CN113271929A - 用于帮助睡眠的组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种用于治疗一个体中的不安睡眠或失眠的控释调配物。该调配物被配制以在两个阶段依次释放盐酸苯海拉明及一助眠剂。

Description

用于帮助睡眠的组合物及方法

背景技术

在蒙受睡眠中断(sleep disruption)的患者中，吾人可以观察到入睡能力和维持足够长时间睡觉以感觉休息的能力之间的明显区别。用于失眠(insomnia)的药物治疗通常关注于使一患者入睡。大多数服用安眠药的患者在半夜醒来而没有完成8小时的睡眠周期。

先前申请人提交了美国专利申请(序号14/614,916)，其公开了用于辅助睡眠的控释三合一组合物(本文中称为「SM-1」)。SM-1的活性成分包括盐酸苯海拉明(diphenhydramine HCL)，酒石酸佐沛眠(zolpidem tartrate)和劳拉西泮(lorazepam)。如在II期临床试验中所证明的，SM-1增加了短暂性失眠患者的总睡眠时间。然而，即使SM-1含有最低有效剂量的酒石酸佐沛眠和劳拉西泮，这两种药物的副作用仍然是一个问题。

通常报导的佐沛眠副作用包括头晕、嗜睡、虚弱、步态不稳、平衡困难、不可控制的摇动及头痛，并且其与药物耐受性和物质依赖性相关。2013年5月，FDA批准了标签变更，规定了对佐沛眠产品的较低剂量建议，因为攸关次日早晨的损伤。由于佐沛眠通过肝脏的CYP3A4代谢，有肝脏问题的患者不应服用佐沛眠，因为它可能损害肝细胞，从而导致肝脏问题。

对于劳拉西泮，常见的副作用可包括头晕、嗜睡、虚弱、言语不清、缺乏平衡或协调、记忆问题或感觉不稳定。更高的剂量和更长的使用时间增加了产生苯二氮平(benzodiazepine)依赖的风险。

因此，需要改进和优化SM-1组合物，其允许患者入睡并在足够的时间段内保持睡眠并具有较少的副作用。

发明内容

本文描述了一种用于辅助睡眠的控释调配物。该调配物包含盐酸苯海拉明及一助眠剂，该助眠剂为酒石酸佐沛眠或劳拉西泮，其中将该调配物配制用于在将该调配物投予一个体后在一特定时间和一特定剂量下在该个体释放各种药物。

在一方面，将该调配物配制成两个释放阶段，其中每个阶段在将该调配物投予一个体后的一特定时间点开始在该个体中释放一药物。例如，每个释放阶段的起始之间的时间间隔可以是0.5至23小时。第一阶段可以为立即释放盐酸苯海拉明，第二阶段可以延迟释放酒石酸佐沛眠或劳拉西泮。

在一方面，该调配物是用于口服给药的一片剂或胶囊。该片剂或胶囊可含有复数个颗粒，每个颗粒包括一药物核心及囊封该核心的一聚合物组合物，其中该药物核心含有一种或多种用于帮助睡眠的药物。

根据本发明的一些具体实施例，该调配物包含盐酸苯海拉明及一助眠剂作为唯一活性成分，该助眠剂为酒石酸佐沛眠或劳拉西泮。

根据本发明的一些具体实施例，该调配物基本上由盐酸苯海拉明及一助眠剂组成，该助眠剂为酒石酸佐沛眠或劳拉西泮。

亦描述一种在一个体治疗被干扰的睡眠(disturbed sleep)或失眠的方法。该方法包括投予上述调配物给一有需要的个体。

应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都仅是示例性和说明性的，并不是对本发明的限制。

具体实施方式

I.介绍

发明人意外地发现，与SM-1相比，如本申请中所揭示的投予双药组合物(即，盐酸苯海拉明及酒石酸佐沛眠；或盐酸苯海拉明及劳拉西泮)显示出相同的维持睡眠的功效。

通过从SM-1中去除两种活性成分(酒石酸佐沛眠或劳拉西泮)中的一种，该双药组合物可以减轻短暂性失眠患者的药物摄入负担，因此避免如上述的副作用和消除药品的代谢负担。

再者，当从SM-1中去除两种活性成分中的其中一种时，双药组合物的制造成本将降低。

II.定义

以下缩写用于本文：

AE：不良事件(adverse effect)

DSST：数字符号替换测验(Digit Symbol Substitution Test)

KSS：卡罗连斯加睡意量表(Karolinska Sleepiness Scale)

PSG：睡眠多项生理检查(Polysomnographic)

PSQ：睡眠后问卷(Postsleep Questionnaire)

sTST：整体睡眠时间(subjective Total Sleep Time)

TST：睡眠总时数(Total Sleep Time)

除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。与本文描述的那些类似或等同的任何方法、装置和材料均可用于本发明的实施中。提供以下定义是为了便于理解本文中频繁使用的某些术语，并不意味着限制本公开的范围。

如本文所用，冠词「一(a)」或「一(an)」表示语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)，除非在该冠词的具体用途中另有说明，否则只是一个单一的意义。

如本文所用，术语「被干扰的睡眠」，「睡眠干扰」或「睡眠中断」是指一特征在于醒来感觉未恢复、在半夜醒来、醒来后难以回复睡眠的状况、入睡困难和/或太早清醒的情况。压力、一健康状况、疼痛、一医药品、时差和噪音是导致被干扰的睡眠的一些因素。被干扰的睡眠可以是急性的(即，短期的)或慢性的。

尽管有足够的睡眠机会和环境，患有失眠症的一个体经历频繁和长期的睡眠障碍，且伴有日间障碍或痛苦。

被干扰的睡眠可具有各种不同的负面结果，例如疲劳、缺乏活力、主动性降低、白天嗜睡、紧张性头痛、胃肠道症状、烦躁、焦虑、情绪障碍、降低积极性及认知功能(注意力、集中和记忆)受损。

一个体是否具有被干扰的睡眠或失眠可由一本领域技术人员确定。

如本文所用，术语「治疗(treat)」或「治疗(treating)」指治疗性治疗和预防性或预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理情况、失调或疾病，或者获得有益或期望的临床结果。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻症状；减少病情、失调或疾病的程度；病情、失调或疾病状态的稳定(即不恶化)；延迟发病或减缓病情、失调或疾病的进程；改善病情、失调或疾病状态；及无论是可检测的还是不可检测的缓解(无论是部分的还是全部的)，或者是病情、失调或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过多的副作用。治疗还包括延长存活，其为与如果不接受治疗的预期存活相比。

本文使用的术语「动物」、「个体」或「患者」包括但不限于人类和非人类脊椎动物，例如野生动物、家畜及农场动物，优选为人类。

III.本发明具体实施例

本文描述了一种控释调配物，其包含盐酸苯海拉明及一助眠剂，该助眠剂为酒石酸佐沛眠或劳拉西泮。

在一具体实施例中，配制该控释调配物以释放盐酸苯海拉明及选自酒石酸佐沛眠和劳拉西泮的一助眠剂。该调配物分两个阶段释放盐酸苯海拉明及该助眠剂。每个阶段在投予该调配物后的一特定时间开始释放盐酸苯海拉明及该助眠剂。

例如，该调配物可立即释放一第一剂量的盐酸苯海拉明，在第一剂量释放后0.5-6小时释放一第二剂量的该助眠剂。

在每个释放阶段开始之间的时间间隔可以是30分钟至23小时(例如，30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12.5小时、13小时、15小时、20小时、22小时及23小时)。每个阶段可以释放0.01毫克至100毫克的药物剂量(例如，0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.25毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克及100毫克)。

该第一阶段的释放可以是一立即释放，其中在投予该调配物后不久(例如，在30分钟内)释放盐酸苯海拉明。该第一阶段的释放亦可是一延迟释放。

上述该控释调配物可以是用于口服投药的一片剂(例如一丸剂)或一胶囊(例如一硬壳胶囊或一软胶囊)。也可以使用其他调配物，例如植入物及贴剂。

配制及制备控释调配物的方法是本领域已知的。参见，例如，Hong Wen和KinamPark，2010，Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery：Theoryto Practice，John Wiley&Sons，Inc。例如，可以基于特定的物理机制设计控释调配物，例如，溶解、扩散、渗透及离子交换。

在一溶解系统中，一药物(例如，盐酸苯海拉明、酒石酸佐沛眠或劳拉西泮)被包围或分布在一聚合物组合物(例如，一聚合物膜或一聚合物基质)中。当该聚合物组合物溶解时该药物被释放。该聚合物组合物的性质，例如厚度和溶解速率，决定了药物的释放。在一扩散系统中，该活性成分为了被释放必须经由一聚合物组合物(例如，一聚合物膜或一聚合物基质)扩散。在一渗透为基础的调配物中，该药物被囊封于一聚合物包衣(polymericcoating)，藉由膨胀并且从渗透压喷出以由此释放该药物。离子交换调配物依赖附接药物分子至离子基团上。这些药物分子接着被其他离子所取代并且被释放。本文所述的控释调配物可利用一种释放机制或释放机制的一组合。

在一具体实施例中，上述控释调配物可以是一具有复数个核心或层的片剂。例如，该用于各个释放阶段的药物或药物组合可以被聚合物层包围。当该层溶解时，该药物或药物组合被释放。

在一具体实施例中，采用一多颗粒系统(multiparticulate system)。在此系统中，这些药物各自在复数个颗粒(例如，尺寸范围为0.05至3.00mm的小珠粒(small beads)或微球体(microspheres))中被递送，各个颗粒展现出所需的特征(例如，释放时间和速率)。例如，上述控释调配物可包括复数个颗粒。各个颗粒含有一包含药物或用于帮助睡眠的药物组合的核心以及一囊封该核心的控释聚合物组合物(含有一或多个聚合物)。各个颗粒中控释聚合物组合物的性质决定了各个颗粒的药物释放图谱。该调配物可包括未包衣颗粒用于立即释放一药物。任何上述或其他释放机制(例如溶解、扩散及渗透)可被采用于一多颗粒系统。这些复数个颗粒可被囊封在一胶囊中或压制成一片剂用于口服投药。例如，一种三阶段释放制剂可含有三种类型的颗粒，各个类型用于各个释放阶段。一药物的各个剂量于各个释放阶段由复数个颗粒递送。

用于控释调配物的天然及合成聚合物是本领域已知的。此等聚合物包括但不限于蛋白质、多醣、核苷酸、藻酸盐、几丁聚醣、肝素、黄原胶、淀粉、果胶、明胶、kit–鹿角菜胶(kit-carrageenan)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、乙基纤维素(ethycellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、泊洛沙姆(poloxamers)、普朗尼克(pluronics)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、纤维素、胶原蛋白、尼龙、聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyanoacrylate)、聚乙烯(polyethylene)、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯(polyethylene-co-vinylacetate)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(polyhydroxythylmethacrylate)、聚甲基丙烯酸羟丙乙酯(polyhydroxypropylethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate)、聚氨酯(polyurethane)及硅(silicon)。用于药学应用的商业上可获得的聚合物包括EUDRAGIT.RTM.聚甲基丙烯酸酯。

在一具体实施例中，该控释调配物采用一肠包衣(enteric coating)或其他包衣来延迟药物释放，直到该药物到达小肠或结肠。以这种方式延迟药物释放亦将控制药物释放时间。此等包衣在本领域中是已知的。

当一药物或药物组合被释放时，它变得可用于身体。各个阶段的释放都可以具有特定的释放速率。例如，一阶段可以具有一脉动-释放图谱(pulsatilla-relatedprofile)，其中一药物在一无释放的期间后快速且完全释放。一阶段也可以具有一个一级释放速率(first-order release rate)，其中一药物以递减的释放速率被释放。也可以采用一个零级释放速率(zero-order release rate)，即恒定释放速率。一药物的一全部剂量(或其显著部分)可以在一短时间内或在一延长的时期内释放。例如，可以将调配物设计成在开始释放后30分钟内释放至少50％(例如，大于60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的一剂量的一药物或一药物组合。

该控释调配物亦可包括一或多个药学赋形剂，例如，粘合剂、塑化剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、着色剂、调味剂、助流剂及防腐剂。此等药学赋形剂是本领域已知的。

该控释调配物可以每天或根据需要投予一患者以诱发及维持睡眠。

实施例

通过以下实施例更具体地解释本发明。然而，应该注意，本发明不以任何方式限于这些实施例。

实施例1-三阶段释放胶囊调配物(SM-1)

制备用于释放盐酸苯海拉明{即2-(二苯基甲氧基)-N,N-二甲基乙胺盐酸盐[2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine hydrochloride)]}、酒石酸佐沛眠{即N,N,6-三甲基-2-对甲苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2：1)[N,N,6-Trimethyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate(2:1)]}及劳拉西泮{即(RS)-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮平-2-酮[(RS)-7-Chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one]}的硬明胶胶囊。

这些胶囊被设计以通过pH依赖性的包衣呈一阶段化序列控制释放这些三种药物：未被包衣的盐酸苯海拉明用于立即释放，被包衣的佐沛眠在投药后约0.5-3小时释放，及被包衣的劳拉西泮在投药后约2-6小时释放。

SM-1含有下列药剂：(1)50mg未被包衣的盐酸苯海拉明；(2)5mg被以

L100 D-55包衣呈多颗粒形式的酒石酸佐沛眠，其溶于pH 5.5以上；(3)0.5mg被以

L100/S100(1：1)包衣呈多颗粒形式的劳拉西泮，其在pH 6.5以上溶解。选择包衣以达到释放酒石酸佐沛眠时伴随胃排空及当该药物到达肠时释放劳拉西泮。

实施例2-两阶段释放胶囊制剂

除了从该调配物中除去劳拉西泮(或酒石酸佐沛眠)之外，两阶段释放胶囊调配物的制备与上述相同。

盐酸苯海拉明加酒石酸佐沛眠(D+Z)胶囊含有下列药剂：(1)50mg未被包衣的盐酸苯海拉明；(2)5mg被以

L100 D-55包衣呈多颗粒形式的酒石酸佐沛眠，其在pH5.5以上溶解。

盐酸苯海拉明加劳拉西泮(D+L)胶囊含有下列药剂：(1)50mg未被包衣的盐酸苯海拉明；及(2)0.5mg被以

L100/S100(1：1)包衣呈多颗粒形式的劳拉西泮，其在pH6.5以上溶解。

实施例3-对患有短期失眠的人类个体的调配物功效评估此研究是一项随机，双盲，单剂量，4向交叉研究，用于评估胶囊(如前述实施例1及2)与安慰剂相比，在报告先前患有短暂性失眠的受试者在短暂性失眠的睡眠周期提前模式中的功效。使用一5小时睡眠周期提前模式诱导睡眠障碍，其中8小时(960个30秒时期)的PSG记录作为主要功效测定。该研究包括以下时期：1、筛选期(访视1)；2、治疗和PSG期间(访视2-5)；及3、出院后续安全性电话连络。评估了包括总睡眠时间(TST)的各种参数。

筛选期(访视1)

在第一治疗期的第一天之前持续至少8天且不超过21天的筛选期间评估潜在受试者。在获得签署的书面知情同意书后，进行筛选访视(访视1)程序。满足所有资格标准的受试者被发给预处理纸日记，并指示他们记录他们睡觉的时间以及睡眠时间和至少7晚被唤醒的时间，并且在7晚中完成至少5个条目。记录在日记中的信息在第一个治疗期(访视2)的第一天登记入住前24小时内传达给研究人员，以便计算每个受试者的中位惯常就寝时间。在第2次访视之前，研究人员联系了受试者并告知他们第一次过夜访视的时间和日期。由于研究计划要求的禁食间隔很长，建议受试者在入住前吃午饭。

筛选总共157名受试者，并将85名受试者随机分配至表1中所示的4种治疗次序之一。

表1治疗次序

缩写：D，盐酸苯海拉明；L，劳拉西泮；Z，酒石酸佐沛眠。

注：SM-1＝50毫克盐酸苯海拉明，5毫克延迟释放酒石酸佐沛眠及0.5毫克延迟释放的劳拉西泮；D+Z＝50mg盐酸苯海拉明和5mg延迟释放的酒石酸唑佐沛眠；D+L＝50mg盐酸苯海拉明和0.5mg延迟释放的劳拉西泮；安慰剂＝外观与SM-1，D+Z和D+L相同，并且具有相同的赋形剂，但没有盐酸苯海拉明、酒石酸佐沛眠、劳拉西泮或延迟释放包衣材料。

治疗和PSG期(访视2-5)

在第2次访视时，受试者比他们的日记数据计算的中位惯常就寝时间提前约7小时入住研究中心，并将他们的纸本日记返交给研究人员进行复查。进行访视2，且访视2是根据相对于各个受试者习惯性就寝时间的睡眠研究事件的时间进行。每次治疗及PSG期访视持续约11至12小时。在重新确认资格后，将受试者随机分配到如表1所示4个治疗次序其中之一。

受试者在其中位惯常就寝时间5小时(±30分钟)之前睡觉(「熄灯」)。在熄灯前大约90分钟，获得基线DSST测量值，并向受试者提供一轻质低脂肪零食(例如，水果和饼干)。在熄灯前大约60分钟，将PSG电极贴附于受试者并校准机器。在熄灯前30分钟，受试者由研究人员进行指定的治疗，并进行口腔检查以确保符合治疗。在指定的熄灯时间，受试者上床睡觉，进行PSG生物校准，并开始PSG记录。记录持续了8个小时。

在8小时PSG记录期结束时，受试者被唤醒并允许上厕所。在PSG记录结束约30分钟后，受试者完成PSQ、KSS和DSST，并获得标准早餐。在离开研究中心之前，受试者接受了短暂的出院前评估，包括走直线步态测试(tandem gait test)、Romberg测试以及生命体征和AE的评估。受试者留在研究中心，直到他们能够通过测试并且可以安全地出院。出院时，受试者被告知返回下一次过夜访问的时间和日期，分发每日廓清间隔日记，并指示维持其正常的睡眠模式。

在不少于5天的药品廓清期之后，受试者在指定的时间和日期返回研究中心并将他们的纸本日记返交给研究人员以供复查。访视3、4和5的时程安排与访视2相同，不同在于受试者按随机顺序进行下一次治疗(表1)，以及在于访视2的熄灯时间(±15分钟)。于访视3和4，受试者被分发新的每日廓清间隔日记。

后续安全性电话连络

在完成治疗期4(访视5)后7天内，但在投予最终剂量后至少72小时，研究人员联系受试者以进行后续安全性电话连络。讨论并记录任何AE的结果。如果需要，将安排至研究中心访视进行安全评估。从筛查到后续安全性电话连络，假设每个治疗期之间有7天的药品廓清期，受试者参与该研究约8周。

功效结果

使用本研究中的5小时睡眠周期提前模式成功诱导了短暂性失眠，如与筛选期睡眠日记中记录的睡眠持续时间(范围：330-670分钟)相比，安慰剂组的sTST降低(范围：45-540分钟)所证明。

如表2所示，相对于安慰剂，采用SM-1，D+Z和D+L处理分别导致TST增加95.8分钟，95.1分钟和90.3分钟(P<0.0001)。SM-1和D+Z或D+L之间的差异无统计学意义。

表2四个治疗组别中总睡眠时间(TST)摘要

综上，SM-1、D+Z及D+L在5小时睡眠周期提前模式的短暂性失眠中皆为有效疗法，如与安慰剂相比在SM-1、D+Z及D+L治疗中增加的TST所证明。SM-1、D+Z和D+L在睡眠维持方面也表现出强劲的改善。此外，观察到的疗效(即TST)在SM-1和D+Z或D+L之间没有差异，表示劳拉西泮(D+Z)或酒石酸佐沛眠(D+L)的去除仍然可以保持相同SM-1的功效。

尽管前面对本发明的书面描述使得本领域普通技术人员能够制造和使用目前被认为是其最佳模式的内容，但是本领域普通技术人员将理解并体会本文具体实施例、方法及实施例的变化、组合及等同物的存在。因此，本发明不应受上述具体实施例、方法和实施例的限制，而应受本发明范围和精神内的所有具体实施例和方法的限制。

Claims (13)

1.一种控释调配物，其包含盐酸苯海拉明(diphenhydramine HCL)和一助眠剂，该助眠剂为酒石酸佐沛眠(zolpidem tartrate)或劳拉西泮(lorazepam)，其中该调配物被配制用于一第一阶段在投予一个体后立即释放盐酸苯海拉明，及一第二阶段在该第一阶段开始后0.5-6小时开始释放该助眠剂。

2.如权利要求1所述的调配物，包含40-60mg盐酸苯海拉明。

3.如权利要求1所述的调配物，包含4-6mg酒石酸佐沛眠。

4.如权利要求1所述的调配物，包含0.4-0.6mg的劳拉西泮。

5.如权利要求2所述的调配物，包含50mg盐酸苯海拉明。

6.如权利要求3所述的调配物，包含5mg酒石酸佐沛眠。

7.如权利要求4所述的调配物，包含0.5mg的劳拉西泮。

8.如权利要求1所述的调配物，其中该调配物是用于口服给药的一片剂或一胶囊。

9.如权利要求8所述的调配物，其中该片剂或胶囊含有复数个颗粒，各个颗粒包括一药物核心及囊封该核心的一聚合物组合物，其中该药物核心含有酒石酸佐沛眠或劳拉西泮。

10.如权利要求9所述的调配物，其中囊封含有酒石酸佐沛眠的该药物核心的该聚合物组合物在高于pH 5.5溶解，或者囊封含有劳拉西泮的该药物核心的该聚合物组合物在高于pH 6.5时溶解。

11.如权利要求9所述的调配物，其中该聚合物组合物包括一聚甲基丙烯酸酯。

12.如权利要求1所述的调配物，包含一或多种药学赋形剂。

13.一种治疗被干扰的睡眠或失眠的方法，包含投予如权利要求1所述的调配物给一有需要的个体。