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Combinacion de glibenclamida-metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii.
ES2150889T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Giulio Barelli Massimo De Regis - Current Assignee
- Abiogen Pharma SRL
Worldwide applications
Application ES96938124T events
1996-11-07
2000-12-16
2004-01-01
Application granted
2004-01-01
2016-11-07
Anticipated expiration
Status
Expired - Lifetime
Description
translated from
Combinación de
glibenclamida-metformina para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo II.
La presente invención se refiere al uso de una
combinación integrada por glibenclamida y metformina en una relación
específica como medicamento para el tratamiento de la diabetes
mellitus de tipo II.
Se sabe que la diabetes de tipo II
insulinoindependiente (NID) es una enfermedad metabólica frecuente y
la causa principal de la hiperglucemia. En los últimos años, se ha
demostrado que la diabetes mellitus de tipo II es una enfermedad
heterogénea, con aspectos metabólicos complejos y sin aclarar, que
se caracteriza por tres anomalías metabólicas principales que
contribuyen a la hiperglucemia: la disminución parcial o total de la
secreción de insulina, la resistencia de los tejidos periféricos a
la insulina y la mayor producción hepática de glucosa en estado de
ayuno.
La dieta y el ejercicio físico se reconocen
unánimemente como la base del tratamiento de la diabetes de tipo II:
ambos llevan a una reducción de la resistencia a la insulina y, a
largo plazo, a una mejora de la deficiencia de secreción del
páncreas.
No obstante, estas previsiones son insuficientes
y es necesaria la ayuda farmacológica con agentes hipoglucemiantes
orales. En la actualidad, las dos principales familias de agentes
hipoglucemiantes orales son las sulfonilureas y las biguanidas.
En la mayoría de los casos, el uso de las
sulfonilureas y las biguanidas en monoterapia permite obtener un
control glucometabólico eficaz durante algunos años, si se mantiene
un régimen de dieta y comportamiento adecuado. Sin embargo, la
eficacia del tratamiento con agentes hipoglucemiantes orales puede
disminuir con el tiempo.
Después de una respuesta inicial positiva que
puede durar 4-5 años, la monoterapia se vuelve
ineficaz en un porcentaje considerable de pacientes. Estos son los
llamados "fracasos secundarios" del tratamiento con los agentes
hipoglucemiantes orales. Se estima que ese fracaso ocurre cada año
en el 5-10% de los pacientes que siguen un
tratamiento con sulfonilureas; por tanto, después de 10 años, sólo
el 50% de los pacientes muestra todavía una respuesta
satisfactoria.
El fracaso secundario de los pacientes que siguen
un tratamiento con metformina parece tener una incidencia que se
superpone a la mencionada más arriba.
Estudios recientes han demostrado que además de
una deficiencia cualitativa y cuantitativa de la secreción de
insulina, la manifestación asociada de procedimientos de
resistencia a la insulina es la base de la diabetes NID.
Las sulfonilureas son capaces de estimular la
liberación de insulina, pero no son capaces de actuar sobre la
resistencia a la insulina, y las biguanidas son capaces de actuar
sobre la resistencia a la insulina mientras que no son capaces de
estimular la secreción de insulina; por tanto, la lógica terapéutica
de los estudios mencionados aconseja el uso de formulaciones mixtas
de medicamentos capaces de remediar la deficiencia de secreción de
insulina y el procedimiento de resistencia a la insulina.
Vigneri et al. (Diabete & Metabolisme,
1991, (17), 232-234) han abordado el problema del
fracaso secundario con el tratamiento con sulfonilurea en la
diabetes NID. Los autores han propuesto una combinación de
glibenclamida-metformina a una dosis diaria de 15 mg
y 1.500 mg, respectivamente, como alternativa al tratamiento
insulínico agregado a la glibenclamida.
De este modo, el tratamiento combinado
(sulfonilurea + biguanida) desempeña un papel terapéutico
específicamente importante, puesto que permite obtener un control
metabólico eficaz en los pacientes con diabetes de tipo II en la
cual el tratamiento sólo con sulfonilureas o sólo con biguanidas se
vuelve ineficaz con el tiempo.
En el tratamiento oral de la diabetes de tipo II
se usan dos biguanidas: fenformina y metformina. Aún cuando el
primero se sigue utilizando mucho, varios datos de la bibliografía
demuestran con claridad que la metformina ejerce una acción
normoglucémica eficaz sin riesgo de acidosis láctica en el paciente,
como puede ocurrir en algunos casos cuando se usa la fenformina. Por
consiguiente, por lo general se acepta que la metformina es la
biguanida preferida para el tratamiento de la diabetes de tipo
II.
El Solicitante ha encontrado, durante estudios
clínicos, que la dosis diaria máxima de sulfonilureas considerada
óptima para los casos más graves, apenas controlables, es de 15 mg.
Sin embargo, para obtener el máximo efecto terapéutico junto con una
reducción de los efectos adversos esa dosis debe combinarse con una
dosis máxima de biguanida de 1.500 mg.
En la actualidad se comercializan 4 combinaciones
que usan una mezcla de metformina y glibenclamida (tabla 1). En la
primera combinación, la dosis de glibenclamida es 2,5 mg y la dosis
de metformina (expresada como clorhidrato) es 500 mg para cada
comprimido, es decir que la relación ponderal es de 1:200. En otras
combinaciones las dosis son: 2,5 mg de glibenclamida y 400 mg de
metformina, es decir que la relación ponderal es de 1:160.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llll}\hline
Nombre \+ Fabricante \+ S (dosis/cp) \+ M (dosis/cp) \\\hline
Glucomide \+ Lipha \+ Glibenclamida \+ Metformina \\ \+ \+
(2,5 mg) \+ (500 mg) \\ Glibomet \+ Guidotti \+ Glibenclamida
\+ Metformina \\ \+ \+ (2,5 mg) \+ (400 mg) \\ Suguan M \+
Hoechst \+ Glibenclamida \+ Metformina \\ \+ \+ (2,5 mg) \+
(400 mg) \\ Bi - Euglocon M \+ Boehringer M \+
Glibenclamida \+ Metformina \\ \+ \+ (2,5 mg) \+ (400 mg)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Sin embargo, se debería señalar que ninguna de
estas formulaciones logra un efecto terapéutico óptimo debido al
desequilibrio entre los medicamentos de la combinación. De hecho,
usando las formulaciones mencionadas más arriba para obtener la
dosis máxima de sulfonilurea de 15 mg que se considera óptima para
los casos más graves, apenas controlables, se deben tomar 6
comprimidos del medicamento, recibiendo así
2.400-3.000 mg de metformina que es una dosis mucho
más alta que la dosis máxima recomendada (1.500 mg).
Por lo tanto, el problema aún no resuelto es
encontrar una combinación capaz de obtener el máximo aumento del
efecto terapéutico con dosis equilibradas de los medicamentos
individuales, disminuyendo así paralelamente los efectos
adversos.
Una investigación que aborde esta cuestión tiene
suma importancia, si se tiene en cuenta que en la diabetes de tipo
II con frecuencia es necesario aumentar progresivamente las dosis de
medicamentos hipoglucemiantes con el tiempo.
La presente invención resuelve el problema de
proporcionar un medicamento eficaz para el tratamiento de la
diabetes mellitus de tipo II en los casos de insuficiencia
secundaria con la combinación de
glibenclamida-metformina utilizada en la actualidad
para el tratamiento.
Actualmente se ha encontrado que la combinación
de glibenclamida y metformina (expresada como clorhidrato) con una
relación ponderal de 1:100, como para permitir una administración
diaria de 15 mg de glibenclamida y 1.500 de metformina, es adecuada
para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la
diabetes mellitus de tipo II en cualquier momento de la evolución
de la enfermedad, desde su inicio hasta los casos más graves.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es el uso de la combinación mencionada más arriba, junto
con los portadores y excipientes convencionales, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de
tipo II en particular en los casos con "fracaso secundario"
con una combinación de glibenclamida-metformina
utilizada en la actualidad para el tratamiento.
Conforme a una primera realización preferida de
la presente invención, la combinación de las dos sustancias activas
se usa en un medicamento en forma de comprimidos con una dosis de 5
mg de glibenclamida y 500 mg de metformina. Este medicamento es útil
para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.
El equilibrio entre dichas dosis hace óptimos los
efectos terapéuticos en cualquier momento de la evolución de la
enfermedad, desde los casos más leves a los más graves y, en
particular, cuando es necesario aumentar progresivamente las dosis
de ambas sustancias con el tiempo.
Por el contrario, cuando se usen relaciones de
mezcla diferentes a la propuesta en la presente invención, pueden
producirse los siguientes casos:
- -
- cuando las relaciones sean menores a las recomendadas, el número de pacientes diabéticos con control metabólico sin duda disminuirá.
- -
- cuando se excedan las dosis recomendadas, habrá un riesgo real de efectos adversos.
Por consiguiente, el número de pacientes
afectados que responde al tratamiento será mayor y, a su vez, el
inicio de riesgos terapéuticos disminuirá sólo cuando ambos
medicamentos se administren combinados a las dosis presentes en el
comprimido, o a dosis múltiplo o submúltiplo de esta.
Además, se ha demostrado que los aumentos de
dosis por encima de los límites máximos aquí recomendados de 15 mg
de glibenclamida y 1.500 mg de metformina diarios no producen
efectos terapéuticos más favorables.
Por último, se debe destacar que las dosis
mencionadas más arriba teóricamente se pueden lograr también usando
los dos medicamentos por separado. Sin embargo, esto implica la
necesidad de tomar el doble de comprimidos por día, con los claros
problemas de cumplimiento que acarrea, en especial en los pacientes
ancianos que requieren tratamientos concomitantes para otras
patologías que con frecuencia están asociadas a la diabetes, tales
como la hipertensión y las vasculopatías.
Dicha combinación de dosificaciones se puede usar
en la diabetes NID partiendo del inicio de la enfermedad, puesto que
la relación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina siempre
será equilibrada, tanto en las dosis múltiplo como submúltiplo. De
hecho, cuando se subdividen los comprimidos para obtener así dosis
diarias menores o fraccionadas, siempre se mantiene constante la
relación, la cual es equilibrada. Por tanto, conforme a una segunda
realización de la presente invención, el medicamento tiene la forma
de un comprimido divisible que contiene la combinación descrita más
arriba.
Como alternativa, se pueden preparar comprimidos
que contengan fracciones de la dosis preferida, siempre manteniendo
la relación 1:100 entre los dos principios activos.
Análogamente, en los casos más graves de diabetes
con descompensación metabólica, que no se pueden controlar con la
combinación de medicamentos disponible comercialmente (de modo que
los pacientes deben cambiar al tratamiento con insulina), la
combinación de la invención siempre permite seguir tratándolos con
el tratamiento oral, incluso durante un periodo prolongado, lo cual
obviamente beneficia a los mismos pacientes.
Como confirmación de lo afirmado más arriba, a
continuación se describen las características del estudio y los
resultados de la experimentación llevada a cabo:
Se han estudiado aproximadamente 100 pacientes
que padecen diabetes de tipo II (insulinoindependiente). La muestra
se calculó para que se pudiese detectar una reducción media con
importancia clínica de los valores de glucohemoglobina A1c igual o
mayor de 0,6%, y una reducción media de la glucemia igual o mayor de
18 mg/dl durante las 16 semanas de tratamiento. Las desviaciones
típicas previstas fueron: para la HbA1c 1,46% y para la glucemia en
ayunas 44 mg/dl. El análisis usa un nivel de significación del 0,05%
y una potencia estadística de la prueba de 0,80 (prueba
bilateral).
Se estudiaron 98 pacientes con diabetes mellitus
de tipo II (insulinoindependiente). Su edad promedio fue de 57,3
\pm 6,6 años.
El grupo de pacientes consistió en 45 varones
(46%) y 53 mujeres (54%) de edades comparables.
La glucemia en ayunas medida en el Examen 1 fue
219 \pm 37 mg/dl (intervalo de confianza del 95%:
211-226 mg/dl; percentilo 10-90º:
184-272 mg/dl), la glucosuria de 24 horas 25 \pm
36 g (intervalo de confianza del 95%: 18-33 g;
percentilo 10-90: 7-64 g), ninguno
de los pacientes presentó acetonuria y la glucohemoglobina A1c fue
9,1 + 0,9% (intervalo de confianza del 95%:
8,9-9,2%; percentilo 10-90º:
8-10,1%).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llllll}\hline
Centro \+ 1 \+ 2 \+ 3 \+ 4 \+ ANOVA \\ \+ \+ \+ \+ \+ p
unilateral = \\\hline N \+ 9 \+ 31 \+ 38 \+ 20 \+ \\ Glucemia
en ayunas \+ 219 \pm 41 \+ 211 \pm 33 \+ 221 \pm 42 \+ 226
\pm 29 \+ ns \\ (mg/dl) \+ \+ \+ \+ \+ \\ Glucosuria de 24 \+
11 \pm 14 \+ 25 \pm 25 \+ 37 \pm 54 \+ ** \+ 0,026 \\
horas (g/24 horas) \+ * \+ \+ \+ \+ \\ Acetonuria \+ 0 \+ 0 \+
0 \+ 0 \+ -- \\ Glucohemoglobina \+ 8,8 \pm 1,1 \+ 9,1 \pm
0,7 \+ 8,8 \pm 1,0 \+ 9,6 \pm 0,4 \+ 0,002 \\ A1c(%) \+
\+ \+ \+ * \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,05 Centro 1 frente a Centro
3
** En el Centro 4, glucosuria fue medida con un
procedimiento
semicuantitativo.
\bullet p < 0,05 Centro 4 frente a Centro s
1, 2,
3
Los parámetros en los que se basa la evaluación
de la eficacia del tratamiento son:
- 1.
- Glucemia en ayunas.
- 2.
- Glucemia posprandial.
- 3.
- Glucosuria de 24 horas.
- 4.
- Presencia de acetona en la orina.
- 5.
- Glucohemoglobina (HbA1c).
Otros parámetros importantes evaluados durante el
estudio son:
- 1.
- Peso corporal.
- 2.
- Niveles de colesterol total en plasma.
- 3.
- Niveles de colesterol HDL en plasma.
- 4.
- Niveles de colesterol LDL en plasma.
En la tabla B se presentan los valores medios de
la glucemia en ayunas puestos de manifiesto durante el estudio.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{lllllllll}\hline
Exámenes \+ 1 \+ 2 \+ 2b \+ 3 \+ 4 \+ 5 \+ 6 \+ Análisis de
varianza \\ Semanas \+ -3 \+ 0 \+ 2 \+ 4 \+ 8 \+ 12 \+ 16
\+ para mediciones \\ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ repetidas, p
< \\\hline Todo el grupo M \pm (ds) \+ 219 \+ 226 \+ 194*
\+ 192* \+ 192* \+ 186* \+ 184* \+ Análisis de 1 factor \\
\+ (37) \+ (58) \+ (52) \+ (50) \+ (55) \+ (51) \+ (53) \+
0,0001 (F = 24) \\\hline Centros individuales: \+ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \+ Análisis de 1 factor \\ Centro 1 \+ 224 \+ 248 \+ 225
\+ 236 \+ 232 \+ 221 \+ 232 \+ 0,426 \\ Centro 2 \+ 214 \+
197 \+ 171 \NAK \+ 173 \NAK \+
171 \NAK \+ 161 \NAK \+ 174 \NAK
\+ 0,0001 \\ Centro 3 \+ 222 \+ 247 \+ 207\textdollar \+
206\textdollar \+ 216\textdollar \+ 213\textdollar \+
203\#\textdollar \+ 0,0001 \\ Centro 4 \+ 226 \+ 220 \+ 184*
\+ 174* \+ 162* \+ 156* \+ 145* \+ 0,0001 \\ Anova unilateral
(p <) \+ ns \+ 0,002 \+ 0,003 \+ 0,003 \+ 0,001 \+ 0,001
\+ 0,001 \+ \\ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ Análisis de 2
factores \\ Entre centros \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 0,0001 \\
Entre exámenes \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,001 frente a Examen 1 y Examen
2
\leavevmode\NAKp < 0,001 frente a Examen 1; p < 0,01 frente a Examen 2
# p < 0,05 frente a Examen
1
\leavevmode\textdollarp < 0,01 frente a Examen 2
En todo el grupo de pacientes, la glucemia en
ayunas ya había tenido una reducción significativa después de tan
solo dos semanas (p < 0,001); dicha reducción se mantuvo
posteriormente durante todo el estudio (16 semanas). Se obtuvieron
resultados similares del análisis llevado a cabo para los centros
individuales (Centros 2-4). Sólo en el Centro 1, no
se detectó disminución de la glucemia, en parte debido al pequeño
número (n = 9) de pacientes estudiados (tabla B).
La tabla C muestra los resultados de la evolución
de la glucemia en los pacientes estratificados en función del Índice
de Masa Corporal (IMC; peso normal: IMC < 25 kg/m^{2}, n = 21;
exceso de peso: IMC 25-30 kg/m^{2}, n = 52;
obesos: IMC \geq 30 kg/m^{2}, n = 259).
Glucemia en ayunas: cambios durante el
estudio
Los pacientes se estratificaron por IMC (Índice
de Masa Corporal)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{lllllllll}\hline
\+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ Varianza \\ Exámenes \+ 1 \+ 2
\+ 2b \+ 3 \+ 4 \+ 5 \+ 6 \+ del análisis \\ Semanas \+ \+
\+ \+ \+ \+ \+ \+ de \\ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
mediciones \\ \+ -3 \+ 0 \+ 2 \+ 4 \+ 8 \+ 12 \+ 16 \+
repetidas, p \\ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ < \\\hline IMC
\+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ Análisis de \\ \+ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \+ 1 factor \\ < 25 kg/m ^{2} \+ 214 \+ 212 \+ 180*
\+ 167* \+ 173* \+ 175* \+ 168* \+ 0,0001 \\
25 - 30 kg/m ^{2} \+ 220 \+ 223 \+ 192* \+ 196*
\+ 194* \+ 186* \+ 182* \+ 0,0001 \\ \geq 30 kg/m ^{2} \+
227 \+ 247 \+ 208 \NAK \+ 208 \NAK \+
207 \NAK \+ 196 \NAK \+ 205 \NAK
\+ 0,035 \\ ANOVA \+ ns \+ ns \+ ns \+ 0,02 \+ ns \+ ns \+ \+
\\ unilateral (p <) \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \+ \+ Análisis de \\ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 2
factores \\ Entre grupos \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 0,0001 \\
Entre exámenes \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,001 frente a Examen 1 y Examen
2
\leavevmode\NAKp < 0,05 frente a Examen 2
Los efectos del tratamiento son claros (análisis
de varianza de mediciones repetidas; p < 0,0001) en los pacientes
con peso corporal normal y en los pacientes con exceso de peso (IMC
= 25-30 kg/m^{2}) que son menos sensibles; pero
siguen siendo estadísticamente significativos (p < 0,035) en el
subgrupo de los obesos (IMC > 30 kg/m^{2}).
En la tabla D se presentan los valores medios de
glucemia en ayunas que se manifestaron durante el estudio. La
glucemia posprandial, medida al inicio y al final del estudio,
estuvo sujeta a una disminución significativa en todo el grupo de
pacientes (318 a 267 mg/dl) y en cada uno de los subgrupos definidos
por el Índice de Masa Corporal.
Glucemia posprandial: cambios durante el
estudio.
En la segunda parte de la tabla los pacientes se
estratifican según su IMC (Índice de Masa Corporal).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llll}\hline
Exámenes \+ 2 \+ 6 \+ t de Student para \\ \+ 0 \+ 16 \+
semanas de datos \\ \+ \+ \+ pareados (p <) \\\hline Todo
el grupo \+ 318 \+ 267 \+ 0,0001 \\ \+ (64) \+ (79) \+
\\\hline IMC \+ \+ \+ Análisis de varianza de \\ \+ \+ \+
las mediciones (1 factor) \\ < 25 kg/m ^{2} \+ 317 \+ 252
\+ 0,0001 \\ 25 - 30 kg/m ^{2} \+ 320 \+ 263 \+
0,0001 \\ \geq 30 kg/m ^{2} \+ 313 \+ 287 \+ 0,001 \\ ANOVA
unilateral (p <) \+ ns \+ ns \+ \\ \+ \+ \+ Análisis de 2
factores \\ Entre grupos \+ \+ \+ ns \\ Entre exámenes \+ \+
\+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los efectos adversos fueron infrecuentes y leves;
en la práctica sólo se presentaron efectos adversos
gastrointestinales tales como náuseas, dolor abdominal y diarrea,
más o menos combinados.
En el estudio clínico llevado a cabo, se
administró la combinación propuesta (glibenclamida 5 mg - metformina
500 mg) durante 16 semanas a los pacientes con diabetes de tipo II
en los cuales el tratamiento combinado de
glibenclamida-metformina a las dosis actualmente
disponibles en el mercado ya no proporcionaba un control metabólico
aceptable.
Los principales resultados de la evaluación de la
eficacia fueron la disminución significativa de la glucemia en
ayunas (- 35 mg/dl), de la glucemia 2 horas después de las comidas
(- 51 mg/dl) y de la HbA1c (- 0,9%).
Estos resultados tienen un valor particular si se
tiene en cuenta que:
- 1.
- Los pacientes con un trastorno diabético más grave (que requiere el uso de dosis altas de glibenclamida y metformina), en realidad ya no respondían más a las combinaciones comercialmente disponibles de sulfonilurea y metformina y, como consecuencia de esto, era necesario iniciar la siguiente opción terapéutica, es decir, el agregado de insulina al tratamiento oral o la sustitución total de este último por la propia insulina. Estos casos se trataron con éxito y los resultados obtenidos demuestran que la combinación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina es una herramienta terapéutica importante que permite obtener un control eficaz del metabolismo de los glúcidos sin abandonar el uso del único tratamiento hipoglucemiante oral, obteniendo así un efecto favorable adicional sobre la calidad de vida de los mismos pacientes.
- 2.
- Por el contrario, para los casos menos graves, la relación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina, se puede subdividir como se desee para obtener una dosis diaria menor o fraccionada, que permita así tratar la enfermedad desde su inicio, puesto que la razón entre la glibenclamida y la metformina aún cuando se fraccione resultará estar muy bien equilibrada.
En cuanto a los aspectos relativos a la
aplicabilidad industrial, los medicamentos según la invención se
proporcionan en forma de una composición farmacéutica, que se puede
preparar según las técnicas convencionales conocidas por los
expertos en la técnica correspondiente, descritas por ejemplo en el
``Manual de Ciencias Farmacéuticas de Remington'' (Remington's
Pharmaceutical Science Handbook, Mack. Pub., Nueva York,
EE.UU.).
Entre las composiciones farmacéuticas destinadas
al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, se prefieren las
que se administran por vía oral como los comprimidos recubiertos o
sin recubrir, las cápsulas, las grageas, los granulados, las
suspensiones orales, los microgránulos y las tabletas de liberación
controlada.
La metformina se usa preferiblemente en la forma
de clorhidrato de metformina. Desde luego, también es posible usar
cantidades equivalentes de otras sales de fosfato, sulfito,
ditionato, acetato, benzoato, citrato y similares, opcionalmente
junto con tampones adecuados.
Por el contrario, la glibenclamida es una
sustancia insoluble.
El compuesto mencionado se debe administrar en
dosis comparativamente altas (5 mg de glibenclamida + 500 mg de
metformina-HCl) y durante periodos prolongados para
obtener una acción total; por consiguiente, la vía oral se ha
considerado como el método de administración más simple.
En el estudio galénico realizado para lograr la
forma farmacéutica más adecuada, se tuvieron en cuenta los
siguientes objetivos:
- -
- contacto fácil de los principios activos en estado disperso con la mucosa gastrointestinal.
- -
- facilidad de tragado.
- -
- flexibilidad posológica.
- -
- optimización de las características técnicas del granulado para una elaboración con dispositivos rápidos.
- -
- elección del material adecuada para la conservación del producto.
- -
- procedimiento de fabricación fácil de realizar y económico.
Debido a las altas dosis unitarias requeridas, se
ha elegido la formulación farmacéutica en forma de comprimidos para
chupar, con una división central para partirlo, puesto que se la
considera la más adecuada. Los comprimidos de este tipo pueden tener
una composición como se describe en el Ejemplo 1.
De hecho esto permite, con tamaños relativamente
limitados, portar el principio activo de forma tal que se pueda
combinar una elaboración favorable con unas características
biofarmacéuticas y técnicas óptimas y, además, que se pueda tragar
mejor.
Los comprimidos se sometieron a granulación
húmeda; los excipientes descritos más abajo se eligieron tras varias
pruebas de laboratorio para encontrar la cantidad de cada
excipiente que facilitara la elaboración manteniendo las
características biofarmacéuticas y tecnológicas de los
comprimidos:
- -
- almidón de maíz; diluyente y disgregante.
- -
- sílice precipitado: promueve la cohesión de los granulados mejorando su aptitud para fluir.
- -
- celulosa microcristalina (Avicel PH 101): un diluyente que favorece la formación de gránulos compactos y, por tanto, de comprimidos más resistentes, al tiempo que contribuye a la disgregación de la forma farmacéutica y promueve la penetración de líquido dentro de él por capilaridad.
- -
- gelatina: un aglutinante usado en solución para humedecer la mezcla granular.
- -
- glicerina: se usa en la solución de la gelatina para promover la humectación y como plastificante.
- -
- talco: un lubricante.
- -
- estearato de magnesio: un lubricante sólido que es eficaz en cantidades que no afectan significativamente el tiempo de disgregación de los comprimidos.
Para mejorar la manipulación y el tragado, se
aplicó además un recubrimiento a los comprimidos que consiste en una
película de metilhidroxipropilcelulosa como agente formador de
película, dióxido de titanio como opacificante y polietilenglicol
400 como plastificante. La compatibilidad entre el principio activo
y los excipientes elegidos se evaluó por estudios preliminares de
estabilidad acelerada.
Por último, para la elección del envase, se
tuvieron en cuenta las características fisicoquímicas de la
sustancia activa y del comprimido para garantizar una conservación
sin riesgo. El medicamento de la invención mostró una estabilidad
muy buena en un blíster que consta de PVC/PVDC y aluminio.
El procedimiento de fabricación se realizó por
granulación húmeda, con amasado en un granulador rápido y secado en
un secador por circulación de aire y en un secador granulador en
lecho fluidizado. En ambos casos se obtuvieron comprimidos con las
características deseadas.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
la invención.
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Glibenclamida \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 5,00\cr
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
500,00\cr Almidón de maíz \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
57,50\cr Sílice precipitado \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
20,00\cr Celulosa microcristalina \qquad \+ \qquad mg \qquad \+
\qquad 65,00\cr Gelatina \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
40,00\cr Glicerina \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 17,50\cr
Talco \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 17,50\cr Estearato de
magnesio \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 7,50\cr
Metilhidroxipropilcelulosa \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
12,50\cr Dióxido de titanio \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
6,25\cr Polietilenglicol 400 \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
1,25\cr Peso medio unitario teórico \qquad \+ \qquad mg \qquad \+
\qquad
750,00\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Glibenclamida \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 5,00\cr
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
500,00\cr Polivinilpirrolidona \qquad \+ \qquad mg \qquad \+
\qquad 22,00\cr Sacarosa \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
1.000,0\cr Manitol \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 821,00\cr
Sacarinato de sodio \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 10,00\cr
Sabor a naranja \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 37,00\cr
Sabor a limón \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad 10,00\cr Peso
medio unitario teórico \qquad \+ \qquad mg \qquad \+ \qquad
2.405,00\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Glibenclamida \qquad \+ \qquad g \qquad \+ \qquad 10,100\cr
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad g \qquad \+ \qquad
0,047\cr Carboximetilcelulosa de sodio \qquad \+ \qquad g \qquad
\+ \qquad 0,079\cr Celulosa microcristalina \qquad \+ \qquad g
\qquad \+ \qquad 0,300\cr Esencia de cereza negra silvestre \qquad
\+ \qquad g \qquad \+ \qquad 0,089\cr Esencia de anís \qquad \+
\qquad g \qquad \+ \qquad 0,050\cr Glicerol \qquad \+ \qquad g
\qquad \+ \qquad 10,000\cr Metil p - hidroxibenzoato
\qquad \+ \qquad g \qquad \+ \qquad 0,050\cr Sacarosa \qquad \+
\qquad g \qquad \+ \qquad 77,470\cr Agua depurada q.s.p. \qquad
\+ \qquad ml \qquad \+ \qquad
100\cr}
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
1. Uso de una combinación de
glibenclamida-clorhidrato de metformina con una
relación ponderal de 1:100 para la preparación de un medicamento
monodosis útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo
II en casos de insuficiencia secundaria, con una combinación de
glibenclamida-clorhidrato de metformina en una
relación ponderal mayor de 1:100.
2. Uso de una combinación de
glibenclamida-clorhidrato de metformina en una
relación ponderal de 1:100 para la preparación de un medicamento
monodosis útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo
II en casos de insuficiencia secundaria, con una combinación de
glibenclamida-clorhidrato de metformina en una
relación ponderal de 1:160 ó 1:200.
3. Uso según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, que se caracteriza porque el medicamento es
adecuado para la administración de una dosis diaria de hasta 15 mg
de glibenclamida y 1.500 mg de metformina.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, en el medicamento la dosis unitaria
contiene 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina.
5. Uso según la reivindicación 4, en el cual el
medicamento tiene la forma de un comprimido.
6. Uso según la reivindicación 5, en el cual el
medicamento tiene la forma de un comprimido divisible.
7. Uso según la reivindicación 1 ó 2 y cualquiera
de las reivindicaciones 3 a 6, que se caracteriza porque en
el medicamento, el clorhidrato de metformina se reemplaza por una
cantidad equivalente de otra sal farmacéuticamente aceptable.