KR20180101539A - 수면장애를 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의약 분야 및 화학-제약 산업과 관련된 것으로, 수면장애의 경우에 사용하기 위한 약제와 관련된다. 수면 과정을 개시 및 유지하고 동물과 인간에서 다양한 유형의 수면장애와 관련된 질환을 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 그 약제학적 조성물은 독실아민 석시네이트와 서방성 멜라토닌의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 한다. 기술적 결과는 상승적 치료 효과, 생물학적 연속성, 및 감소된 부작용으로 이루어진다.

Description

수면장애를 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물

본 발명은 의약 및 화학-제약 산업에 관한 것으로, 수면장애에 사용하기 위한 약제에 관한 것이다.

수면의 정의는 인체 (및 온혈 동물, 즉, 포유류 및 조류)의 특정한 유전적으로 결정된 상황으로, 주기(cycle), 위상(phase), 및 단계(stage) 형태의 특정 그래픽 패턴의 규칙적인 연속성을 특징으로 한다 [Kovalzon V.　M. About Sleep functions // Jour. Evol. Biochemistry and Physiology. 1993; 29 (5-6): 627-634]. 특히, 성인 인구의 약 30 %가 최소한 간헐적 수면 문제(occasional sleep problem)를 가지고 있는 도심에서, 수면장애는 복합적이며 광범위하다. 다른 출처에 의하면, 수면장애로 고통받는 인구의 절반에서, 그 질병은 수년간 지속된다.

또한, 수면장애의 거대한 사회 경제적 규모가 심각한데, 주된 이유는 이것이 인구의 가장 활동적인 구성원(most active part)에 영향을 끼치기 때문이다. 퀘벡 주(캐나다)에서 수행된 연구에서, 수면장애의 단 하나의 카테고리-불면증(insomnia)-와 관련된 연간 비용은 66억 캐나다 달러임이 나타났다. 더욱이, 모든 재정 지출(financial expense)의 가장 큰 부분 (76%)은 감소된 생산성 및 결근(직장을 쉬는 일)과 관련된다 [Daley M., Morin CM., Le Blanc M., Gregoire J.-P., Savard J. The economic burden of insomnia: direct and indirect costs for individuals with insomnia syndrome, insomnia symptoms, and good sleepers.// Sleep. 2009; 32 (1): 55-64]. 다른 심각한 수면장애인 폐쇄 수면 무호흡 증후군 (obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)은 이 증후군이 야기한 자동차 사고와 관련하여, 2000년 미국에서 159억 달러의 비용이 들었다.

25년 내지 45년 동안, 불면증과 수면 중 호흡장애 같은 International Classification of Sleep Disorders, 2005 (ICSD-2)에 의해 정의된 카테고리의 수면장애들이 삶의 질과 수명에 가장 큰 영향을 미쳤다 [International classification of sleep disorders, revised: Diagnostic and coding manual. Westchester, 111.: American Academy of Sleep Medicine, 2005].

불면증은 수면을 위한 충분한 시간 및 조건이 있음에도 불구하고, 발생한 수면의 개시, 지속, 합계 및/또는 질의 반복적 장애의 존재가 특징인 임상 증후군(clinical syndrome)이다. 이 증후군은 주간 활동 장애(impaired daytime activity)에 의해 나타난다.

불면증의 세 가지 주된 특징이 있다. 이 증후군의 임상적 징후는 이하를 포함할 수 있다:

·첫째 - 임의의 수면 행동 장애 - 개시, 유지 또는 종료.

·둘째 - 수면의 수의적 제한(voluntary limitation) 중 수면장애.

·셋째 - 낮 동안 교란된 활동(disturbed activity)의 결과로서 교란된 수면(disturbed sleep).

이 장애는 다양한 형태로 나타난다: 피로(fatigue), 주의력, 집중력, 및 정보 저장 장애(impaired attention, concentration and information storage), 사회적 장애(social dysfunction), 기분 장애(mood disorder), 과민성(irritability), 주간 졸림증(daytime sleepiness), 동기 및 주도력 감소(decreased motivation and initiative), 운전 및 근무 중 실수하기 쉬움(prone to errors at the wheel and at work), 근육 긴장(muscle tension), 두통(headache), 위장관 장애(gastrointestinal tract disorder), 자신의 수면의 상태에 대한 염려 [Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., Dorsey C, Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults // J Clin Sleep Med . 2008; 4 (5): 487-504].

이러한 불면증의 유병률 수치는 넓은 범위(wide range) 내에서 다양할 수 있고, 인터뷰 방법론(interview methodology)에 상당히 의존한다. 질문: "당신의 수면이 방해되었다고 생각하는가?" 또는 비슷한 질문에 답변할 때, 응답자의 30 %가 그렇다고(positively) 답변했다. 또한, 주간 각성 교란(daytime wakefulness disturbances)에 대한 더 많은 정보가 더해지면, 불면증은 10 % 경우로 결정된다. Classification of mental disorders DSM-IV으로부터 채택한 불면증의 진단을 위한 엄격한 기준을 사용하여 불면증 유병률은 6 % 이었다 [Roth T. Insomnia: Definition, Prevalence, Etiology, and Consιquences // J Clin Sleep Med . 2007; 3(5 Suppl): S7-S10].

사회적 문제점들로는 불면증에 걸린 사람들(bad sleepers)의 차량 사고 위험의 2.5-4.5배 증가 및 생산성의 2배 감소이다.

불면증은 정신장애(mental disorder), 알코올 의존증(alcoholism), 약물 중독(drug addictions)의 발병 위험을 증가시킨다. 불면증 중 정신장애는 건강한 사람에 비해 2.5배 더 빈번하게 진단된다. 불면증을 동반한 우울장애(depressive disorder)의 발병 위험은 4배 증가한다.

특히 25-40세의 젊은 사람들에서, 가장 통상적인 것은 분류에 명기된 불면증의 아홉 형태 중 두 형태이다.

· 적응성 불면증(adaptation insomnia) (급성 불면증(acute insomnia)) - 인식가능한 스트레스 요인에 노출됨으로 인해 수면장애 발병. 이는 흔한 수면장애이다. 성인인구의 적응성 불면증의 역학(epidemiology)은 15-20 %이다.

· 수면 환경 전형적 장애(sleep environment stereotype disorder), 이 경우에 대한 수면장애는 감정적 스트레스 특히, 새로운 장소로의 이사, 입원, 공사, 고속도로, 엔터테인먼트 장소와 같은 물리적 요인의 영향에 의해 종종 구현된다.

적응성 불면증의 진단은 3개월 이하 동안의 수면 장애 기간에 대해 확립된다. 불면증이 보다 길게 지속되면, 이는 대게 다른 두 가지 일반적인 형태 - 정신생리학적 불면증(psychophysiological insomnia) 또는 약물 또는 다른 물질을 복용할 때 불면증 - 중 하나로 변한다.

적응성 불면증의 치료는 환경 변화(휴식, 여행, 거주지의 변경), 및/또는 진정/수면약물 복용에 의한 충격 스트레스 요인에 기초한다.

이 목적을 위해, 일반의약품(non-prescription agent) (길초 (valerian), 익모초 제제(motherwort preparation), 동종요법 혼합물(homoeopathic mixture)) 및 확연하고 극적인 효과를 갖는 전문의약품(prescription agent), 벤조디아제핀계 항불안제(benzodiazepine anxiolytics) (토피소팜(tofisopam), 디아제팜(diazepam)) 및 비벤조디아제핀계 항불안제(non-benzodiazepine anxiolytics) (하이드록시진(hydroxyzine), 아미노페닐-부티르산(aminophenyl-butyric acid))와 같은 진정제(sedative)가 사용된다.

지난 몇십 년간, 중추 히스타민 수용체 차단제(central histamine receptor blocking agent)와 같은 약제들이 규명되었다. 적응성 불면증에서, 그들은 수면 장애를 바로잡을 충분한 능력을 가지고 있다. 뇌 히스타민성 시스템(brain histaminergic system)은 활성계(activating system)의 그룹에 관련된다. 뇌 히스타민(cerebral histamine)의 주요 공급원은 시상하부(hypothalamus)의 회색융기(tuber cinereum)에 위치한 조면유두체 핵(tuberomammillary nucleus)이다. 이 영역에, 히스타민성 뉴런(histaminergic neuron) 약 64000개가 있다. 4개 유형의 히스타민 수용체들이 있는데, 타입1 수용체 (H1)의 촉진에 의해 뇌 활성 효과가 제공된다. 이러한 수용체들의 차단(blockade)은 증가된 수면을 유발하는 노출(somnogenic exposure) 로 이어지고 따라서 졸음의 발생으로 이어진다 [Haas H., Sergeeva O., Selbach O., Histamine in the nervous system. II Physiol Rev. 2008; 88: 1183-1241.].

이는 H1 차단제(blocker)의 수면 잠재성(hypnotic potential)을 가진 독실아민 석시네이트(doxylamine succinate)의 임상적 효능의 이유가 된다. 수면 15분 전, 독실아민 석시네이트를 7.5 내지 15 mg (0.5-1 정제)의 투여량으로 복용한다. 최고 혈장 약물 농도(maximum plasma drug concentration)에 도달하는 시간은 2시간이며, 약물 반감기는 10 시간이었다. 마취성 약물(narcotic drug)로 독실아민 석시네이트를 복용할 때, 수면의 자연적 구조가 유지되고, 중독이나 남용은 없다 (금단 증후군(withdrawal syndrome) 발생 없음). 그 제제의 용도는 인지기능(cognitive function)의 악화를 동반하지 않는데, 이는 노인들에게 중요하다. 더욱이, 독실아민 석시네이트는 무호흡(apnea)에 사용, 일주기 리듬(circadian rhythm)에 대한 영향의 부재, 임신 중 사용과 같은 중요한 이점들을 갖는다.

독실아민 석시네이트는 수면전 장애(presomnic disorder), 즉, 수면 시작 전 문제들에서 그 효능을 더욱 드러낸다. 이는 다음으로 분류되는 중기 불면증(middle insomnia): · 빈번한 야간 각성(frequent nocturnal awakening), 그 후 환자는 긴 시간의 수면을 취하지 못함, 및 "피상적(superficial)" 수면감(sleep feeling);

· 외부적 요인(예, 소음) 및 내부적 요인(악몽, 증가된 운동 활성도(motor activity), 요의(uriesthesia)) 모두로 인한 각성;

· 기상 사건 후, 극적으로 낮아진 각성의 역치 및 잠들기(falling asleep) 어려운 과정이 독실아민 석시네이트만 복용해서는 무효화될 수 없음을 의미한다. 수면을 위한 "도입(input)"이 제공되기 때문에, 수면 과정 중단들이 더 이상 노출되지 않고 내부 메커니즘이 다시 잠드는(re-falling asleep) 메커니즘의 효과적인 작동에 충분하지 않다. 따라서, 현재의 수면 과정을 제어하기 위해 신체가 약학적 지원을 필요로 할 때, 상황이 발생한다.

발명자의 의견에 따르면, 이러한 중요하고, 효과적이며 안전한 약제는 "멜라토닌(melatonin)"이다.

러시아 특허 제 RU2493838는 멜라토닌이 송과선(epiphysis)에 의해 합성되고 인체와 동물체에 대한 독특한 효과를 갖는 신경펩티드(neuropeptide)임을 개시한다. 멜라토닌은 일주기성(circadian periodicity)의 구성 및 시교차상핵(suprachiasmatic nuclei, SCN) 심박조율기(pacemaker) 메커니즘과 말초 기관(peripheral organ) 사이의 중개자(intermediate) 역할을 하는 순환 과정(cyclic processes)의 조절에 관여한다. 시상하부 SCN과 함께 송과선은 "체내의 시간 계수(internal time counting)" 및 노화(ageing) 메커니즘에서 주요한 역할을 하는 신체의 소위 생체 시계(biological clock) 시스템에 포함된다 [Arushanyan E.　B., 2005; Anisimov V.　N., 2007]. 초기 자료에 의하면, 체내 송과선의 주요 기능은 일주기성 및 계절적 리듬의 조절, 생식 기능(reproductive function)의 조절, 항산화 보호(antioxidant protection), 및 항암 보호(anti-tumour protection)이다 [Anisimov V.　N., 1998, 2003].

화학적 구조에 따르면, 멜라토닌, 또는 N-아세틸-5-메톡시트립타민 (N-acetyl-5-methoxytryptamine)은 세로토닌(serotonin)의 바이오제닉 아민(biogenic amine) 유도체로, 결과적으로, 외인성 아미노산 (exogenous amino acid) 트립토판(tryptophan)으로부터 합성된다. 멜라토닌은 송과선 세포에서 형성되고, 바람직하게는 밤에, 어두운 시간에, 혈액으로 추후에 분비되는 것으로 알려져 있다. 빛은, 특히 아침이나 오후 시간에, 호르몬의 분비를 극적으로 저해한다. 송과선은 광-부하(light-load)에 대한 정보를 복합 신경로(complex nerve pathway)로부터 수신한다. 이 신경로에서, 시상하부의 SCN은 발송인 (dispatcher) 역할을 한다. 시신경(optic nerve)의 가지를 거쳐 망막으로부터 정보가 SCN으로 입력된 다음, 이러한 신호들이 시상하부 통로(hypothalamus pathway)를 통해 뇌간(brain stem)을 따라서, 교감신경(sympathetic nerve)이 두개골 내 구멍(holes in the skull)을 통해 뇌로 돌아 들어가는, 경부 척수 (cervical spinal cord)로 하행하여, 마침내 송과선에 도달한다. 밤에, 어둠에서, 대부분의 SCN 뉴런들이 비활성일 때, 신경 말단들은 송과선 세포(송과체세포(pinealocytes))에서 멜라토닌을 생성하는 효소의 합성을 활성화시키는 노르아드레날린(noradrenaline)을 분비한다. 건강한 성인에서, 송과선은 약 30 마이크로그람의 멜라토닌을 혈액으로 밤마다 방출한다. 밝은 빛은 이의 합성을 즉각적으로 저지하는 반면에, 지속적인 어둠에서, 주기적 SCN 활성 (periodic SCN activity)에 의해 지속되는 일간 방출율(daily release rate)은 유지된다. 그러므로, 송과선 및 인간 혈액의 최대 멜라토닌 수준은 밤 시간동안 관측되고, 최소치는 아침과 오후시간에 관측된다. 송과선이 혈액 순환 시 멜라토닌의 주요 공급원임에도, 측분비 (paracrine) 멜라토닌 합성이 사실상 모든 조직과 기관에서 발견된다: 흉선(thymus), 위장관, 생식샘(gonad), 결합 조직(connective tissue) [Reiter R.　J.; Reichlin I.　M., Kvetnoy I.　M.; Huether G.]. 체내 멜라토닌의 이러한 높은 수준은 인간 삶과 활동에 대한 이의 중요성을 강조한다. 더욱이, 멜라토닌은 많은 다른 긍정적 효과들을 가진다 (러시아 특허 제 RU2493838).

일주기/리듬-조직효과(circadian/rhythm-organizing effect) 뿐만 아니라, 멜라토닌은 몇몇 다른 규명된 특성들, 즉, 중요한 항산화 및 면역 조절 효과(immunomodulatory effect)를 갖는다. 몇몇 저자들은 송과선이, 내분비, 신경, 및 면역 시스템 제어를 실현하는 멜라토닌을 통해, 신체의 저항에 대해 작용하는 유해인자(adverse factor)에 대한 전신성 반응(systemic response)을 통합시킨다고 믿는다. 그러나, 이 진술은 멜라토닌이, 결국, 보다 높은 조절의 대상이기 때문에 논란이 많다. SOD 및 카탈라아제(catalase)의 활성화를 통해 자연적 항산화 방어 시스템을 동시에 촉발시키면서, 멜라토닌은 개별적으로 산소 자유 라디칼과 직접적으로 결합한다. 멜라토닌은 모든 생물학적 장벽을 투과할 수 있기 때문에, 일반적으로 산화 방지제(antioxidant)로 작용한다.

생체외(in vitro) 연구들은 지질 과산화(lipid peroxidation) 중단 및 활성 자유라디칼 -OH 및 ROO- 불활성화 측면에서, 다른 알려진 항산화제들과 비교하여, 멜라토닌이 상당히 큰 항산화 활성(antioxidant activity)을 갖는 것을 보인다 [Reiter et al., 1995].

멜라토닌이 면역조절(immunoregulation)에서 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다 [Kvetnoy I.　M.]. 연구에 따르면, 이는 면역 시스템의 기능에 대한 이중 효과를 가질 수 있다. 따라서, 이의 사전기능저하(pre-depression)를 대비하여, 분명한 자극이 관찰되었고, 동물에게 낮은 투여량의 멜라토닌의 반복적 투여는 손상된 항체 생성을 약화시키며 동시에 항바이러스성 내성(antiviral resistance)을 향상시킨다. 면역체계 초기 과활성의 상황에서, 멜라토닌은, 투약의존방식(dose-dependent manner)에서, 피토헤마글루티닌(phytohemagglutinin) 투여에 대응하여 복수의 사이토카인의 형성을 저해하고 활성화된 대식세포(macrophages)와 보조 T 세포 (T helper cell)의 기능을 억제한다.

멜라토닌 면역 교정(immunocorrection)은 림프 기관(lymphoid organ) 세포 및 혈액의 세포성분(cellular element)의 기능에 대한 특정 수용체를 통한 직접적 영향에 기초한다고 생각된다. 오피오이드(opioid) 메커니즘의 조절 및 부신 피질에 의한 코르티코스테로이드(corticosteroid) 생성의 조절을 통한 간접적 효과의 증거가 있다.

멜라토닌은 지방과 탄수화물 대사에 대한 조절 효과를 가진다. 이는 지질 과산화 과정을 정상화시켜, 죽상경화증(atherosclerosis) 발병의 가능성도 감소시킬 수 있으며, 혈압 (blood pressure, BP)의 호르몬적 조절에 영향을 끼치고, 부신피질자극호르몬(ACTH)의 방출, 노르아드레날린, 바소프레신(vasopressin) 및 레닌(renin)의 생성을 감소시킨다 [Slepushkin V.　D., 1990; Dolgov G.　V., 2004].

멜라토닌의 양은 개인 생애(individual life) 내내 다르다. 호르몬 분비는 아동 발달의 3개월 째부터 시작되며, 생애 첫 해에(5년 이내) 호르몬 농도는 이의 최고치에 달한다. 성 성숙기 전(sexual maturity period), 멜라토닌 합성은 일정하고 높은 수준으로 유지되다가, 그 생성이 급격히 떨어지고 이후 5년간 감소가 계속된다. 이러한 변화 후, 멜라토닌 형성은 40-45세까지 일어나지 않고, 그 후 이 양은 꾸준히 감소하기 시작하는데, 갱년기(menopause)의 시작과 동시에 일어나며, 이 과정은 인간 삶의 마지막까지 지속된다.

지난 수십 년간, 멜라토닌이 포유류 유기체의 생물학적 기능에 대한 긍정적 영향으로 평가될 수 있는 다수의 효과들의 조합을 갖는 것을 나타내는 실제 자료(actual material)가 축적되어 왔다. 이는 기능적 균형(functional balance) 및 건강 상태(health condition)를 위한 것일 뿐만 아니라 병리학적 상태(pathological conditions)의 발달 및 실제 존재를 위한 것이기도 하다.

몇몇 간행물은 다양한 병리학적 상태의 교정 및/또는 안정화를 위한 치료제(therapeutic agent)로서 멜라토닌을 기술한다:

"Intravenous administration of melatonin reduces the intracerebral cellular inflammatory response following transient focal cerebral ischemia in rats" [J Pineal Res. 2007 Apr;42(3):297-309]는, 뇌허혈(cerebral ischemia) 후 세포 염증을 저해하고 만능효과(pluripotent effect)를 갖는 멜라토닌의 능력을 보인다.

"Preclinical evaluation of pharmacokinetics and safety of melatonin in propylene glycol for intravenous administration." [J Pineal Res. 2006 Nov;41(4):337-43], 프로필렌 글리콜에서 멜라토닌은 심각한 독성 효과 없이 혈장 멜라토닌 수준(plasma melatonin level)을 상당히 증가시킨다. "Melatonin decreases brain serotonin release, arterial pressure and heart rate in rats." [Pharmacology. 1993 Aug;47(2):91-7.].

"Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats" [Am J Physiol. 1998 Jul;275(1 Pt 2): H139-44.].

"Melatonin increases pial artery tone and decreases the lower limit of cerebral blood flow autoregulation." [Fundam Clin Pharmacol. 2001 Aug;15(4):233-8.]. "Effects of melatonin on rat pial arteriolar diameter in vivo."[Br. J Pharmacol. 1999 Aug;127(7):1666-70.].

"PET (positron emission tomography) and plasma pharmacokinetic studies after bolus intravenous administration of melatonin in humans." [Int J Rad Appl Instrum B. 1991;18(3):357-62.] - 멜라토닌은 쉽게 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier)을 투과한다.

"Delayed treatment with melatonin enhances electrophysiological recovery following transient focal cerebral ischemia in rats." [J Pineal Res. 2004 Jan;36(1):33-42.]. "Melatonin attenuates gray and white matter damage in a mouse model of transient focal cerebral ischemia." [JPineal Res. 2005 Jan;38(1):42-52].

"Melatonin decreases neurovascular oxidative/nitrosative damage and protects against early increases in the blood-brain barrier permeability after transient focal cerebral ischemia in mice." [J Pineal Res. 2006 Sep;41(2):175-82].

"Melatonin reduces disseminate neuronal death after mild focal ischemia in mice via inhibition of caspase-3 and is suitable as an add-on treatment to tissue-plasminogen activator." [J Pineal Res. 2004 Apr;36(3):171-6].

"Melatonin ameliorates neurologic damage and neurophysiologic deficits in experimental models of stroke." [Ann N Y Acad Sei. 2003 May;993:35-47; discussion 48-53.].

동일 목적의 약제에서, 멜라토닌이 0.0025 내지 50 mg의 양의 유일한 치료학적 활성제(only therapeutically active agent)인 러시아 특허 제 RU2560840가 알려져 있다. 더욱이, 멜라토닌은 항불안제(anxiolytic), 항우울제(antidepressant), 수면제(hypnotic) (벤조디아제핀계 및 비벤조디아제핀계와 같은), 진정제(sedative), 혈압강하제(antihypertensive), 진통제(analgesic), 항정신성 약물(antipsychotic agent), 도파민 작용제(dopaminergic agonist), 소정온제 (minor tranquillizer), 식욕억제제(anorectic), 및 항촉진제(anti-stimulating agent)로부터 선택된 다양한 유효성분(active compound)들과 조합하여 수면 개시제 역할을 한다. 독실아민 석시네이트는 이러한 약제들 중에서 언급되지 않는다. 수면 개시제로서, 멜라토닌이 그렇게 현저하고 효과적인 효능을 가지지 못하는 것은 명시되어야 한다. 크게, 멜라토닌의 역할은 일주기 리듬의 조절, 특히 잠을 지속시키는 것에 있는데, 왜냐하면 "... 밝은 빛은 이의 합성을 즉각적으로 저지하고, 반면에 지속적인 어둠에서, 주기적 SCN 활성에 의해 지속되는 일간 방출율은 유지된다. 그러므로, 송과선 및 인간 혈액의 최대 멜라토닌 수준은 밤 시간동안 관측되고, 최소치는 아침과 오후시간에 관측"되기 때문이다. 또한, 멜라토닌은 "... MT1, MT2 및 MT 수용체들에서 향상된 진정효과를 갖는데, 이러한 수용체들이 (바람직하게는 MT1 및 MT2) 일주기 리듬 및 수면의 조절에 관련되기 때문이다. 내인성 멜라토닌 함량은 나이가 들수록 감소한다, 그래서 그 약물은 초기 불면증에서, 특히 55세 이상의 환자에서, 수면의 질을 상당히 향상시킬 수 있다. <...> 낮 동안 정신운동 반응(psychomotor reaction)의 악화 없이, 저녁에 수면의 질을 연장 및 향상시키고, 또한 각성기에서 활동을 향상시킨다..." (의료용 지시사항). 다시 말해, 멜라토닌은 수면의 개시보다 이의 조절에서 더 우수하다.

해결책의 가장 가까운 선행기술 (프로토타입)은 미국 특허 제 US 20150352038 A1 (Ph. Perovitch et al., 10.12.2015)이다. 미국 특허 제 US 20150352038 A1은 향상된 수면유도를 위한, 및/또는 수면 장애의 치료를 위한, 및/또는 중추신경계 질병의 치료를 위한 제형을 개시한다. 그 제형은 독실아민 및 시프로헵타딘(cyproheptadine)을 포함하는 진정제 계통(sedative family), 및/또는 멜라토닌을 포함하는 멜라토닌 계통으로부터 선택된 약제를 포함하는 점막 흡수형 경구용 (transmucosal oral) 용액이다.

본 발명의 목적은 불면증 치료의 문제를 해결하기 위한 보편적이며 안전한 접근을 가능하게 하는 수단을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 독실아민 석시네이트 및 서방성 멜라토닌의 병용에 의해 해결된다.

독실아민 석시네이트 및 멜라토닌의 혼합 제형(combined dosage form)을 그를 필요로 하는 피험자(subject)에게 투여하는 것-독실아민 석시네이트는 수면의 시작을 개시하고, 멜라토닌은 수면 과정을 제공하는-이 제공된다.

제안된 병용물은 독실아민 석시네이트 (INN) 및 서방형의 멜라토닌 (INN)의 치료학적 유효량을 포함하므로, 병용의 치료적 효과를 유지하고 특히, 수면과 같은 복합적 연쇄반응(cascade process)의 조절장애(dysregulation)에서 이러한 복합적 연쇄반응에 대한 삶의 질을 향상시키는 기술적 효과를 제공한다. 연속적 생물학적 효과(successive biological effect)가 달성됨으로써, 몇몇 문제들을 동시에 해결하는 것을 가능하게 한다: 정신 및 신체 기능(mental and physical performance) 증진, 심리정서적 안정(psychoemotional stability), 다양한 기원의 CNS 기관 질병을 앓는 인간의 교란된 수면 및 각성 리듬 정상화.

mg 단위의 치료학적 유효 성분 함량(ingredient content)은:

0.5 내지 45 mg의 양의 독실아민 석시네이트, 및 0.01 mg 내지 20 mg의 양의 멜라토닌이다. 바람직한 비율은 1:2 내지 1:100이다.

병용물은 일일 일회 투여될 수 있다. 제제는 설하 형태(sublingual form)를 포함하는 정제, 캡슐제, 방출 제어 제형(modified release dosage form), 좌약, 과립형 음료 혼합물의 형태로 제공될 수 있다.

기술적 결과는 상승적 치료 효과(synergistic therapeutic effect), 생물학적 연속성(biological succession), 및 감소된 부작용이다.

상기 제제는 최소의 부형제(excipient)를 사용하여 최고 90% 이상의 유효 성분을 함유할 수 있고 경제적으로 유리한 생산(economically advantageous production)을 제공한다.

일 양태에서, 약제학적 조성물은 고형 제형이며, 유효성분으로서 멜라토닌 및 독실아민 석시네이트를 포함하고, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 미세 결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 수크로오스(sucrose), 전화당(invert sugar), 덱스트로오스(dextrose) 및 덱스트레이트(dextrate)로부터 선택된 적어도 하나의 희석제, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 호화 전분(gelatinized starch)으로부터 선택된 적어도 하나의 붕해제(disintegrant), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 소듐 알지네이트(sodium alginate)로부터 선택된 결합제, 스테아르산 및/또는 이의 염, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 탈크, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 및 소듐 올레이트(sodium oleate)로부터 선택된 항마찰제를 포함하는 부형제를 포함한다.

본 발명의 실시를 위해, 제한없이, 탈크 또는 마그네슘 실리케이트(magnesium silicate) 없이 메만틴(memantine) 및 멜라토닌을 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 바람직한 양태에서, 상기 기술된 조성물은 메만틴 및 멜라토닌, 각각 전분 및/또는 이의 개질체로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 희석제, 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate) 또는 미세 결정성 셀룰로오스, 각각 호화 전분 또는 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 붕해제, 결합제 및 윤활제인 항-마찰제(anti-friction agent)를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈이고, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)이다. 본 발명의 다른 양태에서, 제한없이, 상기 희석제는 모노하이드레이트를 포함하는 락토오스일 수 있고, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 일 수 있으며 (예를 들어, 소듐 염), 상기 결합제는 포비돈(povidone)이다.

부형제를 위한 전제조건은 불활성(inertness), 메만틴 및 멜라토닌과 화학적/물리적 양립성, 및 멜라토닌의 서방 (slow release) 가능성이다. 정제 및 캡슐제와 같은 고형 제형으로 사용되는 상기 부형제는 염색제(colourant), 색소(pigment), 미각 차폐제(taste masking agent), 향미제(flavour), 감미료 및 흡착제(adsorbent)를 더 포함할 수 있다.

유효 약제 물질의 양이 많지 않을 때, 희석제는 정제 크기를 증가시기 위해 사용된다. 희석제는 알파-락토오스 또는 베타-락토오스 형태의 락토오스를 포함한다. 다양한 유형의 락토오스는 락토오스 모노하이드레이트, 알파-락토오스 모노하이드레이트, 안하이드로스 알파-락토오스(anhydrous alpha-lactose), 안하이드로스 베타-락토오스(anhydrous beta-lactose), 및 응집된 락토오스(agglomerated lactose)로 구성될 수 있다. 다른 희석제는 수크로오스, 전화당, 덱스트로오스, 및 덱스트레이트와 같은 당을 포함할 수 있다. 더 바람직한 희석제는 락토오스 모노하이드레이트이다. 다른 희석제는 미세화된 것(micronized one)을 포함하는 미세 결정성 셀룰로오스일 수 있다.

희석제는 전분 및 전분 유도체를 포함한다. 전분은 다양한 곡물들 및/또는 다른 작물들로부터 유래된 천연전분이다. 또한, 전분은 전호화 전분(pregelatinised starch) 및 개질된 전분을 포함할 수 있다. 게다가, 전분 및 전분 유도체는 붕해 특성(disintegrant property)을 가진다. 또한, 많은 희석제들은 붕해제 및 결합제로 작용하고, 이러한 추가적 특성들은 약제 조성물을 조제할 때 고려되어야 한다. 용해 (dissolution)를 용이하게 하고 치료학적 유효 성분의 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 증가시키기 위해, 붕해제는 정제를 유효한 약제학적 성분 및 부형제 미립자(excipient particulate)로 분해하기 위해 첨가된다. 유용한 붕해제는 소듐 글리콜레이트(sodium glycolate)에 의해 개질된 전분과 같은, 전분 카복시메틸 에테르 소듐염(starch carboxymethyl ether sodium salt)을 포함하는 전분 및 전분 유도체이다. 바람직하나 비배타적인 붕해제는 호화 전분일 수 있다. 다른 바람직하나 비배타적인 붕해제는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose)이다.

결합제는 부형제로 이용된다. 상기 결합제는 분말 유동성(powder flowability)을 향상시키고 압착(pressing)을 향상시키기 위해 첨가된다. 결합제는 미세 결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)와 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 다른 결합 성분들은 포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 천연 검, 특히, 아카시아(acacia), 트라가칸트(tragacanth), 구아(guar) 및 펙틴(pectin) 검, 전분 페이스트, 전호화 전분, 폴리에틸렌글리콜 및 소듐 알지네이트와 같은 물질들로부터 선택된다. 보통의 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 특히, 포비돈이다.

겔화제(gelifier)는 가공면(processing surface)을 갖는 정제-매스(tablet-mass)의 접착(adhesion)을 예방하고 압착 또는 압축(compacting) 단계 동안 접착을 감소시키기 위해 사용된 윤활제 및 유동화제(glidant)이다. 이러한 물질은 스테아르산, 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate)와 같은 스테아르산 염, 탈크, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 올레이트를 포함한다. 비배타적인 선택된 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

고형 제형에서, 윤활제는 유동성을 향상시키고, 입자간 마찰을 감소시키기 위해 사용된다. 윤활제는 희석제와 겔화제 특성을 모두 갖는다.

독실아민 석시네이트와 멜라토닌의 약제학적 조성물 제조의 양태에서, 유효 물질의 함유량은 병용물의 약 25-50 중량%이다. 바람직하게는, 상기 병용물은 락토오스 모노하이드레이트인 희석제를 포함하나 배타적이지 않고, 미세 결정성 셀룰로오스인 제2희석제를 포함하나, 배타적이지 않고; 호화 전분으로부터 선택된 붕해제를 포함하나, 배타적이지 않고, 카복시메틸 셀룰로오스로부터 선택된 제2 붕해제를 포함하나, 배타적이지 않고, 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택된 결합제를 포함하나, 배타적이지 않고, 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 윤활제를 포함하나, 배타적이지 않다.

몇몇 양태에서, 락토오스 모노하이드레이트는 상기 조성물의 약 20-40 중량%이고, 미세 결정성 셀룰로오스는 상기 조성물의 약 10-15 중량%이고, 호화 전분은 상기 조성물의 약 5-10 중량%이고, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스는 상기 조성물의 약 1-5 중량%이고, 폴리비닐 피롤리돈은 상기 조성물의 약 1-5 중량%이며, 마그네슘 스테아레이트는 상기 조성물의 약 0.1-2.0 중량%이다.

다른 양태에서, 독실아민 석시네이트 및 멜라토닌은 상기 조성물의 약 70-80 중량%이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 락토오스 모노하이드레이트와 같은 희석제, 바람직하게는 상기 조성물의 약 3-20중량%, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 붕해제, 바람직하게는 상기 조성물의 약 2-10중량%; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 바람직하게는 상기 조성물의 약 2-10 중량%; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 바람직하게는 상기 조성물의 약 0.2-2.0중량%를 포함한다.

다른 양태에서, 독실아민 석시네이트 및 멜라토닌은 상기 조성물의 약 80중량%이고, 상기 희석제는 상기 조성물의 8 내지 15중량%의 락토오스 모노하이드레이트이고; 상기 붕해제는 상기 조성물의 1 내지 10중량%의 카복시메틸 셀룰로오스이고; 상기 결합제는 상기 조성물의 1 내지 10중량%의 폴리비닐 피롤리돈이며; 항 마찰 윤활제는 상기 조성물의 0.2 내지 2.0중량%의 마그네슘 스테아레이트이다.

더욱 바람직한 특정 양태에서, 상기 희석제는 락토오스 모노하이드레이트이며, 이는 상기 조성물의 약 9.5중량% 일 수 있고, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스이며, 이는 상기 조성물의 약 5중량% 일 수 있고, 상기 결합제는 포비돈이며, 이는 상기 조성물의 약 5중량% 일 수 있고, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이며, 이는 상기 조성물의 약 0.5중량% 일 수 있다.

다른 양태에서, 독실아민 석시네이트 및 멜라토닌은 상기 조성물의 약 90중량%이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 락토오스 모노하이드레이트와 같은 상기 희석제를 상기 조성물의 3-10중량% 내로, 상기 붕해제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 상기 조성물의 약 2-5중량%; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 상기 결합제, 바람직하게는 상기 조성물의 약 2-5중량%; 및 상기 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 바람직하게는 상기 조성물의 약 0.2-2.0중량%를 포함하나, 비배타적이다.

다른 더욱 바람직한 양태에서, 상기 희석제는 락토오스 모노하이드레이트이며, 이는 상기 조성물의 약 3.5중량%일 수 있고, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스이며, 이는 상기 조성물의 약 3중량% 일 수 있고, 상기 결합제는 포비돈이며, 이는 상기 조성물의 약 3중량% 일 수 있고, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이며, 이는 상기 조성물의 약 1중량% 일 수 있다.

다른 양태에서, 개시된 발명은 5, 15 또는 30 mg의 독실아민 석시네이트, 및 3 mg, 5 mg 또는 10 mg의 멜라토닌을 제공하며, 독실아민 석시네이트/멜라토닌은 상기 조성물의 45 내지 90중량%이다. 다른 양태에서, 독실아민 석시네이트 및 멜라토닌은 상기 조성물의 약 60 내지 90중량% 또는 70 내지 80중량%이다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 옥수수 전분, 락토오스 모노하이드레이트, 미세 결정성 셀룰로오스, 호화 전분, 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 전분; 전분 카복시메틸 에테르 소듐 염; 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 마그네슘 스테아레이트; 및 탈크와 같은 미네랄 염을 포함한다.

다른 일 양태에서, 이러한 조성물들은 락토오스 모노하이드레이트, 옥수수 전분, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 탈크, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

다른 양태에서, 이러한 조성물들은 락토오스 모노하이드레이트, 미세 결정성 셀룰로오스, 호화 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 다른 양태에서, 이러한 조성물들은 락토오스 모노하이드레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

다른 일 양태에서, 새로운 제제의 독실아민 석시네이트가 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로오스 소듐, 미세 결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트와 함께 사용된다. 서방성 멜라토닌은 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate), 에틸 메타크릴레이트 트리메틸암모늄 클로라이드(ethyl methacrylate trimethylammonium chloride), 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate), 이의 공중합체(copolymer) 또는 혼합물로부터 선택된 부형제, 20 내지 65중량% 양의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 선택적으로 10 내지 30중량%의 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트(calcium hydrogen phosphate dihydrate) 또는 락토오스 모노하이드레이트, 1 내지 2 중량%의 콜로이달 실리카 및/또는 탈크를 이용한다.

독실아민 석시네이트 및 멜라토닌의 단위 투여량은 정제 또는 캡슐제, 더욱 바람직하게는 정제와 같은 고형 제형이다. 특히, 정제는 약 300 mg중량의 약제학적 조성물에 독실아민 석시네이트 5, 10, 20, 25 또는 바람직하게는 15 mg, 및 멜라토닌 3, 5 및 10 mg을 포함할 수 있다.

몇몇 경우들에서, 예를 들어, PVP, HPMC, 오파드라이 화이트(opadry white)에 기초한 유효 물질의 방출을 늦추는 코팅 또는 필름 코팅(film coating)이 가능하다.

제공된 물질, 방법 및 실시예는 예시적인 것으로, 기술적, 과학적 및 실험적 자료가 개시된 발명의 기술에 공지되지 않는 한, 본 발명의 범위 및/또는 대상을 한정하면서 고안되어서는 결코 안 된다.

본 발명의 즉시 사용 가능한 약제(ready-to-use drug) 생성물을 제조하기 위한 과정.

실시예

실시예 1.

정제 코어(tablet core) 제조 방법은 직접 정제화(direct tabletting)에 의해 수행된다.

혼합기에 스크리닝된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 100 mg, 복합 미세 결정성 셀룰로오스 (MCC) 50 mg 및 실리콘 다이옥사이드(silicon dioxide) 2 mg과 혼합된 멜라토닌 2 mg이 정제 투여량(tablet dosage)에 기반하여 충전된다. 건조 성분들의 혼합물은 약 10 분간 교반되었다 (주 혼합기(main mixer)의 회전 속도는 80+110 rpm이다). 그 다음, 건조 성분들의 혼합물에 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트 1 mg이 더해지고 3분동안 혼합이 계속되었다 (주 혼합기의 회전속도는 80+110 rpm이다). 혼합이 완료되면, 독실아민 석시네이트는 정제 매스 당 15 mg이 더해지고, 더 교반되고 혼합기로부터 배출된다. 그 다음, 이는 정제화 단계로 이른다.

정제화는 회전식 프레스(rotary press) RTM-41 M에서 둥근 형 천공기(round shape punch) (딥 스피어(deep sphere))를 사용하여 수행된다.

정제화 과정에서, 정제 코어 외관(tablet core appearance), 평균 중량(average weight) 및 파괴 강도(breaking strength)가 제어된다. 정제 코어의 파괴 강도는 120 N 내지 180 N의 범위내에 있고, 평균 질량(average mass)은 0.40 g ± 2% (0.38 g 내지 0.42 g)이다. 정제 코어는 노란색이며, 홀 엣지(whole edge)의, 금이나 이가 빠진 흔적(cracks and chips)이 없는, 거칠거나 매끄러운 표면을 가진 이중 래디어스(double radius)이다.

얻어진 정제 코어는 탈진되고(dedusted), 선별되어 (중량 또는 외관으로) 어두운 곳에서 폐쇄용기(closed container)에 6-8 시간 동안 실온 보관된다. 정제 코어의 내마모성(abrasion resistance)은 99.8% 이상이다.

정제 코어는 필름 코팅단계로 진행된다. 정제 코어는 BGB-10 장치에서 19% ± 1% 중량농도(weight concentration)의 오파드라이 II (OPADRY II) 분말의 수성 현탁액(aqueous suspension)을 사용하여 필름 코팅된다.

실시예 2.

정제 코어 생산을 위해, 568.0 g (35%)의 HPMC (Metotsel®), 독실아민 석시네이트, 멜라토닌 750.0 g (약 46.15%), MCC와 MDC (Prosolv®) 290.06 g (17.85%), 및 마그네슘 스테아레이트 (1%) 16.25 g 이 사용되었다. 정제 코어 질량은 0.650 g ± 5% (0.618 g 내지 0.682 g)이다.

정제화 과정에서, 정제 코어 외관 및 파괴 강도는 제어된다. 정제 코어의 파괴 강도는 60-70 N이다. 정제 코어는 백색 또는 거의 백색이고, 홀 엣지 및 거칠거나 매끄러운 표면의, 금이나 이가 빠진 흔적이 없는, 이중 래디어스이다.

얻어진 정제 코어는 탈진되고, 어두운 곳에서 밀봉된 용기(sealed container)에서 6-8 시간 동안 실온 보관된다. 정제 코어의 내마모성은 99.7% 이상이다.

얻어진 정제 코어는 필름 코팅단계로 이른다.

실시예 3.

독실아민 석시네이트의 속방(immediate release) 및 멜라토닌의 서방을 위한 경구 조성물은 밀링하여 분말화된(milled powdered) 아크릴릭 검 매스(acrylic gum mass), 예, 유드라짓(eudragit)과 직접 가압 (direct compression) (압축(pressing))되어 제조된다. 멜라토닌 (2 mg)은 40 mg의 칼슘 하이드로젠 포스페이트(calcium hydrogen phosphate) 및 80 mg의 건조형 락토오스와 혼합되어 갈린 식품 매스에 (ground food mass) (40 mg의 유드라짓 RSPO)에 더해지고, 혼합물은 (2톤 이상의 하중으로) 7 mm 직경으로 코어에 가압된 다음, 제조된 혼합물로, 독실아민 석시네이트 (15 mg)이 더해진다. 더불어, 이는 정제화 과정으로 옮겨진다.

실시예 4.

과립내 성분(intragranular ingredient): 멜라토닌 2 mg, 아비셀(Avicel) PH 1015 mg, 메토셀(Methocel) K100LV 5 mg, 아에로질(Aerosil) 200, 마그네슘 스테아레이트 1 mg; 과립외 성분(extragranular ingredient): 독실아민 석시네이트 15 mg, 아비셀 PH 101 15 mg, 아에로질 200 20 mg, 마그네슘 스테아레이트 1 mg; 코팅 성분(coating ingredient): 오파드라이 화이트(Opadry white).

생산 방법.

1. 원료의약품 (API) 및 부형제 칭량(weighting)

2. 과립내 부형제(intragranular excipient) 스크리닝:

· API와 메토셀 K 100 LV가 ASTM #40을 통해 함께 스크리닝된다.

· 아비셀 PH 101이 ASTM #40을 통해 체로 걸러지고, 아에로질 200 Pharma는 #40 메쉬(mesh)를 통해 스크리닝된다.

· 마그네슘 스테아레이트는 진동식 선별기(vibro-sorting machine)의 ASTM #60을 통해 스크리닝된다.

3. 예비 압착(Pre-compacting):

· 함께 스크리닝된 부형제 (마그네슘 스테아레이트 제외)를 5 L 투-콘 혼합기(two-cone mixer)에 넣었다.

· 혼합 지속기간은 15 rpm으로 20분이었다.

4. 습윤화(moistening):

· 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 5 L 투-콘 혼합기에 넣었다.

· 수화(hydration)가 15 rpm으로 3분간 수행되었다.

5. 롤 과립(roll granulating):

예비 압착된 혼합물이 가동된 롤러 프레스기(roller press)로 옮겨진다.

압착 후 밀도는 0.58 내지 0.6이었다.

양질의 펠렛(pellet)을 획득하기 위하여, 50 바(bar)의 수압(hydraulic pressure)이 가장 바람직하다.

6. 과립외 보조 성분(auxiliary ingredient) 스크리닝:

· 아비셀 PH 101과 아에로질 200 Pharma는 ASTM #40 메쉬를 통해 스크리닝된다.

· 마그네슘 스테아레이트는 진동식 선별기의 ASTM #60를 통해 스크리닝 된다.

7. 혼합:

· 스크리닝된 보조 물질(auxiliary substance) (마그네슘 스테아레이트 제외)과 예비 압착된 과립을 5 L 투-콘 혼합기에 넣었다.

· 혼합 지속기간은 15 rpm으로 5분이다.

8. 윤활화(lubricating):

스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 5 L 투-콘 혼합기에 넣고 수화가 3분간 15 rpm으로 수행되었다.

9. 압축:

적합한 압축 강도(compressive strength)를 제한하기 위해, 상한 및 하한이 8*13 mm인 천공기가 정제 프레스기(tablet-press)에 탑재되었다.

정제 프레스기 터렛 속도(turret speed)는 15-30 rpm으로 설정되었고, 피더(feeder)는 강제 피드 모드(forcing feed mode)에서 20-30 rpm으로 설정되었으며, 혼합물 가압이 계속되었다.

10. 코팅:

· 프로펠러 교반기(propeller agitator)에서, 정제수 중 8% (w/w) 오파드라이 화이트 코팅 용액 Y-1-7000이 제조되었다.

· 방법 시작 전, 정제 코어는 포트(pot)에 적재되고(loaded) 예열 된다.

· 소정의 과정적 매개 변수가 획득되었을 때, 증량(weight gain)이 달성될 때까지, 스프레이 코팅(spray coating) 과정이 오파드라이 화이트 Y-1-7000 용액을 사용하여 시작된다.

· 스프레이 코팅이 완료되면, 정제의 물리적 상태가 확인된다.

실시예 5.

실험은 체중이 350-380 g인 백색 잡종 수컷 랫트(white mongrel male rat)에 대해 수행되었다. 시험 표본에 따라, 12 동물의 4 그룹이 형성되었다:

그룹 1에 생리 식염수(saline)가 투여되었다 (대조군);

그룹 2에 제조된 독실아민 석시네이트 용액이 투여되었다;

그룹 3에 멜라토닌 용액이 투여되었다;

그룹 4에 본 발명의 약제학적 조성물 (파쇄되어 물에 분산된(crushed and dispersed in water) 독실아민 석시네이트 + 서방성 멜라토닌의 정제, 실시예 4*)이 투여되었다;

시험 제제의 투여 후 동물 연구
그룹에 투여된 용액	하수증(ptosis)의 비율, %	스트레스 인자를 갖는 그룹 당 동물 점프의 총 수	동물이 스트레스가 많은 상황의 해결법을 찾는데 소요한 시간, 초(sec).
생리식염수 용액	0±12	41	14±10
독실아민 석시네이트	33±8	85	92±12*
멜라토닌	18±10	39	28±11
독실아민 석시네이트 + 멜라토닌 (서방성)	89±11*	144	16±6*
* - 의미있는 식별 가능한 척도 (p<0.05)

* 실시예 1-3에 대한 유사한 척도.

독실아민 석시네이트 투여는 동물에서 하수증의 증가를 야기한다(33±8). 더욱이, 멜라토닌 투여는 하수증의 유사한 증가를 보다 적게 야기한다(18±10). 독실아민 석시네이트 + 멜라토닌의 조성물은 가장 높은 하수증 비율을 두드러지게 보인다. 점프의 수는 생물학적 유효 물질의, 여기서 시험 약제, 적용 후, 외부 자극에 대한 인지 역치(perception threshold), 신경 반사(nerve reflex)의 특징을 나타낸다. 독실아민 석시네이트의 적용은 첫번째 및 세번째 그룹의 점프(각각, 41과 39)에 비하여, 점프의 총 수(85)의 의미 있는 증가를 야기한다. 독실아민 석시네이트 + 멜라토닌 조성물의 투여는 네번째 그룹의 동물에서 점프 수(12)의 통계적으로 의미 있는 감소를 야기한다. 이전에, 이러한 자료는 독실아민 석시네이트가 스트레스 요인에 대한 민감성의 역치를 감소시킨다는 것을 나타냈다. 반면에, 독실아민 석시네이트 + 멜라토닌의 병용물은 그러한 효과를 갖지 않았고, 더욱이, 이 수치는 생리 식염수를 받은 대조군에 가까웠다. 놀랍게도, 청구된 약제학적 조성물은 추가적 항불안 효과를 갖는다. 다양한 그룹에서 동물이 스트레스가 많은 상황의 해결법을 찾는데 소요한 시간은 그룹들 및 시험 조성물에서 차이를 보인다. 독실아민 석시네이트가 해당 그룹의 동물에 사용될 때, 스트레스가 많은 상황의 해결법을 찾는데 소요된 시간의 증가 (약 90초)가 있었고, 이는 각성 시, 찾기 반사(search reflex)에 대한 독실아민 석시네이트의 모호한 효과를 나타낸다. 다른 그룹의 동물에 비해, 대조군 및 독실아민 석시네이트 + 멜라토닌 그룹의 동물은 스트레스가 많은 상황의 해결법을 찾았다 (14 및 16 초).

본 발명의 특정 양태가 상기에 부분적으로 기술되었음에도, 통상의 기술자에 의해 손쉽게 인식되는 바와 같이, 많은 수정 및 변형이 만들어질 수 있기 때문에, 본 발명이 그에 한정되지 않는다는 점을 유의해야 한다. 여기에 자세히 논의되지 않은 이러한 수정 및 변형은 본 발명의 자명한 균등물로 고려된다.

Claims (3)

1. 동물과 인간에서 수면 과정을 개시 및 유지하고 다양한 유형의 수면장애와 관련된 질환을 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
   상기 약제학적 조성물은 독실아민 석시네이트 및 서방성 멜라토닌의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 약제학적 조성물은 독실아민 석시네이트 0.5 - 45 mg 및 멜라토닌 0.1 - 20 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 약제학적 조성물은 설하 형태(sublingual form)를 포함하는 정제, 캡슐제제, 또는 과립형 음료 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.