JP2004534768A - ビグアニドおよび少なくとももう一つの活性成分を含む、経口投与形態を有する1日1回投与の抗糖尿病薬。 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ビグアニド、好ましくはメトホルミンと、少なくとももう一つの抗高血糖薬活性成分Bとに関係する、経口投与形態のガレニック製剤(錠剤、カプセル、粉末など)に関する。本発明は、メトホルミンからなる活性成分A、および少なくとももう一つの活性成分Bを含み、嚥下が容易で1日1回投与の抗糖尿病(II型糖尿病)薬経口投与形態の医薬を提供することを目的とする。これは、メトホルミンと、少なくとももう一つの抗糖尿病薬活性成分B(グリベンクラミド、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、ナテグリニド、グリピジド、グリメピライド)に関わる、本発明の経口投与形態の医薬によって達成される。
Description
【0001】
本発明は、数種の抗糖尿病薬活性成分が組み合わされ、1日の投与率(daily rate of administration)が可能な限り小さく、好ましくは1日1回の摂取である、経口投与形態のガレニック製剤(錠剤、ゼラチンカプセル、粉末等)に関する。
【0002】
係る活性成分は、抗糖尿病薬、およびさらに正確には、ビグアニド、好ましくはメトホルミンである。
【0003】
本発明は、ビグアニドから選択され、特にメトホルミンが好ましく選択される活性成分Aを含み、該Aは少なくとも一つの他の抗高血糖性活性成分Bと組み合わされる、抗糖尿病(II型糖尿病)薬経口ガレニック製剤に関する。
【背景技術】
【0004】
本発明の状況において最も関心が高い病態は、インシュリン非依存性II型糖尿病である。このII型糖尿病では、膵臓β細胞によるインシュリン分泌の欠乏に起源を有する患者において、インシュリン抵抗性とブドウ糖耐性の低下とともに高血糖が観察される。
【0005】
糖尿病、特にII型糖尿病は、特に微小血管、神経学的なおよびマクロ的な血管レベルにおいて重大な合併症を引き起こす慢性病である。
【0006】
微小血管合併症のうち、網膜の毛細血管、腎臓、および神経の機能障害が言及されるべきである。網膜症および腎障害は、よく知られたインシュリン非依存性糖尿病の続発症である。
【0007】
腎障害合併症は、末梢神経系(麻痺、疼痛、感覚損失、筋肉萎縮等)、および自律神経系(糖尿病性の下痢、心血管性反射の欠失、膀胱および胃の障害、インポテンス等)に関与する。
【0008】
マクロ的な血管合併症は、特に大脳および末梢性冠状動脈アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患である。糖尿病、特にII型糖尿病は、致死し得る非常に重大な慢性病である。
【0009】
この糖尿病の処置は、3つの基本に拠っている:
a)抗糖尿病性薬剤を毎日投与する、
b)食餌制御、
c)物理的な運動。
【0010】
患者にとって最も都合がよく、苦痛の少ない治療的処置は、間違いなく経口処置である。
【0011】
経口抗糖尿病薬(抗高血糖薬)は、次の系統から選択されるが、これに限定されない。
* スルホニル尿素;
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドが選択される;
* チアゾリジンジオン;
特に、マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US−A−4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、Mitsubishi製品 MCC−555、Glaxo−Welcome製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)が選択される;
* ビグアニド;
特に、メトホルミンが選択される;
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボース(US−A−4 904 769)およびミグリトール(miglitol)(US−A−4 639 436);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。
【0012】
スルホン酸尿素およびビグアニドは、主要な経口抗糖尿病薬である。
【0013】
スルホン酸尿素は、インシュリン分泌を刺激することによって作用する。それらの標的は、インシュリンを生成する膵臓β細胞である。
【0014】
メトホルミンのようなビグアニドは、グリコーゲン生成を阻害し、ブドウ糖の末梢性の使用を増加させる。
【0015】
これらの種々の抗糖尿病薬物を導入するために、医師は、これらの種々の生成物を組み合わせて、特に経口による糖尿病の治療を処方する。これによって患者は、一日に数回もそれらの薬物の組み合わせを摂取しなければならない。やむを得ず、患者側の服薬率(服薬遵守)は低くなり、それはしばしば高齢者において観察される。このような状況下では経口処置は期待する効果を持たず、患者は、上述で想起された糖尿病(特に、II型糖尿病)に特異的な重大な合併症に苦しむ。
【0016】
従って、II型糖尿病のようなこれらの重大な慢性病にとって、服薬率が治療の効果(高血糖によって引き起こされる重大な障害の防止、および患者の生存)の基本的なパラメーターであることは明らかである。
【0017】
服薬率を改善することによって、投与エラーおよびそれらの有害な効果の痕跡が制限されるであろう。さらにその上、結果として患者の快適性もより良く成るであろう。
【0018】
それゆえに、簡易化された治療並びに臨床的な使用と研究によって確証された数種の相補的な抗糖尿病性薬物を組み合わせた、1日1回の摂取に限られるガレニック製剤による解決の決定的な重要性が評価される。
【0019】
しかしながら、この理想的な解決に到達するためには、以下に幾つか示したような数々の技術的な問題を解決するのが望ましいことである。
【0020】
研究者が直面する最初の問題は、経口抗糖尿病薬間における1日の投与率の違いである。これは、一つの経口投与形態のガレニック製剤に様々な活性成分を組み合わせることを妨げる。
【0021】
実際、メトホルミンのようなビグアニドの場合は、その即効性の放出形態が1日に2回摂取の投与率を有する抗糖尿病薬活性成分であるが、スルホニル尿素(グリベンクラミド)のような他の分類の抗糖尿病薬は、1日に1回経口投与される。
【0022】
それ故、この例では、付随する活性成分、この場合はグリベンクラミドの挙動を変化させることなく、メトホルミンの投与率を1日1回の摂取にするために、メトホルミンのインビボでの作用期間(生体利用効率)が増大するという条件下においてのみ、メトホルミンおよびグリベンクラミドは一つの経口投与形態のガレニック製剤に組み合わされることができる。
【0023】
上述で意図した治療およびガレニック製剤による解決のためのもう一つの前提条件は、検討される形態の医薬の貯蔵期間中の安定性を保証するために、適合性を有する二つの活性成分の組み合わせを使用することを含む。この二つの活性成分は、変質をもたらす妨害(interruptions)に曝されるべきではない。
【0024】
ガレニック製剤におけるもう一つの重大なポイントは、活性成分の局所的且つ持続的な消化管における大量放出現象(「ダンピング投与」)を最小化することである。これらの現象は、潰瘍形成のような深刻な消化管の障害の原因である。
【0025】
ある患者においては、ある活性成分の不快な味が服薬率を乱すようなことがある。それ故、活性成分の味のマスキングが可能なガレニック製剤の解決を提供することが重要である。
【0026】
生産のために設計された経口形態の医薬(錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、または包み)が、高齢者も含めて容易に嚥下できることも得策である。
【0027】
この状況において、上述の問題の解決を無駄に捜した多くの従来技術の提案がある。
【0028】
例えば、特許文献1(欧州特許出願EP−A−974356)は、メトホルミンとグリベンクラミドの組み合わせを含む錠剤を開示している。そのグリベンクラミドの粒子サイズは、せいぜい10%の粒子が2μmより小さいサイズを有し、そしてこれらの粒子のせいぜい10%が60μmより大きなサイズを有している。
【0029】
メトホルミン/グリベンクラミド錠剤は、下記を圧縮することによって得られる:
− ポリビニルピロリドン(66.6g)、メトホルミン(1500g)グリベンクラミド(16.5g 10〜90%の粒子が、2〜60μmのサイズを有する)、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)(42g)、および微晶質セルロース(284.4g)に基づく顆粒;
− 微晶質セルロース(97.5g);
− ステアリン酸マグネシウム(12g)。
【0030】
そして錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースによってコーティングされる。これらの錠剤の不都合な点は主に、それらの1日の投与率であり、グリベンクラミド単独では1日に1回摂取すればよいという事実にも関わらず、メトホルミンのために1日に2回摂取しなければならない。
【0031】
この錠剤はそれ故、服薬率の改善に関して改良の余地がある。
【0032】
さらに、特許文献2(EU−A−0974356)に従ったこの錠剤に含まれる活性成分(メトホルミン/グリベンクラミド)はコーティングされておらず無防備であるため、投与する以前の貯蔵期間の早期に相互作用を起こし崩壊するという恐れがある。
【0033】
特許文献3(出願WO−99/47128)によって、メトホルミンの制御された放出のための二相系が知られている。この形態のガレニック製剤は唯一の活性成分としてメトホルミンを含む。このガレニック製剤システムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースによる外側のマトリックス相を含む錠剤から成る。この外側の相に包含されるのは、内側の相を形成し、メトホルミンおよびエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる顆粒である。
【0034】
このガレニック製剤システムは胃において、崩壊することなく長い滞留時間を有するように設計されている。
【0035】
従って、メトホルミンが胃壁の限られた領域で大量に放出されるという重大な危険性が存在する(「ダンピング投与」)。この現象は、患者にとって全く望ましくない胃の障害を発生させる。この不都合な点は、慢性病の持続的な治療において全く容認できないものである。
【0036】
この二相性のマトリックスシステムは、メトホルミンと組み合わされた他の抗糖尿病薬活性成分を受け入れるのには適さないと考えられる。実際、メトホルミンの放出の動態学と調和させるために、追加された活性成分の放出を動態学的に上手く制御するのは不可能である。これらの条件下で、どちらの活性成分のための1日の摂取の投与率を優先させるかは非常に微妙である。
【0037】
まとめると、この記載の示唆は、ビグアニド(メトホルミン)Aおよび少なくとも一つの他の抗高血糖薬Bを組み合わせた、1日1回の摂取である一つの経口投与形態のガレニック製剤という状況の範囲に入るものではない。加えて、上述の問題のほとんどを解決していない。
【0038】
同様の出願が特許文献4(PCT出願WO−A−98/55107)および特許文献5(WO−A−99/47125)としてなされており、これも、抗糖尿病薬活性成分としてメトホルミンのみを含み、錠剤のサイズ(≒10mm)を有する一体式のガレニック製剤システムに関する。
【特許文献1】
欧州特許出願EP−A−974356
【特許文献2】
EU−A−0974356
【特許文献3】
WO−99/47128
【特許文献4】
WO−A−98/55107
【特許文献5】
WO−A−99/47125
【発明を実施するための最良の形態】
【0039】
当該技術の記載において、本発明の主要な目的の一つは、上述の問題を解決することであり、
− メトホルミンから成る活性成分A、および少なくとも一つの他の活性成分Bを含み、
− 嚥下が容易で、1日1回である、
抗糖尿病(II型糖尿病)薬経口形態の医薬を提供するものである。
【0040】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗糖尿病薬活性成分B(Aの作用の促進剤)と組み合わされたメトホルミンAに基づいた経口形態の医薬を提供することであり、治療効力を犠牲にすることなく服薬を簡易化し、服薬率を改善することである。
【0041】
本発明のもう一つの主要な目的は、上記問題のためのガレニック製剤による解決の探索において、望ましくない(「ダンピング投与」)実用上の胃の影響を無視することなく、Aの作用を促進させる少なくとも一つの他の抗糖尿病薬活性成分Bと組み合わされたメトホルミンAに基づく「1日1回摂取」の経口形態の医薬を提供することである。
【0042】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖薬活性成分Bと組み合わされたメトホルミンAに基づく、当局の認可によって承認されたような無害な製剤補助剤(賦形剤)を使用した、「1日1回の摂取」の経口投与形態の医薬を提供することである。
【0043】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖活性成分Bと組み合わされたメトホルミンAに基づく、嚥下が容易な「1日1回の摂取」の経口投与形態の医薬を提供することである。
【0044】
本発明のもう一つの主要な目的は、メトホルミンAおよび少なくとも一つの他の活性成分Bを含み、貯蔵される間、メトホルミンAと活性成分Bとの間の有害な相互作用が避けられる、1日当たり1回投与されるガレン製剤単位の形態を提供する、糖尿病(特にII型糖尿病)の多重治療(polytherapy)(二重治療(bitherapy))を提供することである。
【0045】
本発明のもう一つの主要な目的は、もう一つの抗高血糖薬活性成分Bと組み合わされたメトホルミンAに基づく、Aおよび任意にBの味がマスキングされた経口投与形態のガレニック製剤を提供することである。
【0046】
とりわけこれらの目的は、特に次の組み合わせを含む経口投与形態の医薬に関する本発明によって達成される:
#ビグアニド、好ましくはメトホルミンから成る活性成分Aと、
#抗糖尿病薬、好ましくは抗高血糖薬から選択され、その投与率が1日当り1回以上の摂取である、Aと異なる少なくとも一つの他の活性成分Bと、
を組み合せた経口投与形態の医薬であって、
※
* メトホルミンAに基づいた核、および該核をコーティングし、メトホルミンAのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル;および
* 活性成分Bの投与率が1日当たりに数回の投与と等しい場合は任意に、活性成分Bに基づく核および該核をコーティングし、該活性成分Bのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムから成る複数のカプセル;
を含み、
※ Aに基づくカプセルおよびBに基づく任意のカプセルは、検討される形態のガレニック製剤の投与率が日に1回の摂取であるように設計されることを特徴とする経口投与形態の医薬。
【0047】
本発明に従って、メトホルミンAおよび少なくとも一つの他の抗糖尿病薬活性成分Bに基づく抗糖尿病経口投与形態のガレニック製剤は、コーティングされ個別化されたAに基づくカプセルの使用によって、またはBに基づくカプセルの使用によっても、メトホルミンの1日の投与率、および任意に、活性成分Bの1日の投与率が1日1回の摂取に調節されるように都合よく上手に開発された。このコーティングは、活性成分A、またはBも、そのインビボでの持続的な放出を可能にする構造および組成物を有し、それ故、AまたはBも、その作用期間の拡張が間接的に調節される。
【0048】
従って、Aの投与率が1日に2回の摂取であり、一方でBが1日に1回の摂取である場合、メトホルミンAはコーティングカプセルの形態に作られ、活性成分Bと組み合わせられる。後者(活性成分B)のインビボでの放出速度およびその生体利用効率を改変するような変換は自由である。それ故、1日当り1回の摂取が容易である、AおよびBの1日に必要な投与量を含む錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末包の調製を可能にし、服薬率を最適化する。
【0049】
さらにその上、メトホルミンAまたは活性成分Bも、被包性であるという事実は、貯蔵中にAとBとの有害な相互作用のいかなる可能性も避けられることを可能にする。
【0050】
さらにその上、本発明に従った形態のガレニック製剤は、消化管道のねじれ、回転においてブロックされ得るような、従って、活性成分AおよびBが、大量に極めて局所的に放出される(ダンピング投与)原因となる危険性を伴う、大きなサイズの一体式形態のガレニック製剤ではない。このシナリオでは、活性成分AおよびBは望ましいプロフィールに従って吸収されないのみならず、さらに重大な局所的障害を起こし得る。
【0051】
本発明の形態の抗糖尿病薬ガレニック製剤A、Bのもう一つの有利な点は、コーティングの存在によって、持続的な放出と、メトホルミンAまたは活性成分Bも、その味をマスキングすることが可能である点である。
【0052】
さらに最後に、1日の投与率が1日1回の摂取であることは、服薬率、すなわち投薬量の服薬率における期待と完全に一致しており、それは糖尿病、特にII型糖尿病のような慢性病にとって重要である。
【0053】
本発明の第一の実施例に拠れば、Aに基づくカプセルおよびBに基づく任意のカプセルは、マイクロカプセルである。これらのマイクロカプセルは、50〜1000μmの粒子サイズを有し、好ましくは100〜750μm、さらに好ましくは200〜500μmの粒子サイズを有することを特徴とする。
【0054】
本発明の第二の実施例に拠れば、Aに基づくカプセルおよびBに基づく任意のカプセルはマクロカプセルであり、これは「ペレット」とも呼ばれる。これらのマクロカプセルは1mmより大きい粒子サイズを有し、好ましくは1〜10mm、さらに好ましくは1〜5mmの粒子サイズを有することを特徴とする。
【0055】
カプセルのコーティングは、カプセルの核に含まれる活性成分Aの、またはBの、インビボでの放出の持続的な動態を支配するので、本発明の形態の医薬品の重要な成分である。要するにコーティングは、活性成分Aの、またはBの、作用期間を決定し、それ故、1日の投与率は1日に1回の摂取となる。
【0056】
従って、このコーティング組成物は重要である。
【0057】
好ましくは、メトホルミンAに基づくカプセルおよびBに基づく任意のカプセルをコーティングするフィルムの組成は、
1)消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して50〜90乾燥重量%、好ましくは50〜80乾燥重量%存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび/または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー(P1);
2)コーティング組成物の総重量に対して2〜25乾燥重量%、好ましくは5〜15乾燥重量%存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび/またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー(P2);
3)コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、ヒマシ油、サリチル酸、およびクチンのうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤;および、
4)任意に、コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩(ステアリン酸および/またはオレイン酸が好ましい)から、および/または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、および/またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および/または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステルのような、或いはステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearylfumarate)および/またはグリセリルベヘネート(glyceryl behenate)のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および/または潤滑剤;であり、前記薬剤は上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能である。
【0058】
そのようなコーティングは、Aおよび任意にBのインビボでの放出動態を、個々に制御することを可能にする。これは、本発明による新規の形態のガレニック製剤において、コーティングされたAの分離し個別化されたカプセルが、カプセルまたはその他の形態のBとただ単純に物理的に並置されているだけであるために可能である。コーティングされたAのカプセルおよび被包性活性成分Bは実際、それぞれに特異的でお互いに異なるインビボでの放出および吸収動態を有する。
【0059】
このマルチ(ミクロまたはマクロ)カプセルシステムは、「ダンピング投与」現象に関して、いずれの望ましい安全性と同様に、A、または必要ならばBの味のマスキングを提供する利点を有する。
【0060】
本発明の薬物は、消化管の上部(胃および小腸の初め)に位置した吸収ウィンドウを有する特徴を持ち、水によく溶解し、その投与量が1日当り約1〜2gであり、1回の摂取当りに大量の生成物の投与が必要な、抗糖尿病薬活性成分に特に適している。
【0061】
複数のカプセルから構成される「マルチ(ミクロまたはマクロ)カプセル」形態のガレニック製剤のこの薬物は、統計学的な理由により、吸収ウィンドウにおける良い吸収を促進し、活性成分の局所的な蓄積の危険性を取り除く。それらの結果、抗高血糖薬は、あらゆる望ましい治療的効能(血糖症の制御)を有する治療的有効範囲が少なくとも12時間以上保証されるような期間と量とで、吸収ウィンドウにおいて最適に吸収される。実際、大量の粒子は(例えば、約10000のマイクロカプセルおよび100のマクロ粒子)、再現性のある分布が可能であり、従って高血糖および低血糖の危険性を減少させる。
【0062】
カプセルのコーティングの変異形として、次の群から選択される一以上の生成物を含む、カプセルをコーティングするフィルムを想定することができる:
− フィルム形成高分子、好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエーテル/エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択され;
特に好ましくはエチルセルロース、Eudragit(R) RS、Eudragit(R) RL、酢酸セルロースであり;
− 好ましくは次のリストから選択されるが、これに限定されない可塑剤:アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート(enzoate)、シトレート、クエン酸エステル、トリアセチン、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート;および、
− 任意に、溶解性および不溶性の充填剤(タルク、鉱物塩、糖、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等)、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。
【0063】
さらに好ましくは、Aのカプセルおよび任意のBのカプセルのコーティングは、次の組成:
−1− エチルセルロース
−2− ポリビニルピロリドン
−3− ヒマシ油
−4− ステアリン酸マグネシウム
を有する。
【0064】
活性成分Bの投与率が1日1回の摂取である場合、それ(ら)は持続的且つ制御された放出を可能にするコーティングによってコーティングされないということは注意すべきである。それは即時放出される活性成分である。この活性成分はそれでも、放出動態のためではなくガレニック製剤形態のために、即時放出動態に影響を与えずに、保護性のコーティングによってコーティングされてよい。そのような中立のコーティングは例えば、次のものから構成される:
* スクロース、グルコース、ラクトース、マルチトール、マンニトール、イソマルトース、ソルビトール、キシリトール、デンプン加水分解産物のような糖、
* ゼラチン、
* アルギナート、
* アカシアガムのようなガム、
* カルナウバワックスのようなワックス、
* ポリビニルアルコール、
* ポリエチレングリコール、
* ポロキサマー(poloxamers)、
* ポリビニルピロリドン、
* ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸/フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
* Eudragit E、および同様のもの。
【0065】
これは、通常のガレニック製剤の慣例を含む。
【0066】
本発明の形態のガレニック製剤は、抗高血糖薬活性成分のインビトロでの放出の特性によっても定義されることができる。後に述べる薬局方に従ったタイプII溶解試験と呼ばれるインビトロでの溶解試験において、抗高血糖薬活性成分の溶解は、少なくとも8時間、好ましくは少なくとも20時間以上におよぶ。
【0067】
カプセルの構成をいくぶん詳しく述べるために、前記カプセルの核が例として次のものであると特定する:
# 抗高血糖薬活性成分を含む顆粒、および顆粒化腑形剤、および/または
# 抗高血糖薬活性成分の粒子、好ましくは単結晶性粒子。
【0068】
カプセルの核において、抗高血糖薬活性成分は、一以上の賦形剤と組み合わされることができる。これは特に、核が顆粒から構成される場合である。使用される賦形剤と顆粒化の方法は、従来の顆粒化方法である。
【0069】
使用される顆粒化腑形剤は、当該分野の技術者に周知のものであり、特には、上記で例示されたものである。
【0070】
実際に、それぞれの顆粒に付着したフィルムコーティングは、上述したような一以上のフィルム形成高分子からなる。
【0071】
当該分野の技術者には、幾つかのフィルムコーティング技術が知られている。例として、Glatt社のWurster(R)システム、またはAeromatic社のPrecisioncoater(R)システムなどが挙げられる。
【0072】
活性成分Aに関しては、用語「メトホルミン」はメトホルミンおよびその塩、例えばメトホルミン塩酸塩のようなものを意味する。
【0073】
活性成分Bに関しては、次の抗高血糖薬の系統群から選択されるが、これに限定されない:
* スルホニル尿素;
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドが選択される;
* チアゾリジンジオン;
特に、マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US−A−4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、MITSUBISHI製品 MCC−555、GLAXO−WELCOME製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)が選択される;
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボースまたはミグリトール(miglitol);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。
【0074】
本発明のガレニック製剤システムは、毎日の経口投与において、活性成分AおよびBのそれぞれの一日に必要な投与量dAおよびdBの吸収を可能にするのに適切な量および体積のガレニック製剤ユニットの形態で提供される。
【0075】
実際、本発明のマルチマイクロカプセル経口投与形態の医薬は、錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末(包に入れられた)から構成される。これらのガレニック製剤ユニットは、主要な構成物として、物理的および放出動態の点から見て分離しているメトホルミンAのカプセル、およびカプセル形態またはその他の形態のBの粒子を含む。
【0076】
さらに正確には、適切なガレニック製剤ユニットは特に、
− 口中で崩壊可能な錠剤、
− 発泡性錠剤、
− 液体(水)中で崩壊可能な錠剤、
− 所定の投与量の包みに入れられた粉末、
− 液体(水)中におけるカプセルの懸濁液、または、
− 粉末カプセルを含むゼラチンカプセル、
である。
【0077】
定量的なレベルで本発明を説明するために、例として、メトホルミンAのカプセルに基づくガレニック製剤について述べるが、これに限定されるものではない。
【0078】
* Bがグリベンクラミドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1.25mg≦ dB ≦20mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =10mgまたは5mgである。
【0079】
* Bが塩酸ピオグリタゾンの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
10mg≦ dB ≦45mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =30mgまたは15mgである。
【0080】
* Bがマレイン酸ロジグリタゾンの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦20mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =8mgまたは4mgである。
【0081】
* Bがナテグリニドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
100mg≦ dB ≦500mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =360mgまたは180mgである。
【0082】
* Bがグリピジドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
2.5mg≦ dB ≦40mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =15mgまたは5mgである。
【0083】
* Bがグリメピライドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦8mg
であり、
例えば、dA =1000mg、および dB =8mgまたは4mgである。
【0084】
さらに別の目的に従って、本発明はII型糖尿病の治療方法に関し、該方法は、上記で定義されたような経口投与形態の医薬(多重治療、好ましくは二重治療:メトホルミンA+活性成分B)の使用から成る。
【0085】
以下の実施例は、本発明をより理解し、その全ての利点および変形実施例を理解するために有用であろう。
【0086】
[実施例]
(実施例1:メトホルミンマイクロカプセルの調製)
260gのエチルセルロース、28gのポリビニルピロリドン、28gのヒマシ油、および35gのステアリン酸マグネシウムを、2424gのアセトンおよび1616gのイソプロパノールから成る混合物に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直径が200〜500μmである1000gのメトホルミン/HCl結晶上に、Spray coater Glatt GPCG3を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が38〜42℃、噴霧速度が40g/分、噴霧圧が3 barである。
【0087】
得られたマイクロカプセルは、pH6.8のKH2PO4/NaOHバッファー媒質を37℃に保ち、毎分100回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプIIの溶解試験を行った。
【0088】
得られた溶解プロフィールを次の表に示す。
【表1】
【0089】
本実施例で調製された生成物の溶解プロフィールを、図1に示した。
【0090】
(実施例2:即時放出性グリベンクラミド(活性成分B)の微小粒子の調製)
312gのポリエチレングリコール 4000、78gのポリビニルピロリドン、および43gの超微粉グリベンクラミドを、2450gの水に溶解または分散させる。この懸濁液を、平均直系が200〜500μmである1300gのセルロース微粒子上に、Spray coater Glatt GPCG3を用いて噴霧する。噴霧によるコーティングの条件は、生成物温度が38〜42℃、噴霧速度が16g/分、噴霧圧が5 barである。
【0091】
得られたマイクロカプセルは、pH6.8のKH2PO4/NaOHバッファー媒質を37℃に保ち、毎分100回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプIIの溶解試験を行った。
【0092】
得られた溶解プロフィールを次の表に示す。
【表2】
【0093】
本実施例で調製された生成物の溶解プロフィールを、図2に示した。このプロフィールは、即時放出型の動態に特有のものである。
【0094】
(実施例3:最終的なゼラチンカプセル形態の調製)
実施例1のメトホルミンマイクロカプセルと実施例2のグリベンクラミド微小粒子を、11.26対1の割合で混合する。この混合物を、ゼラチンカプセル中に配置する。各ゼラチンカプセルは、実施例1のマイクロカプセルを675.5mg、および実施例2の微小粒子を60mg含むようにする。これはそれぞれ、500mgのメトホルミン/HClおよび1.5mgのグリベンクラミドを表す。
【0095】
得られたゼラチンカプセルは、pH6.8のKH2PO4/NaOHバッファー媒質を37℃に保ち、毎分100回転で攪拌しながら、薬局方に従ってタイプIIの溶解試験を行った。
【0096】
二つの活性薬剤のそれぞれについて得られた溶解プロフィールは、メトホルミンに基づくマイクロカプセルおよびグリベンクラミドに基づく微小粒子からそれぞれ別々に得られたものと一致した。
【表3】
【0097】
本実施例で調製されたゼラチンカプセルに含まれる二つの活性薬剤のそれぞれの溶解プロフィールを図3に示した。
【0098】
(実施例4)
<4.1>
実施例1による複数の微小被包性メトホルミン 1000mgからなるガレニック製剤と、登録商標GLUCOPHAGE(R)として市販されている(BMS/LIPHA)、即時放出メトホルミン 500mgの錠剤二つを比較して、薬物動態学的調査を行った。
【0099】
実施例1のメトホルミンマイクロカプセルおよびGLUCOPHAGE(R)錠剤を、12人の健康なボランティアに夕食時に投与する。血液サンプルを、投与から0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、および36時間後に採集し、血漿メトホルミン濃度を測定する。
【0100】
得られた主要な薬物動態学的パラメーターを次に示す。
【表4】
【0101】
Tmaxは、最大血漿メトホルミン濃度(Cmax)に対応する時間である。
【0102】
AUC0-nは、時間tが0から36時間の間における、血漿濃度プロフィールの下部領域(生体利用効率)である。
【0103】
この研究から、次のことが証明された。
【0104】
〇 実施例1のメトホルミンマイクロカプセルは、投与率が1日1回の摂取である製剤形態である;
〇 GLUCOPHAGE(R)500mgは、投与率が1日2回の摂取である製剤形態である。
【0105】
加えて、上記の調査は、書籍「医師の卓上参考書(Physician’s Desk Reference)」−55版、2001−Ed Medical Economics Company−831〜835頁、によって確認されるように、GLUCOPHAGE(R)が1日当たり2回投与される得る錠剤形態であることを示した。
【0106】
<4.2:グリベンクラミド>
参考書籍「医師の卓上参考書」−54版、2000−Ed Medical Economics Company−の2457頁/図a)によると、登録商標GLYNASE PRESTAB(R)として市販されている、投与量3mgの微粉砕グリベンクラミドの即時放出錠剤のガレン製剤形態は、投与率が1日1回の摂取であることによって特徴付けられる。
【0107】
<4.3:実施例3のメトホルミン/グリベンクラミドゼラチンカプセル>
メトホルミンのインビボでの放出プロフィールは、実施例3と、メトホルミンマイクロカプセル単独で行った実施例1(図1)とで、同様であることが分かった。
【0108】
実施例1のメトホルミンマイクロカプセルは、投与率が1日1回の摂取(治療有効範囲が24時間以上)である形態の製薬である。
【0109】
従って、実施例3のメトホルミン/グリベンクラミドゼラチンカプセルにおいて、メトホルミンマイクロカプセルは24時間以上の治療有効範囲を提供する。
【0110】
グリベンクラミドのインビボでの放出プロフィールは、図3と、グリベンクラミド微粒子単独で行った実施例2(図2)とで、同様であることが分かった。
【0111】
従って、実施例3のゼラチンカプセルは、メトホルミンおよびグリベンクラミドの、24時間以上の治療有効範囲を提供する持続的な放出形態に適したインビトロでのプロフィールを示している。
【図面の簡単な説明】
【0112】
【図1】実施例1のメトホルミンマイクロカプセルのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解したメトホルミンの%を時間の関数として表す。
【図2】実施例2において調製されたグリベンクラミドマイクロカプセルのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解したグリベンクラミドの%を時間の関数として表す。
【図3】実施例3において調製されたゼラチンカプセルに含まれる二つの活性薬剤(メトホルミンマイクロカプセル:四角)/(グリベンクラミドマイクロカプセル:アステリスク(*))のそれぞれのインビトロにおける溶解プロフィールを表す。溶解した活性成分の%を時間の関数として表す。
Claims (10)
- 経口投与形態の医薬であって、
#ビグアニド、好ましくはメトホルミンから成る活性成分Aと、
#その投与率が1日当り1回以上の摂取であり、抗糖尿病薬、好ましくは抗高血糖薬
から選択される、Aとは異なる少なくとも一つの他の活性成分Bと、
の組み合わせであり、
※ * それぞれが、メトホルミンAに基づいた核と、該核をコーティングし、メトホル
ミンAのインビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカ
プセル;および、
* 任意に、該活性成分Bの投与率が1日当たり数回の投与に相当する場合は、それ
ぞれが、活性成分Bに基づいた核と、該核をコーティングし、該活性成分Bのイ
ンビボでの持続的な放出を可能にするフィルムと、から成る複数のカプセル;
を含み、
※ 該Aに基づいたカプセルおよび該Bに基づいた任意のカプセルは、検討される形態の
ガレニック製剤の投与率が1日1回の摂取であるように設計される、
ことを特徴とする経口投与形態の医薬。 - 請求項1に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルは50〜1000μmの粒子サイズを有し、好ましくは100〜750μm、さらに好ましくは200〜500μmの粒子サイズを有することを特徴とする経口投与形態の医薬。
- 請求項1に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルは1mmより大きい粒子サイズを有し、好ましくは1〜10mm、さらに好ましくは1〜5mmの粒子サイズを有することを特徴とする経口投与形態の医薬。
- 請求項1に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルをコーティングするフィルムの組成は、
1)消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して50〜90乾燥重量%、好ましくは50〜80乾燥重量%存在し、少なくとも一つの非水溶性セルロース誘導体、即ちエチルセルロースおよび/または酢酸セルロースから成る、少なくとも一つのフィルム形成ポリマー(P1);
2)コーティング組成物の総重量に対して2〜25乾燥重量%、好ましくは5〜15乾燥重量%存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルアミドおよび/または一つのポリ−N−ビニルラクタム、即ちポリアクリルアミドおよび/またはポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有ポリマー(P2);
3)コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールのエステル、ヒマシ油、サリチル酸、およびクチンのうちの少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤;および、
4)任意に、コーティング組成物の総重量に対して2〜20乾燥重量%、好ましくは4〜15乾燥重量%存在し、アニオン性界面活性剤、即ちアルカリまたはアルカリ土類金属の脂肪酸塩(ステアリン酸および/またはオレイン酸が好ましい)から、および/または非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、および/またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体から、および/または、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸エステルのような、或いはステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearylfumarate)および/またはグリセリルベヘネート(glyceryl behenate)のような潤滑剤の中から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および/または潤滑剤;であり、
前記薬剤が上記の生成物のただ一つまたは混合物を含むことが可能であることを特徴とする経口投与形態の医薬。 - 請求項1に記載の経口投与形態の医薬であって、前記カプセルをコーティングするフィルムは、下記を含む群から選択される一以上の生成物を含むことを特徴とする経口投与形態の医薬:
− フィルム形成高分子、好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエーテル/エステル、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、二酢酸および三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、ワックス、酢酸ビニルのコポリマーを含む群から選択され、
特に好ましくはエチルセルロース、Eudragit(R) RS、Eudragit(R) RL、酢酸セルロースである;
− 好ましくは次のリストから選択されるが、これに限定されない可塑剤:アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アジペート、アゼラート、エンゾエート(enzoate)、シトレート、クエン酸エステル、トリアセチン、植物油、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、グリセリルトリブチレート;および、
− 任意に、溶解性および不溶性の充填剤(タルク、鉱物塩、糖、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等)、潤滑剤、着色剤または色素から選択される他の賦形剤。 - 請求項4に記載の経口投与形態の医薬であって、前記Aに基づくカプセルおよび前記Bに基づく任意のカプセルのコーティングは、次の組成:
−1− エチルセルロース
−2− ポリビニルピロリドン
−3− ヒマシ油
−4− ステアリン酸マグネシウム
を有することを特徴とする経口投与形態の医薬。 - 請求項1〜6の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、前記活性成分Bは、下記の系統の抗高血糖薬剤を含む群から選択されることを特徴とするが、これに限定されない経口投与形態の医薬:
* スルホニル尿素;
特に、グリベンクラミド、ナテグリニド(nateglinide)、グリメピライド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリキドン(gliquidone)、およびクロルプロパミドが選択される;
* チアゾリジンジオン;
特に、マレイン酸ロジグリタゾン(rosiglitazone maleate)、トログリタゾン(US−A−4 572 912)、ゾルグリタゾン(zorglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、MITSUBISHI製品 MCC−555、GLAXO−WELCOME製品 GL−262570および塩酸ピオグリタゾン(pioglitazone)が選択される;
* α−グルコシダーゼ阻害薬;
アカルボースまたはミグリトール(miglitol);
* メチグリニデス(METIGLINIDES);
レパグリニド(repaglinide);
* インシュリン;および
* それらの組み合わせ。 - 請求項1〜7の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、毎日の経口投与において、活性成分AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBの吸収を可能にするのに適した量および体積を有する形態のガレニック製剤を提供することを特徴とする経口投与形態の医薬。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、錠剤、ゼラチンカプセル、または粉末から成ることを特徴とする経口投与形態の医薬。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の経口投与形態の医薬であって、
* Bがグリベンクラミドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1.25mg≦ dB ≦20mg
であり、
* Bが塩酸ピオグリタゾンの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
10mg≦ dB ≦45mg
であり、
* Bがマレイン酸ロジグリタゾンの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦20mg
であり、
* Bがナテグリニドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
100mg≦ dB ≦500mg
であり、
* Bがグリピジドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
2.5mg≦ dB ≦40mg
であり、
* Bがグリメピライドの場合:
AおよびBのそれぞれ1日に必要な投与量dAおよびdBは、
250mg≦ dA ≦2000mg
1mg≦ dB ≦8mg
であることを特徴とする経口投与形態の医薬。
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