 소형 정제로 압축시키는 단계; 선택적으로, 상기 소형 정제 다수를 캡슐 내로 채우는 단계; 및 하나 이상의 소형 정제를 안전한 수면 유도 및 유지를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 안전한 수면 유도 및 유지를 필요로 하는 환자에게 안전하게 수면을 유도 및 유지시키는 방법.
40. 환자에게 투여시, 기 환자의 멜라토닌 플라즈마 프로파일이 정상 내인성 멜라토닌 프로파일을 가지는 인간의 멜라토닌 플라즈마 프로파일을 실질적으로 모방하도록 시간 경과에 따라 멜라토닌을 방출하는, 적어도 하나의 약학적 담체, 희석제 또는 코팅제와 조합된 멜라토닌을 포함하는 약학적 소형 정제 제형.
41. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 치료 용도.
42. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 수면 유도를 필요로 하는 환자에게 수면을 유도하는 방법에 사용하기 위한 용도.
43. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 생체리듬의 시기 이동을 필요로 하는 환자에게 생체리듬의 시기 이동을 유도하는 방법에 사용하기 위한 용도.
44. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 약 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제를 안전한 수면 유도 및 유지를 필요로 하는 환자에게 안전하게 수면을 유도 및 유지시키는 방법에 사용하기 위한 용도.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되나, 이에 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1 - 제1 멜라토닌 소형 정제의 개발
본 발명자들은 제1 멜라토닌 소형 정제 개발을 모색했다. 2 mg 방출 조절형 멜라토닌 정제(약 8 mm 직경)는 상품명 Circadin®으로 상업적으로 입수가능하였고, 본 발명자들은 Circadin®의 제형을 사용하여 제1 멜라토닌 소형 정제를 개발하기 위한 시도를 처음으로 하였다. 시판 Circadin® 제형은 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 특정 조합을 포함한다. Circadin®의 제형은 그 전체가 참고문헌으로 본원에 인용되는 미국특허 제6,469,044호에서 서술된다. 또한, 2mg Circadin® 제형은 하기 표 1에 나타낸다.
본 발명자들은 시판 Circadin® 2mg에서 사용된 것과 동일한 불활성 성분을 사용하여 직접 압축함으로써 멜라토닌 소형 정제를 제조하기 위해 최초로 시도했다. 그러나, 멜라토닌 방출 속도의 허용할 수 없는 차이가 인식되었기 때문에, Circadin® 제형을 사용하여 멜라토닌 소형 정제를 생성하는 것은 불가능하였다. 구체적으로, 표준 수준(8mm)에서 소형 수준(≤ 4mm)으로 정제 크기의 감소는 증가된 표면 대 부피비로 인해 허용할 수 없이 빠른 약물 방출을 초래하였다. 또한, 습식 과립을 사용하여 생성되었고, Circadin® 정제는 건강, 안전, 처분 및 잔류 수준 문제를 야기함으로써, 과립화 액체와 같은 유기 용매의 사용이 요구되었다. 따라서, Circadin® 정제와 같이 동일한 약리학적 및 약동학적 특성을 획득할 수 있는 소형 정제를 생성하기 위해 완전히 신규한 제형 및 제조 공정의 개발을 필요로 한다.
멜라토닌 소형 정제를 위한 다양한 제형은 건조 블렌딩에 의해 생성되었다. 처음으로, Circadin® 2 mg과 비교했을 때, 정제는 락토오스 일수화물의 감소된 비 및 인산수소칼슘 이수화물의 증가된 비로 제형화되었다. 이러한 소형 정제는 유망한 용해 프로파일을 증명하였으나, 여전히 Circadin® 2mg 용해 규격을 벗어났다.
후속 연구에서, 2개의 추가적인 로트(lots)는 인산수소칼슘의 증가된 양(55.5 중량%) 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B의 12 중량% 또는 15 중량% 각각을 사용하여 제조되었다. 이러한 변형은 제1 멜라토닌 제형의 용해 프로파일을 늦추기 위한 시도에서 이루어졌다. 35% 락토오스 및 인산수소칼슘의 약 33%를 함유한 소형 정제는 하한 및 상한 용해 규격 사이에서 떨어지는 용해 프로파일을 가진 최적 결과를 제공하였다. 표 1은 Circadin® 제형과 비교하여, 제1 멜라토닌 소형 정제 제형에서 성분의 비(중량비)를 나타낸다.
멜라토닌
 인산수소칼슘
이수화물		 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 타입 B 또는 A 락토오스
제1 소형 정제 1 8.25 5.87 8.75
2mg Circadin 1 20 20 40
실시예 2 - 제2 멜라토닌 소형 정제의 개발
허용가능한 제2 멜라토닌 소형 정제를 생성하기 위해, 적어도 10개의 다른 제형을 고안하고, 제조하며, 테스트할 필요가 있었다. 초기 제형은 표 1에 나타난 제1 멜라토닌 소형 정제에 기반하였다. 표 2는 적절한 물리적 소형 정제 특성을 획득하고, 허용가능한 용해 프로파일을 획득하기 위해, 인산수소칼슘 이수화물, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 락토오스 일수화물의 비가 다양한 7개의 다른 정제 제형을 나타낸다(Ex 1 내지 Ex 7).
제1 제형(Ex 1)에 있어서, 멜라토닌의 증가된 양은 인산수소칼슘의 양을 감소시킴으로써 보상되었다. 그러나, 압축된 정제는 표적 프로파일과 비교하여, 너무 느린 용해 프로파일을 나타내었다.
락토오스 일수화물은 급속 방출제이다. 친수성 락토오스가 용해 속도를 증가시킬 수 있다는 가정에 기반하여, 제2 제형(Ex 2)이 락토오스의 증가된 양으로 제조되었다. 증가된 락토오스에 대한 보상을 위해, 인산수소칼슘이 제1 프로토 타입과 동일하게 유지하였던 반면, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B의 양은 감소하였다. 제2 프로토 타입의 정제의 용해 프로파일은 놀랍게도 너무 느렸다.
제2 프로토 타입에서 보다 높은 락토오스가 용해 속도를 증가시켰음을 확인한 후, 제3 프로토 타입(Ex 3)은 락토오스의 최대양으로 제조되었다. 락토오스의 증가된 양에 대한 보상을 위해, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B 및 인산수소칼슘의 양은 감소하였다. 이러한 제3 프로토 타입의 테스트는 제1 소형 정제 제형의 표적 용해 프로파일에 따른 평균값의 용해 프로파일을 나타내었다. 그러나, 테스트된 샘플들(8개 탭(tabs)) 중에서 허용할 수 없을 정도로 높은 변동성이 있었다.
제3 프로토 타입의 높은 변동성이 불완전한 매트릭스 형성에 기인한다고 가정하면, 제4 프로토 타입(Ex 4)은 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B의 증가된 양으로 제조되었다. 이러한 증가는 인산수소칼슘의 감소에 의해 보상되었다. 이러한 제4 프로토 타입의 테스트는 평균 용해 속도가 허용할 수 없을 정도로 느리고 표적 사양을 충족하지 못했음을 보여주었다.
보다 빠른 용해 속도를 가지는 제형을 얻기 위한 시도에서, 제5 프로토 타입(Ex 5)는 제조되었다. 성분 조합이 제2 제형과 유사한 반면, 보다 작은 입자 크기를 가지는 락토오스의 상이한 품질이 사용되었다. 제5 프로토 타입의 테스트는 락토오스의 입자 크기가 멜라토닌의 용해에 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. 따라서, 추가적인 프로토 타입을 고안하고 테스트할 필요가 있었다. 제6 및 제7 프로토 타입(Ex 6 및 Ex 7)은 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(타입 A)의 보다 투과성이 있는 등급을 사용하여 제조되었다. 제6 및 제7 프로토 타입은 각각 제1 및 제2 프로토 타입을 기반으로 하였다. 제6 및 제7 프로토 타입의 용해 프로파일은 허용가능하였다.
Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 Ex 5 Ex 6 Ex 7
멜라토닌 1 1 1 1 1 1 1
암모늄 메타크릴레이트의 타입 B B B B B A A
암모니오 메타크릴레이트 1.17 0.78 0.6 0.8 0.8 1.18 0.78
인산수소칼슘 0.85 0.85 0.6 0.4 0.4 0.85 0.85
락토오스 일수화물 1.75 2.15 2.58 2.58 2.58 17.5 21.5
실시예 3 - 인간 임상 시험
본 발명에 따른 방출 연장형(PR) 멜라토닌 소형 정제의 효과는 자폐증 스펙트럼 장애(ASD) 및/또는 신경발생 질환을 가진 무작위 125명 아동으로 이루어진 연구 집단에서 결정되었다. 아동은 선별되어 4주 수면 위생 주기에 진입하였고, 비 약리학적 치료에 반응하지 않은 아동은 2주 동안 단일 블라인드 플라시보 런인(run-in)으로 계속하였고; 이러한 2주 후 여전히 자격이 있는 이는 3주 동안 2mg 활성화 치료(2X 1mg PR 멜라토닌 소형 정제) 또는 플라시보 중 하나를 받기 위해 무작위화되었다. 이러한 3주 후, 치료에 반응하지 않은 이는 다른 10주 이중 블라인드 주기(모두 13주 이중 블라인드 치료 주기) 동안 모든 치료 군에서 5mg의 용량(5X 1mg PR 멜라토닌 소형 정제)으로 올렸다. 이러한 주기 후, 아동은 그 시점까지 흡수할 수 있는 용량으로 13주 오픈 라벨 주기 동안 계속하였다.
수면 파라미터는 각 방문 2주 전 부모에 의해 완료된 일일 수면과 낮잠 일기에 의해 측정되었다. 각 개체에 있어서, 평균 수면 변수는 각 예약된 방문 이전에 최근 14일의 평균으로서 계산되었고; 평균 변수에서 기준선으로부터의 변화는 반복 측정을 위한 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석되었다.
표 3에 나타난 바와 같이, PR 멜라토닌 소형 정제는 3개월 후 플라시보 보다 총 수면 시간을 상당히 향상시켰음을 알 수 있었다(SE= 표준 오류).
조절된 치료 평균 수면 변수 (SE) 치료 차이 (SE) P 값
PR 멜라토닌 소형 정제(N=58) 플라시보 (N=61)
15주 56.16 (10.46) 18.73 (10.82) 32.43 (15.10) 0.034
또한, 표 4에 나타난 바와 같이, PR 멜라토닌 MT는 3개월 후 플라시보 보다 수면 개시(SL)을 상당히 향상시켰음을 알 수 있었다.
조절된 치료 평균 수면 개시 (SE) 치료 차이(SE) P 값
PR 멜라토닌 소형 정제 (N=58) 플라시보 (N=61)
15주 -37.88 (6.82) -12.58 (7.00) -25.30 (9.79) 0.011
결론: PR 멜라토닌 소형 정제 치료는 수면 개시(sleep initation)를 단축시키고 수면 유지(sleep maintenance)를 향상시킴으로써, 수명 장애를 겪는 ASD 아동의 수면을 향상시킨다.
본원에서 언급된 모든 인용문헌(예컨대, 과학 저널 출판물, 특허 및 기타 참고자료)은 여기서 각 개별적인 인용문헌이 참고문헌에 의해 통합되기 위해 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 동일한 범위로 참고문헌에 의해 본원에 통합된다.
본 발명의 특정 실시예가 상기에서 특별히 서술된 반면, 많은 수정 또는 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이기 때문에, 본 발명은 이에 한정되지 않음을 알 수 있을 것이다. 본원에서 상세히 설명되지 않은 그러한 수정 또는 변형은 본 발명의 명백한 균등물인 것으로 간주된다.
본 발명의 전술한 요약, 설명, 실시예 및 도면은 한정하기 위한 의도가 아니고, 청구항에서 정의된 발명의 특징의 단지 예시일 뿐이다.

Claims (40)

  1. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제로서,
    4mm 이하의 직경을 가지고, 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 6시간 이내에 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지며,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물, 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하고.
    상기 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1 : 1.1-5.9: 0.8-8.3 : 1.8-8.8인,
    방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 1mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 2mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 3mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 4mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양은 5mg인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 소형 정제는 인간 환자에 의한 상기 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 경구 섭취 후 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 60 내지 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 형성하도록 제제화된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 소형 정제는 인간 환자에 의한 상기 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 경구 섭취 후 적어도 4시간이 넘는 동안 밀리미터 당 100 내지 200 피코그램 멜라토닌의 최소 혈중 수치를 형성하도록 제제화된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 A인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B인, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 소형 정제는 락토오스가 아닌 급속 용해성 당 또는 알코올을 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 소형 정제는 약학적으로 허용가능한 코팅제로 코팅된, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제.
  15. 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 결합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및
    상기 혼합물을 4mm 이하의 직경을 가지고, 용해의 1시간 이내에 50 % 미만의 멜라토닌 방출 및 용해의 6시간 이내에 70% 초과의 멜라토닌 방출의 방출 프로파일을 가지는 소형 정제로 압축시키는 단계를 포함하되,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물, 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하고.
    상기 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1 : 1.1-5.9: 0.8-8.3 : 1.8-8.8인 것인,
    방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 정제를 약학적으로 허용가능한 코팅제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 결합 단계는 상기 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 양 및 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 건조 블렌딩하는 단계를 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스가 아닌 급속 용해성 당 또는 알코올을 포함하는, 방출 조절형 멜라토닌 소형 정제의 제조방법.
  19. 삭제
  20. 환자에게 투여시, 상기 환자의 멜라토닌 플라즈마 프로파일이 정상 내인성 멜라토닌 프로파일을 가지는 인간의 멜라토닌 플라즈마 프로파일을 실질적으로 모방하도록 시간 경과에 따라 멜라토닌을 방출하는, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 코팅제와 조합된 멜라토닌을 포함하되,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물, 락토오스 일수화물의 하나 이상을 포함하고.
    상기 멜라토닌, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 인산수소칼슘 이수화물 및 락토오스 일수화물의 중량비는 1 : 1.1-5.9: 0.8-8.3 : 1.8-8.8인 것인,
    수면을 유도하거나, 생체리듬의 시기 이동을 유도하거나, 안전하게 수면을 유도 및 유지시키기 위한 약학적 소형 정제 제형.
  21. 삭제
  22. 삭제
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