WO2022160022A1 - Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo - Google Patents
Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022160022A1 WO2022160022A1 PCT/BR2021/050061 BR2021050061W WO2022160022A1 WO 2022160022 A1 WO2022160022 A1 WO 2022160022A1 BR 2021050061 W BR2021050061 W BR 2021050061W WO 2022160022 A1 WO2022160022 A1 WO 2022160022A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- implant
- treatment
- diabetes mellitus
- polymer
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 66
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 44
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 32
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 32
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 32
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 30
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 30
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 28
- -1 Poly(L-lactic acid) Polymers 0.000 claims description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 6
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 16
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 15
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 7
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 5
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000021233 hypercaloric diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000118 poly(D-lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Definitions
- the present application for the privilege of invention is aimed at the health sector and comprises a long-lasting resorbable subcutaneous implant with prolonged release of pre-concentrated polymer pharmacologically active substance for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
- Diabetes mellitus is an endocrine disease characterized by a group of metabolic diseases that acts by decreasing the secretion and/or decreasing the action of insulin in its target tissues, causing an increase in blood sugar levels, also called hyperglycemia.
- Type 1 diabetes mellitus is an autoimmune disease that destroys the beta cells of the pancreas and generates an absolute deficiency in insulin secretion.
- Type 2 diabetes mellitus which accounts for more than 90% of cases, is characterized by a combination of resistance to insulin action and an inadequate compensatory response to insulin secretion and can develop slowly in individuals throughout life.
- Type 2 diabetes mellitus is characterized by an increase in blood glucose levels that has not been taken up by fat and muscle cells. This increase occurs due to the lack of insulin to maintain the body's glycemic homeostasis.
- the lack of insulin is linked to two processes that can occur simultaneously or independently, one of them is a failure in its secretion by cells [3 of the Islets of Langerhans present in the pancreas in which this secretion becomes insufficient to maintain normal blood glucose levels.
- Another process that can occur is the malfunction of insulin in the tissues sensitive to it, such as the liver, muscles and adipose tissues, due to an insulin resistance of these tissues, decreasing the uptake of insulin, leaving it circulating.
- type 2 diabetes mellitus There are three determining factors for the development of type 2 diabetes mellitus that interact with each other for the onset of the disease: genetics, epigenetics and lifestyle. Although genetic predisposition to type 2 diabetes mellitus is an important risk factor, people's lifestyle is largely responsible for the development of the disease. The main risk factors for the development of T2DM related to lifestyle are overweight and obesity, physical inactivity, adoption of hypercaloric diets, smoking and alcoholism.
- Type 2 diabetes mellitus often takes time to be diagnosed because it is a slowly progressing disease.
- the first occurrences of hyperglycemia may be so mild as to cause no symptoms in the patient.
- these patients are already exposed to the health risks that DM2 can cause, both at macro and microvascular levels.
- Type 2 diabetes mellitus can cause some chronic diseases in the patient such as hypertension, increased levels of triglycerides and low concentrations of high-density lipoprotein (HDL), resulting in the development of macrovascular dysfunctions.
- HDL high-density lipoprotein
- T2DM is associated with an increased risk of myocardial infarction and stroke, even in patients who do not have other risk factors.
- type 2 diabetes mellitus caused 5 million deaths in adults between 20 and 79 years, equivalent to one death every 6 seconds.
- deaths were estimated at 3.96 million adults, in a period of 5 years there was an increase of almost 40% in mortality due to DM2.
- Type 2 diabetes mellitus causes several health problems in patients who are not receiving adequate treatment, resulting in a high economic burden for countries, due to the costs associated with the medical treatment of the disease and its complications.
- the international diabetes federation estimates that 673 billion dollars have been spent on treating T2DM and that medical costs for patients with this disease are up to three times higher than for the general population that does not have T2DM.
- type 2 diabetes mellitus is one of the diseases that most impact the loss of years of life.
- Brazil and Mexico stand out as the countries in which DM2 generates the greatest economic burden, with about 25% of the health budget allocated to its treatment and treatment of its complications.
- Diagnosis and appropriate treatment are essential to ensure the quality of life of patients with type 2 diabetes mellitus.
- One of the main goals of the treatment of DM2 is to obtain glycemic levels as close to normal as possible in clinical practice. and also delay and prevent the onset of chronic complications that are linked to DM2.
- the treatment for type 2 diabetes mellitus consists of adopting a healthy lifestyle, from a healthy and balanced diet, physical exercise and nicotine abstinence. In addition to lifestyle changes, it is necessary to use a drug approach to prevent disease progression.
- Drug treatment for type 2 diabetes mellitus is done with oral antidiabetic agents that are intended to lower the patient's blood glucose to normal.
- Oral antidiabetic agents can be divided into categories according to their main mechanism of action.
- a category of oral antidiabetic agents are those that increase pancreatic insulin secretion, also called hypoglycemic agents.
- hypoglycemic agents include sulfonylureas that have prolonged action during the day, such as: chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide and glimepiride.
- glinides or metiglinides that have a shorter action time, acting mainly in the postprandial period, after meals, some examples are: repaglinide and nateglinide.
- Another category is antihyperglycemic drugs, which do not increase pancreatic insulin secretion.
- drugs with different modes of action.
- One of them is acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, which acts by reducing the rate of intestinal absorption of glucose.
- metformin a biguanide, which acts mainly by decreasing hepatic glucose production, but also has a peripheral sensitizing action.
- Another class is the thiazolidinediones, also known as glitazones, such as pioglitazone and rosiglitazone, which act by increasing peripheral glucose utilization by sensitizing the action of endogenous insulin.
- the third category consists of drugs that have an action similar to GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and the so-called DPP-IV inhibitors (gliptins). Drugs with similar action to GLP-1 may be those that mimic its action, which may be exenatide or its analogues, such as liraglutide.
- GLP-1 is a glucose-dependent insulinotropic peptide, which acts by increasing insulin secretion with increasing blood glucose.
- Gliptins stabilize endogenous GLP-1 levels by inhibiting the enzyme that degrades it, DPP-IV.
- Blocking the DPP-IV enzyme causes the lifespan of GLP-1 to increase, promoting the release of insulin, reducing the rate of gastric emptying, and inhibiting the secretion of glucagon, which increases blood glucose.
- Some drugs that fall into this category are: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin and linagliptin.
- the last category consists of sodium glucose 2 countertransport inhibitors and are drugs that promote glycosuria by inhibiting glucose reuptake in the kidneys. Blood glucose control is independent of insulin secretion and action, which reduces the risk of hypoglycemia and favors weight loss.
- Some drugs that fall into this category are canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.
- Treatment options for type 2 diabetes mellitus should be analyzed and chosen according to the patient's degree of insulin tolerance.
- the drugs indicated for substitution are gliptins, such as sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin and linagliptin, and mimetic drugs or GLP-1 analogues, such as exenatide and liraglutide.
- Yet another proposed line of treatment for type 2 diabetes mellitus is to initiate treatment when the patient still has impaired glucose tolerance (TDG) to prevent or delay cell impairment [3.
- TDG impaired glucose tolerance
- the patient must undergo changes in their diet and incorporate a physical exercise routine into their daily lives.
- he should start treatment with metformin to improve insulin sensitivity, combined with a glitazone such as rosiglitazone or pioglitazone to improve insulin resistance and preserve cell function [3 and exenatide to preserve function of cells [3 and promote weight loss.
- metformin is the most used drug in clinical practice. Metformin works by decreasing glucose concentration only in situations of hyperglycemia, not decreasing below normal. Metformin does not act on insulin secretion and also has no effect without circulating insulin. Its mechanism of action is not completely established, but metformin is believed to act mainly by decreasing glucose production in the liver. In addition, it is also believed to decrease glucose absorption in the intestine, improve glucose transport and uptake from the blood into tissues, and decrease the amount of insulin needed for glucose elimination. Metformin also has other beneficial effects such as weight reduction and T2DM prevention. Its dosage is 1500 to 2550 mg per day, divided into three doses.
- An article entitled "Meta-analysis - Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus” analyzed the results of 31 studies with a total of 4570 participants who were at risk of developing diabetes mellitus and who used metformin at an average dosage of 1.6 g/day for an average of 1.8 years. The results found demonstrate that treatment with metformin for people at risk of developing diabetes reduces their body mass index (BMI) and their insulin resistance, improves the lipid profile, reducing low-density cholesterol (LCL) and increasing cholesterol high density (HDL), and decreased the incidence of new cases of diabetes by up to 40% compared to participants who used placebo or no treatment at all.
- BMI body mass index
- LCL low-density cholesterol
- HDL cholesterol high density
- metformin versus placebo resulted in a reduction in visceral fat, waist circumference, waist-hip ratio, systolic and diastolic pressure, left ventricular mass, albumin excretion in the urine, among other benefits that may reduce cardiovascular risk.
- Metformin also improves patients' clinical status when used at low doses, either alone or in combination with other medications.
- the use of metformin at lower doses reduces the main adverse effect reported by patients, gastrointestinal discomfort.
- the study "Efficacy of low-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus" confirmed what had already been shown in other previous articles, that low doses of metformin, from 500 to 750 mg daily for 6 months, decreased by up to 23% fasting glucose levels and up to 15% glycated hemoglobin levels.
- Another study analyzed the improvement in the clinical picture of patients using metformin combined with another drug, both at high doses (2000 mg per day) and at low doses (1000 mg per day) and concluded that there was no difference between efficacy and safety. of the two treatment protocols, with low-dose metformin indicated for patients with intolerance to the high doses traditionally used.
- gliptins Another drug option for treating diabetes mellitus type 2 are gliptins, among which the most used is sitagliptin.
- Sitagliptin works by improving the effect of the incretins GIP (gastric inhibitory polypeptide) and GLP-1 (glucagon-like peptide 1) in the body.
- Incretins are primarily responsible for the insulin response after glucose ingestion, regulating glucose homeostasis.
- GLP-1 and GIP are secreted into the intestine after food is ingested, stimulate insulin secretion, and are rapidly metabolized by the enzyme DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV).
- sitagliptin acts by preventing the degradation of GLP-1 by inhibiting the DPP-IV enzyme that metabolizes it.
- the dosage of sitagliptin is 50 to 200 mg in one to two doses per day.
- a paper entitled "Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes" reported a randomized, double-blind, active, placebo-controlled trial in 743 patients with diabetes type 2 mellitus with inadequate glycemic control and mean glycated hemoglobin of 7.9%. Patients were randomly assigned to six groups receiving 5 mg, 12.5 mg, 25 mg, or 50 mg of sitagliptin twice daily, 5 mg of glipzide daily, or placebo for 12 weeks. At the end of the treatment, the patients who used sitagliptin had a considerable reduction in their levels of glycated hemoglobin compared to those who were treated with placebo.
- sitagliptin significantly decreased glucose levels in both fasting and postprandial periods. Patients treated with glipzide showed good results for the decrease in glycated hemoglobin, but there was a much higher incidence of adverse events of hypoglycemia and weight gain by the patients. Of the doses of sitagliptin administered in the study, the one with the best result was 50 mg twice daily.
- exenatide Another drug that works by controlling GLP-1 levels in the treatment of type 2 diabetes mellitus is exenatide.
- the purpose of the treatment is the same as that found in the treatment with sitagliptin, to improve GLP-1 levels, but exenatide acts by mimicking the effects of incretins, with the difference that it is resistant to degradation by DPP-IV.
- Exenatide like metformin, has a beneficial side effect of weight loss.
- the dosage of exenatide is 5 to 10 mcg twice daily subcutaneously.
- Glitazones are another drug option for the treatment of type 2 diabetes mellitus, among them the most used is pioglitazone, which increases insulin sensitivity in muscle, adipocyte and hepatocyte (insulin sensitizers). Pioglitazone still has a beneficial side effect to prevent DM2. The dosage of pioglitazone is 15 to 45 mg per day.
- the group that used 30 mg of pioglitazone showed a significant difference in the reduction in glycated hemoglobin levels, both in relation to the other control groups and the difference at the beginning of treatment.
- type 2 diabetes mellitus usually requires treatment with several drugs that act in synergy to improve the quality of life of patients, in view of the various problems caused by the disease.
- drug treatment is crucial to improve the quality of life of patients with type 2 diabetes mellitus, traditional routes of administration, both oral for the drugs metformin, sitagliptin and pioglitazone, and the subcutaneous route for exenatide, have the disadvantage of having a low therapeutic adherence
- Chronic diseases such as type 2 diabetes mellitus, make the patient have to take at least one medication, often more than once a day, for an extended period of time to be able to treat the disease.
- the increase in the number of drugs ingested by the patient per day decreases adherence to treatment by about 20% and drugs used in multiple doses also decrease adherence compared to a single dose.
- implant or "pellet” refer to this pharmaceutical form already consolidated in the official collections of standards for medicines and pharmaceutical substances. They are characterized by being solid, sterile preparations of a suitable size and shape for parenteral implantation and delivery of the active substance(s) over an extended period of time.
- extended release refers to the form of drug release through the implant, which occurs in a continuous and gradual manner over an extended period of time and does not result in a release immediate and concentrated drug in the body.
- Biodegradable polymers or bioerodible polymers refer to a polymer that degrades in vivo and that its erosion over time occurs concomitantly with and/or subsequent to the release of the therapeutic agent.
- a biodegradable polymer can be a homopolymer, copolymer or a polymer compressing more than two polymer units.
- a biodegradable polymer may include the blending of two or more homopolymers or copolymers.
- Biodegradable implants or bioerodible implants can be understood as implants that have some mechanism that makes the gradual reduction of its mass for a prolonged period of time of release.
- the forces involved in this mass reduction can be cellular interaction or shear forces on the implant surface.
- erosion and gradual dissolution of its components are possible.
- the terms also refer to the total degradation and absorption by the body that occurs at the place where the implants were applied, excluding the need to remove the implants at the end of the treatment.
- document US4957119 mentions an implant of polymeric material that can release a contraceptive agent for a relatively long time when adjusted subcutaneously or locally.
- the implant comprises an ethylene/vinyl acetate copolymer core material that functions as a matrix for a contraceptive substance, an ethylene/vinyl acetate membrane surrounding the core material, and a contact layer at the interface of the core material and membrane that prevents the material from separating from the membrane core.
- Second registration number US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) describes a bioerodible contraceptive implant and methods of use in the form of a bioerodible controlled-release granule for subdermal implantation.
- the bioerodible sediment provides the sustained release of a contraceptive agent over a prolonged period.
- Bioerosion products are water soluble, bioresorbable or both, avoiding the need for surgical removal of the implant.
- the present invention aims to be a tool, which combined with changes in the patients' lifestyle, such as diet and physical exercise, helps these patients to control hyperglycemia and improve their clinical conditions, and can be used both in patients who already have type 2 diabetes mellitus and do not need insulin treatment, and for patients who have impaired glucose tolerance .
- the proposed treatment does not depend on the patient's memory and commitment to correctly use the medication and, through prolonged release and lower dosage of the active substance, it is possible to reduce the adverse symptoms that can be observed in the oral intake of these drugs and avoid hepatic metabolism. of these drugs, since through the implants they are released directly into the bloodstream. In addition, at the end of the implants' duration, it is not necessary to remove them, only the reinsertion of new ones to maintain the treatment.
- Figure 1 Dimensional design of the bioabsorbable implant with an agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus
- Figure 2 Dimensional design of the non-bioabsorbable implant with agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus
- the present application for the privilege of invention is a biodegradable implant with agent for treating type 2 diabetes mellitus in polymer matrix.
- the implant is inserted subcutaneously and has a continuous release of the active for an extended period of time. This release aims to ensure an efficient, constant and prolonged serum level of the drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
- the "active substance”, “active” or “drug” refers to a drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus, which can be: metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide.
- the implant of the present invention may have in its constitution only the agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus, but is preferably formed by particles of the active homogeneously dispersed in a bioerodible and bioabsorbable polymeric matrix.
- This polymer matrix can be formed by a polymer or a mixture of polymers.
- the amount of active metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide present in the implant can vary from 25 to 500 mg per implant and its composition has from 1 to 20% of biodegradable polymer in proportion to its weight.
- the biodegradable polymer used can be: Poly(D-lactic acid), Poly(L-lactic acid), Poly(racemic lactic acid), Poly(glycolic acid), Poly(caprolactone), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose ( HPC) hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly(vinyl alcohol) (PVA), poly(ethylene oxide) (PEO), polyethylene glycol, starch, natural and synthetic gum and wax.
- Implants can have any size, shape or structure that facilitates their fabrication and subcutaneous insertion, however, in order to obtain a more constant and uniform release of the active, it is necessary to use geometric shapes that maintain their surface area over time.
- the implant developed and demonstrated in the present application adopts the cylindrical pattern (1), in the shape of a rod, provided with straight or rounded tips, with a length between 2 to 25 mm and a diameter of 1 to 8 mm.
- a schematic drawing of an example of implant dimension (1) is shown in figure 1 .
- the fabrication of the implant with an agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus can be made from the addition of 25 to 500 mg of the drug metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide in the solution of the biodegradable polymer matrix chosen in a proportion of 1 to 20% in relation to the weight of the drug, with the formation of a homogeneous mixture. If the polymer solvent is not also the drug solvent, it will be dispersed in the form of particles or suspension, and a mixer can be used to make the solution homogeneous. This solution is then dried and then molded to the shape of the implant (1 ) or other desired shape.
- Another possible way of manufacturing the implant with an agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus is from the mixture of 25 to 500 mg of the drug metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide and 1 to 20% of the biodegradable polymer matrix chosen in in relation to the weight of the drug, in its dry, powdered forms.
- the drug and polymer matrix are added to a suitable container and the mixture is homogenized.
- the mixture of actives for manufacturing the implant can be molded from pressure or heat, so as not to compromise the effectiveness of the drug or degrade the polymeric material.
- the options for implant molding techniques can be: injection molding, hot molding, compression molding or extrusion molding.
- the technique chosen was compression molding.
- the mixture of actives, in powder form is added to a mold and mechanical force is applied under the mixture, generating the compression of the particles and, consequently, the molding of the implant in the format (1 ).
- the filling and sterilization of the implant with an agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Its sterilization can be done by heat or gamma rays.
- the implant may have a polymeric membrane coating, with a thickness between 0.1 to 0.7 mm.
- the polymer used for the coating must be bioabsorbable and allow the passage of the active metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide.
- the implant coating is preferably done by immersing the implant in a polymeric solution.
- the coating can cover the entire surface of the implant including the edges, only its longitudinal surface with the uncoated edges, or coated only the edges of the implant without coating its length.
- the polymers that can be used for the coating are: poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and copolymers of D,L-lactic acid.
- Non-biodegradable or non-bioerodible implants (2) have a central core (2.1 ) formed by polymeric matrix in the percentage of 1 to 20% in relation to the weight of the drug, in this case from 25 to 500 mg of the active substance metformin, sitagliptin, pioglitazone or exenatide, the core being surrounded by a non-degradable polymeric membrane (2.2) that controls the rate of drug release.
- the material for manufacturing the polymeric membrane that surrounds the implant can be: silicone, urethane, acrylates and their copolymers, polyvinylidene fluoride copolymers, polyethylene vinyl acetate-ethylene vinyl acetate, dimethylpolysiloxane.
- This membrane has a thickness of 0.2 to 1 mm and is molded using our own equipment. After molding the membrane from the polymeric material, the active mixture is inserted, forming the central core (2.1) of the implant (2).
- the polymers used in the polymer matrix and the mixture adopt the same compounds and process as the bioabsorbable implant.
- the suggested dosage is 500 mg/day.
- the patient would use 45 g.
- the dosage could drop to about 3.6 g (8%) to 9.0 g (20%) in the same time interval, achieving a similar therapeutic effect in addition to all the aforementioned benefits.
- the suggested dosage is 50 mg/day.
- the patient would use 4.5 g.
- the dosage could drop to around 0.36 g (8%) to 0.90 g (20%) in the same time interval, achieving a similar therapeutic effect in addition to all the aforementioned benefits.
- the suggested dosage is 30 mg/day. In a three month treatment (90 days) with this dosage the patient would use 2.7 g. With the pioglitazone implant, the dosage could drop to about 0.22 g (8%) to 0.54 g (20%) in the same time interval, achieving a similar therapeutic effect in addition to all the aforementioned benefits.
- Treatment with exenatide has a suggested dosage of 20 mcg/day by subcutaneous injection, in which case the dosage for the implant follows that used traditionally.
- the patient In a three-month (90-day) treatment with the exenatide implant, the patient would use 1.8 mg of exenatide.
- the physician To define an individualized treatment for each patient, it is necessary for the physician to evaluate the clinical condition of this patient and follow-up the improvement of their hyperglycemia levels. During the course of treatment, the dose can be adjusted by inserting additional implants if necessary. In addition, if rejection or any adverse reaction occurs after implant insertion, the implant can be removed within the first few days of treatment.
- Treatment using implants with agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus should be defined according to the patient's clinical condition and considering that the implants of metformin, sitagliptin, pioglitazone and exenatide can be used together or separately, as evaluated doctor.
- the metformin implant aims to decrease the concentration of glucose in the blood, either by decreasing its production in the liver or its absorption in the intestine or even improving its uptake from the blood into the tissues.
- the sitagliptin implant acts in a different way, but complementary to that of metformin, preventing the degradation of GLP-1 and, consequently, increasing its levels in the body and thus stimulating the synthesis and secretion of insulin and reducing glucagon.
- the exenatide implant acts by mimicking GLP-1 in the body, but without undergoing degradation.
- the pioglitazone implant works synergistically with the others, increasing tissue insulin sensitivity.
- the use of the implant proposed here is safe and effective in the treatment of type 2 diabetes mellitus, given that the therapy does not depend on the patient's will or discipline for the action of the drug, ensuring, therefore, the maintenance of the dosage and regularity of treatment.
- the use of these implants in therapeutic management prevents discontinuation without medical assistance and guarantees adequate treatment, as well as its effectiveness.
- the invention prevents the patient from misusing the medication, making use of amounts greater than recommended. by the doctor and becoming more susceptible to unwanted side effects and worsening of their clinical condition.
- Implantation with agent for the treatment of type 2 diabetes mellitus avoids the "peaks and valleys" of oral administration and subcutaneous injection.
- the mechanism of action of the implant in the body allows a more continuous release of the active for an extended period of time.
- Daily delivery of sufficient amounts of the drug maintains efficient serum drug levels, keeping blood glucose levels within the normal range, improving the patient's quality of life and improving treatment retention rates.
- metformin One of the most used drugs in clinical practice for the treatment of type 2 diabetes mellitus is metformin.
- the metformin implant does not cause the "peaks and valleys" of active concentration in the body compared to the oral route of administration.
- the lower, more continuous, extended and direct release into the bloodstream achieved through the implant means that the patient does not deal with gastrointestinal discomfort, the most reported adverse symptom in the administration of metformin orally, which is often the cause of treatment abandonment. .
- Metformin and exenatide implants in addition to controlling hyperglycemia, also promote weight loss. Weight loss in the treatment of type 2 diabetes mellitus is essential to help maintain normal glucose levels, since obesity is one of the main risk factors for DM2 and responsible for the worsening of patients' clinical condition. Metformin, pioglitazone, and exenatide implants can likewise be used in patients who do not yet have type 2 diabetes mellitus but who have impaired glucose tolerance. These implants act preventively against the progression of the disease.
- Another advantage of the implants of the present invention is the decrease in amount of drug needed for the therapeutic effect and the drug's release is directly into the bloodstream, which limits the side effects, makes its action much more efficient and prevents the drug's first-pass metabolism.
- the simplification of dosage and decrease in the frequency of administration promotes greater adherence to treatment.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
O privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2. O implante biodegradável é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. O implante é preferencialmente formado por partículas do ativo dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.
Description
IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 E PROCESSO
Campo da invenção
[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré- concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2.
Fundamentos da invenção
[002] Diabetes mellitus é uma doença endócrina caracterizada por um grupo de doenças metabólicas que age diminuindo a secreção e/ou diminuindo a ação da insulina em seus tecidos alvos, causando aumento dos níveis de açúcar no sangue, também chamado de hiperglicemia. O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune que destrói as células beta do pâncreas e gera uma deficiência absoluta na secreção de insulina. Já o diabetes mellitus tipo 2, que corresponde a mais de 90% dos casos, é caracterizada por uma combinação de resistência à ação da insulina e uma resposta compensatória inadequada da secreção de insulina e pode se desenvolver lentamente nos indivíduos ao longo da vida.
[003] O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por um aumento nos níveis de glicose no sangue que não foi captada pelas células adiposas e musculares. Esse aumento ocorre pela falta de insulina para manter a homeostase glicêmica do organismo. A falta de insulina está atrelada a dois processos que podem ocorrer simultânea ou independentemente, um deles é uma falha em sua secreção pelas células [3 das Ilhotas de Langerhans presentes no pâncreas em que essa secreção se toma insuficiente para manter
normais os níveis de glicose no sangue. Outro processo que pode ocorrer é o mau funcionamento da insulina nos tecidos sensíveis a ela como fígado, músculos e tecidos adiposos devido a uma resistência insulínica desses tecidos, diminuindo a captação de insulina, deixando-a circulante.
[004] Há três fatores determinantes para o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2 que interagem entre si para o surgimento da doença: genética, epigenética e estilo de vida. Ainda que a predisposição genética para o diabetes mellitus tipo 2 seja um importante fator de risco, é o estilo de vida das pessoas o grande responsável pelo desenvolvimento da doença. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da DM2 relacionados ao estilo de vida são o sobrepeso e a obesidade, o sedentarismo, adoção de dietas hipercalóricas, tabagismo e alcoolismo.
[005] O diabetes mellitus tipo 2 muitas vezes demora para ser diagnosticado por ser uma doença de progressão lenta. As primeiras ocorrências de hiperglicemia podem ser tão leves que não causam sintomas no paciente. Entretanto esses pacientes já estão expostos aos riscos de saúde que o DM2 pode acarretar, tanto a níveis macro como microvasculares.
[006] O diabetes mellitus tipo 2 pode causar algumas doenças crônicas no paciente como hipertensão, aumento dos níveis de triglicérides e baixas concentrações de lipoproteína de alta densidade (HDL), resultando no desenvolvimento de disfunções macrovasculares. Além disso o DM2 está associado com um maior risco de infarto do miocárdio e derrame, mesmo em pacientes que não possuem outros fatores de risco.
[007] Estudos associam o diabetes mellitus tipo 2 a um aumento de 1 ,5 a 2 vezes na mortalidade dos pacientes acometidos por essa doença se comparados a indivíduos normais. Já o risco de morte por doenças coronárias é 2 vezes maior para pacientes com DM2. O risco de derrame em homens com DM2 é em média 2 vezes maior do que em indivíduos normais e chega a ser
até 6,5 vezes maior a chance de uma mulher com DM2 morrer de derrame do que uma que não possui a doença.
[008] A taxa de letalidade associada ao diabetes mellitus tipo 2 é alarmante ao redor do mundo. Segundo a federação internacional de diabetes em 2015 1 em cada 11 adultos de 20 a 79 anos de idade possuía a doença e a estimativa para 2040 é de um crescimento de cerca de 55% nos casos de diabetes para essa faixa etária, chegando a marca de 642 milhões de pessoas com DM2 ao redor do mundo.
[009] Ainda, segundo a federação internacional de diabetes, em 2015 o diabetes mellitus tipo 2 causou 5 milhões de mortes de adultos entre 20 e 79 anos, o equivalente a uma morte a cada 6 segundos. Em 2010, cinco anos antes, as mortes eram estimadas em 3,96 milhões de adultos, em um período de 5 anos houve um crescimento de quase 40% na mortalidade decorrente do DM2.
[010] O diabetes mellitus tipo 2 causa diversos problemas de saúde nos pacientes que não estão recebendo tratamento adequado, resultando em uma alta carga econômica para os países, pelos custos associados ao tratamento médico da doença quanto de suas complicações. A federação internacional de diabetes estima que 673 bilhões de dólares foram gastos no tratamento do DM2 e que os custos médicos com os pacientes acometidos por essa doença são até três vezes maiores do que para a população geral que não possui DM2.
[011] Já no Brasil e nos outros países da América Latina o diabetes mellitus tipo 2 é uma das doenças que mais causa impacto na perda de anos de vida. Dos países latino-americanos o Brasil e o México despontam como os países em que o DM2 gera maior carga econômica, sendo cerca de 25% do orçamento para a saúde direcionado ao seu tratamento e tratamento de suas complicações.
[012] O diagnóstico e o tratamento adequado são fundamentais para garantir a qualidade de vida dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Um dos principais objetivos do tratamento do DM2 é a obtenção de níveis glicêmicos tão próximos da normalidade quanto é possível alcançar na prática clínica e também retardar e prevenir o surgimento de complicações crônicas que estão atreladas ao DM2. Além do tratamento de pacientes diagnosticados com DM2 é possível tratar preventivamente indivíduos que possuem um alto risco de desenvolver a doença.
[013] O tratamento para o diabetes mellitus tipo 2 consiste na adoção de um estilo de vida saudável, desde uma alimentação saudável e balanceada, prática de exercícios físicos e abstinência de nicotina. Além das mudanças no estilo de vida é necessário utilizar uma abordagem medicamentosa para evitar a progressão da doença.
[014] O tratamento medicamentoso para o diabetes mellitus tipo 2 é feito com agentes antidiabéticos orais que têm a finalidade de baixar a glicemia do paciente até a normalidade. Os agentes antidiabéticos orais podem ser divididos em categorias segundo seu mecanismo de ação principal.
[015] Uma categoria de agentes antidiabéticos orais são os que aumentam a secreção pancreática de insulina, também chamados hipoglicemiantes. Dentre eles existem as sulfonilureias que possuem ação prolongada durante o dia como: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida. Existe também as glinidas ou metiglinidas que possuem menor tempo de ação, atuando principalmente no período pós-prandial, após as refeições, alguns exemplos são: repaglinida e nateglinida.
[016] Outra categoria são os anti-hiperglicemiantes, que não aumentam a secreção pancreática de insulina. Dentro dessa categoria são encontradas diferentes classes de medicamentos com modos de ação distintos. Uma delas é o acarbose, inibidor da alfaglicosidase, que age reduzindo a velocidade de
absorção intestinal de glicose. Outra é a metformina, uma biguanida, que age principalmente diminuindo a produção hepática de glicose, mas também tem ação sensibilizadora periférica. Outra classe são as tiazolidinedionas, também conhecidas como glitazonas, como o pioglitazona e a rosiglitazona, que atuam aumentando a utilização periférica da glicose sensibilizando a ação da insulina endógena.
[017] A terceira categoria é constituída pelos medicamentos que possuem ação parecida com o GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e pelos chamados inibidores da DPP-IV (gliptinas). Os medicamentos com ação parecida ao GLP- 1 podem ser os que mimetizam sua ação, podendo ser a exenatida ou seus análogos, como a liraglutida. O GLP-1 é um peptídeo insulinotrópico dependente da glicose, que age aumentando a secreção de insulina com o aumento da glicemia. Já as gliptinas estabilizam os níveis do GLP-1 endógeno através da inibição da enzima que o degrada, a DPP-IV. O bloqueio da enzima DPP-IV faz com que a vida útil do GLP-1 aumente, promovendo a liberação de insulina, redução na velocidade do esvaziamento gástrico e inibição da secreção do glucagon, que aumenta a glicose do sangue. Alguns medicamentos que fazem parte dessa categoria são: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina.
[018] A última categoria consiste nos inibidores do contratransporte sódio glicose 2 e são medicamentos que promovem glicosúria através da inibição da recaptação da glicose nos rins. O controle da glicemia independe da secreção e ação da insulina, o que diminui o risco de hipoglicemia e favorece a perda de peso. Alguns medicamentos que fazem parte dessa categoria são: canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina.
[019] As opções de tratamento para o diabetes mellitus tipo 2 devem ser analisadas e escolhidas segundo o grau de tolerância à insulina do paciente. Em linhas gerais, segundo as diretrizes das sociedades americana, europeia e brasileira de diabetes, pacientes recém diagnosticados que apresentam estágio
inicial da doença devem fazer modificações em seus estilos de vida associadas ao uso de metformina. Caso haja intolerância a metformina, os medicamentos indicados para substituição são as gliptinas, como a sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina, e medicamentos miméticos ou análogos do GLP-1 , como a exenatida e liraglutida.
[020] Ainda outra linha de tratamento proposta para o diabetes mellitus tipo 2 é iniciar o tratamento quando o paciente ainda apresenta tolerância diminuída à glicose (TDG) para prevenir ou retardar o comprometimento das células [3. Nesse caso o paciente deve passar por mudanças em sua dieta e incorporar uma rotina de exercício físico ao seu dia-a-dia. Além disso ele deve iniciar o tratamento com metformina, para melhorar a sensibilidade à insulina, combinado com uma glitazona, como a rosiglitazona ou o pioglitazona, para melhorar a resistência à insulina e preservar a função das células [3 e exenatida, para preservar a função das células [3 e promover perda de peso.
[021] Dentre as opções medicamentosas disponíveis para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a metformina é o medicamento mais utilizado na prática clínica. A metformina age diminuindo a concentração de glicose apenas em situações de hiperglicemia, não diminuindo abaixo do normal. A metformina não age na secreção de insulina e também não tem efeito sem insulina circulante. Seu mecanismo de ação não é completamente estabelecido, mas acredita-se que a metformina aja principalmente diminuindo a produção de glicose no fígado. Além disso acredita-se que ela também diminua a absorção de glicose no intestino, melhore o transporte da glicose e sua captação do sangue para os tecidos e diminua a quantidade necessária de insulina para eliminação da glicose. A metformina possui ainda outros efeitos benéficos como redução no peso e prevenção da DM2. Sua posologia é de 1500 a 2550 mg por dia, dividido em três doses.
[022] Um artigo intitulado "Meta-analysis - Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus" analisou os resultados de 31 estudos com urn
total de 4570 participantes que possuíam risco de desenvolver diabetes mellitus e que utilizaram metformina em uma dosagem média de 1 ,6 g/dia por, em média 1 ,8 anos. Os resultados encontrados demonstram que o tratamento com metformina para pessoas em risco de desenvolver diabetes reduz seus índices de massa corporal (IMC) e sua resistência à insulina, melhora o perfil lipídico, reduzindo o colesterol de baixa densidade (LCL) e aumentando o colesterol de alta densidade (HDL), e diminuiu a incidência de novos casos de diabetes em até 40% se comparado com participantes que utilizaram placebo ou não fizeram tratamento algum. Além disso, o uso de metformina frente ao placebo resultou em redução da gordura visceral, circunferência abdominal, relação cintura-quadril, pressão sistólica e diastólica, massa ventricular esquerda, excreção de albumina na urina, dentre outros benefícios que podem reduzir o risco cardiovascular.
[023] A metformina também apresenta melhora nos quadros clínicos dos pacientes quando utilizada em baixas dosagens, tanto em monoterapia ou combinada com outros medicamentos. O uso da metformina em doses mais baixas reduz o principal efeito adverso relatado pelos pacientes, o desconforto gastrointestinal. O estudo "Efficacy of low-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus" confirmou o que já havia sido demonstrado em outros artigos anteriores, que doses baixas de metformina, de 500 a 750 mg por dia por 6 meses, diminuíram em até 23% os níveis de glicose em jejum e em até 15% os níveis de hemoglobina glicada. Outro estudo analisou a melhora no quadro clínico de pacientes utilizando metformina combinada a outro medicamento, tanto em altas dosagens (2000 mg por dia), quanto em baixas dosagens (1000 mg por dia) e concluíram que não houve diferença entre a eficácia e a segurança dos dois protocolos de tratamento, sendo a metformina de baixa dosagem indicada para pacientes com intolerância as altas doses utilizadas tradicionalmente.
[024] Outra opção de medicamento para tratamento do diabetes mellitus
tipo 2 são as gliptinas, dentre elas a mais utilizada é a sitagliptina. A sitagliptina age melhorando o efeito das incretinas GIP (polipeptídeo inibitório gástrico) e GLP-1 (peptídeo 1 tipo glucagon) no organismo. As incretinas são as principais responsáveis pela resposta de insulina após a ingestão de glicose, regulando a homeostase de glicose. O GLP-1 e o GIP são secretados no intestino após a ingestão de comida, estimulam a secreção de insulina e são rapidamente metabolizados pela enzima DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV). Nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 a secreção de GIP se mantém, mas a de GLP-1 é reduzida e a sitagliptina age impedindo a degradação de GLP-1 através da inibição da enzima DPP-IV que faz sua metabolização. A posologia de sitagliptina é de 50 a 200 mg de uma a duas doses ao dia.
[025] Um artigo intitulado "Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes" relatou um estudo random izado, duplo cego, ativo e controlado por placebo com 743 pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado e hemoglobina glicada média de 7,9%. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em seis grupos que recebiam 5 mg, 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia, 5 mg de glipzida por dia ou placebo durante 12 semanas. Ao final do tratamento os pacientes que utilizaram sitagliptina reduziram consideravelmente seus níveis de hemoglobina glicada frente aos que fizeram tratamento com placebo. Além disso a sitagliptina diminuiu de maneira significativa os níveis de glicose tanto em jejum quanto no período pós-prandial. Os pacientes que fizeram tratamento com glipzida apresentaram bons resultados para a diminuição da hemoglobina glicada, mas houve uma incidência bem maior de eventos adversos de hipoglicemia e um ganho de peso pelos pacientes. Das doses de sitagliptina administradas no estudo a que apresentou o melhor resultado foi a de 50 mg duas vezes ao dia.
[026] Outro medicamento que age controlando os níveis de GLP-1 no
tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a exenatida. A finalidade do tratamento é a mesma da encontrada no tratamento com sitagliptina, de melhorar os níveis de GLP-1 , mas a exenatida age mimetizando os efeitos das incretinas, com a diferença de ser resistente à degradação pela DPP-IV. A exenatida, assim como a metformina, possui como efeito secundário e benéfico a perda de peso. A posologia da exenatida é de 5 a 10 mcg duas vezes ao dia por via subcutânea.
[027] Outro artigo intitulado "Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years" relatou um estudo aberto e controlado por placebo com 217 pacientes que já faziam uso dos medicamentos metformina ou sulfonilureias, mas não conseguiam controlar a glicemia. Os pacientes seguiram tratamento com seus medicamentos usuais e além disso receberam placebo, 5 ou 10 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 30 semanas. Ao final das 30 semanas eles receberam 5 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 4 semanas e depois 10 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 3 anos ou mais. Os resultados após 3 anos de estudo demonstraram que a exenatida melhorou o controle da glicemia, melhorou os fatores de risco cardiovasculares e biomarcadores hepáticos além de produzir redução no peso dos pacientes.
[028] As glitazonas são outra opção de medicamento para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, dentre elas a mais utilizada é o pioglitazona, que aumenta a sensibilidade à insulina em músculo, adipócito e hepatócito (sensibilizadores da insulina). O pioglitazona ainda tem efeito secundário benéfico de prevenção do DM2. A posologia do pioglitazona é de 15 a 45 mg por dia.
[029] O estudo random izado, duplo cego e controlado por placebo intitulado "Metabolic Efficacy and Safety of Once- Daily Pioglitazone Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study" acompanhou 251 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 26 semanas. Os
pacientes foram divididos em três grupos, um recebia 15 mg de pioglitazona uma vez ao dia, outro recebia 30 mg de pioglitazona uma vez ao dia e o terceiro recebia placebo, além dos medicamentos foi prescrita uma dieta para todos os pacientes. Ao final do tratamento o grupo que utilizou 30 mg de pioglitazona apresentou uma diferença significativa na redução nos níveis de hemoglobina glicada, tanto em relação aos outros grupos de controle quanto a diferença do início do tratamento. O tratamento com pioglitazona, em ambas dosagens, diminuiu os valores de glicose em jejum e pós-prandial, ao contrário do grupo que recebeu placebo.
[030] Seja qual for o tratamento escolhido o diabetes mellitus tipo 2 geralmente requer um tratamento com diversos medicamentos que atuam em sinergia para melhorar a qualidade de vida dos pacientes, tendo em vista os diversos problemas acarretados pela doença. Ainda que o tratamento medicamentoso seja crucial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2, as vias de administração tradicionais, tanto a oral para os medicamentos metformina, sitagliptina e pioglitazona, quanto a via subcutânea, para a exenatida, possuem a desvantagem de ter uma baixa adesão terapêutica
[031] Segundo a organização mundial da saúde a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não segue o tratamento à risca e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.
[032] No tratamento medicamentoso tradicional do diabetes mellitus tipo 2 a via oral é a mais utilizada, porém ela é também a mais passível de falha, pois é sempre dependente da participação ativa (ou compliance) do paciente. Essa
falha decorrente da participação falha do paciente não ocorre com os implantes propostos neste documento.
[033] Doenças crônicas, como o diabetes mellitus tipo 2, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por um período estendido de tempo para conseguir tratar a doença. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.
[034] Além da baixa adesão ao tratamento, outra desvantagem no uso por via oral dos medicamentos para tratar o diabetes mellitus tipo 2 está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de doses sub ou suprafisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou ainda sofrerem com os efeitos adversos da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento.
[035] A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crônicas o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens. Dessa forma, é possível encontrar uma opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de agentes para tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, evitando picos de concentração e rápido declínio do medicamento no organismo, a fim de tratar e controlar os episódios de hiperglicemia observados nesses pacientes e tornar o tratamento independente da utilização da medicação por parte deles.
[036] Os termos "implante" ou "pellet" referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e
substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.
[037] Os termos "liberação prolongada", "liberação lenta" ou "liberação sustentada" dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.
[038] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.
[039] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.
Estado da técnica (Antecedentes da invenção)
[040] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes
reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptive por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptive, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.
[041] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.
[042] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptive bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptive por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.
[043] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.
[044] Observando as deficiências e problemas pré-existentes no tratamento convencional do diabetes mellitus tipo 2, o presente invento visa ser uma ferramenta, que aliada a mudanças no estilo de vida dos pacientes, como dieta
e exercício físico, auxilie esses pacientes no controle da hiperglicemia e na melhora de seus quadros clínicos, podendo ser utilizado tanto em pacientes que já possuem o diabetes mellitus tipo 2 e não necessitam de tratamento com insulina, quanto para pacientes que possuem tolerância diminuída a glicose. O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação e através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desses medicamentos e evitar a metabolização hepática dessas drogas, uma vez que através dos implantes elas são liberadas diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.
Descrição das figuras
[045] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:
Figura 1 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2;
Figura 2 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2;
Descrição detalhada da invenção
[046] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2.
[047] A "substância ativa", "ativo" ou "droga" se refere a um medicamento para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, que pode ser: metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida.
[048] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida presente no implante pode variar de 25 a 500 mg por implante e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso.
[049] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.
[050] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.
[051] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 8 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1 ) encontra-se na figura 1 .
[052] A fabricação do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 pode ser feita a partir da adição de 25 a 500 mg da droga
metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da droga, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1 ) ou outro formato desejado.
[053] Outra forma possível de fabricação do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a partir da mistura de 25 a 500 mg da droga metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.
[054] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.
[055] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1 ). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Sua esterilização pode ser feita por calor ou por raios gama.
[056] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo
metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático- co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D, L-lático.
[057] Ainda outra opção de implante para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 2) possuem um núcleo central (2.1 ) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 25 a 500 mg da substância ativa metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.
[058] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1 ) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.
[059] A liberação da droga metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.
[060] O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com esses implantes tem a vantagem de precisar de cerca de 8-20% das doses utilizadas por via oral. A redução da dose se deve à implantação da droga na camada subcutânea, que evita seu metabolismo de primeira passagem, reduzindo assim a dose necessária para manter uma biodisponibilidade do ativo. A liberação prolongada do ativo através do implante evita concentrações plasmáticas sub ou suprafisiológicas, os "picos e vales" que ocorrem na administração por via oral. Além disso, a duração do implante é de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes.
[061] Para o tratamento com metformina a posologia sugerida é de 500 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 45 g. Já com o implante de metformina a dosagem poderia cair para cerca de 3,6 g (8%) a 9,0 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.
[062] Para a tratamento com sitagliptina a posologia sugerida é de 50 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 4,5 g. Já com o implante de sitagliptina a dosagem poderia cair para cerca de 0,36 g (8%) a 0,90 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.
[063] Já no tratamento com pioglitazona a posologia sugerida é de 30 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 2,7 g. Já com o implante de pioglitazona a dosagem poderia cair para cerca de 0,22 g (8%) a 0,54 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.
[064] O tratamento com exenatida têm posologia sugerida de 20 mcg/dia através de injeção subcutânea, nesse caso a posologia para o implante segue a utilizada tradicionalmente. Em um tratamento de três meses (90 dias) com o implante de exenatida o paciente utilizaria 1 ,8 mg de exenatida.
[065] Para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o médico avalie o quadro clínico desse paciente e faça o acompanhamento da melhora de seus níveis de hiperglicemia. Com o decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.
[066] O tratamento utilizando os implantes com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 deve ser definido conforme quadro clínico do paciente e tendo em vista que os implantes de metformina, sitagliptina, pioglitazona e exenatida podem ser utilizados em conjunto ou separadamente, conforme avaliação médica. O implante de metformina visa diminuir a concentração de glicose no sangue, seja diminuindo sua produção no fígado ou sua absorção no intestino ou ainda melhorando sua captação do sangue para os tecidos. Já o implante de sitagliptina age de forma diferente, mas complementar ao de metformina, impedindo a degradação do GLP-1 e, por consequência, aumentando seus níveis no organismo e assim estimulando a síntese e secreção da insulina e reduzindo o glucagon. Aliado ao implante de sitagliptina o implante de exenatida age mimetizando o GLP-1 no organismo, mas sem sofrer degradação. Já o implante de pioglitazona age em sinergia com os outros, aumentando a sensibilidade à insulina nos tecidos.
[067] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas
pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.
[068] O implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 evita os "picos e vales" da administração por via oral e pela injeção subcutânea. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido de tempo. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, mantendo os níveis de glicose no sangue dentro do limite normal, melhorando a qualidade de vida do paciente e melhorando as taxas de manutenção do tratamento.
[069] Um dos medicamentos mais utilizados na prática clínica para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a metformina. O implante de metformina não causa os "picos e vales" de concentração do ativo no organismo se comparado a via oral de administração. A liberação mais baixa, mais contínua, estendida e diretamente na corrente sanguínea conseguida através do implante faz com que o paciente não lide com o desconforto gastrointestinal, sintoma adverso mais relatado na administração da metformina por via oral, sendo causa muitas vezes do abandono do tratamento.
[070] Os implantes de metformina e exenatida, além de controlar a hiperglicemia, também promovem a perda de peso. A perda de peso no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é essencial para auxiliar a manutenção dos níveis de glicose normais, uma vez que a obesidade é um dos principais fatores de risco do DM2 e responsável pelo agravamento do quadro clínico dos pacientes. Os implantes de metformina, pioglitazona e exenatida podem da mesma forma ser utilizados em pacientes que ainda não possuem diabetes mellitus tipo 2, mas que possuem tolerância diminuída à glicose. Esses implantes agem de forma preventiva contra a progressão da doença.
[071] Outra vantagem dos implantes do presente invento é a diminuição da
quantidade de medicamento necessário para o efeito terapêutico e a liberação do medicamento ser diretamente na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, toma sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.
Claims
1. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, CARACTERIZADO por haver na constituição do implante biodegradável 25 a 500 mg de metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida em partículas dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível, sendo a composição da matriz polimérica de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao peso do ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida;
2. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com a reivindicação 1 , CARACTERIZADO por o polímero biodegradável utilizado ser o Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera;
3. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por o implante adotar o padrão cilíndrico (1), em formato de haste com pontas retas ou arredondadas e comprimento entre 2 a 25 mm e diâmetro de 1 a 8 mm;
4. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA
DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com as reivindicações 1 , 2 e 3, CARACTERIZADO por o implante possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm, ocorrendo o revestimento total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento, empregando como membrana polimérica o poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D, L-lático;
5. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, CARACTERIZADO por o implante ser apresentado na forma não biodegradável ou não bioerodível (2), possuindo um núcleo central (2.1 ) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 25 a 500 mg de metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2);
6. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por o material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante não biodegradável ser o uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato- vinilo de etileno, ou dimetilpolisiloxano, possuindo a referida membrana a espessura de 0,2 até 1 mm e ocorrendo a inserção da metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida após sua moldagem, formando o núcleo central (2.1 ) do implante (2);
7. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1 , 2 e 3, CARACTERIZADO por o processo de fabricação do implante partir com a adição de 25 a 500 mg do ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida na solução da
matriz polimérica biodegradável escolhida na proporção de 1 a 20% em relação ao peso do ativo, havendo a formação de uma mistura homogênea, ocorrendo na sequência a secagem da solução e posterior moldagem por compressão utilizando um molde e aplicação de força mecânica sob a mistura para formar o implante no formato (1), finalizando o processo com o envase e esterilização do implante feita por calor ou por raios gama.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BRBR1020210017120 | 2021-01-29 | ||
BR102021001712-0A BR102021001712A2 (pt) | 2021-01-29 | 2021-01-29 | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2022160022A1 true WO2022160022A1 (pt) | 2022-08-04 |
Family
ID=82652688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/BR2021/050061 WO2022160022A1 (pt) | 2021-01-29 | 2021-02-08 | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
BR (1) | BR102021001712A2 (pt) |
WO (1) | WO2022160022A1 (pt) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050079200A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-04-14 | Jorg Rathenow | Biocompatibly coated medical implants |
WO2008008363A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides |
WO2010009335A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US20110212138A1 (en) * | 2008-09-04 | 2011-09-01 | Houchin Mary L | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
US20160051477A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Saji Gopinathan | Method for Administering Metformin |
WO2016149561A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Oak Crest Institute Of Science | Subdermal implants for the sustained delivery of water-soluble drugs |
WO2019097262A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Rebio Technologies Oy | Composition |
CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-01-29 BR BR102021001712-0A patent/BR102021001712A2/pt unknown
- 2021-02-08 WO PCT/BR2021/050061 patent/WO2022160022A1/pt active Application Filing
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050079200A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-04-14 | Jorg Rathenow | Biocompatibly coated medical implants |
WO2008008363A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides |
WO2010009335A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US20110212138A1 (en) * | 2008-09-04 | 2011-09-01 | Houchin Mary L | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
US20160051477A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Saji Gopinathan | Method for Administering Metformin |
WO2016149561A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Oak Crest Institute Of Science | Subdermal implants for the sustained delivery of water-soluble drugs |
WO2019097262A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Rebio Technologies Oy | Composition |
CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
HENRY ROBERT R ET AL: "Continuous subcutaneous delivery of exenatide via ITCA 650 leads to sustained glycemic control and weight loss for 48 weeks in metformin-treated subjects with type 2 diabetes", JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, vol. 28, no. 3, 1 May 2014 (2014-05-01), pages 393 - 398, XP002781712, DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2013.12.009 * |
KALRA SANJAY, BANSHI SABOO: "Exenatide implant therapy in diabetes", RECENT ADVANCES IN ENDOCRINOLOGY, 1 October 2018 (2018-10-01), pages 1538 - 1540, XP055957987, [retrieved on 20220906] * |
ROCHA BORGES ANA MARGARIDA: "Development of subcutaneous prolonged release of protein drugs by implants", MONOGRAFIA REALIZADA NO AMBITO DA UNIDADE ESTAGIO CURRICULAR DO MESTRADO INTEGRADO EM CIENCIAS FARMACEUTICAS, 1 July 2016 (2016-07-01), XP055957969, [retrieved on 20220906] * |
YUAN WEIEN, CAI YUNPENG, LIANGMING WEI LIANGMING, MA LIUQING, HUANG XIWEN, TAO ANQI, LIU ZHENGUO: "Long-acting preparations of exenatide", DRUG DESIGN, DEVELOPMENT AND THERAPY, vol. 7, 1 September 2013 (2013-09-01), pages 963 - 970, XP055958008, DOI: 10.2147/DDDT.S46970 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR102021001712A2 (pt) | 2022-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Khursheed et al. | Treatment strategies against diabetes: Success so far and challenges ahead | |
EP1558220B1 (en) | Oral compositions for treatment of diabetes | |
ES2150889T3 (es) | Combinacion de glibenclamida-metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii. | |
TWI241185B (en) | Antidiabetic formulation | |
CN104981240B (zh) | 通过控制血糖水平用于治疗糖尿病及相关病症的组合物、方法以及用途 | |
TWI280125B (en) | Pharmaceutical compositions for treating type 2 diabetes in drug naive human patients | |
KR20110120866A (ko) | 당뇨병 치료 조성물 및 치료방법 | |
CN110267648A (zh) | 毒蜥外泌肽(9-39)的缓冲制剂 | |
US20150290162A1 (en) | Composition and method for control of diabetes | |
PL191222B1 (pl) | Zastosowanie tetrahydrolipstatyny do wytwarzania doustnego farmaceutycznego preparatu do leczenia cukrzycy typu II | |
CN111201022A (zh) | 加波沙朵在治疗糖尿病及相关状况中的用途 | |
US20030224046A1 (en) | Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent | |
PT1274414E (pt) | Administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia | |
AU2019101470B4 (en) | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same | |
WO2022160022A1 (pt) | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo | |
BR102020014545A2 (pt) | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da obesidade e processo | |
US20230255882A1 (en) | Long-lasting resorbable subcutaneous implant with sustained release of pre-concentrated pharmacologically active substance in polymer for the treatment of parkinsons disease | |
BR112020018362A2 (pt) | Composição de glp-1 para tratar obesidade e controle de peso | |
WO2022177742A2 (en) | Tirzepatide therapeutic methods | |
EP2845590A1 (en) | Composition for treatment of diabetes | |
BR102021022749A2 (pt) | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para a insulinoterapia no diabetes mellitus e processo | |
US20230190741A1 (en) | Long-lasting reabsorbable subcutaneous implant with sustained release of pre-concentrated pharmacologically active substance in polymer for the treatment of erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia | |
Chandramohan et al. | REVIEW ON DEVELOPMENT OF SUSTAINED RELEASE CAPSULES INCORPORATING MATRIX GRANULES OF GLIMEPIRIDE | |
BR102020025389A2 (pt) | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da dependência a nicotina e processo | |
Quillen et al. | Type 2 diabetes management: A comprehensive clinical review of oral medications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 21921689 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 21921689 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |