JP4515032B2 - ビグアニドおよび少なくとももう一つの活性成分を含む、経口投与形態を有する1日1回投与の抗糖尿病薬。 - Google Patents
ビグアニドおよび少なくとももう一つの活性成分を含む、経口投与形態を有する1日1回投与の抗糖尿病薬。 Download PDFInfo
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Description
a)抗糖尿病性薬剤を毎日投与する、
b)食餌制御、
c)物理的な運動。
* スルホニル尿素;
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドが選択される;
* チアゾリジンジオン;
特に、マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US−A−4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、Mitsubishi製品 MCC−555、Glaxo−Welcome製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)が選択される;
* ビグアニド;
特に、メトホルミンが選択される;
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボース(US−A−4 904 769)およびミグリトール(miglitol)(US−A−4 639 436);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。
− ポリビニルピロリドン(66.6g)、メトホルミン(1500g)グリベンクラミド(16.5g 10〜90%の粒子が、2〜60μmのサイズを有する)、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)(42g)、および微晶質セルロース(284.4g)に基づく顆粒;
− 微晶質セルロース(97.5g);
− ステアリン酸マグネシウム(12g)。
− メトホルミンから成る活性成分A、および少なくとも一つの他の活性成分Bを含み、
− 嚥下が容易で、1日1回である、
抗糖尿病(II型糖尿病)薬経口形態の医薬を提供するものである。
#ビグアニド、好ましくはメトホルミンから成る活性成分Aと、
#抗糖尿病薬、好ましくは抗高血糖薬から選択され、その投与率が1日当り1回以上の摂取である、Aと異なる少なくとも一つの他の活性成分Bと、
を組み合せた経口投与形態の医薬であって、
※
* メトホルミンAに基づいた核、および該核をコーティングし、メトホルミンAのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル;および
* 活性成分Bの投与率が1日当たりに数回の投与と等しい場合は任意に、活性成分Bに基づく核および該核をコーティングし、該活性成分Bのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル;
を含み、
※ Aに基づくカプセルおよびBに基づく任意のカプセルは、検討される形態のガレニック製剤の投与率が日に1回の摂取であるように設計されることを特徴とする経口投与形態の医薬。
1)消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して50〜90乾燥重量%、好ましくは50〜80乾燥重量%存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび/または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー(P1);
2)コーティング組成物の総重量に対して2〜25乾燥重量%、好ましくは5〜15乾燥重量%存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび/またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー(P2);
3)コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、ヒマシ油、サリチル酸、およびクチンのうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤;および、
4)任意に、コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩(ステアリン酸および/またはオレイン酸が好ましい)から、および/または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、および/またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および/または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステルのような、或いはステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearylfumarate)および/またはグリセリルベヘネート(glyceryl behenate)のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および/または潤滑剤;であり、前記薬剤は上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能である。
− フィルム形成高分子、好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエーテル/エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択され;
特に好ましくはエチルセルロース、Eudragit(R) RS、Eudragit(R) RL、酢酸セルロースであり;
− 好ましくは次のリストから選択されるが、これに限定されない可塑剤:アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート(enzoate)、シトレート、クエン酸エステル、トリアセチン、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート;および、
− 任意に、溶解性および不溶性の充填剤(タルク、鉱物塩、糖、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等)、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。
−1− エチルセルロース
−2− ポリビニルピロリドン
−3− ヒマシ油
−4− ステアリン酸マグネシウム
を有する。
* スクロース、グルコース、ラクトース、マルチトール、マンニトール、イソマルトース、ソルビトール、キシリトール、デンプン加水分解産物のような糖、
* ゼラチン、
* アルギナート、
* アカシアガムのようなガム、
* カルナウバワックスのようなワックス、
* ポリビニルアルコール、
* ポリエチレングリコール、
* ポロキサマー(poloxamers)、
* ポリビニルピロリドン、
* ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸/フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
* Eudragit E、および同様のもの。
# 抗高血糖薬活性成分を含む顆粒、および顆粒化腑形剤、および/または
# 抗高血糖薬活性成分の粒子、好ましくは単結晶性粒子。
* スルホニル尿素;
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドが選択される;
* チアゾリジンジオン;
特に、マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US−A−4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、MITSUBISHI製品 MCC−555、GLAXO−WELCOME製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)が選択される;
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボースまたはミグリトール(miglitol);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。
− 口中で崩壊可能な錠剤、
− 発泡性錠剤、
− 液体(水)中で崩壊可能な錠剤、
− 所定の投与量の包みに入れられた粉末、
− 液体(水)中におけるカプセルの懸濁液、または、
− 粉末カプセルを含むゼラチンカプセル、
である。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1.25mg≦ dB ≦20mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =10mgまたは5mgである。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
10mg≦ dB ≦45mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =30mgまたは15mgである。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦20mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =8mgまたは4mgである。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
100mg≦ dB ≦500mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =360mgまたは180mgである。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
2.5mg≦ dB ≦40mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =15mgまたは5mgである。
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦8mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =8mgまたは4mgである。
(実施例1:メトホルミンマイクロカプセルの調製)
260gのエチルセルロース、28gのポリビニルピロリドン、28gのヒマシ油、および35gのステアリン酸マグネシウムを、2424gのアセトンおよび1616gのイソプロパノールから成る混合物に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直径が200〜500μmである1000gのメトホルミン/HCl結晶上に、Spray coater Glatt GPCG3を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が38〜42℃、噴霧速度が40g/分、噴霧圧が3 barである。
312gのポリエチレングリコール 4000、78gのポリビニルピロリドン、および43gの超微粉グリベンクラミドを、2450gの水に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直系が200〜500μmである1300gのセルロース微粒子上に、Spray coater Glatt GPCG3を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が38〜42℃、噴霧速度が16g/分、噴霧圧が5 barである。
実施例1のメトホルミンマイクロカプセルと実施例2のグリベンクラミド微小粒子を、11.26対1の割合で混合する。この混合物を、ゼラチンカプセル中に配置する。各ゼラチンカプセルは、実施例1のマイクロカプセルを675.5mg、および実施例2の微小粒子を60mg含むようにする。これはそれぞれ、500mgのメトホルミン/HClおよび1.5mgのグリベンクラミドを表す。
<4.1>
実施例1による複数の微小被包性メトホルミン 1000mgからなるガレニック製剤と、登録商標GLUCOPHAGE(R)として市販されている(BMS/LIPHA)、即時放出メトホルミン 500mgの錠剤二つを比較して、薬物動態学的調査を行った。
〇 GLUCOPHAGE(R)500mgは、投与率が1日2回の摂取である製剤形態である。
参考書籍「医師の卓上参考書」−54版、2000−Ed Medical Economics Company−の2457頁/図a)によると、登録商標GLYNASE PRESTAB(R)として市販されている、投与量3mgの微粉砕グリベンクラミドの即時放出錠剤のガレン製剤形態は、投与率が1日1回の摂取であることによって特徴付けられる。
メトホルミンのインビボでの放出プロフィールは、実施例3と、メトホルミンマイクロカプセル単独で行った実施例1(図1)とで、同様であることが分かった。
Claims (16)
- 経口投与形態の医薬であって、
#メトホルミンから成る活性成分Aと、
#その投与率が1日当り1回以上の摂取であり、抗糖尿病薬から選択される、Aとは異なる少なくとも一つの他の活性成分Bと、
の組み合わせであり、
※ 以下を含むことを特徴とし:
* それぞれが、メトホルミンに基づいた核と、該核をコーティングし、メトホルミンのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカプセル;および、
* 任意に、該活性成分Bの投与率が1日当たり数回の投与に相当する場合は、それぞれが、活性成分Bに基づいた核と、該核をコーティングし、該活性成分Bのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカプセル;
※ 及び、該Aに基づいたカプセルおよび該Bに基づいた任意のカプセルは、検討されるガレニック製剤の投与率が1日1回の摂取であるように設計されることを特徴とし、
前記カプセルは50〜1000μmの粒子サイズを有することを特徴とし、
前記カプセルをコーティングするフィルムの組成は、
1)消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して50〜90乾燥重量%存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび/または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー(P1);
2)コーティング組成物の総重量に対して2〜25乾燥重量%存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび/またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー(P2);
3)コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、及び、ヒマシ油のうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤;および、
4)任意に、コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩から、および/または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステルおよび/またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および/または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステル、ステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearylfumarate)および/またはグリセリルべヘネート(glyceryl behenate)のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および/または潤滑剤;であり、
前記薬剤が上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能であることを特徴とする医薬。 - 請求項1に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルは100〜750μmの粒子サイズを有することを特徴とする医薬。
- 請求項1〜2の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルをコーティングするフィルムは、下記を含む群から選択される一以上の生成物を含むことを特徴とする医薬:
− 以下を含む群から選択されるフィルム形成高分子:セルロースエーテル、セルロースエーテル/エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルのコポリマー;
− 以下を含む群から選択される可塑剤:アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート(enzoate)、シトレート、クエン酸エステル、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート;および、
− 任意に、溶解性および不溶性の充填剤、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。 - 請求項3に記載の経口投与形態の医薬であって、前記フィルム形成高分子は、エチルセルロース、Eudragit(R) RS、Eudragit(R) RL、酢酸セルロースを含む群から選択されることを特徴とする医薬。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記Aに基づくカプセルおよび前記Bに基づく任意のカプセルのコーティングは、次の組成:
−1− エチルセルロース
−2− ポリビニルピロリドン
−3− ヒマシ油
−4− ステアリン酸マグネシウム
を有することを特徴とする医薬。 - 請求項1〜5の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Bは、下記の系統の抗高血糖薬剤を含む群から選択されることを特徴とする医薬:
* スルホニル尿素;
グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド;
* チアゾリジンジオン;
マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US-A-4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone);
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボースまたはミグリトール(miglitol);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。 - 請求項6に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Bの前記スルホニル尿素は、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドから選択されることを特徴とする医薬。
- 請求項6に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Bの前記チアゾリジンジオンは、MITSUBISHI製品 MCC−555、GLAXO−WELCOME製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone hydrochloride)から選択されることを特徴とする医薬。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、毎日の経口投与において、活性成分AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBの吸収を可能にするのに適した量および体積を有する形態のガレニック製剤ユニットを提供することを特徴とする医薬。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末から成ることを特徴とする医薬。
- 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがグリベンクラミドのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1.25mg≦ dB ≦20mg
であることを特徴とする医薬。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bが塩酸ピオグリタゾンのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
10mg≦ dB ≦45mg
であることを特徴とする医薬。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがマレイン酸ロジグリタゾンのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦20mg
であることを特徴とする医薬。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがナテグリニドのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
100mg≦ dB ≦500mg
であることを特徴とする医薬。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがグリピジドのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
2.5mg≦ dB ≦40mg
であることを特徴とする医薬。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがグリメピライドのとき、
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦8mg
であることを特徴とする医薬。
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