ES2150889T3 - Combinacion de glibenclamida-metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii. - Google Patents

Combinacion de glibenclamida-metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii.

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ES2150889T3 ES96938124T ES96938124T ES2150889T3 ES 2150889 T3 ES2150889 T3 ES 2150889T3 ES 96938124 T ES96938124 T ES 96938124T ES 96938124 T ES96938124 T ES 96938124T ES 2150889 T3 ES2150889 T3 ES 2150889T3
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Abstract

SE DESCRIBE UNA COMBINACION DE GLIBENCLAMIDA Y METFORMINA DE FORMA QUE, CUANDO SE ADMINISTRA EN FORMA DE COMPOSICION FARMACEUTICA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS DE TIPO II, LA PROPORCION ENTRE LOS DOS PRINCIPIOS ACTIVOS PERMITE OBTENER UN EFECTO TERAPEUTICO OPTIMO EN CUALQUIER MOMENTO DEL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, EVITANDO EL USO DE LA TERAPIA DE INSULINA EN LOS CASOS MAS GRAVES.

Description

Combinación de glibenclamida-metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.
La presente invención se refiere al uso de una combinación integrada por glibenclamida y metformina en una relación específica como medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.
Se sabe que la diabetes de tipo II insulinoindependiente (NID) es una enfermedad metabólica frecuente y la causa principal de la hiperglucemia. En los últimos años, se ha demostrado que la diabetes mellitus de tipo II es una enfermedad heterogénea, con aspectos metabólicos complejos y sin aclarar, que se caracteriza por tres anomalías metabólicas principales que contribuyen a la hiperglucemia: la disminución parcial o total de la secreción de insulina, la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina y la mayor producción hepática de glucosa en estado de ayuno.
La dieta y el ejercicio físico se reconocen unánimemente como la base del tratamiento de la diabetes de tipo II: ambos llevan a una reducción de la resistencia a la insulina y, a largo plazo, a una mejora de la deficiencia de secreción del páncreas.
No obstante, estas previsiones son insuficientes y es necesaria la ayuda farmacológica con agentes hipoglucemiantes orales. En la actualidad, las dos principales familias de agentes hipoglucemiantes orales son las sulfonilureas y las biguanidas.
En la mayoría de los casos, el uso de las sulfonilureas y las biguanidas en monoterapia permite obtener un control glucometabólico eficaz durante algunos años, si se mantiene un régimen de dieta y comportamiento adecuado. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con agentes hipoglucemiantes orales puede disminuir con el tiempo.
Después de una respuesta inicial positiva que puede durar 4-5 años, la monoterapia se vuelve ineficaz en un porcentaje considerable de pacientes. Estos son los llamados "fracasos secundarios" del tratamiento con los agentes hipoglucemiantes orales. Se estima que ese fracaso ocurre cada año en el 5-10% de los pacientes que siguen un tratamiento con sulfonilureas; por tanto, después de 10 años, sólo el 50% de los pacientes muestra todavía una respuesta satisfactoria.
El fracaso secundario de los pacientes que siguen un tratamiento con metformina parece tener una incidencia que se superpone a la mencionada más arriba.
Estudios recientes han demostrado que además de una deficiencia cualitativa y cuantitativa de la secreción de insulina, la manifestación asociada de procedimientos de resistencia a la insulina es la base de la diabetes NID.
Las sulfonilureas son capaces de estimular la liberación de insulina, pero no son capaces de actuar sobre la resistencia a la insulina, y las biguanidas son capaces de actuar sobre la resistencia a la insulina mientras que no son capaces de estimular la secreción de insulina; por tanto, la lógica terapéutica de los estudios mencionados aconseja el uso de formulaciones mixtas de medicamentos capaces de remediar la deficiencia de secreción de insulina y el procedimiento de resistencia a la insulina.
Vigneri et al. (Diabete & Metabolisme, 1991, (17), 232-234) han abordado el problema del fracaso secundario con el tratamiento con sulfonilurea en la diabetes NID. Los autores han propuesto una combinación de glibenclamida-metformina a una dosis diaria de 15 mg y 1.500 mg, respectivamente, como alternativa al tratamiento insulínico agregado a la glibenclamida.
De este modo, el tratamiento combinado (sulfonilurea + biguanida) desempeña un papel terapéutico específicamente importante, puesto que permite obtener un control metabólico eficaz en los pacientes con diabetes de tipo II en la cual el tratamiento sólo con sulfonilureas o sólo con biguanidas se vuelve ineficaz con el tiempo.
En el tratamiento oral de la diabetes de tipo II se usan dos biguanidas: fenformina y metformina. Aún cuando el primero se sigue utilizando mucho, varios datos de la bibliografía demuestran con claridad que la metformina ejerce una acción normoglucémica eficaz sin riesgo de acidosis láctica en el paciente, como puede ocurrir en algunos casos cuando se usa la fenformina. Por consiguiente, por lo general se acepta que la metformina es la biguanida preferida para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
El Solicitante ha encontrado, durante estudios clínicos, que la dosis diaria máxima de sulfonilureas considerada óptima para los casos más graves, apenas controlables, es de 15 mg. Sin embargo, para obtener el máximo efecto terapéutico junto con una reducción de los efectos adversos esa dosis debe combinarse con una dosis máxima de biguanida de 1.500 mg.
En la actualidad se comercializan 4 combinaciones que usan una mezcla de metformina y glibenclamida (tabla 1). En la primera combinación, la dosis de glibenclamida es 2,5 mg y la dosis de metformina (expresada como clorhidrato) es 500 mg para cada comprimido, es decir que la relación ponderal es de 1:200. En otras combinaciones las dosis son: 2,5 mg de glibenclamida y 400 mg de metformina, es decir que la relación ponderal es de 1:160.
TABLA I Preparados listos para usar de sulfonilurea (S) y metformina (M) disponibles en la actualidad: 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llll}\hline
 Nombre  \+ Fabricante  \+ S (dosis/cp)  \+ M (dosis/cp) \\\hline 
Glucomide  \+ Lipha  \+ Glibenclamida  \+ Metformina \\   \+  \+
(2,5 mg)  \+ (500 mg) \\  Glibomet  \+ Guidotti  \+ Glibenclamida 
\+ Metformina \\   \+  \+ (2,5 mg)  \+ (400 mg) \\  Suguan M  \+
Hoechst  \+ Glibenclamida  \+ Metformina \\   \+  \+ (2,5 mg)  \+
(400 mg) \\  Bi  -  Euglocon M  \+ Boehringer M  \+
Glibenclamida  \+ Metformina \\   \+  \+ (2,5 mg)  \+ (400 mg)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Sin embargo, se debería señalar que ninguna de estas formulaciones logra un efecto terapéutico óptimo debido al desequilibrio entre los medicamentos de la combinación. De hecho, usando las formulaciones mencionadas más arriba para obtener la dosis máxima de sulfonilurea de 15 mg que se considera óptima para los casos más graves, apenas controlables, se deben tomar 6 comprimidos del medicamento, recibiendo así 2.400-3.000 mg de metformina que es una dosis mucho más alta que la dosis máxima recomendada (1.500 mg).
Por lo tanto, el problema aún no resuelto es encontrar una combinación capaz de obtener el máximo aumento del efecto terapéutico con dosis equilibradas de los medicamentos individuales, disminuyendo así paralelamente los efectos adversos.
Una investigación que aborde esta cuestión tiene suma importancia, si se tiene en cuenta que en la diabetes de tipo II con frecuencia es necesario aumentar progresivamente las dosis de medicamentos hipoglucemiantes con el tiempo.
La presente invención resuelve el problema de proporcionar un medicamento eficaz para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II en los casos de insuficiencia secundaria con la combinación de glibenclamida-metformina utilizada en la actualidad para el tratamiento.
Resumen de la invención
Actualmente se ha encontrado que la combinación de glibenclamida y metformina (expresada como clorhidrato) con una relación ponderal de 1:100, como para permitir una administración diaria de 15 mg de glibenclamida y 1.500 de metformina, es adecuada para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, desde su inicio hasta los casos más graves.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es el uso de la combinación mencionada más arriba, junto con los portadores y excipientes convencionales, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II en particular en los casos con "fracaso secundario" con una combinación de glibenclamida-metformina utilizada en la actualidad para el tratamiento.
Descripción detallada de la invención
Conforme a una primera realización preferida de la presente invención, la combinación de las dos sustancias activas se usa en un medicamento en forma de comprimidos con una dosis de 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina. Este medicamento es útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.
El equilibrio entre dichas dosis hace óptimos los efectos terapéuticos en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, desde los casos más leves a los más graves y, en particular, cuando es necesario aumentar progresivamente las dosis de ambas sustancias con el tiempo.
Por el contrario, cuando se usen relaciones de mezcla diferentes a la propuesta en la presente invención, pueden producirse los siguientes casos:
-
cuando las relaciones sean menores a las recomendadas, el número de pacientes diabéticos con control metabólico sin duda disminuirá.
-
cuando se excedan las dosis recomendadas, habrá un riesgo real de efectos adversos.
Por consiguiente, el número de pacientes afectados que responde al tratamiento será mayor y, a su vez, el inicio de riesgos terapéuticos disminuirá sólo cuando ambos medicamentos se administren combinados a las dosis presentes en el comprimido, o a dosis múltiplo o submúltiplo de esta.
Además, se ha demostrado que los aumentos de dosis por encima de los límites máximos aquí recomendados de 15 mg de glibenclamida y 1.500 mg de metformina diarios no producen efectos terapéuticos más favorables.
Por último, se debe destacar que las dosis mencionadas más arriba teóricamente se pueden lograr también usando los dos medicamentos por separado. Sin embargo, esto implica la necesidad de tomar el doble de comprimidos por día, con los claros problemas de cumplimiento que acarrea, en especial en los pacientes ancianos que requieren tratamientos concomitantes para otras patologías que con frecuencia están asociadas a la diabetes, tales como la hipertensión y las vasculopatías.
Dicha combinación de dosificaciones se puede usar en la diabetes NID partiendo del inicio de la enfermedad, puesto que la relación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina siempre será equilibrada, tanto en las dosis múltiplo como submúltiplo. De hecho, cuando se subdividen los comprimidos para obtener así dosis diarias menores o fraccionadas, siempre se mantiene constante la relación, la cual es equilibrada. Por tanto, conforme a una segunda realización de la presente invención, el medicamento tiene la forma de un comprimido divisible que contiene la combinación descrita más arriba.
Como alternativa, se pueden preparar comprimidos que contengan fracciones de la dosis preferida, siempre manteniendo la relación 1:100 entre los dos principios activos.
Análogamente, en los casos más graves de diabetes con descompensación metabólica, que no se pueden controlar con la combinación de medicamentos disponible comercialmente (de modo que los pacientes deben cambiar al tratamiento con insulina), la combinación de la invención siempre permite seguir tratándolos con el tratamiento oral, incluso durante un periodo prolongado, lo cual obviamente beneficia a los mismos pacientes.
Como confirmación de lo afirmado más arriba, a continuación se describen las características del estudio y los resultados de la experimentación llevada a cabo:
Perfil del estudio Tamaño de la muestra
Se han estudiado aproximadamente 100 pacientes que padecen diabetes de tipo II (insulinoindependiente). La muestra se calculó para que se pudiese detectar una reducción media con importancia clínica de los valores de glucohemoglobina A1c igual o mayor de 0,6%, y una reducción media de la glucemia igual o mayor de 18 mg/dl durante las 16 semanas de tratamiento. Las desviaciones típicas previstas fueron: para la HbA1c 1,46% y para la glucemia en ayunas 44 mg/dl. El análisis usa un nivel de significación del 0,05% y una potencia estadística de la prueba de 0,80 (prueba bilateral).
Descripción del grupo de pacientes estudiado
Se estudiaron 98 pacientes con diabetes mellitus de tipo II (insulinoindependiente). Su edad promedio fue de 57,3 \pm 6,6 años.
El grupo de pacientes consistió en 45 varones (46%) y 53 mujeres (54%) de edades comparables.
Perfil metabólico inicial
La glucemia en ayunas medida en el Examen 1 fue 219 \pm 37 mg/dl (intervalo de confianza del 95%: 211-226 mg/dl; percentilo 10-90º: 184-272 mg/dl), la glucosuria de 24 horas 25 \pm 36 g (intervalo de confianza del 95%: 18-33 g; percentilo 10-90: 7-64 g), ninguno de los pacientes presentó acetonuria y la glucohemoglobina A1c fue 9,1 + 0,9% (intervalo de confianza del 95%: 8,9-9,2%; percentilo 10-90º: 8-10,1%).
TABLA A Características metabólicas de los pacientes de cada centro 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llllll}\hline
 Centro  \+ 1  \+ 2  \+ 3  \+ 4  \+ ANOVA \\   \+  \+  \+  \+  \+ p
unilateral = \\\hline  N  \+ 9  \+ 31  \+ 38  \+ 20 \+ \\  Glucemia
en ayunas  \+ 219  \pm  41  \+ 211  \pm  33  \+ 221  \pm  42  \+ 226
 \pm   29  \+ ns \\  (mg/dl) \+ \+ \+ \+ \+ \\  Glucosuria de 24  \+
11  \pm  14  \+ 25  \pm  25  \+ 37  \pm  54  \+ **  \+ 0,026 \\ 
horas (g/24 horas)  \+ * \+ \+ \+ \+ \\  Acetonuria  \+ 0  \+ 0  \+
0  \+ 0  \+ -- \\  Glucohemoglobina  \+ 8,8  \pm  1,1  \+ 9,1  \pm 
0,7  \+ 8,8  \pm  1,0  \+ 9,6  \pm   0,4  \+ 0,002 \\  A1c(%)  \+ 
\+  \+  \+ * \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,05 Centro 1 frente a Centro 3
** En el Centro 4, glucosuria fue medida con un procedimiento semicuantitativo.
\bullet p < 0,05 Centro 4 frente a Centro s 1, 2, 3
Evaluación de la eficacia del tratamiento
Los parámetros en los que se basa la evaluación de la eficacia del tratamiento son:
1.
Glucemia en ayunas.
2.
Glucemia posprandial.
3.
Glucosuria de 24 horas.
4.
Presencia de acetona en la orina.
5.
Glucohemoglobina (HbA1c).
Otros parámetros importantes evaluados durante el estudio son:
1.
Peso corporal.
2.
Niveles de colesterol total en plasma.
3.
Niveles de colesterol HDL en plasma.
4.
Niveles de colesterol LDL en plasma.
Glucemia en ayunas
En la tabla B se presentan los valores medios de la glucemia en ayunas puestos de manifiesto durante el estudio.
TABLA B 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{lllllllll}\hline
 Exámenes  \+ 1  \+ 2  \+ 2b  \+ 3  \+ 4  \+ 5  \+ 6  \+ Análisis de
varianza \\  Semanas  \+ -3  \+ 0  \+ 2  \+ 4  \+ 8  \+ 12  \+ 16 
\+ para mediciones \\   \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ repetidas, p
< \\\hline  Todo el grupo M  \pm  (ds)  \+ 219  \+ 226  \+ 194* 
\+ 192*  \+ 192*  \+ 186*  \+ 184*  \+  Análisis  de 1 factor \\  
\+ (37)  \+ (58)  \+ (52)  \+ (50)  \+ (55)  \+ (51)  \+ (53)  \+
0,0001 (F = 24) \\\hline  Centros individuales:  \+  \+  \+  \+  \+ 
\+  \+  \+ Análisis de 1 factor \\  Centro 1  \+ 224  \+ 248  \+ 225
 \+ 236  \+ 232  \+ 221  \+ 232  \+ 0,426 \\  Centro 2  \+ 214  \+
197  \+ 171 \NAK   \+ 173 \NAK   \+
171 \NAK   \+ 161 \NAK    \+  174 \NAK  
\+ 0,0001 \\  Centro 3  \+ 222  \+ 247  \+ 207\textdollar  \+
206\textdollar  \+ 216\textdollar  \+ 213\textdollar  \+
203\#\textdollar  \+ 0,0001 \\  Centro 4  \+ 226  \+ 220  \+ 184* 
\+ 174*  \+ 162*  \+ 156*  \+ 145*  \+ 0,0001 \\  Anova unilateral
(p <)  \+ ns  \+ 0,002  \+ 0,003  \+ 0,003  \+ 0,001  \+ 0,001 
\+ 0,001 \+ \\   \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ Análisis de 2
factores \\  Entre centros  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ 0,0001 \\
 Entre exámenes  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,001 frente a Examen 1 y Examen 2
\leavevmode\NAK
p < 0,001 frente a Examen 1; p < 0,01 frente a Examen 2
# p < 0,05 frente a Examen 1
\leavevmode\textdollar
p < 0,01 frente a Examen 2
En todo el grupo de pacientes, la glucemia en ayunas ya había tenido una reducción significativa después de tan solo dos semanas (p < 0,001); dicha reducción se mantuvo posteriormente durante todo el estudio (16 semanas). Se obtuvieron resultados similares del análisis llevado a cabo para los centros individuales (Centros 2-4). Sólo en el Centro 1, no se detectó disminución de la glucemia, en parte debido al pequeño número (n = 9) de pacientes estudiados (tabla B).
La tabla C muestra los resultados de la evolución de la glucemia en los pacientes estratificados en función del Índice de Masa Corporal (IMC; peso normal: IMC < 25 kg/m^{2}, n = 21; exceso de peso: IMC 25-30 kg/m^{2}, n = 52; obesos: IMC \geq 30 kg/m^{2}, n = 259).
TABLA C
Glucemia en ayunas: cambios durante el estudio
Los pacientes se estratificaron por IMC (Índice de Masa Corporal)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{lllllllll}\hline
  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ Varianza \\  Exámenes  \+ 1  \+ 2 
\+ 2b  \+ 3  \+ 4  \+ 5  \+ 6  \+ del análisis \\  Semanas  \+  \+ 
\+  \+  \+  \+  \+  \+ de \\   \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+
mediciones \\   \+ -3  \+ 0  \+ 2  \+ 4  \+ 8  \+ 12  \+ 16  \+
repetidas, p \\   \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  < \\\hline  IMC
 \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ Análisis de \\   \+  \+  \+  \+  \+ 
\+  \+  \+ 1 factor \\   < 25 kg/m ^{2}   \+ 214  \+ 212  \+ 180*
 \+ 167*  \+ 173*  \+ 175*  \+ 168*  \+ 0,0001 \\ 
25  -  30 kg/m ^{2}   \+ 220  \+ 223  \+ 192*  \+ 196* 
\+ 194*  \+ 186*  \+ 182*  \+ 0,0001 \\   \geq  30 kg/m ^{2}   \+
227  \+ 247  \+ 208 \NAK   \+ 208 \NAK   \+
207 \NAK   \+  196 \NAK   \+  205  \NAK  
\+ 0,035 \\  ANOVA  \+ ns  \+ ns  \+ ns  \+ 0,02  \+ ns  \+ ns \+ \+
\\  unilateral (p <) \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\   \+  \+  \+  \+ 
\+  \+  \+  \+ Análisis de \\   \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ 2
factores \\  Entre grupos  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ 0,0001 \\ 
Entre exámenes  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+  \+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* p < 0,001 frente a Examen 1 y Examen 2
\leavevmode\NAK
p < 0,05 frente a Examen 2
Los efectos del tratamiento son claros (análisis de varianza de mediciones repetidas; p < 0,0001) en los pacientes con peso corporal normal y en los pacientes con exceso de peso (IMC = 25-30 kg/m^{2}) que son menos sensibles; pero siguen siendo estadísticamente significativos (p < 0,035) en el subgrupo de los obesos (IMC > 30 kg/m^{2}).
Glucemia postprandial
En la tabla D se presentan los valores medios de glucemia en ayunas que se manifestaron durante el estudio. La glucemia posprandial, medida al inicio y al final del estudio, estuvo sujeta a una disminución significativa en todo el grupo de pacientes (318 a 267 mg/dl) y en cada uno de los subgrupos definidos por el Índice de Masa Corporal.
TABLA D
Glucemia posprandial: cambios durante el estudio.
En la segunda parte de la tabla los pacientes se estratifican según su IMC (Índice de Masa Corporal).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llll}\hline
 Exámenes  \+ 2  \+ 6  \+ t de Student para \\   \+ 0  \+ 16  \+
semanas de datos \\   \+  \+  \+ pareados (p  <) \\\hline  Todo
el grupo  \+ 318  \+ 267  \+ 0,0001 \\   \+ (64)  \+ (79) \+
\\\hline  IMC  \+  \+  \+ Análisis de varianza de \\   \+  \+  \+
las mediciones (1 factor) \\   < 25 kg/m ^{2}   \+ 317  \+ 252 
\+ 0,0001 \\  25  -  30 kg/m ^{2}   \+ 320  \+ 263  \+
0,0001 \\   \geq  30 kg/m ^{2}   \+ 313  \+ 287  \+ 0,001 \\  ANOVA
unilateral (p  <)  \+ ns  \+ ns \+ \\   \+  \+  \+ Análisis de 2
factores \\  Entre grupos  \+  \+  \+ ns \\  Entre exámenes  \+  \+ 
\+ 0,0001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Casos adversos
Los efectos adversos fueron infrecuentes y leves; en la práctica sólo se presentaron efectos adversos gastrointestinales tales como náuseas, dolor abdominal y diarrea, más o menos combinados.
Conclusiones sobre la eficacia terapéutica
En el estudio clínico llevado a cabo, se administró la combinación propuesta (glibenclamida 5 mg - metformina 500 mg) durante 16 semanas a los pacientes con diabetes de tipo II en los cuales el tratamiento combinado de glibenclamida-metformina a las dosis actualmente disponibles en el mercado ya no proporcionaba un control metabólico aceptable.
Los principales resultados de la evaluación de la eficacia fueron la disminución significativa de la glucemia en ayunas (- 35 mg/dl), de la glucemia 2 horas después de las comidas (- 51 mg/dl) y de la HbA1c (- 0,9%).
Estos resultados tienen un valor particular si se tiene en cuenta que:
1.
Los pacientes con un trastorno diabético más grave (que requiere el uso de dosis altas de glibenclamida y metformina), en realidad ya no respondían más a las combinaciones comercialmente disponibles de sulfonilurea y metformina y, como consecuencia de esto, era necesario iniciar la siguiente opción terapéutica, es decir, el agregado de insulina al tratamiento oral o la sustitución total de este último por la propia insulina. Estos casos se trataron con éxito y los resultados obtenidos demuestran que la combinación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina es una herramienta terapéutica importante que permite obtener un control eficaz del metabolismo de los glúcidos sin abandonar el uso del único tratamiento hipoglucemiante oral, obteniendo así un efecto favorable adicional sobre la calidad de vida de los mismos pacientes.
2.
Por el contrario, para los casos menos graves, la relación de 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina, se puede subdividir como se desee para obtener una dosis diaria menor o fraccionada, que permita así tratar la enfermedad desde su inicio, puesto que la razón entre la glibenclamida y la metformina aún cuando se fraccione resultará estar muy bien equilibrada.
En cuanto a los aspectos relativos a la aplicabilidad industrial, los medicamentos según la invención se proporcionan en forma de una composición farmacéutica, que se puede preparar según las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica correspondiente, descritas por ejemplo en el ``Manual de Ciencias Farmacéuticas de Remington'' (Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack. Pub., Nueva York, EE.UU.).
Entre las composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, se prefieren las que se administran por vía oral como los comprimidos recubiertos o sin recubrir, las cápsulas, las grageas, los granulados, las suspensiones orales, los microgránulos y las tabletas de liberación controlada.
La metformina se usa preferiblemente en la forma de clorhidrato de metformina. Desde luego, también es posible usar cantidades equivalentes de otras sales de fosfato, sulfito, ditionato, acetato, benzoato, citrato y similares, opcionalmente junto con tampones adecuados.
Por el contrario, la glibenclamida es una sustancia insoluble.
El compuesto mencionado se debe administrar en dosis comparativamente altas (5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina-HCl) y durante periodos prolongados para obtener una acción total; por consiguiente, la vía oral se ha considerado como el método de administración más simple.
En el estudio galénico realizado para lograr la forma farmacéutica más adecuada, se tuvieron en cuenta los siguientes objetivos:
-
contacto fácil de los principios activos en estado disperso con la mucosa gastrointestinal.
-
facilidad de tragado.
-
flexibilidad posológica.
-
optimización de las características técnicas del granulado para una elaboración con dispositivos rápidos.
-
elección del material adecuada para la conservación del producto.
-
procedimiento de fabricación fácil de realizar y económico.
Debido a las altas dosis unitarias requeridas, se ha elegido la formulación farmacéutica en forma de comprimidos para chupar, con una división central para partirlo, puesto que se la considera la más adecuada. Los comprimidos de este tipo pueden tener una composición como se describe en el Ejemplo 1.
De hecho esto permite, con tamaños relativamente limitados, portar el principio activo de forma tal que se pueda combinar una elaboración favorable con unas características biofarmacéuticas y técnicas óptimas y, además, que se pueda tragar mejor.
Los comprimidos se sometieron a granulación húmeda; los excipientes descritos más abajo se eligieron tras varias pruebas de laboratorio para encontrar la cantidad de cada excipiente que facilitara la elaboración manteniendo las características biofarmacéuticas y tecnológicas de los comprimidos:
-
almidón de maíz; diluyente y disgregante.
-
sílice precipitado: promueve la cohesión de los granulados mejorando su aptitud para fluir.
-
celulosa microcristalina (Avicel PH 101): un diluyente que favorece la formación de gránulos compactos y, por tanto, de comprimidos más resistentes, al tiempo que contribuye a la disgregación de la forma farmacéutica y promueve la penetración de líquido dentro de él por capilaridad.
-
gelatina: un aglutinante usado en solución para humedecer la mezcla granular.
-
glicerina: se usa en la solución de la gelatina para promover la humectación y como plastificante.
-
talco: un lubricante.
-
estearato de magnesio: un lubricante sólido que es eficaz en cantidades que no afectan significativamente el tiempo de disgregación de los comprimidos.
Para mejorar la manipulación y el tragado, se aplicó además un recubrimiento a los comprimidos que consiste en una película de metilhidroxipropilcelulosa como agente formador de película, dióxido de titanio como opacificante y polietilenglicol 400 como plastificante. La compatibilidad entre el principio activo y los excipientes elegidos se evaluó por estudios preliminares de estabilidad acelerada.
Por último, para la elección del envase, se tuvieron en cuenta las características fisicoquímicas de la sustancia activa y del comprimido para garantizar una conservación sin riesgo. El medicamento de la invención mostró una estabilidad muy buena en un blíster que consta de PVC/PVDC y aluminio.
El procedimiento de fabricación se realizó por granulación húmeda, con amasado en un granulador rápido y secado en un secador por circulación de aire y en un secador granulador en lecho fluidizado. En ambos casos se obtuvieron comprimidos con las características deseadas.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 Un comprimido recubierto contiene 
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Glibenclamida \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  5,00\cr 
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
500,00\cr  Almidón de maíz \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
57,50\cr  Sílice precipitado \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
20,00\cr  Celulosa microcristalina \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+
\qquad  65,00\cr  Gelatina \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
40,00\cr  Glicerina \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  17,50\cr 
Talco \qquad \+ \qquad  mg  \qquad \+ \qquad 17,50\cr  Estearato de
magnesio \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  7,50\cr 
Metilhidroxipropilcelulosa \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
12,50\cr  Dióxido de titanio \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
6,25\cr  Polietilenglicol 400 \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
1,25\cr  Peso medio unitario teórico \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+
\qquad 
750,00\cr}
Ejemplo 2 Sobres granulados 
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Glibenclamida \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  5,00\cr 
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
500,00\cr  Polivinilpirrolidona \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+
\qquad  22,00\cr  Sacarosa \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
1.000,0\cr  Manitol \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  821,00\cr
 Sacarinato de sodio \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  10,00\cr
 Sabor a naranja \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  37,00\cr 
Sabor a limón \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad  10,00\cr  Peso
medio unitario teórico \qquad \+ \qquad  mg \qquad \+ \qquad 
2.405,00\cr}
Ejemplo 3 Suspensión 
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Glibenclamida \qquad \+ \qquad  g \qquad \+ \qquad  10,100\cr 
Clorhidrato de metformina \qquad \+ \qquad  g \qquad \+ \qquad 
0,047\cr  Carboximetilcelulosa de sodio \qquad \+ \qquad  g \qquad
\+ \qquad  0,079\cr  Celulosa microcristalina \qquad \+ \qquad  g
\qquad \+ \qquad  0,300\cr  Esencia de cereza negra silvestre \qquad
\+ \qquad  g \qquad \+ \qquad  0,089\cr  Esencia de anís \qquad \+
\qquad  g \qquad \+ \qquad  0,050\cr  Glicerol \qquad \+ \qquad  g
\qquad \+ \qquad  10,000\cr  Metil p  -  hidroxibenzoato
\qquad \+ \qquad  g \qquad \+ \qquad  0,050\cr  Sacarosa \qquad \+
\qquad  g \qquad \+ \qquad  77,470\cr  Agua depurada q.s.p. \qquad
\+ \qquad  ml \qquad \+ \qquad 
100\cr}

Claims (7)

1. Uso de una combinación de glibenclamida-clorhidrato de metformina con una relación ponderal de 1:100 para la preparación de un medicamento monodosis útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II en casos de insuficiencia secundaria, con una combinación de glibenclamida-clorhidrato de metformina en una relación ponderal mayor de 1:100.
2. Uso de una combinación de glibenclamida-clorhidrato de metformina en una relación ponderal de 1:100 para la preparación de un medicamento monodosis útil para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II en casos de insuficiencia secundaria, con una combinación de glibenclamida-clorhidrato de metformina en una relación ponderal de 1:160 ó 1:200.
3. Uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, que se caracteriza porque el medicamento es adecuado para la administración de una dosis diaria de hasta 15 mg de glibenclamida y 1.500 mg de metformina.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, en el medicamento la dosis unitaria contiene 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina.
5. Uso según la reivindicación 4, en el cual el medicamento tiene la forma de un comprimido.
6. Uso según la reivindicación 5, en el cual el medicamento tiene la forma de un comprimido divisible.
7. Uso según la reivindicación 1 ó 2 y cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que se caracteriza porque en el medicamento, el clorhidrato de metformina se reemplaza por una cantidad equivalente de otra sal farmacéuticamente aceptable.
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