ES2329555T3 - Forma farmaceutica oral antidiabetica "una toma al dia" que comprende una biguadina y por lo menos otro pricipio activo. - Google Patents
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Abstract
Forma farmacéutica oral que asocia: un principio activo A constituido por una biguanida, a saber, la metformina, y por lo menos otro principio activo B diferente de A y seleccionado de entre los antidiabéticos, preferentemente los antihiperglicemiantes, cuyo régimen de administración es de una o varias tomas al día, caracterizada porque comprende: * una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de metformina y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo de la metformina; y eventualmente en el caso en el que el régimen de administración del principio activo B es igual a varias tomas al día, una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de principio activo B y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo del principio activo B; porque las cápsulas a base de A y las eventuales cápsulas a base de B están concebidas de tal manera que el régimen de administración de la forma galénica considerada sea de una toma al día; porque las cápsulas presentan una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 mi, preferentemente entre 100 y 750 mim, y más preferentemente todavía, entre 200 y 500 mi; y porque la composición de la película de revestimiento de las cápsulas es la siguiente: 1)- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa; 2)- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona; 3)- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino; y 4)- eventualmente por lo menos un agente tensoactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y seleccionado de entre los tensoactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensoactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos.
Description
Forma farmacéutica oral antidiabética "una
toma al día" que comprende una biguanida y por lo menos otro
principio activo.
La presente invención se refiere a unas formas
galénicas orales (comprimidos, cápsulas blandas, polvos, etc.) en
las que se asocian varios principios activos antidiabéticos y cuyo
régimen diario de administración es lo más reducido posible,
preferentemente igual a una toma al día.
Los principios activos en cuestión son unos
antidiabéticos, y más precisamente una biguanida, a saber, la
metformina.
La invención se refiere a una forma galénica
oral de antidiabético (diabetes de tipo II) que comprende un
principio activo A, la metformina, estando A asociado a por lo menos
otro principio activo B antihiperglicemiante.
Las patologías en las que se interesa más
particularmente en el marco de la invención, son la diabetes de
tipo II no dependiente de la insulina. En esta diabetes de tipo II,
se observa en los pacientes unas hiperglicemias que tienen su
origen en una deficiencia de secreción de insulina por las células
\beta del páncreas, en conjugación con una resistencia a la
insulina y una tolerancia a la glucosa reducida.
La diabetes, y en particular la diabetes de tipo
II, es una enfermedad crónica que conlleva unas complicaciones
graves, en particular en el plano microvascular, neurológico y
macrovascular.
Entre las complicaciones microvasculares, se
pueden citar las disfunciones de los vasos capilares sanguíneos a
nivel de la retina, de los riñones y de los nervios. Las
retinopatías y las nefropatías son unas secuelas bien conocidas de
la diabetes no dependiente de la insulina.
Las complicaciones neurológicas tienen como
marco el sistema nervioso periférico (parálisis, dolor, déficit
sensorial, atrofia muscular, etc.) y el sistema nervioso autónomo
(diarreas diabéticas, pérdidas de los reflejos cardiovasculares,
trastornos de la vejiga y del estómago, impotencia, etc.).
Las complicaciones macrovasculares son en
particular la aterosclerosis coronaria cerebral y periférica y las
enfermedades cardiacas coronarias.
La diabetes, y en particular la diabetes de tipo
II es una patología crónica muy severa que puede ser mortal.
El tratamiento de esta enfermedad se basa en
tres bases:
- a)
- administración diaria de medicamentos antidiabéticos,
- b)
- dieta alimenticia controlada,
- c)
- ejercicio físico.
El tratamiento terapéutico más cómodo y menos
pesado para los pacientes es, sin lugar a dudas, un tratamiento por
vía oral.
Los antidiabéticos orales
(antihiperglicemiantes) se seleccionan de entre las siguientes
familias:
- \bullet
- Las sulfonilureas:
- siendo la glibenclamida, la nateglinida, la glimepirida, la glipizida, la gliclazida, la tolbutamida, la tolazamida, la gliquidona y la clorpropamida consideradas más específicamente;
- \bullet
- Las tiazolidindionas:
- siendo el maleato de rosiglitazona, la troglitazona (US-A-4.572.912), la zorglitazona, la englitazona, la darglitazona, el producto MITSUBISHI MCC-555 (US-A-5.594.016), el producto GLAXO-WELCOME GL-262570 y el clorhidrato de pioglitazona considerados más específicamente;
- \bullet
- Las biguanidas:
- siendo la metformina considerada más específicamente;
- \bullet
- Los inhibidores de \alpha-glucosidasa:
- la acarbosa (US-A-4.904.769) o el miglitol (US-A-4.639.436);
- \bullet
- Las metiglinidas;
- la repaglinida;
- \bullet
- Las insulinas; y
- \bullet
- Sus asociaciones.
Las sulfonilureas y las biguanidas son los
anidiabéticos orales principales.
Las sulfonilureas actúan simulando la secreción
de la insulina. Sus dianas son las células \beta del páncreas
productoras de insulina.
Las biguanidas tales como la metformina inhiben
la glicogénesis y aumentan el uso periférico de la glucosa. Las
biguanidas pueden ser activas sólo en presencia de insulina
endógena.
Desde la introducción de estos diferentes
medicamentos antidiabéticos, los médicos recetan en particular unos
tratamientos orales de la diabetes que combinan estos diferentes
productos. Esto obliga los pacientes a tomar estas combinaciones de
medicamentos varias veces al día. Inevitablemente, se observa
entonces poca constancia (respeto de la posología) por parte de los
pacientes, que son frecuentemente personas mayores. En estas
condiciones, los tratamientos orales no tienen los efectos
esperados y los pacientes sufren las complicaciones graves,
recordadas anteriormente y propias de la diabetes (en particular de
tipo II).
Así, para estas enfermedades crónicas graves
tales como la diabetes de tipo II, está claro que la constancia es
un parámetro fundamental para la eficacia del tratamiento
(prevención de los graves desórdenes generados por la hiperglicemia
y seguimiento del paciente).
Mejorando la constancia, se limitarían los
errores de posología y su cortejo de efectos deletéreos. Además,
mejoraría la comodidad del paciente.
Se mide así la importancia esencial que tendría
para los enfermos una solución terapéutica y galénica simplificada,
limitada a una toma oral al día, de una combinación de varios
medicamentos antidiabéticos complementarios, validados por el uso y
los estudios clínicos.
Sin embargo, para llegar a esta solución ideal,
conviene resolver un buen número de problemas técnicos, algunos de
los cuales se indican a continuación.
El primer problema al que se enfrentan los
investigadores es el de las diferencias entre los regímenes diarios
de administración de los antidiabéticos orales. Esto constituye un
freno a las asociaciones de diferentes principios activos en una
misma forma galénica oral.
En efecto, tratándose de una biguanida como la
metformina, se trata de un principio activo antidiabético, cuya
forma de liberación inmediata tiene un régimen de administración de
dos tomas diarias, mientras que otras clases de antidiabéticos
tales como las sulfonilureas (glibenclamida) se administran
oralmente a razón de una vez al día.
Se comprende entonces que, en este ejemplo, se
puede asociar la metformina y la glibenclamida en una misma forma
galénica oral, sólo con la condición de aumentar la duración de
acción in vivo (biodisponibilidad) de la metformina, de
manera que se restablezca el régimen de administración de la
metformina a una toma al día, sin modificar el comportamiento del
principio activo asociado, en este caso la glibenclamida.
Otro problema previo a dicha solución
terapéutica y galénica, pasa por la realización de la asociación de
dos principios activos compatibles, de manera que se garantice la
estabilidad durante el almacenamiento de la forma farmacéutica
considerada. Los dos principios activos no deben estar sujetos a
unas interacciones que conducen a unas degradaciones.
Otro punto galénico crítico es minimizar los
fenómenos de liberación de dosis masivas de principios activos, de
manera local y prolongada, en el tracto
gastro-intestinal ("dose dumping"). Estos
fenómenos son responsables de trastornos
gastro-intestinales graves, tales como unas
ulceraciones gástricas.
El sabor desagradable de ciertos principios
activos puede perturbar la constancia en ciertos pacientes. Por lo
tanto, es importante ofrecer unas soluciones galénicas que permitan
enmascarar el sabor de los principios activos.
Conviene asimismo que la forma farmacéutica oral
(comprimido, cápsula blanda, polvo o en sobre) que se busca
elaborar, sea fácil de tragar, incluso para las personas
mayores.
Existe, en este contexto, un cierto número de
propuestas técnicas anteriores, que han intentado, en vano,
resolver la problemática descrita anteriormente.
Así, la solicitud de patente europea
EP-A-0 974 356 describe unos
comprimidos que comprenden una combinación de metformina y de
glibenclamida, en los que el tamaño de las partículas de
glibenclamida es tal que como máximo 10% de las partículas tienen
un tamaño inferior a 2 \mum y que como máximo 10% de estas
partículas tienen un tamaño superior a 60 \mum. El comprimido de
metformina/glibenclamida se obtiene mediante la compresión de:
- -
- gránulos a base de polivinilpirrolidona (66,6 g), de metformina (1.500 g), de glibenclamida (16,5 g con 10 a 90% de las partículas de tamaño comprendido entre 2 y 60 \mum), de croscarmelosa de sodio (42 g) y de celulosa microcristalina (284,4 g);
- -
- celulosa microcristalina (97,5 g);
- -
- estearato de magnesio (12 g).
Los comprimidos se revisten después con
hidroxipropil-metilcelulosa. El principal
inconveniente de estos comprimidos reside en su régimen diario de
administración, que es de dos tomas al día, debido a la metformina,
a pesar de que la glibenclamida sola se puede ingerir a razón de
una vez al día.
Este comprimido se puede perfeccionar con
respecto a la mejora de la constancia.
Además, se teme que los principios activos
desnudos, no protegidos (metformina/glibenclamida) contenidos en
este comprimido según el documento
EP-A-0 974 356 interactúen y se
degraden prematuramente en el almacenamiento, antes de ser
ingeridos.
Se conoce asimismo a partir de la patente
US-A-6.099.862 un comprimido
farmacéutico de liberación controlada que contiene un principio
activo antihiperglicemiante, y un principio activo hipoglicemiante.
Este comprimido comprende un núcleo que contiene los principios
activos, un revestimiento membranario semi-permeable
que rodea el núcleo y por lo menos una vía de paso en esta membrana
para permitir que los principios activos sean liberados. Más
particularmente, este documento describe unos comprimidos que
comprenden un núcleo constituido por metformina y por glipizida. En
este caso también, se teme que los principios activos contenidos en
estos comprimidos interactúen y se degraden prematuramente en el
almacenamiento, antes de ser ingeridos.
Se conoce asimismo a partir de la solicitud WO
96/11675 unas microcápsulas de tipo depósito que contienen por lo
menos un principio activo, constituidas por unas partículas de
principios activos recubiertas cada una con una película de
revestimiento que presenta una composición específica constituida
por lo menos por un polímero filmógeno, por lo menos por un
polímero nitrogenado, por lo menos por un plastificante y por lo
menos por un agente tensoactivo y/o lubricante. Según este
documento, los principios activos están combinados en una misma
microcápsula. Además, este documento no proporciona ninguna
enseñanza concreta sobre el uso de dos principios activos
diferentes, que presentan unos regímenes diarios de administración
diferentes, en una misma formulación de manera que la forma
galénica obtenida sea tomada una sola vez al día.
Se conoce asimismo a partir de la solicitud
WO-99/47128, un sistema bifásico para la liberación
controlada de metformina. Esta forma galénica comprende sólo un
principio activo: la metformina. El sistema galénico considerado
está constituido por un comprimido que comprende una fase externa
matricial realizada en hidroxipropilmetilcelulosa y en celulosa
microcristalina. Unos gránulos que forman la fase interna y que
están constituidos por metformina y etilcelulosa o
carboximetilcelulosa están incluidos en esta fase externa.
Este sistema galénico está concebido para tener
un tiempo de permanencia prolongado en el estómago, sin
desagregarse.
Existe así un riesgo no despreciable de
liberación masiva de la metformina sobre una zona limitada de la
pared estomacal ("dose dumping"). Ahora bien, este fenómeno es
generador de trastornos gástricos muy indeseables para el paciente.
Este inconveniente es aún menos tolerable en un tratamiento
permanente para una enfermedad
crónica.
crónica.
Este sistema bifásico matricial sería
inapropiado para recibir otro principio activo antidiabético,
asociado a la metformina. En efecto, sería un reto conseguir
dominar la cinética de liberación del principio activo
suplementario, para armonizarla con la cinética de liberación de la
metformina. En estas condiciones, parece muy delicado a
priori obtener un régimen de administración de una toma diaria
para los dos principios activos.
En resumen, la enseñanza de este documento no se
inscribe en el contexto de asociación de una biguanida (metformina)
A y de por lo menos otro antihiperglicemiante B, en una misma forma
galénica oral, de una sola toma al día. Además, no resuelve la
mayoría de los elementos de la problemática descrita
anteriormente.
Es asimismo el caso para las solicitudes PCT
WO-A-98/55107 y
WO-A-99/47125, que se refieren
asimismo a unos sistemas galénicos monolíticos del tamaño de un
comprimido (\approx 10 mm), que contienen sólo la metformina a
título de principio activo antidiabético.
\newpage
En este estado de la técnica, uno de los
objetivos esenciales de la presente invención es resolver la
problemática mencionada anteriormente, que es proporcionar una
forma farmacéutica oral antidiabética (diabetes de tipo II):
- -
- que contiene un principio activo A formado por metformina y por lo menos otro principio activo B, y
- -
- susceptible de ser tragado fácilmente, a razón de una vez al día.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una forma farmacéutica oral a base de metformina
asociada a otro principio activo B antidiabético (promotor de la
acción de A), que permite una simplificación y una mejora de la
constancia, sin que estos beneficios se logren en detrimento de la
eficacia terapéutica.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una forma farmacéutica oral, "una toma al día", a
base de metformina asociada con por lo menos otro principio activo
B antidiabético promotor de la acción de A, sin desatender los
efectos gástricos indeseables ("dose dumping") y económicos, en
esta búsqueda de una solución galénica a la problemática mencionada
anteriormente.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una forma farmacéutica oral, "una toma al día", a
base de metformina asociada con otro principio activo B
antihiperglicemiante recurriendo a unos auxiliares farmacéuticos
(excipientes) inofensivos y aprobados como tales por las autoridades
reglamentarias.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una forma farmacéutica oral, "una toma al día", a
base de metformina asociada con otro principio activo B
antihiperglicemiante que sea fácil de tragar.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar un medio de politerapia (biterapia) de la diabetes (en
particular de tipo II) que comprende la metformina y por lo menos
otro principio activo B y que se presenta en forma de una entidad
galénica administrada una vez al día, en la que se evitan las
interacciones deletéreas entre la metformina y el principio activo
B durante el almacenamiento.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una forma galénica oral a base de metformina y de por
lo menos otro principio activo B, en la que se disimula el sabor de
A y eventualmente de B.
Estos objetivos, entre otros, se alcanzan
gracias a la invención, que se refiere a una forma farmacéutica
oral tal como se describe en la reivindicación 1, que comprende en
particular una asociación:
- \ding{226}
- de un principio activo A constituido por una biguanida, a saber, la metformina, y
- \ding{226}
- de por lo menos otro principio activo B diferente de A y seleccionado de entre los antidiabéticos, preferentemente los antihiperglicemiantes, cuyo régimen de administración es de una o varias tomas al día,
- caracterizada
- \ding{118}
- porque comprende:
- \bullet
- una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de metformina y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo de la metformina; y
- \bullet
- eventualmente en el caso en el que el régimen de administración del principio activo B es igual a varias tomas al día, una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de principio activo B y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo del principio activo B; y
- \ding{118}
- porque las cápsulas a base de A y las eventuales cápsulas a base de B están concebidas de tal manera que el régimen de administración de la forma galénica considerada sea de una toma al día.
De acuerdo con la invención, se ha conseguido
ventajosamente realizar una forma galénica oral antidiabética a
base de metformina y de por lo menos otro principio activo
antidiabético B, en la que el régimen diario de administración de
la metformina, y eventualmente el régimen diario de administración
del principio activo B, ha(n) sido ajustado(s) a una
sola toma al día, gracias a la realización de cápsulas a base de A,
incluso de cápsulas a base de B, revestidas e individualizadas.
Este revestimiento presenta una estructura y una composición que
permiten la regulación de la liberación prolongada in vivo
del principio activo A, incluso B, y por lo tanto indirectamente el
alargamiento de la duración de acción de A, incluso de B.
Así, si el régimen de administración de A es de
dos tomas al día, mientras que el de B es de una toma al día, se
dispone la metformina (A) en forma de cápsulas revestidas y se
asocia al principio activo B. Este último está libre de cualquier
transformación que pueda modificar su velocidad de liberación in
vivo y su biodisponibilidad. Es posible entonces preparar unos
comprimidos, unas cápsulas blandas o unos sobres de polvo que
comprenden las dosis diarias requeridas en A y en B, y cuya
ingestión una sola vez al día es fácil, lo cual optimiza la
constancia.
Además, el hecho de que la metformina (A),
incluso el principio activo B, esté encapsulada, permite evitar
cualquier eventual interacción perjudicial entre A y B durante el
almacenamiento.
Por otra parte, las formas galénicas según la
invención no son unas formas galénicas monolíticas de gran tamaño
susceptibles de encontrarse bloqueadas en los meandros del tracto
gastrointestinal, corriendo así el riesgo de ser el origen de una
liberación masiva y muy localizada de los principios activos A y B
("dose dumping"). En este caso, los principios activos A y B
no sólo no son absorbidos según los perfiles buscados, sino que
además son susceptibles de provocar unas lesiones locales
graves.
Otra ventaja de la forma galénica antidiabética
A, B según la invención es permitir gracias al revestimiento que
rige la liberación prolongada, enmascarar el sabor de la metformina,
incluso del o de los principios activos B.
Por último y sobre todo, unos regímenes diarios
de administración de una toma al día están perfectamente de acuerdo
con las esperanzas en materia de constancia y por lo tanto de
respeto de las posologías, lo cual es importante en esta enfermedad
crónica que es la diabetes, y en particular la diabetes de tipo
II.
Las capsulas a base de A y las eventuales
cápsulas a base de B son unas microcápsulas. Estas microcápsulas se
caracterizan porque presentan una granulometría comprendida entre 50
y 1.000 \mum, preferentemente entre 100 y 750 \mum, y más
preferentemente todavía, entre 200 y 500 \mum.
El revestimiento de las cápsulas es un elemento
importante de la forma farmacéutica según la presente invención,
puesto que rige la cinética de liberación prolongada, in
vivo, de los principios activos A, incluso B, contenidos en el
núcleo de las cápsulas. Por último, el revestimiento determina la
duración de acción de los principios activos A, incluso B, y por lo
tanto el régimen de administración diario de una toma/día.
La composición de este revestimiento es por lo
tanto crucial.
Esta composición de la película de revestimiento
de las cápsulas a base de metformina y de las eventuales cápsulas a
base de B, es la siguiente:
- 1)-
- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2)-
- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3)-
- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino; y
- 4)-
- eventualmente por lo menos un agente tensoactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y seleccionado de entre los tensoactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensoactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos.
Dicho revestimiento permite regular de manera
independiente la cinética de liberación in vivo de A y
eventualmente de B. Esto es posible en la nueva forma galénica
según la invención, puesto que las cápsulas discretas e
individualizadas de A revestido, están simplemente yuxtapuestas
físicamente con B en forma o no de cápsulas. Estas cápsulas de A
revestido y el (o los) principio(s) activo(s) B
encapsulado(s), tienen en efecto unas cinéticas de liberación
y de absorción in vivo que les son propias y que son
diferentes una de la otra.
Este sistema
multi(micro)capsular tiene como ventaja
adicional ofrecer un enmascarado del sabor de A, incluso de B si es
necesario, así como toda la seguridad deseable frente al fenómeno de
"dose dumping".
El medicamento según la invención está
particularmente adaptado a los principios activos
antihiperglicemiantes que tienen como característica presentar una
ventana de adsorción situada en las partes altas del tracto
gastrointestinal (estómago y principio del intestino delgado), que
son muy solubles en agua y cuya posología es del orden de 1 g a 2 g
al día, lo que impone la ingestión de una gran masa de producto por
toma.
Este medicamento en una forma galénica
"multi(micro)capsular" compuesto por una
pluralidad de cápsulas, favorece, por razones estadísticas, una
buena absorción en la ventana de absorción y suprime el riesgo de
acumulación localizada de principio activo. Resulta de ello una
absorción óptima de antihiperglicemiantes en la ventana de
absorción, en cantidad y duración tales que la cobertura terapéutica
puede ser garantizada sobre por lo menos 12 h, con toda la eficacia
terapéutica deseable (control de la glicemia). En efecto, el gran
número de partículas (por ejemplo, del orden de 10.000 para las
microcápsulas y de 100 para las micropartículas) permite una
distribución reproducible, disminuyendo así los riesgos de hiper y
de hipoglicemia.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera todavía más preferida, el
revestimiento de las cápsulas de A y de las eventuales cápsulas B
tiene la composición siguiente:
- -1-
- Etilcelulosa
- -2-
- Polivinilpirrolidona
- -3-
- Aceite de ricino
- -4-
- Estearato de magnesio
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe observar que en el caso en el que el o
los principio(s) activo(s) B tienen un régimen de
administración de una toma al día, no está(n) revestido(s)
de un revestimiento que permite una liberación prolongada y
controlada. Se trata de un principio activo de liberación
inmediata. Por razones que no se atienen a la cinética de liberación
sino a la formulación galénica, este principio activo se puede
revestir sin embargo en un revestimiento de protección, sin ningún
efecto sobre la cinética de liberación inmediata. Dicho
revestimiento neutro está, por ejemplo, constituido por:
- \ding{118}
- azúcares tales como sacarosa, glucosa, lactosa, maltitol, manitol, isomalta, sorbitol, xilitol, hidrolizados de almidón,
- \ding{118}
- gelatina,
- \ding{118}
- alginato,
- \ding{118}
- gomas tales como la goma de acacia,
- \ding{118}
- las ceras tales como la cera de carnauba,
- \ding{118}
- el alcohol polivinílico,
- \ding{118}
- los polietilenglicoles,
- \ding{118}
- los poloxámeros,
- \ding{118}
- la polivinilpirrolidona,
- \ding{118}
- la hidroxipropilmetilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la metilcelulosa, el acetato/ftalato de celulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
- \ding{118}
- el Eudragit E, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto remite a unas prácticas galénicas
habituales.
La forma galénica según la invención se puede
definir asimismo por unas características de liberación in
vitro del o de los principio(s) activo(s)
antihiperglicemiante(s). De lo cual se desprende que en un
ensayo de disolución in vitro denominado dissolutest
de tipo II de acuerdo con la farmacopea, la disolución del o de los
principio(s) activo(s) antihiperglicemiante(s)
se extiende sobre por lo menos 8 horas, preferentemente por lo
menos 20 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para detallar un poco la estructura de las
cápsulas, se precisa que el núcleo de dichas cápsulas puede ser,
por ejemplo:
- \ding{51}
- un gránulo que comprende un principio activo antihiperglicemiante y unos excipientes de granulación, y/o
- \ding{51}
- una partícula de principio activo antihiperglicemiante, preferentemente un monocristal.
\vskip1.000000\baselineskip
En el núcleo de las cápsulas, el principio
activo antihiperglicemiante se puede asociar a uno o varios
excipientes. Es en particular el caso cuando el núcleo está
constituido por un gránulo. Los excipientes y las técnicas de
granulación usados son los habituales en la granulación.
Los excipientes de granulación usados son bien
conocidos por el experto en la materia y son en particular los
ejemplificados anteriormente.
En la práctica, la película depositada sobre
cada gránulo puede estar constituida por una o varias macromoléculas
filmógenas del tipo de las mencionadas anteriormente.
El experto en la materia conoce varias
tecnologías de revestimiento. A título de ejemplo, se puede citar la
que usa un sistema WURSTER® de la compañía GLATT o un sistema
PRECISIONCOATER® de la compañía AEROMATIC.
Al tratarse del principio activo A, se designará
mediante el término "metformina", la metformina y sus sales,
tales como el clorhidrato de metformina.
\vskip1.000000\baselineskip
En cuanto al (o los) principio(s)
activo(s) B, éste (éstos) se selecciona(n), a título
no limitativo, de entre el grupo de la familia de agentes
antihiperglicemiantes que comprende:
- \bullet
- Las sulfonilureas;
- siendo la glibenclamida, la nateglinida, la glimepirida, la glipizida, la gliclazida, la tolbutamida, la tolozamida, la gliquidona y la clorpropamida consideradas más específicamente;
- \bullet
- Las tiazolidindionas;
- siendo el maleato de rosiglitazona, la troglitazona, la zorglitazona, la englitazona, la darglitazona, el producto MITSUBISHI MCC-555, el producto GLAXO-WELCOME GL-262570 y el clorhidrato de pioglitazona considerados más específicamente;
- \bullet
- Los inhibidores de \alpha-glucosidasa;
- la acarbosa o el miglitol;
- \bullet
- Las metilglinidas;
- la repaglinida;
- \bullet
- Las insulinas; y
- \bullet
- Sus asociaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema galénico según la invención puede
presentarse en forma de una unidad galénica de masa y de volumen
adaptados para permitir, en cada administración oral diaria, la
absorción de las dosis respectivas d_{A} y d_{B} diarias
requeridas en principios activos A y B.
En la práctica, la forma farmacéutica oral
multi-microcapsular según la invención está
constituida por un comprimido, una cápsula blanda o polvo
(acondicionado en sobre). Estas unidades galénicas comprenden como
constituyentes esenciales, desasociados físicamente y en el plano de
la cinética de liberación, unas cápsulas de metformina (A) y unas
partículas de B en forma o no de cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Más precisamente, las unidades galénicas en
cuestión pueden ser, en particular:
- -
- unos comprimidos disgregables en la boca,
- -
- unos comprimidos efervescentes,
- -
- unos comprimidos disgregables en un líquido (agua),
- -
- unos polvos acondicionados en sobres de dosis determinadas,
- -
- unas suspensiones de cápsulas en un líquido (agua), o
- -
- unas cápsulas blandas que contienen un polvo de cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ilustrar la invención en el plano
cuantitativo, se pueden citar a título de ejemplos, unas unidades
galénicas a base de cápsulas de metformina, en las que:
- \bullet
- cuando B = glibenclamida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1,25 mg \leq d_{B} \leq 20 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 10 mg o 5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = clorhidrato de pioglitazona:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 10 mg \leq d_{B} \leq 45 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 30 mg o 15 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = maleato de rosiglitazona:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1 mg \leq d_{B} \leq 20 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 8 mg o 4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = nateglinida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 100 mg \leq d_{B} \leq 500 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 360 mg o 180 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = glipizida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 2,5 mg \leq d_{B} \leq 40 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 15 mg o 5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = glimepirida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1 mg \leq d_{B} \leq 8 mg
- por ejemplo
- d_{A} = 1.000 mg y d_{B} = 8 mg o 4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otro de sus objetos, la presente
invención se refiere a un método de tratamiento de la diabetes de
tipo II, en el que se recurre a la forma farmacéutica oral tal como
se ha definido anteriormente (politerapia, preferentemente
biterapia: metformina + principio activo B).
Los ejemplos siguientes permitirán comprender
mejor la invención y poner más claramente de manifiesto todas sus
ventajas y todas sus variantes de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
\blacktriangleright La figura 1 representa el
perfil de disolución in vitro de las microcápsulas de
metformina según el ejemplo 1, en % de metformina disuelta en
función del tiempo en horas.
\blacktriangleright La figura 2 representa el
perfil de disolución in vitro de las micropartículas de
glibenclamida preparado según el ejemplo 2, en % de glibenclamida
disuelta en función del tiempo en horas.
\blacktriangleright La figura 3 representa el
perfil de disolución in vitro de cada uno de los dos agentes
activos (microcápsulas de metformina:
-\blacklozenge--\blacklozenge-)/(micropartículas de
glibenclamida: -*--*-), contenidos en las cápsulas blandas
preparadas en el ejemplo 3, en % de principios activos disueltos en
función del tiempo en horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disuelven o se dispersan 260 g de
etilcelulosa, 28 g de polivinilpirrolidona, 28 g de aceite de ricino
y 35 g de estearato de magnesio en una mezcla constituida por 2.424
g de acetona y 1.616 g de isopropanol. La suspensión se pulveriza
sobre 1.000 g de cristales de metformina/HCl, de diámetro medio
comprendido entre 200 y 500 \mum en un Spray coater Glatt GPCG3.
Las condiciones de revestimiento son: temperatura del producto:
38-42ºC, velocidad de pulverización: 40 g/min,
presión de atomización: 3 bares.
Las microcápsulas obtenidas han sido ensayadas
en un dissolutest de tipo II de acuerdo con la Farmacopea en un
medio tampón KH_{2}PO_{4}/NaOH a pH 6,8, mantenido a 37ºC y
agitado a 100 rpm.
El perfil de disolución obtenido es el
siguiente:
El perfil de disolución del producto preparado
en este ejemplo se representa en la figura 1 adjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disuelven o se dispersan 312 g de
polietilenglicol 4000, 78 g de polivinilpirrolidona y 43 g de
glibenclamida micronizada en 2.450 g de agua. La suspensión se
pulveriza sobre 1.300 g de microesferas de celulosa de diámetro
medio comprendido entre 200 y 500 \mum en un Spray coater Glatt
GPCG3. Las condiciones de revestimiento son: temperatura del
producto: 38-42ºC, velocidad de pulverización: 16
g/min, presión de atomización: 5 bares.
Las micropartículas obtenidas han sido ensayadas
en un dissolutest de tipo II de acuerdo con la Farmacopea en un
medio tampón KH_{2}PO_{4}/NaOH a pH 6,8, mantenido a 37ºC y
agitado a 100 rpm.
El perfil de disolución obtenido es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de disolución del producto preparado
en este ejemplo se representa en la figura 2 adjunta. Este perfil
es característico de una cinética de liberación inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Las microcápsulas de metformina según el ejemplo
1 y las micropartículas de glibenclamida según el ejemplo 2 se
mezclan en una relación 11,26 por 1. La mezcla se dispone en
cápsulas blandas de tal manera que cada cápsula blanda contenga
675,5 mg de microcápsulas según el ejemplo 1 y 60 mg de
micropartículas según el ejemplo 2, lo que representa
respectivamente 500 mg de metformina, HCl y 1,5 mg de
glibenclamida.
Las cápsulas blandas obtenidas han sido
ensayadas en un dissolutest de tipo II de acuerdo con la Farmacopea
en un medio tampón KH_{2}PO_{4}/NaOH a pH 6,8, mantenido a 37ºC
y agitado a 100 rpm.
El perfil de disolución obtenido para cada uno
de los dos agentes activos está de acuerdo con el obtenido a partir
de las microcápsulas a base de metformina y de las micropartículas a
base de glibenclamida, consideradas separadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de disolución para cada uno de los dos
agentes activos contenidos en las cápsulas blandas preparadas en
este ejemplo se representa en la figura 3 adjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
4.1
Se realiza un estudio farmacocinético que
compara una forma galénica constituida por 1.000 mg de metformina
multimicroencapsulada según el ejemplo 1 y dos comprimidos con 500
mg de metformina de liberación inmediata comercializados con la
marca registrada GLUCOPHAGE® (BMS/LIPHA).
Las microcápsulas de metformina del ejemplo 1 y
los comprimidos de GLUCOPHAGE® se administran por la tarde durante
la cena, en 12 voluntarios sanos.
Se extraen unas muestras de sangre a 0, 0,5, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, y 36 horas después de la
administración, para analizar la concentración plasmática en
metformina.
Los principales parámetros farmacocinéticos
obtenidos se representan a continuación.
- \ding{226}
- Tmax = tiempo que corresponde al máximo de concentración plasmática (Cmax) en metformina.
- \ding{226}
- AUC_{o-n} = área bajo la curva de concentración plasmática entre los momentos t=0 y 36 horas (biodisponibilidad).
Se desprende de este estudio:
- \circ
- que las microcápsulas de metformina del ejemplo 1 son una forma farmacéutica, cuyo régimen de administración es de una toma al día; y
- \circ
- que el GLUCOPHAGE® 500 mg es una forma farmacéutica, cuyo régimen de administración es de dos tomas al día.
Además, el estudio anterior muestra, tal como se
confirma por el texto "Physicians Desk Reference" - 55ª
edición 2001 - Ed Medical Economics Company - páginas 831 a 835, que
el GLUCOPHAGE® es una forma comprimida que se puede administrar dos
veces al día.
El texto de referencia "Physicians Desk
Reference" - 54ª edición 2001 - Ed Medical Economics Company -
enseña en la página 2.457/Fig. a) que la forma galénica de
comprimidos de liberación inmediata de glibenclamida micronizada,
dosificada a 3 mg y comercializada con la marca registrada GLYNASE
PRESTAB® se caracteriza por un régimen de administración de una
toma al día.
Se observa en la figura 3 el mismo perfil de
liberación in vitro para la metformina que en el ejemplo 1
(Fig. 1) que corresponde sólo a las microcápsulas de metformina.
Las microcápsulas de metformina del ejemplo 1
son una forma farmacéutica, cuyo régimen de administración es de
una toma al día (cobertura terapéutica sobre 24 h).
Por consiguiente, en las cápsulas blandas de
metformina/glibenclamida del ejemplo 3, las microcápsulas de
metformina aseguran una cobertura terapéutica sobre 24 h.
Se observa en la figura 3 el mismo perfil de
liberación in vitro para la glibenclamida que en el ejemplo
2 (Fig. 2) que corresponde sólo a las micropartículas de
glibenclamida.
Las cápsulas blandas del ejemplo 3 presentan por
lo tanto los perfiles in vitro adecuados para una forma de
liberación prolongada, asegurando una cobertura terapéutica sobre 24
h para la metformina y la glibenclamida.
Claims (6)
1. Forma farmacéutica oral que asocia:
- \ding{226}
- un principio activo A constituido por una biguanida, a saber, la metformina, y
- \ding{226}
- por lo menos otro principio activo B diferente de A y seleccionado de entre los antidiabéticos, preferentemente los antihiperglicemiantes, cuyo régimen de administración es de una o varias tomas al día,
- caracterizada
- \ding{118}
- porque comprende:
- \bullet
- una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de metformina y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo de la metformina; y
- \bullet
- eventualmente en el caso en el que el régimen de administración del principio activo B es igual a varias tomas al día, una pluralidad de cápsulas constituidas cada una por un núcleo a base de principio activo B y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo del principio activo B;
- \ding{118}
- porque las cápsulas a base de A y las eventuales cápsulas a base de B están concebidas de tal manera que el régimen de administración de la forma galénica considerada sea de una toma al día;
porque las cápsulas presentan una granulometría
comprendida entre 50 y 1.000 \mum, preferentemente entre 100 y
750 \mum, y más preferentemente todavía, entre 200 y 500 \mum;
y
porque la composición de la película de
revestimiento de las cápsulas es la siguiente:
- 1)-
- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2)-
- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3)-
- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por lo menos por uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino; y
- 4)-
- eventualmente por lo menos un agente tensoactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de revestimiento y seleccionado de entre los tensoactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensoactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Forma farmacéutica oral según la
reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento de
las cápsulas a base de A y de las eventuales cápsulas a base de B
presenta la siguiente composición:
- -1-
- Etilcelulosa
- -2-
- Polivinilpirrolidona
- -3-
- Aceite de ricino
- -4-
- Estearato de magnesio.
\newpage
3. Forma farmacéutica oral según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el (o los)
prin-
cipio(s) activo(s) se selecciona(n) de entre el grupo de familias de agentes antihiperglicemiantes que comprende:
cipio(s) activo(s) se selecciona(n) de entre el grupo de familias de agentes antihiperglicemiantes que comprende:
- \bullet
- Las sulfonilureas:
- siendo la glibenclamida, la nateglinida, la glimepirida, la glipizida, la gliclazida, la tolbutamida, la tolazamida, la gliquidona y la clorpropamida consideradas más específicamente;
- \bullet
- Las tiazolidindionas:
- siendo el maleato de rosiglitazona, la troglitazona, la zorglitazona, el producto MITSUBSCHI MCC-555, el producto GLAXO-WELCOME GL-262570 y el clorhidrato de pioglitazona considerados más específicamente;
- \bullet
- Los inhibidores de \alpha-glucosidasa:
- la acarbosa o el miglitol;
- \bullet
- Las metiglinidas;
- la repaglinida;
- \bullet
- Las insulinas; y
- \bullet
- Sus asociaciones.
4. Forma farmacéutica oral según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se presenta
en forma de una unidad galénica de masa y de volumen adaptados para
permitir en cada administración oral diaria, la absorción de las
dosis respectivas d_{A} y d_{B} diarias requeridas en principios
activos A y B.
5. Forma farmacéutica oral según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está
constituida por un comprimido, una cápsula blanda o polvo.
6. Forma farmacéutica oral según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque:
- \bullet
- cuando B = glibenclamida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1,25 mg \leq d_{B} \leq 20 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = clorhidrato de pioglitazona:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 10 mg \leq d_{B} \leq 45 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = maleato de rosiglitazona:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1 mg \leq d_{B} \leq 20 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = nateglinida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 100 mg \leq d_{B} \leq 500 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = glipizida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 2,5 mg \leq d_{B} \leq 40 mg
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- cuando B = glimepirida:
- las dosis diarias requeridas para A y B, respectivamente d_{A} y d_{B} son tales que:
- 250 mg \leq d_{A} \leq 2.000 mg
- 1 mg \leq d_{B} \leq 8 mg.
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