TW202017565A - 用於幫助睡眠之組合物及方法 - Google Patents

Abstract

公開了一種用於治療一個體中的不安睡眠或失眠的控釋調配物。該調配物被配製以在兩個階段依次釋放鹽酸苯海拉明及一助眠劑。

Description

用於幫助睡眠之組合物及方法

一種用於治療一個體中的不安睡眠或失眠的控釋調配物。

在蒙受睡眠中斷（sleep disruption）的患者中，吾人可以觀察到入睡能力和維持足夠長時間睡覺以感覺休息的能力之間的明顯區別。用於失眠（insomnia）的藥物治療通常關注於使一患者入睡。大多數服用安眠藥的患者在半夜醒來而沒有完成8小時的睡眠週期。

先前申請人提交了美國專利申請（序號14/614,916），其公開了用於輔助睡眠的控釋三合一組合物（本文中稱為「SM-1」）。 SM-1的活性成分包括鹽酸苯海拉明（diphenhydramine HCL），酒石酸佐沛眠（zolpidem tartrate）和勞拉西泮（lorazepam）。如在II期臨床試驗中所證明的，SM-1增加了短暫性失眠患者的總睡眠時間。然而，即使SM-1含有最低有效劑量的酒石酸佐沛眠和勞拉西泮，這兩種藥物的副作用仍然是一個問題。

通常報導的佐沛眠副作用包括頭暈、嗜睡、虛弱、步態不穩、平衡困難、不可控制的搖動及頭痛，並且其與藥物耐受性和物質依賴性相關。 2013年5月，FDA批准了標籤變更，規定了對佐沛眠產品的較低劑量建議，因為攸關次日早晨的損傷。由於佐沛眠通過肝臟的CYP3A4代謝，有肝臟問題的患者不應服用佐沛眠，因為它可能損害肝細胞，從而導致肝臟問題。

對於勞拉西泮，常見的副作用可包括頭暈、嗜睡、虛弱、言語不清、缺乏平衡或協調、記憶問題或感覺不穩定。更高的劑量和更長的使用時間增加了產生苯二氮平（benzodiazepine）依賴的風險。

因此，需要改進和優化SM-1組合物，其允許患者入睡並在足夠的時間段內保持睡眠並具有較少的副作用。

本文描述了一種用於輔助睡眠的控釋調配物。該調配物包含鹽酸苯海拉明及一助眠劑，該助眠劑為酒石酸佐沛眠或勞拉西泮，其中將該調配物配製用於在將該調配物投予一個體後在一特定時間和一特定劑量下在該個體釋放各種藥物。

在一方面，將該調配物配製成兩個釋放階段，其中每個階段在將該調配物投予一個體後的一特定時間點開始在該個體中釋放一藥物。例如，每個釋放階段的起始之間的時間間隔可以是0.5至23小時。第一階段可以為立即釋放鹽酸苯海拉明，第二階段可以延遲釋放酒石酸佐沛眠或勞拉西泮。

在一方面，該調配物是用於口服給藥的一片劑或膠囊。該片劑或膠囊可含有複數個顆粒，每個顆粒包括一藥物核心及囊封該核心的一聚合物組合物，其中該藥物核心含有一種或多種用於幫助睡眠的藥物。

根據本發明的一些具體實施例，該調配物包含鹽酸苯海拉明及一助眠劑作為唯一活性成分，該助眠劑為酒石酸佐沛眠或勞拉西泮。

根據本發明的一些具體實施例，該調配物基本上由鹽酸苯海拉明及一助眠劑組成，該助眠劑為酒石酸佐沛眠或勞拉西泮。

亦描述一種在一個體治療被干擾的睡眠（disturbed sleep）或失眠的方法。該方法包括投予上述調配物給一有需要的個體。

應理解，前面的一般性描述和以下的詳細描述都僅是示例性和說明性的，並不是對本發明的限制。

I.介紹

意外地發現，與SM-1相比，如本申請中所揭露的投予雙藥組合物（即，鹽酸苯海拉明及酒石酸佐沛眠；或鹽酸苯海拉明及勞拉西泮）顯示出相同的維持睡眠的功效。

通過從SM-1中去除兩種活性成分（酒石酸佐沛眠或勞拉西泮）中的一種，該雙藥組合物可以減輕短暫性失眠患者的藥物攝入負擔，因此避免如上述的副作用和消除藥品的代謝負擔。

再者，當從SM-1中去除兩種活性成分中的其中一種時，雙藥組合物的製造成本將降低。

II.定義

以下縮寫用於本文： AE：不良事件（adverse effect） DSST：數字符號替換測驗（Digit Symbol Substitution Test） KSS：卡羅連斯加睡意量表（Karolinska Sleepiness Scale） PSG：睡眠多項生理檢查（Polysomnographic） PSQ：睡眠後問卷（Postsleep Questionnaire） sTST：整體睡眠時間（subjective Total Sleep Time） TST：睡眠總時數（Total Sleep Time）

除非另外定義，否則本文使用的技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的含義相同的含義。與本文描述的那些類似或等同的任何方法、裝置和材料均可用於本發明的實施中。提供以下定義是為了便於理解本文中頻繁使用的某些術語，並不意味著限制本公開的範圍。

如本文所用，冠詞「一（a）」或「一（an）」表示語法對象中的一個或多於一個（即，至少一個），除非在該冠詞的具體用途中另有說明，否則只是一個單一的意義。

如本文所用，術語「被干擾的睡眠」，「睡眠干擾」或「睡眠中斷」是指一特徵在於醒來感覺未恢復、在半夜醒來、醒來後難以回復睡眠的狀況、入睡困難和/或太早清醒的情況。壓力、一健康狀況、疼痛、一醫藥品、時差和噪音是導致被干擾的睡眠的一些因素。被干擾的睡眠可以是急性的（即，短期的）或慢性的。

儘管有足夠的睡眠機會和環境，患有失眠症的一個體經歷頻繁和長期的睡眠障礙，且伴有日間障礙或痛苦。

被干擾的睡眠可具有各種不同的負面結果，例如疲勞、缺乏活力、主動性降低、白天嗜睡、緊張性頭痛、胃腸道症狀、煩躁、焦慮、情緒障礙、降低積極性及認知功能（注意力、集中和記憶）受損。

一個體是否具有被干擾的睡眠或失眠可由一本領域技術人員確定。

如本文所用，術語「治療（treat）」或「治療（treating）」係指治療性治療和預防性或預防性措施，其中目的是預防或減緩（減輕）不希望的生理情況、失調或疾病，或者獲得有益或期望的臨床結果。出於本發明的目的，有益或期望的臨床結果包括但不限於減輕症狀；減少病情、失調或疾病的程度；病情、失調或疾病狀態的穩定（即不惡化）；延遲發病或減緩病情、失調或疾病的進程；改善病情、失調或疾病狀態；及無論是可檢測的還是不可檢測的緩解（無論是部分的還是全部的），或者是病情、失調或疾病的增強或改善。治療包括引起臨床上顯著的反應而沒有過多的副作用。治療還包括延長存活，其為與如果不接受治療之預期存活相比。

本文使用的術語「動物」、「個體」或「患者」包括但不限於人類和非人類脊椎動物，例如野生動物、家畜及農場動物，優選為人類。

III.本發明具體實施例

本文描述了一種控釋調配物，其包含鹽酸苯海拉明及一助眠劑，該助眠劑為酒石酸佐沛眠或勞拉西泮。

在一具體實施例中，配製該控釋調配物以釋放鹽酸苯海拉明及選自酒石酸佐沛眠和勞拉西泮的一助眠劑。該調配物分兩個階段釋放鹽酸苯海拉明及該助眠劑。每個階段在投予該調配物後的一特定時間開始釋放鹽酸苯海拉明及該助眠劑。

例如，該調配物可立即釋放一第一劑量的鹽酸苯海拉明，在第一劑量釋放後0.5-6小時釋放一第二劑量的該助眠劑。

在每個釋放階段開始之間的時間間隔可以是30分鐘至23小時（例如，30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、8小時、9小時、10小時、12.5小時、13小時、15小時、20小時、22小時及23小時）。每個階段可以釋放0.01毫克至100毫克的藥物劑量（例如，0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.25毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克及100毫克）。

該第一階段的釋放可以是一立即釋放，其中在投予該調配物後不久（例如，在30分鐘內）釋放鹽酸苯海拉明。該第一階段的釋放亦可是一延遲釋放。

上述該控釋調配物可以是用於口服投藥的一片劑（例如一丸劑）或一膠囊（例如一硬殼膠囊或一軟膠囊）。也可以使用其他調配物，例如植入物及貼劑。

配製及製備控釋調配物的方法是本領域已知的。參見，例如，Hong Wen和Kinam Park，2010，Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery：Theory to Practice，John Wiley＆Sons，Inc。例如，可以基於特定的物理機制設計控釋調配物，例如，溶解、擴散、滲透及離子交換。

在一溶解系統中，一藥物（例如，鹽酸苯海拉明、酒石酸佐沛眠或勞拉西泮）被包圍或分佈在一聚合物組合物（例如，一聚合物膜或一聚合物基質）中。當該聚合物組合物溶解時該藥物被釋放。該聚合物組合物的性質，例如厚度和溶解速率，決定了藥物的釋放。在一擴散系統中，該活性成分為了被釋放必須經由一聚合物組合物（例如，一聚合物膜或一聚合物基質）擴散。在一滲透為基礎的調配物中，該藥物被囊封於一聚合物包衣（polymeric coating），藉由膨脹並且從滲透壓噴出以藉此釋放該藥物。離子交換調配物依賴附接藥物分子至離子基團上。該等藥物分子接著被其他離子所取代並且被釋放。本文所述的控釋調配物可利用一種釋放機制或釋放機制的一組合。

在一具體實施例中，上述控釋調配物可以是一具有複數個核心或層的片劑。例如，該用於各個釋放階段的藥物或藥物組合可以被聚合物層包圍。當該層溶解時，該藥物或藥物組合被釋放。

在一具體實施例中，採用一多顆粒系統（multiparticulate system）。在此系統中，該等藥物各自在複數個顆粒（例如，尺寸範圍為0.05至3.00mm的小珠粒（small beads）或微球體（microspheres））中被遞送，各個顆粒展現出所需的特徵（例如，釋放時間和速率）。例如，上述控釋調配物可包括複數個顆粒。各個顆粒含有一包含藥物或用於幫助睡眠的藥物組合的核心以及一囊封該核心的控釋聚合物組合物（含有一或多個聚合物）。各個顆粒中控釋聚合物組合物的性質決定了各個顆粒的藥物釋放圖譜。該調配物可包括未包衣顆粒用於立即釋放一藥物。任何上述或其他釋放機制（例如溶解、擴散及滲透）可被採用於一多顆粒系統。該等複數個顆粒可被囊封在一膠囊中或壓製成一片劑用於口服投藥。例如，一種三階段釋放製劑可含有三種類型的顆粒，各個類型用於各個釋放階段。一藥物的各個劑量於各個釋放階段由複數個顆粒遞送。

用於控釋調配物的天然及合成聚合物是本領域已知的。此等聚合物包括但不限於蛋白質、多醣、核苷酸、藻酸鹽、幾丁聚醣、肝素、黃原膠、澱粉、果膠、明膠、kit–鹿角菜膠（kit-carrageenan）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose）、羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose）、羥乙基纖維素（hydroxyethylcellulose）、乙基纖維素（ethycellulose）、甲基纖維素（methylcellulose）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚丙烯酸（polyacrylic acid）、聚環氧乙烷（polyethylene oxide）、泊洛沙姆（poloxamers）、普朗尼克（pluronics）、聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylate）、纖維素、膠原蛋白、尼龍、聚氰基丙烯酸烷酯（polyalkylcyanoacrylate）、聚乙烯（polyethylene）、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯（polyethylene-co-vinylacetate）、聚甲基丙烯酸羥乙酯（polyhydroxythyl methacrylate）、聚甲基丙烯酸羥丙乙酯（polyhydroxypropylethyl methacrylate）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate）、聚氨酯（polyurethane）及矽（silicon）。用於藥學應用的商業上可獲得的聚合物包括EUDRAGIT.RTM.聚甲基丙烯酸酯。

在一具體實施例中，該控釋調配物採用一腸包衣（enteric coating）或其他包衣來延遲藥物釋放，直到該藥物到達小腸或結腸。以這種方式延遲藥物釋放亦將控制藥物釋放時間。此等包衣在本領域中是已知的。

當一藥物或藥物組合被釋放時，它變得可用於身體。各個階段的釋放都可以具有特定的釋放速率。例如，一階段可以具有一脈動-釋放圖譜（pulsatilla-related profile），其中一藥物在一無釋放的期間後快速且完全釋放。一階段也可以具有一個一級釋放速率（first-order release rate），其中一藥物以遞減的釋放速率被釋放。也可以採用一個零級釋放速率（zero-order release rate），即恆定釋放速率。一藥物的一全部劑量（或其顯著部分）可以在一短時間內或在一延長的時期內釋放。例如，可以將調配物設計成在開始釋放後30分鐘內釋放至少50％（例如，大於60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％）的一劑量的一藥物或一藥物組合。

該控釋調配物亦可包括一或多個藥學賦形劑，例如，粘合劑、塑化劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、著色劑、調味劑、助流劑及防腐劑。此等藥學賦形劑是本領域已知的。

該控釋調配物可以每天或根據需要投予一患者以誘發及維持睡眠。實施例

通過以下實施例更具體地解釋本發明。然而，應該注意，本發明不以任何方式限於這些實施例。

實施例1-三階段釋放膠囊調配物（SM-1）

製備用於釋放鹽酸苯海拉明{即2-（二苯基甲氧基）-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽[2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine hydrochloride)]}、酒石酸佐沛眠{即N,N,6-三甲基-2-對甲苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸鹽(2：1) [N,N,6-Trimethyl-2-p -tolylimidazo[1,2-a ]pyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate (2:1) ]}及勞拉西泮{即（RS）-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-羥基-1,3-二氫-2H-1,4-苯並二氮平-2-酮[(RS)-7-Chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one]}的硬明膠膠囊。

該等膠囊被設計以通過pH依賴性的包衣呈一階段化序列控制釋放該等三種藥物：未被包衣的鹽酸苯海拉明用於立即釋放，被包衣的佐沛眠在投藥後約0.5-3小時釋放，及被包衣的勞拉西泮在投藥後約2-6小時釋放。

SM-1含有下列藥劑：（1）50 mg未被包衣的鹽酸苯海拉明； （2）5 mg被以Eudragit® L100 D-55包衣呈多顆粒形式的酒石酸佐沛眠，其溶於pH 5.5以上；（3）0.5 mg被以Eudragit® L100/S100（1：1）包衣呈多顆粒形式的勞拉西泮，其在pH 6.5以上溶解。選擇包衣以達到釋放酒石酸佐沛眠時伴隨胃排空及當該藥物到達腸時釋放勞拉西泮。

實施例2-兩階段釋放膠囊製劑

除了從該調配物中除去勞拉西泮（或酒石酸佐沛眠）之外，兩階段釋放膠囊調配物的製備與上述相同。

鹽酸苯海拉明加酒石酸佐沛眠（D + Z）膠囊含有下列藥劑：（1）50 mg未被包衣的鹽酸苯海拉明；（2）5 mg被以Eudragit® L100 D-55包衣呈多顆粒形式的酒石酸佐沛眠，其在pH 5.5以上溶解。

鹽酸苯海拉明加勞拉西泮（D + L）膠囊含有下列藥劑：（1）50 mg未被包衣的鹽酸苯海拉明；及（2）0.5 mg被以Eudragit® L100/S100（1：1）包衣呈多顆粒形式的勞拉西泮，其在pH 6.5以上溶解。

實施例3-對患有短期失眠的人類個體的調配物功效評估

此研究是一項隨機，雙盲，單劑量，4向交叉研究，用於評估膠囊（如前述實施例1及2）與安慰劑相比，在報告先前患有短暫性失眠的受試者在短暫性失眠的睡眠周期提前模式中的功效。使用一5小時睡眠周期提前模式誘導睡眠障礙，其中8小時（960個30秒時期）的PSG記錄作為主要功效測定。該研究包括以下時期：1、篩選期（訪視1）； 2、治療和PSG期間（訪視2-5）；及3、出院後續安全性電話連絡。評估了包括總睡眠時間（TST）的各種參數。

篩選期（訪視1）

在第一治療期的第一天之前持續至少8天且不超過21天的篩選期間評估潛在受試者。在獲得簽署的書面知情同意書後，進行篩選訪視（訪視1）程序。滿足所有資格標準的受試者被發給預處理紙日記，並指示他們記錄他們睡覺的時間以及睡眠時間和至少7晚被喚醒的時間，並且在7晚中完成至少5個條目。記錄在日記中的信息在第一個治療期（訪視2）的第一天登記入住前24小時內傳達給研究人員，以便計算每個受試者的中位慣常就寢時間。在第2次訪視之前，研究人員聯繫了受試者並告知他們第一次過夜訪視的時間和日期。由於研究計劃要求的禁食間隔很長，建議受試者在入住前吃午飯。

篩選總共157名受試者，並將85名受試者隨機分配至表1中所示的4種治療次序之一。

表1  治療次序

縮寫：D，鹽酸苯海拉明; L，勞拉西泮; Z，酒石酸佐沛眠。註：SM-1 = 50毫克鹽酸苯海拉明，5毫克延遲釋放酒石酸佐沛眠及0.5毫克延遲釋放的勞拉西泮； D + Z = 50mg鹽酸苯海拉明和5mg延遲釋放的酒石酸唑佐沛眠；D + L = 50mg鹽酸苯海拉明和0.5mg延遲釋放的勞拉西泮；安慰劑=外觀與SM-1，D + Z和D + L相同，並且具有相同的賦形劑，但沒有鹽酸苯海拉明、酒石酸佐沛眠、勞拉西泮或延遲釋放包衣材料。

治療和PSG期（訪視2-5）

在第2次訪視時，受試者比他們的日記數據計算的中位慣常就寢時間提前約7小時入住研究中心，並將他們的紙本日記返交給研究人員進行複查。進行訪視2，且訪視2係根據相對於各個受試者習慣性就寢時間的睡眠研究事件的時間進行。每次治療及PSG期訪視持續約11至12小時。在重新確認資格後，將受試者隨機分配到如表1所示4個治療次序其中之一。

受試者在其中位慣常就寢時間5小時（±30分鐘）之前睡覺（「熄燈」）。在熄燈前大約90分鐘，獲得基線DSST測量值，並向受試者提供一輕質低脂肪零食（例如，水果和餅乾）。在熄燈前大約60分鐘，將PSG電極貼附於受試者並校準機器。在熄燈前30分鐘，受試者由研究人員進行指定的治療，並進行口腔檢查以確保符合治療。在指定的熄燈時間，受試者上床睡覺，進行PSG生物校準，並開始PSG記錄。記錄持續了8個小時。

在8小時PSG記錄期結束時，受試者被喚醒並允許上廁所。在PSG記錄結束約30分鐘後，受試者完成PSQ、KSS和DSST，並獲得標準早餐。在離開研究中心之前，受試者接受了短暫的出院前評估，包括走直線步態測試（tandem gait test）、Romberg測試以及生命體徵和AE的評估。受試者留在研究中心，直到他們能夠通過測試並且可以安全地出院。出院時，受試者被告知返回下一次過夜訪問的時間和日期，分發每日廓清間隔日記，並指示維持其正常的睡眠模式。

在不少於5天的藥品廓清期之後，受試者在指定的時間和日期返回研究中心並將他們的紙本日記返交給研究人員以供複查。訪視3、4和5的時程安排與訪視2相同，不同在於受試者按隨機順序進行下一次治療（表1），以及在於訪視2的熄燈時間（±15分鐘）。於訪視3和4，受試者被分發新的每日廓清間隔日記。

後續安全性電話連絡

在完成治療期4（訪視5）後7天內，但在投予最終劑量後至少72小時，研究人員聯繫受試者以進行後續安全性電話連絡。討論並記錄任何AE的結果。如果需要，將安排至研究中心訪視進行安全評估。從篩查到後續安全性電話連絡，假設每個治療期之間有7天的藥品廓清期，受試者參與該研究約8週。

功效結果

使用本研究中的5小時睡眠周期提前模式成功誘導了短暫性失眠，如與篩選期睡眠日記中記錄的睡眠持續時間（範圍：330-670分鐘）相比，安慰劑組的sTST降低（範圍：45-540分鐘）所證明。

如表2所示，相對於安慰劑，採用SM-1，D+Z和D+L處理分別導致TST增加95.8分鐘，95.1分鐘和90.3分鐘（P ＜0.0001）。 SM-1和D+Z或D+L之間的差異無統計學意義。

表2  四個治療組別中總睡眠時間（TST）摘要

綜上，SM-1、D+Z及D+L在5小時睡眠周期提前模式之短暫性失眠中皆為有效療法，如與安慰劑相比在SM-1、D+Z及D+L治療中增加的TST所證明。 SM-1、D+Z和D+L在睡眠維持方面也表現出強勁的改善。此外，觀察到的療效（即TST）在SM-1和D+Z或D+L之間沒有差異，表示勞拉西泮（D+Z）或酒石酸佐沛眠（D+L）的去除仍然可以保持相同SM-1的功效。

儘管前面對本發明的書面描述使得本領域普通技術人員能夠製造和使用目前被認為是其最佳模式的內容，但是本領域普通技術人員將理解並體會本文具體實施例、方法及實施例的變化、組合及等同物的存在。因此，本發明不應受上述具體實施例、方法和實施例的限制，而應受本發明範圍和精神內的所有具體實施例和方法的限制。

無

無

無

Claims (13)

1. 一種控釋調配物，其包含鹽酸苯海拉明（diphenhydramine HCL）和一助眠劑，該助眠劑為酒石酸佐沛眠（zolpidem tartrate）或勞拉西泮（lorazepam），其中該調配物被配製用於一第一階段在投予一個體後立即釋放鹽酸苯海拉明，及一第二階段在該第一階段開始後0.5-6小時開始釋放該助眠劑。
2. 如請求項1的調配物，包含40-60 mg鹽酸苯海拉明。
3. 如請求項1的調配物，包含4-6 mg酒石酸佐沛眠。
4. 如請求項1的調配物，包含0.4-0.6 mg的勞拉西泮。
5. 如請求項2的調配物，包含50 mg鹽酸苯海拉明。
6. 如請求項3的調配物，包含5 mg酒石酸佐沛眠。
7. 如請求項4的調配物，包含0.5 mg的勞拉西泮。
8. 如請求項1的調配物，其中該調配物是用於口服給藥的一片劑或一膠囊。
9. 如請求項8的調配物，其中該片劑或膠囊含有複數個顆粒，各個顆粒包括一藥物核心及囊封該核心的一聚合物組合物，其中該藥物核心含有酒石酸佐沛眠或勞拉西泮。
10. 如請求項9的調配物，其中囊封含有酒石酸佐沛眠的該藥物核心的該聚合物組合物在高於pH 5.5溶解，或者囊封含有勞拉西泮的該藥物核心的該聚合物組合物在高於pH 6.5時溶解。
11. 如請求項9的調配物，其中該聚合物組合物包括一聚甲基丙烯酸酯。
12. 如請求項1的調配物，包含一或多種藥學賦形劑。
13. 一種治療被干擾的睡眠或失眠的方法，包含將請求項1的調配物投予一有需要的個體。