ES2206868T3 - Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida. - Google Patents
Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una pastilla que comprende una composción de metformina y gibenclamida en la que la dimensión de la glibenclamida es tal que a lo sumo un 10% de las partículas son inferiores a 2 {mi}m y a lo sumo un 10% de las partículas son mayores que 60 {mi}m
Description
Comprimidos que comprenden una combinación de
metformin y glibenclamida.
La presente invención se refiere a comprimidos
para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina.
La diabetes no dependiente de insulina es un
trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia, que se
presenta como consecuencia de deficiencia en insulina, resistencia
a la insulina y menor tolerancia a la glucosa.
Existen dos grupos principales de fármacos
antidiabéticos orales disponibles: se trata de las sulfonilureas y
de las biguanidinas. Las sulfonilureas actúan estimulando la
liberación de insulina y, por tanto, únicamente son eficaces con
alguna actividad residual en células beta pancreáticas; ejemplos de
sulfonilureas disponibles son glibenclamida, gliclazida,
tolbutamida, glipizida, tolazamida, gliquidona y clorpropamida. Las
biguanidinas, tal como metformin, actúan disminuyendo la
gluconeogenesis y aumentando la utilización periférica de glucosa
y, dado que requieren insulina endógena, las mismas son únicamente
eficaces con alguna actividad residual en células de islotes
pancreáticos.
El tratamiento inicial de la diabetes no
dependiente de insulina implica un control de la dieta y ejercicio.
Unicamente después de haberse demostrado que dicho tratamiento es
inadecuado, se emplean fármacos antidiabéticos orales y solo para
complementar el efecto de la dieta y no para sustituirlo. La
monoterapia con un antidiabético oral puede ser un tratamiento
eficaz durante muchos años. Sin embargo, la eficacia puede
disminuir con el tiempo. Debido a que las sulfonilureas y las
biguanidinas tienen modos de acción complementarios, la terapia
combinada es ahora una forma establecida para el tratamiento de
diabetes no dependiente de insulina.
Dado que el tratamiento de la diabetes no
dependiente de insulina reside más en el control que en la
curación, la complacencia por parte del paciente resulta crítica.
De este modo, para mejorar la complacencia del paciente sería
ventajoso utilizar un comprimido combinado. La presente invención se
relaciona con comprimidos que comprenden una combinación de
metformin y glibenclamida. La WO 97/17975 describe una combinación
de glibenclamida y metformin en una relación particular que permite
obtener un efecto terapéutico óptimo.
Es posible producir un comprimido combinado
empleando procedimientos galénicos estándar. Sin embargo, cuando se
emplea glibenclamida genérica estándar en el comprimido combinado,
se puso de manifiesto una menor biodisponibilidad en comparación
con la situación de la prescripción conjunta. Se ha comprobado,
empleando ensayos in vitro e in vivo, que la menor
biodisponibilidad está relacionada con el tamaño de partícula y con
la distribución del tamaño de partícula de la glibenclamida. Se ha
comprobado que las partículas que son demasiado pequeñas se
traducen en altos niveles de glibenclamida en sangre con el
consecuente riesgo de hipoglicemia y que las partículas que son
demasiado grandes no se pueden disolver de un modo suficientemente
rápido a partir de la matriz del comprimido de metformin para
obtener una biodisponibilidad comparable con la situación de la
prescripción conjunta. Por tanto, es necesario disponer de una
distribución del tamaño de partícula estrechamente definida de la
glibenclamida en el comprimido combinado.
La selección de una fracción específica de
tamaños de la glibenclamida permite la producción de un comprimido
combinado que exhibe una biodisponibilidad de la glibenclamida
comparable a la de los comprimidos administrados de forma conjunta,
tal como se juzgó por el área existente bajo la curva del análisis
in vivo.
La presente invención proporciona un comprimido
que comprende una combinación de metformin y glibenclamida que
exhibe una biodisponibilidad de la glibenclamida comparable a la de
los comprimidos administrados de forma conjunta.
El comprimido según la invención contiene una
combinación de glibenclamida y metformin en donde el tamaño de la
glibenclamida es tal que como máximo el 10% de las partículas son
menores de 2 \mum y como máximo el 10% de las partículas son
mayores de 60 \mum. Preferentemente, el tamaño de la glibenclamida
es tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 3
\mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 40
\mum. Este intervalo específico del tamaño de partícula de la
glibenclamida se puede obtener mediante tamizado o mediante
molienda con chorro de aire.
El metformin se puede emplear como una sal de
metformin, tal como hidrocloruro, fumarato, hidrobromuro,
p-clorofenoxiacetato o embonato. La relación en
peso de sal de metformin a glibenclamida deberá ser preferentemente
de 50/1 a 250/1.
El comprimido según la presente invención se
puede obtener mediante un procedimiento que comprende:
a) formar gránulos mediante granulación en
húmedo de una mezcla de metformin y glibenclamida;
b) mezclar los gránulos con un auxiliar para la
formación de comprimidos y con un diluyente; y
c) comprimir la mezcla así obtenida para formar
comprimidos.
Convenientemente, la mezcla usada para formar los
gránulos comprende un ligante de granulación. Este ligante de
granulación es en particular una polivinilpirrolidona, tal como,
por ejemplo, una polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular
de 45.000. La polivinilpirrolidona se puede emplear en una
proporción de 2 a 4% en peso con respecto al comprimido final.
Después de la etapa de granulación, los gránulos
pueden ser tamizados y secados.
Los gránulos se mezclan entonces con un diluyente
y con un auxiliar para la formación de comprimidos. El diluyente
puede ser cualquier material normalmente empleado para producir
comprimidos, tal como celulosa microcristalina. El auxiliar para la
formación de comprimidos puede ser cualquier material normalmente
usado para la preparación de comprimidos, tal como estearato de
magnesio.
Los comprimidos así obtenidos pueden ser entonces
revestidos con un polímero hidrófilo de celulosa y con talco. El
polímero hidrófilo de celulosa puede ser
2-hidroxipropilmetilcelulosa.
Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento
para la preparación de los comprimidos.
Se ha preparado un comprimido de
metformin/glibenclamida del siguiente modo:
Se mezclan 66,6 g de polivinilpirrolidona con 246
g de agua purificada con un agitador. En un granulador se mezclan
1500 g de hidroclururo de metformin, 7,5 g de glibenclamida (del 10
al 90% de la cual presenta un intervalo de tamaños comprendido
entre 2 y 60 \mum), 42 g de croscarmelosa sódica y 284,4 g de
celulosa microcristalina. Se añade la solución de
polivinilpirrolidona al granulador y se granula la masa húmeda. Los
gránulos son extruídos a través de una malla de 1 mm. Los gránulos
son vertidos al interior de un secador de lecho fluidificado,
precalentado y los gránulos se secan. Se mezclan 97,5 g de celulosa
microcristalina en los gránulos empleando un mezclador de tamboreo.
Se añaden 12 g de estearato de magnesio al mezclador de tamboreo y
se mezcla. La mezcla de gránulos es transformada en comprimidos
empleando una prensa de comprimidos adecuada. Los comprimidos se
revisten con un revestimiento de hidroxipropilmetilcelulosa al 2%
en una máquina de revestimiento.
Se ha preparado un comprimido de
metformin/glibenclamida del siguiente modo:
Se mezclan previamente 5,83 g de glibenclamida
(del 10 al 90% de la cual presenta un intervalo de tamaños
comprendido entre 2 y 60 \mum) con 32,67 g de croscarmelosa
sódica. Se mezclan 46,67 g de polivinilpirrolidona con 93,33 g de
agua purificada usando un agitador. La mezcla de
glibenclamida-croscarmelosa sódica se mezcla con
1166,6 g de hidrocloruro de metformin en un granulador. Se añade la
solución de polivinilpirrolidona al granulador y se granula la masa
húmeda. Los gránulos son vertidos al interior de un secador de lecho
fluidificado precalentado y se secan los gránulos. El tamaño de
partícula de los gránulos se reduce haciéndolos pasar a través de
una malla de 1 mm. Se mezclan 131,83 g de celulosa microcristalina
en los gránulos presentes en el granulador. Se añaden 16,3 g de
estearato de magnesio al granulador y se mezcla. La mezcla de
gránulos se transforma en comprimidos empleando una prensa adecuada
para la formación de comprimidos. Los comprimidos se revisten con
una capa de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% en una máquina de
revestimiento.
Se llevaron a cabo ensayos de la
biodisponibilidad in vivo usando los comprimidos preparados
como se ha descrito en el Ejemplo 2, y empleando dos lotes de
glibenclamida. Los dos lotes presentan los siguientes intervalos de
tamaño de partícula en el margen del 10 al 90%:
lote A: 3,47-38,08 \mum
lote B: 15,63-91,6 \mum
La distribución del tamaño de partícula de los
lotes A y B se ofrece en la figura 1.
Los dos lotes de comprimidos fueron administrados
a pacientes sanos en comparación con la administración conjunta de
glibenclamida (comercializada con el nombre registrado Daonil) y de
hidrocloruro de metformin (16 pacientes por cada grupo).
En las figuras 2 y 3 se muestran,
respectivamente, las concentraciones comparativas de glibenclamida
en un comprimido que comprende una combinación de metformin y
respectivamente el lote A y el lote B de glibenclamida y con la
administración conjunta.
El área por debajo de la curva (AUC) es como
sigue:
AUC (ng/ml/h) | |
combinación con lote A | 790,5 |
combinación con lote B | 353,0 |
administración conjunta | 869,3 |
Se deduce que con la combinación según la
invención con el lote A, el valor AUC es sustancialmente el mismo
que en el caso de la administración conjunta, mientras que con la
combinación con el lote B, el valor AUC resulta más claramente
diferente.
Claims (4)
1. Comprimido que comprende una combinación de
metformin y glibenclamida, en donde el tamaño de la glibenclamida es
tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 2
\mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 60
\mum.
2. Comprimido según la reivindicación 1, en
donde el tamaño de la glibenclamida es tal que como máximo el 10% de
las partículas son menores de 3 \mum y como máximo el 10% de las
partículas son mayores de 40 \mum.
3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en
donde el metformin está presente como una sal de metformin y la
relación en peso de sal de metformin a glibenclamida es de 50/1 a
250/1.
4. Comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, obtenido mediante un procedimiento que
comprende:
a) formar gránulos mediante granulación en
húmedo de una mezcla de metformin y glibenclamida;
b) mezclar los gránulos con un auxiliar para la
formación de comprimidos; y
c) comprimir la mezcla así obtenida para formar
comprimidos.
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