KR20010030603A - 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체경구용 제제 - Google Patents

메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제에 관한 것으로서,
글리벤클라미드의 크기는 글리벤클라미드의 생물학적 이용성이 메트포민과 글리벤클라미드의 분리 투여에서 얻어지는 글리벤클라미드의 생물학적 이용성에 상응하도록하는 것을 특징으로 한다.

Description

메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제{SOLID ORAL DOSAGE FORM COMPRISING A COMBINATION OF METFORMIN AND GLIBENCLAMIDE}
본 발명은 비-인슐린 의존성 당뇨병치료를 위한 고체 경구용 제제에 관한 것이다.
비-인슐린 의존성 당뇨병은 고혈당에 의해 특징화되는 대사장해로 인슐린 결핍, 인슐린 내성 및 감소된 글루코스 내성에 의해서 나타난다.
이용가능한 경구용 항당뇨병성 약제는 두개의 주된 그룹은 설포닐우레아 및 비구아니딘이 있다. 설포닐우레아는 인슐린의 분비를 자극함에 의해서 작용하고, 약간의 잔류하는 췌장 베타-세포 활성으로 효과적이고, 예를들면 이용할 수 있는 설포닐우레아는 글리벤클라미드, 글리클라지드, 톨부타미드, 글리피지드, 톨라자미드, 글리퀴돈 및 클로르프로파미드이다. 비구아니딘, 가령 메트포민은 당신생의 감소 및 글루코스의 주변이용의 증가로 작용하고, 이들이 내인성 인슐린을 요구할 경우, 약간의 잔류하는 췌장 아일렛 세포활성으로 효과적이다.
비-인슐린 의존성 당뇨병의 초기 치료는 식사조절과 운동을 포함한다. 이는 부적절하다고 알려진 후에 경구용 항당뇨병 약제가 사용되고, 식사의 효과를 보충하는 것으로 이를 대체하는 것은 아니다. 경구용 항당뇨병성 제제로의 단독요법은 오랫동안 유효한 치료법이다. 그러나 시간이 경과함에 따라 효율성이 감소될 수 있다. 작용의 보충형태를 갖는 설포닐우레아 및 비구아니딘에 의해서 현재 조합된 요법이 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 설정된 형태이다.
환자의 협력을 향상시키기위해서, 조합된 정제가 유익하다. 본 발명은 메트포민 및 글리벤클라미드(소위 글리부리드)의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제에 관한 것이다.
최적의 치료 효과를 얻기위한 조건인 두개의 유효성분의 정의된 비율로 타입 2 당뇨병을 치료하기위한 글리벤클라미드와 메트포민의 조합체가 WO 97/17975에 개시되어 있다. 종래에는 메트포민 히드로클로라이드 대 글리벤클라미드의 최적의 치료계수가 100:1로, 예를들면 단일용량에 5mg의 글리벤클라미드와 500mg의 메트포민 히드로클로라이드로 정의된다. 상기 계수는 동시투여의 조건인 경우 각 성분들의 불충분한 복용량을 통해 질병의 방제를 떨어뜨리는 것을 피하고, 동시투여의 경우 각 성분의 과투여에 의한 고혈당증을 피하기위해서 하루당 먹는 정제의 수가 증가하는 것에 근거하여 하루 투여량의 범위를 나타낸다. 글리벤클라미드 성분의 적당한 생물학적 이용성을 나타내는 생성물에서 임상학적 용도에서 성능의 확실성은 조합 배합물로 환자를 치료하기를 소망하는 내과의사에게는 중요한 요건이다. 적당한 생물학적 이용성은 메트포민과의 조합 정제로 배합된 5mg의 글리벤클라미드가 허용가능하게 유사한 정도로 흡수되고, 메트포민의 단일 배합물로 동시에 투여되는 경우 같은 세기의 단일 배합물로서 투여되는 글리벤클라미드에 상응하는 속도로 흡수된다.
종래에는 글리벤클라미드 성분의 적당한 생물학적 이용성을 확신하기위해서 글리벤클라미드와 메트포민의 조합생성물을 배합하는 방법이 알려져 있지 않았다. 메트포민 히드로클로라이드의 경우에, 그의 높은 수용성때문에 이러한 측면이 제기되지 않았으므로, 조합 배합물에서 메트포민의 생물학적 이용성이 더 이상 토론되지 않을 것이다. 그러나 상기는 좋지 않은 가용성 약제 물질로 글리벤클라미드을 고려하는 것이 매우 중요한 측면이다(용해도는 25℃ 물에서 0.1mg/ml이고, 실제 USP에 의해 정의된 것은 불용성이다).
상기와 같이, 제제의 투여후 용액의 속도는 혈관으로 약제의 진입정도 및 속도에 영향을 줄 것이다(생물학적 이용성). 혈관으로의 진입 및 속도의 조절은 작당한 치료효과를 위해서 중요하다.
그러므로, 참고문은 두개 각각의 성분이 바람직하게 동시투여되는 방법을 설계하기위해서 단일 제제로 두개의 유효성분의 적당한 비율을 기술하였고(현재 이용하는 단일 배합물과 결합된 일반적인 방법에 따라 투여되는 방법에 근거함), 상기 조합 배합물은 글리벤클라미드의 생물학적 이용성의 측면에서 실시될 것을 얼마나 확신할 수 있는지는 개시하지 않았다. 상기 생물학적 이용성은 두개의 단일 배합물의 상대 투여가 동시 투여될 경우에 가능한 유사할 수 있다.
또한, 표준 갈레노스 절차를 사용한 조합 정제가 조합 정제에서 표준 총칭 글리벤클라미드로 진행되는 경우, 이미 기술된 상황과 비교하여 생물학적 이용성이 감소되는 것이 명백하다.
시험관내 및 생체내 시험을 사용하여 감소된 생물학적 이용성은 글리벤클라미드의 입자크기 분포 및 입자크기에 관한 것이 알려져 있다. 너무 작은 입자는 높은 글리벤클라미드 혈액 수준을 일으켜서 고혈당증의 위험을 일으키고, 너무 큰 입자는 이미 기술된 상황에서 상응하는 생물학적 이용을 제공할 수 있도록 충분히 빠르게 용해될 수 없다고 알려져 있다. 그러므로 조합형태에서 글리벤클라미드의 꼭맞게 한정된 입자크기 분포를 갖는 것이 필수적이다.
글리벤클라미드의 특정 크기 분율의 선택은 메트포민 및 글리벤클라미드의 조합물로 이루어진 고체 경구용 제제을 제조할 수 있고, 특히 생체내 분석의 곡선 아래의 면적에 의해 판단되는 경우 메트포민과 글리벤클라미드의 각각 투여로 수득되는 생물학적 이용성에 상응하는 글리벤클라미드 생물학적 이용성을 나타내는 정제를 제조할 수 있다.
본 발명은 특히 메트포민 및 글리벤클라민의 조합물로 이루어지고, 동시투여 정제에 대해 상응하는 글리벤클라미드 생물학적 이용성을 나타내는 정제를 제공한다.
첫번째 구체예에서, 본 발명에 따른 정제와 같은 고체 경구용 제제는 글리벤클라미드 및 메트포민의 조합물을 포함하고, 글리벤클라미드의 크기는 입자의 10% 이하가 2㎛미만이고, 입자의 10% 이하가 60㎛ 이상인 것이다. 바람직하게 글리벤클라미드의 크기는 입자의 10% 이하가 3㎛ 미만이고, 입자의 10% 이하가 40㎛ 이상인 것이다. 글리벤클라미드의 특정 입자 크기 범위는 체로 거름 또는 에어 제트 밀링(air jet milling)에 의해 얻어질 수 있다.
두번째 구체예에서, 고체 경구용 제제는 메트포민 및 글리벤클라미드의 조합물로 이루어지고, 글리벤클라미드의 크기는 입자의 25% 이하가 11㎛미만이고, 입자의 25% 이하가 46㎛이상인 것이다.
바람직하게, 50%의 입자는 23㎛ 미만이다.
메트포민은 메트포민의 염으로, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 히드로브로마이드, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트로 사용될 수 있다. 글리벤클라미드에 대한 메트포민염의 중량비는 바람직하게 50/1 내지 250/1 사이이다.
경구용 제제에 대한 바람직한 조성물은 성분의 범위와 함께 하기 표에 제공된다:
성분의 정량, 정제당 mg
생성물 동일성 500/5 500/2.5 250/1.25
성분
메트포민 히드로클로라이드 500.0 500.0 250.0
글리벤클라미드 5.00 2.50 1.25
크로스카멜로스 소디움 6.0-30.0 6.0-30.0 3.0-15.0
미세결정 셀룰로즈 30.0-120.0 30.0-120.0 15.0-60.0
폴리비닐 피롤리돈 6.0-36.0 6.0-36.0 3.0-18.0
스테아르산 마그네슘 0.6-15.0 0.6-15.0 0.3-7.5
필름 코트* 9.0-24.0 9.0-24.0 4.5-12.0
*상업적으로 이용할 수 있는 필름 코트 조성물로, 가령 오파드라이(Opadry, 영국의 Colorcon)가 사용된다.
특히 바람직한 조성물은 하기와 같다:
성분의 정량, 정제당 mg
생성물 동일성 500/5 500/2.5 250/1.25
성분
메트포민 히드로클로라이드 500.0 500.0 250.0
글리벤클라미드 5.00 2.50 1.25
크로스카멜로스 소디움 14.0 14.0 7.0
미세결정 셀룰로즈 54.0 56.5 28.25
폴리비닐 피롤리돈 20.0 20.0 10.0
스테아르산 마그네슘 1.2-12.0 1.2-12.0 0.6-6.0
필름 코트* 9.0-24.0 9.0-24.0 4.5-12.0
*상업적으로 이용할 수 있는 필름 코트 조성물로, 가령 오파드라이(Opadry, 영국의 Colorcon)가 사용된다.
본 발명에 따른 정제는 하기의 방법에 의해서 수득될 수 있다;
(a)메트포민과 글리벤클라미드의 혼합물의 습식 과립화에 의해서 과립을 형성하고,
(b)정제 보조제 및 희석제로 과립을 혼련하고,
(c)이와같이 수득된 혼련물을 정제로 정제화한다.
유익하게, 과립을 형성하는데 사용되는 혼합물은 과립 결합제로 이루어진다. 상기 과립 결합제는 특히 폴리비닐피롤리돈, 가령 예를들면 45000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이 있다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 최종의 정제에 대해 2 내지 4중량%의 비율로 사용될 수 있다.
과립화 단계후, 상기 과립을 체에 거르고, 건조시킨다.
그리고 상기 과립이 희석제 및 정제 보조제와 혼련된다. 상기 희석제는 정제를 제조하기위해 사용되는 특정 물질로, 가령 미세결정 셀룰로즈일 수 있다. 상기 정제 보조제는 정제를 제조하기위한 특정의 물질로, 가령 스테아르산 마그네슘일 수 있다.
이와같이 수득된 정제는 친수성 셀룰로즈 중합체 및 탈크로 피복될 수 있다. 상기 친수성 셀룰로즈 중합체는 2-히드록시프로필 메틸셀룰로즈일 수 있다.
하기의 실시예 및 시험은 본 발명을 설명한다.
실시예 1
메트포민/글리벤클라미드의 정제가 하기와 같이 제조되어진다:
66.6g의 폴리비닐피롤리돈이 246g의 정제수와 교반하면서 혼합된다. 1500g의 메트포민 히드로클로라이드, 7.5g의 글리벤클라이드(2 내지 60㎛사이로 10-90% 크기 범위를 가짐), 42g의 크로스카멜로스 소디움 및 284.4g의 미세결정 셀룰로즈가 과립기에서 혼합된다. 상기 폴리비닐피로놀리돈 용액이 과립기에 첨가되고, 습식 물질이 과립화된다. 상기 과립이 1mm 메쉬를 통해 압출된다. 상기 과립이 예열된 유화 베드 건조기로 비워지고, 상기 과립으로 건조된다. 97.5g의 미세결정 셀룰로즈가 텀블링 혼합기를 사용하여 과립으로 혼합된다. 12g의 스테아르산 마그네슘이 텀블링 혼합기로 첨가되고, 혼합된다. 상기 과립 혼합물이 적당한 정제 프레스를 사용하여 정제화된다. 상기 정제가 코팅기에서 2%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 코트로 피복된다.
실시예 2
메트포민/글리벤클라미드의 정제가 하기와 같이 제조되어진다:
5.83g의 글리벤클라미드(2 내지 60㎛사이로 10-90% 크기 범위를 가짐)가 32.67g의 크로스카멜로스 소디움과 먼저 혼련된다. 46.67g의 폴리비닐피롤리돈이 교반하면서 93.33g의 정제수와 혼합된다. 상기 글리벤클라미드-크로스카멜로스 소디움 혼련물이 과립기에서 1166.6g의 메트포민 히드로클로라이드와 혼합된다. 상기 폴리비닐피롤리돈 용액이 과립기로 첨가되고 습식 물질이 과립화된다. 상기 과립이 예열된 유화 베드 건조기로 비워지고, 상기 과립이 건조된다. 상기 과립의 입자크기는 1mm 메쉬를 통과함에 의해서 감소된다. 131.83g의 미세결정 셀룰로즈가 과립기에서 과립으로 혼합된다. 16.3g의 스테아르산 마그네슘이 과립기로 첨가되고, 혼합된다. 상기 과립 혼합물이 적당한 정제 프레스를 사용하여 정제화된다. 상기 정제가 코팅기에서 2%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 코트로 피복된다.
시험 1
생체내 생물학적 이용성 시험이 글리벤클라미드의 2개의 배치를 사용하여 실시예 2에 기술된 방법으로 제조된 정제로 실시된다. 상기 두개의 배치는 하기와 같이 10 내지 90%의 입자크기범위를 갖는다:
배치 A: 3.47-38.08㎛
배치 B: 15.63-91.6㎛
배치 A 및 B의 입자크기의 분포는 도 1에서 설명된다.
정제의 두개의 배치는 동시투여된 글리벤클라미드(상표명 Daonil에서 시판) 및 메트포민 히드로클로라이드(각 그룹에 대해 16명의 환자)에 비교하여 건강한 환자에게 투여된다.
메트포민과 글리벤클라미드의 배치 A 및 배치 B 각각의 조합물 및 동시투여로 이루어진 정제에서 글리벤클라미드의 상대 농도가 각각 도 2 및 도 3에 개시되었다.
상기 곡선 아래의 면적(AUC)은 하기와 같다:
AUC(ng/ml/h)
배치 A와 조합 790.5
배치 B와 조합 353.0
동시투여 869.3
배치 A와 본 발명에 따른 조합물에서 AUC는 실질적으로 동시 투여의 경우와 같고, 반면에 배치 B와의 조합물에서 AUC는 명백하게 다른 것을 알 수 있다.
시험 2
배합물은 사용되는 글리벤클라미드의 입자크기특성을 제외하고는 동일하며, 함께 투여되는 메트포민 히드로클로라이드(GlucophageTM, Bristol-Myers Squibb) 및 글리벤클라미드(MicronaseTM, Upjohn)의 상업적으로 입수가능한 대조 배합물과 비교하여 글리벤클라미드와 조합된 메트포민 히드로클로라이드의 일련의 정제 배합물을 사람에게 투여하여 글리벤클라미드의 혈액 수준의 세심한 조사가 (배합물 콤보 1, 2, 3 및 4로) 조합 배합물로부터 글리벤클라미드 성분의 적당한 생물학적 이용성을 확신하는 글리벤클라미드에 대한 입자특성의 정의이다. 상기는 환자가 상기 조합 배합물로 먼저 처리되는 경우 질병의 방제가 단일 제제를 사용한 치료의 종래의 내과의사 지식에 근거하여 예측할 수 있는 것을 의미한다.
선택적으로, 환자가 글루코파아지(GlucophageTM)로 종래의 치료에 대해 마이크로나제(MicronaseTM)와 같은 상업적 생성물로 치료를 추가함으로서 질병을 안정화한다면, 단일 정제와 조합하여 사용된 편리한 치료에 대한 스위치( 및 글리부리드 성분의 적당한 생물학적 이용성이 확신되는 경우)가 유지되는 질병 방제의 소망하는 수준으로 될 것이다.
다른 입자 크기 특성의 글리벤클라미드로 배합된 메트포민 히드로클로라이드/글리벤클라미드 정제의 연구 데이타는 약제 입자크기와 생체내 성능 사이의 상관관계를 발전시킨다. 사용된 일련의 조합 정제에서 사용되는 글리부리드의 많은 성질이 하기의 표에 개시되었다.
글리벤클라미드 입자크기(미크론)
정제 배치 25% 미만 50% 미만 75% 미만
콤보 1 15 33 62
콤보 2 28 58 88
콤보 3 10 25 52
콤보 4 6 11 19
메트포민 히드로클로라이드-글리부리드 500/2.5mg의 4개의 조성면에서 동일한 각 배치의 정제가 많은 글리벤클라미드를 사용하여 제조되고, 사람에게 투여되는 경우, 하기의 약물동태학적 변수가 글리벤클라미드 플라스마 농도-시간 곡선의 분석에서 알았다:
약물동태학적 변수 글리벤클라미드
정제 배치 Cmax(ng/ml, geo.mean) AUC(ng/ml/hr, geo.mean) Cmax(ng/ml, arith.mean) AUC(ng/ml/hr, arith.mean)
콤보 1 71 478 76 493
콤보 2 52 345 54 339
콤보 3 64 513 67 531
콤보 4 88 642 93 716
입자크기와 최대로 얻어지는 기하학적 평균 글리벤클라미드 플라스마 농도(Cmax)사이에서 합리적인 상관관계, 또한 글리벤클라미드 플라스마 농도-시간 곡선(AUC) 아래의 기하학적 평균면적과 함께 얻어질 수 있다.
상기 관계에서, 예측된 Cmax 및 AUC를 제공하는 글리부리드에 대한 입자크기에서 주사한계는 대조 글리벤클라미드 배합물의 배치에 대해 ±25%의 평균값이고, 생체내 연구에서 사용되는 마이크로나제이다:
25% 미만 50% 미만 75% 미만
Cmax 〈0-18 미크론 〈0-37 미크론 〈0-63 미크론
AUC 〈0-11 미크론 〈0-25 미크론 〈0-46 미크론
Cmax 및 AUC 조건 양쪽을 조절하여, 투사 한계는 하기와 같이 된다:
25% 미만 50% 미만 75% 미만
≤ 11 미크론 ≤ 23 미크론 ≤ 46 미크론
상기 입자크기 특성을 갖는 글리벤클라미드는 질소 흡착에 의해서 측정된 바와 같이 1.7 내지 2.2m2g-1의 범위의 분말 표면적값을 갖는다. 그러므로 이번 연구에서 기술된 바와 같이 배합되는 경우 상기 성질의 물질은 적당한 글리벤클라미드 생물학적 이용성을 수득하기위해서 3m2g-1을 초과하는(바람직하게 5 내지 10m2g-1)분말 표면적의 글리벤클라미드를 요구하는 US 3 979 520에 기술된 물질과는 구별된다. 여기에 기술된 바와 같이 배합된 경우 이 연구에서 기술된 입자 크기 성질의 글리벤클라미드는 다음 시험에서 기술되는 바와같이 사람에서 적당한 글리벤클라미드 생물학적 이용성을 나타낸다.
시험 3
한 배치의 메트포민 히드로클로라이드-글리벤클라미드 정제 500/5mg이 하기와 같이 제조된다. 상기에서 정의된 크기를 갖는 글리벤클라미드(1.0kg)가 크로스카멜로스 소디움 2.8kg과 텀블링 혼합되고, 그리고 상기 혼합물이 메트포민 히드로클로라이드(100kg)와 고전단 혼합기에서 혼합되고, 0.5중량%의 스테아르산 마그네슘이 첨가된다.
상기 건조 혼합이 12.1kg의 포피돈 수용액(포비돈 4kg을 함유)으로 고전단 혼합기에서 습식 과립화된다. 상기 습식 과립이 정의된 습윤 함량으로 60℃에서 유체 베드 드라이어에서 건조된다. 상기 건조된(건조 2-3% w/w의 손실) 과립은 오실레이터(1.0mm의 스크린 구멍)에서 크기를 감소시키고, 미세결정 셀룰로즈 10.8kg과 텀블링 혼합하고, 정제 윤활제 스테아르산 마그네슘 0.9kg과 혼합된다. 상기 윤활된 과립이 16mm×8mm 캡슐형 기구를 사용하여 압축되고, 상기 정제 핵은 특허등록된 필름 코트 물질 오파드라이(Opadry) 32920으로 필름 피복되고(중량은 대략 2% w/w를 얻는다), 최종 황색 캡슐형 정제를 수득한다. 사람 약물동태학 연구에서, 지원자 각각에게 상기 정제들 중 하나를 투여하거나 또는 하나의 글루코파아지 정제 500mg과 하나의 마이크로나제 정제 5mg을 동시투여하여 치료한다. 투여후 글리벤클라미드 플라스마 수준이 분석되고, 하기의 약물동태학이 본 성분에 대해서 알았다:
처치 변수 평균 적정 기하학적 평균 평균비(점 측정)
조합 정제 500/5 Cmax 122 116 1.14
AUC(O-T) 859 831 1.07
글루코파아지+마이크로나제 Cmax 113 101 -
AUC(O-T) 842 780 -
조합 정제에서 글리벤클라미드 생물학적 이용성은 대조 글리벤클라미드 배합물, 마이크로나제의 것에 상응한다. 이와같이 상기는 함께 두개의 정제의 종래의 요법들 대신에 조합 생성물의 하나의 정제를 편리하게 환자에게 먹이고, 낮은 글리벤클라미드 혈액 수준을 나타내지 않고, 종래의 배합물과 같이 질병 방제의 손실을 이끈다.
실시예 3
시험 3에서 제조되는 바와 같이 정제 과립화로 압축하는 대신에 크기 00 캡슐로 채워서 메트포민 히드로클로라이드/글리벤클라미드 500mg/5mg 생성물 또는 500mg/2.5mg 생성물을 제공한다. 입자화가 크기 1 캡슐로 채우고, 250mg/2.5mg 생성물을 제공한다.
상기 캡슐은 허용가능한 물리적 성질을 나타내고, 정제의 대체물을 제공한다. WO 97/17975에서 기술된 바와 같은 배합물은 기술된 배합물을 사용하여 다량의 부형제때문에 대부분의 환자에게 허용가능한 크기의 캡슐로 채워질 수 없다.

Claims (8)

  1. 글리벤클라미드의 크기는 글리벤클라미드의 생물학적 이용성이 메트포민과 글리벤클라미드의 분리 투여에서 얻어지는 글리벤클라미드의 생물학적 이용성에 상응하도록하는 것을 특징으로 하는 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제.
  2. 글리벤클라미드의 크기는 입자의 10% 이하가 2㎛미만이고, 입자의 10% 이하가 60㎛보다 큰 것을 특징으로 하는 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 글리벤클라미드의 크기는 입자의 10% 이하가 3㎛미만이고, 입자의 10% 이하가 40㎛보다 큰 것을 특징으로 하는 고체 경구용 제제.
  4. 글리벤클라미드의 크기는 입자의 25% 이하가 11㎛미만이고, 입자의 25% 이하가 46㎛보다 큰 것을 특징으로 하는 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체 경구용 제제.
  5. 입자의 50%가 23㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 고체 경구용 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 메트포민이 메트포민 염으로 존재하고, 글리벤클라이드에 대한 메트포민의 중량비는 50/1 내지 250/1인 것을 특징으로 하는 고체 경구용 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기가 정제인 것을 특징으로 하는 고체 경구용 제제.
  8. (a)메트포민과 글리벤클라미드의 혼합물의 습식 과립화에 의해서 과립을 형성하고,
    (b)정제 보조제로 과립을 혼련하고,
    (c)이와같이 수득된 혼련물을 정제로 정제화하는 것으로 이루어진 방법에 의해서 수득된 것을 특징으로 하는 제 7 항에 따른 정제.
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