ES2677247T3 - Formulación para administración oral que comprende melatonina en forma estable y método de producción de la misma - Google Patents

Formulación para administración oral que comprende melatonina en forma estable y método de producción de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2677247T3
ES2677247T3 ES15169362.9T ES15169362T ES2677247T3 ES 2677247 T3 ES2677247 T3 ES 2677247T3 ES 15169362 T ES15169362 T ES 15169362T ES 2677247 T3 ES2677247 T3 ES 2677247T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
api
layer
glyceric
derivative
chains
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15169362.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Valducci
Serozh Avanessian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valpharma SpA
Original Assignee
Valpharma SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valpharma SpA filed Critical Valpharma SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2677247T3 publication Critical patent/ES2677247T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido bicapa que comprende melatonina como principio farmacéutico activo (API), comprendiendo dicho comprimido: una primera capa que consiste en un primer granulado que comprende un 10-30 % de API, un derivado glicérico de ácidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberación inmediata del API; una segunda capa que consiste en un segundo granulado que comprende un 70-90 % de API, un derivado glicérico de ácidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberación extendida del API; cada granulado obtenido por granulación en caliente a una temperatura de 77 a 83 ºC durante 8-12 minutos; en la que dichos % son % de peso con respecto al peso total del API en el comprimido bicapa; en la que el derivado glicérico de ácidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24 se selecciona del grupo que consiste en ácido araquídico, ácido behénico y ácido lignocérico; en la que la capa de liberación inmediata comprende el derivado glicérico de ácidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador, en un porcentaje del 0,5 % al 4 % de peso con respecto al peso total de la capa; en la que la capa de liberación extendida comprende el derivado glicérico de ácidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador que es responsable de la liberación extendida, en un porcentaje del 4 % al 30 % de peso con respecto al peso total de la capa.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Formulacion para administracion oral que comprende melatonina en forma estable y metodo de produccion de la misma
Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere al campo de las formulaciones farmaceuticas y en particular se refiere a una formulacion que comprende melatonina y un metodo de produccion de la misma.
Tecnica anterior
[0002] La melatonina es una hormona que se secreta por la glandula pineal, una glandula pequena localizada cerca del centro del cerebro. Su formula qufmica es N-acetil-5-metoxitriptamina que es un derivado de los aminoacidos triptofano y serotonina. La glandula pineal secreta melatonina para controlar los ritmos circadianos que afectan a los procesos bioqufmicos, ffsicos y comportamentales en el cuerpo. Los ritmos circadianos son procesos endogenos y se ajustan por estfmulos externos, tales como la luz diurna. Se sabe que las concentraciones en plasma de melatonina son bajas durante el dfa y se elevan durante la tarde temprana, manteniendo una concentracion constante de 25-120 pg/ml durante la noche, hasta la siguiente manana.
[0003] La melatonina exogena o sintetica se usa clfnicamente para tratar deficiencias de melatonina en los mas ancianos y para regular trastornos del sueno, descompensacion horaria y trastornos estacionales. Algunos estudios sugieren que la melatonina tambien puede ser eficaz en el tratamiento de cancer de mama, afecciones de mama fibroqufstica y cancer de colon. Se usa tambien para potenciar respuestas inmunes, reducir el estres, mejorar los trastornos del sueno en pacientes con enfermedad de Alzheimer y estres oxidativo.
[0004] Como se sabe, el insomnio es una enfermedad extendida y la melatonina se mantiene como la mejor medicacion para tratar y mejorar este problema.
[0005] La melatonina, una hormona fisiologica de mamfferos, sigue los ritmos circadianos y en pacientes sanos aumenta por la tarde, alcanzando sus niveles maximos durante la noche y despues disminuye por la manana tras levantarse. El farmaco, que simplemente imita los efectos y los niveles fisiologicos de la melatonina en la sangre, contrarrestando de esta manera las deficiencias patologicas, debe lograr suficientes niveles hematicos para llevar a cabo su funcion en los primeros pocos minutos despues de la administracion, de manera que ponga al paciente a dormir rapidamente, pero debe mantener tambien una concentracion suficiente en la sangre a lo largo del periodo de sueno para evitar micro-despertares y dejar a la persona descansar al menos 8 horas.
[0006] La bibliograffa existente incluye diversas formulaciones que contienen melatonina, todas las cuales se dirigen a contrarrestar deficiencias endogenas de esta hormona.
[0007] La Patente US2004/0043065A1 describe un comprimido que contiene melatonina de liberacion controlada, que consiste en un nucleo de liberacion lenta interior y una “corteza” de liberacion inmediata exterior, conteniendo ambas melatonina en dosis iguales o diferentes. El nucleo interno de liberacion retardada es responsable de la liberacion extendida del principio activo y, para resolver los problemas de las deficiencias iniciales, el nucleo se recubre con una membrana que contiene una cantidad de melatonina que proporciona una liberacion inmediata tan pronto como el comprimido alcanza el estomago y el principio activo se absorbe. Es inmediatamente evidente a partir de este metodo de produccion que hay dificultades en ser capaces de asegurar una cantidad constante de melatonina entre los diversos comprimidos y los lotes de producto, considerando que el proceso de aplicacion del principio activo como una solucion a los comprimidos es un proceso incontrolable y sujeto a perdidas de procesamiento masivas e irregulares. El hecho de que la melatonina se vuelve inestable tras el contacto con agua y produce impurezas durante los estudios de estabilidad no puede pasarse por alto.
[0008] La Patente US2012/0195968A1 describe una formulacion de liberacion controlada que contiene melatonina. Basandose en el hecho de que la melatonina tiene una solubilidad mayor en un ambiente acido, la formulacion proporciona combinar el principio activo con una matriz polimerica que puede mantener un pH acido dentro de la forma farmaceutica incluso en presencia de diversos ambientes de pH externos. En la practica, pretende mantener dentro del comprimido un ambiente acido, que es estable y adaptado a la biodisponibilidad de melatonina, en el tracto gastrointestinal, donde de otra manera solamente tendrfa alta solubilidad en el estomago. Para hacer esto, se anaden acidos organicos (por ejemplo acido cftrico) o tensioactivos (por ejemplo PEG) a la formulacion.
[0009] El comprimido se forma generalmente a partir de una matriz polimerica acidificada. A veces dicho comprimido puede recubrirse con un recubrimiento que afsla el nucleo del ambiente externo y el agente acidificante se anade en este nivel; un recubrimiento adicional tambien puede estar presente, que puede ser o no funcional y puede contener tambien una porcion del principio activo para que tenga una parte de liberacion inmediata.
[0010] La tecnica anterior relevante adicional incluye KUMAR A. ET AL. “MODIFIED RELEASE BILAYERED
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TABLET OF MELATONIN USING BETA-CYCLODEXTRIN” DIE PHARMAZIE, GOVI VERLAG PHARMAZEUTICHER VRLAG GMBH, ESCHBORN, DE, vol. 58, n.° 9, 1 de septiembre de 2003 que desvela un comprimido bi-capa que comprende melatonina, en el que la composicion de comprimido comprende una capa de liberacion rapida y una capa de liberacion controlada donde ambas capas comprenden melatonina.
[0011] La presente invencion tiene por objeto proporcionar una formulacion, que es al menos una alternativa a aquellas mencionadas en la tecnica anterior, en la que parte de la melatonina se libera inmediatamente, mientras que la parte restante se libera gradualmente durante 8-10 horas.
Definiciones y abreviaturas
[0012] API: Principio Farmaceutico Activo Sumario de la invencion
[0013] La presente formulacion resuelve los problemas anteriores con una formulacion farmaceutica para administrarse oralmente, que es una composicion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa que comprende melatonina como el principio farmaceutico activo (API), comprendiendo dicho comprimido:
una primera capa que consiste en un primer granulado que comprende un 10 %-30 % de API, un derivado glicerico de acidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberacion inmediata del API;
una segunda capa que consiste en un segundo granulado que comprende un 70 %-90 % de API, un derivado glicerico de acidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberacion extendida del API;
cada granulado obtenido por granulacion en caliente a una temperatura de 77 a 83 °C durante 8-12 minutos; en la que dichos % son % con respecto al peso total del API en el comprimido bicapa.
[0014] Esta claro que, de acuerdo con este enfoque de formulacion, la relacion entre la cantidad de melatonina de liberacion inmediata y de liberacion extendida puede variarse de acuerdo con los requerimientos. De esta manera pueden tratarse diversos tipos de deficiencias de melatonina, desde la mas suave hasta la mas grave. En el caso de deficiencias graves se requiere mas liberacion inmediata y por lo tanto el porcentaje de melatonina en la capa externa se aumenta; para deficiencias suaves la porcion instantanea puede ser mucho menor. Ademas, un comprimido de acuerdo con la presente invencion puede contener melatonina en una cantidad que varfa de 1 mg a 3 mg.
[0015] La presente invencion se caracteriza por las siguientes ventajas:
- En la formulacion de acuerdo con la invencion, la melatonina esta presente en una forma que es estable durante el tiempo; esta estabilidad se proporciona por granulacion en caliente que alcanza una temperatura de alrededor de 80 °C que se mantiene despues durante alrededor de 10 minutos. De esta manera, el principio activo, tras el contacto con el excipiente estabilizador, que a esta temperatura esta presente en su forma maleable y “ablandada”, toma una forma que lo hace estable con el tiempo, evitando el desarrollo de impurezas y sustancias relacionadas durante la realizacion de estudios de estabilidad in vitro. Ademas, la granulacion por calentamiento y sin humedad evita que el principio activo entre en contacto con agua, lo que lo harfa inestable.
- La granulacion en caliente no solamente previene el efecto matriz, ya que la cera fundida se mezcla bien con la melatonina sino que evita que se desmezclen despues de la compresion directa. Siendo la melatonina la materia prima finamente granulada y teniendo tamanos de partfculas de excipientes mas grandes, la compresion directa de un granulado humedo podrfa dar lugar a la desmezcla.
[0016] La formulacion de acuerdo con la invencion, estando compuesta por dos capas de liberacion diferentes, resuelve el problema de las deficiencias de melatonina en la sangre en los primeros pocos minutos despues de la administracion. De hecho, una capa tiene una liberacion inmediata del 10 %-30 % del principio activo, seguido de una liberacion lenta y extendida de la cantidad restante de la capa controlada.
[0017] La formulacion en cuestion inserta la porcion instantanea de melatonina en una capa de un comprimido bicapa y no se aplica a la superficie de un nucleo controlado como otras formulaciones mencionadas en la tecnica anterior. Ya que la capa de liberacion inmediata es de muy poca dosificacion, ya que es una capa y no se aplica a la superficie de un nucleo controlado, se evitan diferencias indeseables en la uniformidad de contenido entre los diversos comprimidos y los lotes de producto. Este es un problema comun cuando se aplican principios activos en una solucion, porque este proceso es altamente variable y sujeto a perdidas masivas, desiguales e impredecibles. Otro problema que se evita por la formulacion de acuerdo con la invencion, a traves del enfoque bicapa, es que la melatonina no se coloca en una solucion, un proceso que habitualmente da lugar al desarrollo de impurezas durante los estudios de estabilidad.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Descripcion detallada de la invencion
[0018] Preferentemente, el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24 se selecciona del grupo que consiste en acido araqrndico, acido behenico y acido lignocerico; mas preferentemente behenato de glicerilo.
[0019] Preferentemente, la capa de liberacion inmediata comprende el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador, en un porcentaje del 0,5 % al 4 %, mas preferentemente del 1,5 % al 3 % con respecto al peso total de la capa.
[0020] Preferentemente, la capa de liberacion extendida comprende el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador que es responsable de la liberacion extendida, en un porcentaje del 4 % al 30 %, preferentemente del 5 % al 25 %, mas preferentemente del 10 % al 20 %, con respecto al peso total de la capa.
[0021] Preferentemente, la capa de liberacion inmediata comprende, como otros excipientes, un diluyente, al menos un disgregante, un lubricante y un deslizante.
[0022] Preferentemente, la capa de liberacion extendida comprende, como otros excipientes, un diluyente, un excipiente hidrosoluble, un lubricante y un deslizante.
[0023] Preferentemente, el diluyente es celulosa microcristalina.
[0024] Preferentemente, el disgregante se selecciona de Carboximetil-almidon, Croscarmelosa sodica y mezclas de los mismos.
[0025] Preferentemente, el lubricante es sflice coloidal anhidra o fumarato de estearilo sodico.
[0026] Preferentemente, el deslizante es estearato magnesico o talco.
[0027] Preferentemente, el excipiente hidrosoluble, que actua como canalizacion dentro de la matriz, es maltodextrina, manitol o lactosa.
[0028] Preferentemente, el diluyente esta presente en la capa de liberacion inmediata en un porcentaje del 85 % al 95 %, preferentemente del 87 % al 93 %, con respecto al peso total de la capa.
[0029] Preferentemente, el diluyente esta presente en la capa de liberacion extendida en un porcentaje del 10 % al 50 %, preferentemente del 20 % al 40 %, con respecto al peso total de la capa.
[0030] Preferentemente, los deslizantes y lubricantes estan presentes en un porcentaje del 0,25 % al 2 %, preferentemente del 0,5 % al 1 %, con respecto al peso total de la capa.
[0031] Preferentemente, los disgregantes enteros estan presentes en un porcentaje del 1 % al 10 %, preferentemente del 2 % al 8 %, con respecto al peso total de la capa.
[0032] Preferentemente, el excipiente soluble esta presente en un porcentaje del 20 % al 80 %, preferentemente del 30 % al 70 %, mas preferentemente del 40 % al 60 %, con respecto al peso total de la capa.
[0033] La presente invencion tambien se refiere a un metodo para producir un comprimido bicapa de acuerdo con la invencion, comprendiendo dicho metodo granulacion en caliente y posterior compresion de cada capa.
[0034] Preferentemente, para cada capa, la granulacion se lleva a cabo mezclando los componentes de la capa, excluyendo el lubricante y el deslizante, y la mezcla se calienta en agitacion hasta que alcanza una temperatura de 80 °C ± 3 °C y se agita de nuevo a una temperatura constante durante 8-12 minutos, obteniendo de esta manera un granulado que despues se tamiza en un tamiz vibrador mientras aun esta caliente;
luego, despues de enfriar, cada granulado se mezcla con los excipientes de compresion, el lubricante y el deslizante y se comprimen en una maquina de compresion bicapa.
[0035] Granulando de esta manera, el principio activo, tras el contacto con el excipiente estabilizante, que a esta temperatura esta presente en su forma maleable y “ablandada”, toma una forma que lo hace estable durante el tiempo, evitando el desarrollo de impurezas y sustancias relacionadas durante la realizacion de estudios de estabilidad in vitro.
[0036] La estabilidad aumentada se proporciona indudablemente por el hecho de que la melatonina nunca entra en contacto con los disolventes, ni la granulacion ni la solucion/suspension, que tambien son responsables del desarrollo de impurezas en estudios de estabilidad in vitro. La melatonina se procesa “en seco” a lo largo de todo el
5
10
15
20
25
30
35
40
ciclo productivo, evitando estreses mecanicos y qufmicos que alterarfan la estructura y en consecuencia la accion farmacologica.
[0037] Especfficamente en la capa controlada, es evidente que es precisamente esta etapa en la produccion la que da lugar a lograr la transferencia deseada. De hecho, insertando una calidad suficiente de excipiente estabilizante y agente de retardo (de naturaleza cerosa) y calentando el producto, la mezcla se une mejor con el principio activo, aumentando de esta manera el efecto de la matriz controlada, que de otra manera serfa insuficiente si se produce por compresion directa. Se observa que este efecto solamente ocurre tras alcanzar una temperatura de 80 °C ± 3 °C durante 8-12 minutos.
[0038] La otra ventaja de la granulacion es ciertamente el contenido aumentado de uniformidad del principio activo en los comprimidos. La melatonina presente en el mercado se granula muy finamente. Tras el contacto con los otros componentes en las capas, que tienen tamanos de partfcula diferentes y mas grandes, y con la granulacion en humedo, se darfa la desmezcla de la mezcla con mayores perdidas del principio activo mas fino en comparacion con aquellas de los excipientes. En su lugar con la granulacion en caliente, la melatonina se incorpora en los granulos, evitando de esta manera este problema.
[0039] La presente invencion se entendera mejor a la luz de las siguientes realizaciones.
EXPERIMENTOS
Ejemplo 1:
Dosificacion de 2 mg (10 % de liberacion inmediata y 90 % de liberacion extendida)
-Produccion - 1a capa
[0040]
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
4 0,4 API
CELULOSA MICR.
896 89,6 DILUYENTE
DIHEBENATO DE GLICERILO
20 2 ESTABILIZANTE
CARBOXIMETIL ALMIDON
40 4 DISGREGANTE
CROSCARMELOSA SODICA
30 3 DISGREGANTE
ESTEARATO MAGNESICO
20 2 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
10 1 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0041] Los primeros cinco componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de 80 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Produccion - 2a capa
[0042]
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
12 1,2 API
DIHEBENATO DE GLICERILO
150 15 AGENTE ESTABILIZANTE y RETARDANTE
MALTODEXTRINA
526 52,6 EXCIPIENTE SOLUBLE
CELULOSA MICR.
300 30 DILUYENTE
ESTEARATO MAGNESICO
6 0,6 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
6 0,6 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0043] Los primeros cuatro componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de
80 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Compresion
5 [0044] El granulado anteriormente mencionado se comprime usando una maquina de compresion bicapa equipada
con punzones redondos de 08 mm, a una dosis de 2 mg de melatonina, con una relacion de principio activo entre las capas inmediata y extendida del 10 % - 90 %.
-Analisis in vitro:
10
[0045] Los comprimidos se analizan usando palas (50 rpm) y un inmersor, en tampon fosfato a pH 6,8/1000 ml, logrando el siguiente perfil de liberacion:
TIEMPO
PORCENTAJE DE LIBERACION ESPECIFICACIONES DE LIBERACION
5 min
16 % > 10 %
15 min
26 % > 20 %
30 min
34 % 25 % - 40 %
1 h
45 % 40 % - 50 %
2 h
59 % 50 % - 60 %
4 h
76 % 70 % - 80 %
6 h
87 % 80 % - 90 %
8 h
94 % > 85 %
15 Ejemplo 2:
Dosificacion de 1 mg (20 % de liberacion inmediata y 80 % de liberacion extendida)
-Produccion - 1a capa
20
[0046]
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
2 0,2 API
CELULOSA MICR.
917 91,7 DILUYENTE
DIHEBENATO DE GLICERILO
15 1,5 ESTABILIZANTE
CARBOXIMETIL ALMIDON
15 1,5 DISGREGANTE
CROSCARMELOSA SODICA
20 2 DISGREGANTE
ESTEARATO MAGNESICO
20 2 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
10 1 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0047] Los primeros cinco componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de 80 25 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el
granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Produccion - 2a capa
30 [0048]
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
6 0,6 API
DIHEBENATO DE GLICERILO
180 18 AGENTE ESTABILIZANTE y RETARDANTE
MALTODEXTRINA
480 48 EXCIPIENTE SOLUBLE
CELULOSA MICR.
325 32,5 DILUYENTE
5
10
15
20
25
30
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
ESTEARATO MAGNESICO
6 0,6 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
3 0,3 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0049] Los primeros cuatro componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de 80 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Compresion
[0050] El granulado anteriormente mencionado se comprime usando una maquina de compresion bicapa equipada con punzones redondos de 08 mm, a una dosis de 1 mg de melatonina, con una relacion de principio activo entre las capas inmediata y extendida del 20 % - 80 %.
-Analisis in vitro:
[0051] Los comprimidos se analizan usando palas (50 rpm) y un inmersor, en tampon fosfato a pH 6,8/1000 ml, logrando el siguiente perfil de liberacion:
TIEMPO
PORCENTAJE DE LIBERACION ESPECIFICACIONES DE LIBERACION
5 min
20 % > 10 %
15 min
29 % > 20 %
30 min
38 % 25 % - 40 %
1 h
49 % 40 % - 50 %
2 h
59 % 50 % - 60 %
4 h
78 % 70 % - 80 %
6 h
88 % 80 % - 90 %
8 h
98 % > 85 %
EJEMPLO 3:
Dosificacion de 3 mg (15 % de liberacion inmediata y 85 % de liberacion extendida)
-Produccion - 1a capa
[0052]
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
6 0,6 API
CELULOSA MICR.
924 92,4 DILUYENTE
DIHEBENATO DE GLICERILO
30 3 ESTABILIZANTE
CARBOXIMETIL ALMIDON
10 1 DISGREGANTE
CROSCARMELOSA SODICA
10 1 DISGREGANTE
ESTEARATO MAGNESICO
10 1 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
10 1 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0053] Los primeros cinco componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de 80 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Produccion - 2a capa
[0054]
5
10
15
20
25
30
35
COMPONENTES
CANTIDAD (g) PORCENTAJE (%) FUNCION
MELATONINA
18 1,8 API
DIHEBENATO DE GLICERILO
120 12 AGENTE ESTABILIZANTE y RETARDANTE
MALTODEXTRINA
580 58 EXCIPIENTE SOLUBLE
CELULOSA MICR.
270 27 DILUYENTE
ESTEARATO MAGNESICO
6 0,6 DESLIZANTE
SILICE COLOIDAL ANHIDRA
6 0,3 LUBRICANTE
Total
1000 100 %
[0055] Los primeros cuatro componentes se mezclan y despues se calientan hasta alcanzar una temperatura de 80 °C, agitando continuamente a una temperatura constante durante 10 minutos. Despues de tamizar y enfriar el granulado, se mezcla con deslizantes y lubricantes.
-Compresion
[0056] El granulado anteriormente mencionado se comprime usando una maquina de compresion bicapa equipada con punzones redondos de 08 mm, a una dosis de 3 mg de melatonina, con una relacion de principio activo entre las capas inmediata y extendida del 15 % - 85 %.
-Analisis in vitro:
[0057] Los comprimidos se analizan usando palas (50 rpm) y un inmersor, en tampon fosfato a pH 6,8/1000 ml, logrando el siguiente perfil de liberacion:
TIEMPO
PORCENTAJE DE LIBERACION ESPECIFICACIONES DE LIBERACION
5 min
18 % > 10 %
15 min
27 % > 20 %
30 min
35 % 25 % - 40 %
1 h
47 % 40 % - 50 %
2 h
57 % 50 % - 60 %
4 h
77 % 70 % - 80 %
6 h
85 % 80 % - 90 %
8 h
96 % > 85 %
Ejemplo 4 - Estudios de estabilidad
[0058] Los estudios de estabilidad de los comprimidos de acuerdo con la invencion se instalan en una camara climatica con temperaturas de 25 °C y humedad relativa del 60 % para verificar el desarrollo de impurezas. Despues de tres a seis meses se obtienen los siguientes resultados y se comparan con los resultados de estabilidad de una formulacion obtenida de acuerdo con los metodos de composicion y produccion tradicionales (es decir, CIRCADIN® 2 mg):
-analisis a 3 meses (25 °C - 60 % de HR):
[0059]
IMPUREZAS
LIMITES FORMULACION DE PATENTE FORMULACION TRADICIONAL
Conocidas
0,5 % 0,2 % 0,4 %
Desconocidas
1 % 0,4 % 1,2 %
Totales
1,5 % 0,6 % 1,6 %
-analisis a 6 meses (25 °C - 60 % de HR):
[0060]
IMPUREZAS
LIMITES FORMULACION DE PATENTE FORMULACION TRADICIONAL
Conocidas
0,5 % 0,3 % 0,6 %
Desconocidas
1 % 0,6 % 1,2 %
Totales
1,5 % 0,9 % 1,9 %

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa que comprende melatonina como principio farmaceutico activo (API), comprendiendo dicho comprimido:
    una primera capa que consiste en un primer granulado que comprende un 10-30 % de API, un derivado glicerico de acidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberacion inmediata del API;
    una segunda capa que consiste en un segundo granulado que comprende un 70-90 % de API, un derivado glicerico de acidos grasos saturados que tiene cadenas C20-C24 y otros excipientes que permiten una liberacion extendida del API;
    cada granulado obtenido por granulacion en caliente a una temperatura de 77 a 83 °C durante 8-12 minutos; en la que dichos % son % de peso con respecto al peso total del API en el comprimido bicapa; en la que el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24 se selecciona del grupo que consiste en acido araqufdico, acido behenico y acido lignocerico;
    en la que la capa de liberacion inmediata comprende el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador, en un porcentaje del 0,5 % al 4 % de peso con respecto al peso total de la capa;
    en la que la capa de liberacion extendida comprende el derivado glicerico de acidos grasos saturados que tienen cadenas C20-C24, usadas como un estabilizador que es responsable de la liberacion extendida, en un porcentaje del 4 % al 30 % de peso con respecto al peso total de la capa.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa de liberacion inmediata comprende, como otros excipientes, un diluyente, al menos un disgregante, un lubricante y un deslizante.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa de liberacion extendida comprende, como otros excipientes, un diluyente, un excipiente hidrosoluble, un lubricante y un deslizante.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el diluyente es celulosa microcristalina.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disgregante se selecciona de Carboximetil-almidon, Croscarmelosa sodica y mezclas de los mismos.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lubricante es sflice coloidal anhidra o fumarato de estearilo sodico y el deslizante es estearato magnesico o talco.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el excipiente hidrosoluble, que actua como canalizacion dentro de la matriz, es maltodextrina, manitol o lactosa.
  8. 8. Un metodo para producir un comprimido bicapa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho metodo granulacion en caliente y la posterior compresion de cada capa.
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que
    para cada capa, la granulacion se lleva a cabo mezclando los componentes de la capa, excluyendo el lubricante y el deslizante, y la mezcla se calienta en agitacion hasta que alcanza una temperatura de 80 °C ± 3 °C y se agita de nuevo a una temperatura constante durante 8-12 minutos, obteniendo de esta manera un granulado que despues se tamiza en un tamiz vibrador mientras aun esta caliente;
    luego, despues de enfriar, cada granulado se mezcla con los excipientes de compresion, el lubricante y el deslizante y se comprimen en una maquina de compresion bicapa.
ES15169362.9T 2014-05-28 2015-05-27 Formulación para administración oral que comprende melatonina en forma estable y método de producción de la misma Active ES2677247T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20140128 2014-05-28
ITFI20140128 2014-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2677247T3 true ES2677247T3 (es) 2018-07-31

Family

ID=51220670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15169362.9T Active ES2677247T3 (es) 2014-05-28 2015-05-27 Formulación para administración oral que comprende melatonina en forma estable y método de producción de la misma

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2949322B1 (es)
DK (1) DK2949322T3 (es)
ES (1) ES2677247T3 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109922795B (zh) 2016-10-31 2021-10-08 纽里姆药物有限公司 褪黑素小片剂及其制备方法
US10849856B2 (en) 2016-10-31 2020-12-01 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
WO2019038586A1 (en) 2017-08-19 2019-02-28 Ftf Pharma Private Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN
CA3126413A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Societe Des Produits Nestle S.A. Solid micronized melatonin composition
WO2022090977A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Inventia Healthcare Limited Modified release compositions comprising melatonin
FR3129079B1 (fr) * 2021-11-18 2024-08-02 Larena Composition destinée à une administration chez un sujet humain ou animal, avantageusement par voie orale

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318524B1 (it) 2000-05-17 2003-08-27 Ambros Pharma S R L Composizioni a rilascio controllato contenenti un principio attivo,preferibilmente melatonina, e processo di preparazione delle stesse.
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
IT1401142B1 (it) * 2010-07-26 2013-07-12 Ambros Pharma S R L Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato comprendenti melatonina
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
DK2949322T3 (en) 2018-07-23
EP2949322A1 (en) 2015-12-02
EP2949322B1 (en) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2677247T3 (es) Formulación para administración oral que comprende melatonina en forma estable y método de producción de la misma
US20220202779A1 (en) Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor
ES2908655T3 (es) Composiciones farmacéuticas sólidas y procedimientos para su producción
CA3006746C (en) Solid dispersions comprising a sgc stimulator
ES2911800T3 (es) Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
You et al. Inhibition of mammalian target of rapamycin attenuates early brain injury through modulating microglial polarization after experimental subarachnoid hemorrhage in rats
CN103833775A (zh) 瑟土因调节性化合物
JP2012229261A (ja) 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用
JP5864819B2 (ja) 精神的障害、行動障害および認知障害の予防および治療のための医薬組成物
TW202000195A (zh) 喹啉酮類似物及其鹽、組合物及其使用方法
CN108779073A (zh) 用于治疗癌症的组合物和方法
Jiang et al. A GSK-3β inhibitor protects against radiation necrosis in mouse brain
US20220331305A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Alpelisib
CN104230742B (zh) 萘衍生物及其在药物上的应用
Venkateswarlu et al. Formulation and in vitro evaluation of orlistat orodispersible tablets for enhancement of dissolution rate
BR112019003973A2 (pt) inibição de atividade olig2
US20190029999A1 (en) Compositions comprising melatonin
ES2785398T3 (es) Composición farmacéutica que comprende Aripiprazol o sal del mismo
Nagini Formulation and Evaluation of Anti Migraine Nasal Microparticles
Pradeep Formulation of Gastro Retentive Floating Microballoons of Ciprofloxacin Hydrochloride
JP2005089474A (ja) 乳酸縮合物の混合物及びそれを含有する組成物