WO2014054965A1 - Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств - Google Patents

Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств Download PDF

Info

Publication number
WO2014054965A1
WO2014054965A1 PCT/RU2012/000906 RU2012000906W WO2014054965A1 WO 2014054965 A1 WO2014054965 A1 WO 2014054965A1 RU 2012000906 W RU2012000906 W RU 2012000906W WO 2014054965 A1 WO2014054965 A1 WO 2014054965A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
melatonin
memantine
mental
mice
combination
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000906
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИИ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UAA201502705U priority Critical patent/UA107653U/uk
Priority claimed from RU2012141642A external-priority patent/RU2493838C3/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to AU2012391533A priority patent/AU2012391533B2/en
Priority to EP12886074.9A priority patent/EP2905021B1/en
Priority to EA201590547A priority patent/EA024489B1/ru
Priority to US14/432,225 priority patent/US9999614B2/en
Priority to CA2886011A priority patent/CA2886011C/en
Priority to CN201280077419.6A priority patent/CN104936584B/zh
Publication of WO2014054965A1 publication Critical patent/WO2014054965A1/ru
Priority to IL238056A priority patent/IL238056A/en
Priority to HK15111940.1A priority patent/HK1210967A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology and practical medicine, namely to the combined use of drugs with a neurotropic effect, facilitating the manifestation of mental, behavioral, cognitive disorders with organic damage to the central nervous system of various origins.
  • Mild cognitive impairment In such patients, psycho-organic disorders with torpid phenomena, delayed psychomotor reactions, mild dysmnestic disorders, attention disorders and to a large extent meet the criteria for “mild cognitive impairment” (ICD-10, heading F06.7 “Mild cognitive impairment”) can be determined in such patients.
  • Such a combination is the concept "psycho-organic syndrome” (Sternberg E.Ya., 1983; Tiganov A.S., 1983, 1999; Piven B.N., 1996; Vandysh-Bubko V.V., 2003; Gerts HJ, Kanowski S., 1983; Reisberg B., 1986; Schmage N. et al., 1989; Yanagihara T., 1991; Holmes C, et ah, 1999; Holland A J., 2000; Wesnes KA, Harrison JE, 2003, etc.).
  • somatic pathology not only have a direct biological effect on the mental state, but also include a powerful psycho-traumatic factor, since they are regarded by patients as a threat to their physical health and life itself (Krylov V.I. et al., 1985; Neznanov N.G. ., 1985; Gnezdilov A.V., 2002, and others).
  • the main clinical manifestation of the psycho-organic syndrome along with a disorder of memory, attention, asthenia, is a specific disorder of the sleep-wake cycle, with a decrease in the level of wakefulness during the day and a disturbance in night sleep.
  • a rhythm disorder is a factor both independently impairing the functioning of the patient, and exacerbating other symptoms of the disease.
  • melatonin in relation to the normalization of circadian rhythms is known, namely, restoring the quality of night sleep without undesirable effects on the level of wakefulness during the day (Results and prospects of studying the physiological, pathogenetic and pharmacological effects of melatonin, Kaladze N.N., Soboleva EM, Skoromnaya N .N., Crimean State Medical University named after SI Georgievsky, Simferopol, 2 (23) 2010 / Theoretical Medicine)
  • melatonin improves the processes of memory, visual and auditory perception, and concentration.
  • 1-aminoalkylcyclohexanes to alleviate mental and behavioral disorders in psycho-organic diseases, which leads to an improvement in the daily functioning of patients.
  • memantine and other 1-aminoalkylcyclohexanes have been shown to be useful in reducing various progressive neurodegenerative disorders, such as dementia in patients with moderate to severe Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and muscle spasticity as disclosed in US Pat. Nos. 5,061,703; 5.614, 560 and 6.034, 134.
  • “Melatonin” is a neuropeptide that is synthesized by the pineal gland and has a unique effect on humans and animals.
  • Melatonin (INN) or N-acetyl-5-methoxytryptamine is a derivative of the biogenic amine serotonin, which, in turn, is synthesized from the exogenous amino acid tryptophan. It is known that melatonin is formed in the cells of the pineal gland, and is then secreted into the bloodstream, mainly in the dark, at night. Light, and especially in the morning and afternoon hours, the production of the hormone dramatically suppresses. Information about the pineal gland receives light load along the complex neural pathway. The dispatching role in this way is played by the SCN hypothalamus.
  • Melatonin also has a number of other established properties, namely, pronounced antioxidant and immunomodulatory effects.
  • a number of authors believe that the pineal gland through Melatonin, exercising control over the endocrine, nervous and immune systems, integrates a systemic response to adverse factors, acting on the body's resistance, although this statement is debatable, because Melatonin, in turn, is subject to higher regulation.
  • Melatonin directly, independently binds oxygen free radicals, while simultaneously triggering a natural antioxidant defense system through the activation of SOD and catalase.
  • As an antioxidant Melatonin acts generically, as it is able to penetrate all biological barriers.
  • Melatonin in a dose-dependent manner, inhibits the formation of a number of cytokines in response to the introduction of phytohem-glutinin, inhibits the function of activated macrophages and T-helpers.
  • melatonin immunocorrection is a direct effect through specific receptors on the function of cells of lymphoid organs and cellular blood elements. There is evidence of a mediated effect through regulation of opioid mechanisms and a modification of the production of corticosteroids by the adrenal cortex.
  • Melatonin has a regulatory effect on fat and carbohydrate metabolism. It is able to normalize the process of lipid oxidation, thus reducing, among other things, the likelihood of developing atherosclerosis, affects the hormonal regulation of blood pressure (BP), lowers the release of ACTH, the production of norepinephrine, vasopressin and renin [Slepushkin VD, 1990; Dolgov G.V., 2004].
  • BP blood pressure
  • the hormone secretion begins at the 3rd month of the child's development, and its concentration reaches a maximum in the first years of life (no later than 5 years).
  • Melatonin synthesis remains at a constant and high level, after which its production drops sharply and continues to decrease for another 5 years.
  • changes in the formation of Melatonin do not occur until 40 ⁇ 45 years, after which its amount begins to decrease steadily, which coincides with the onset of menopause, and this process continues until the end of a person's life.
  • Melatonin in propylene glycol markedly increases plasma levels of melatonin without serious toxic effects.
  • Melatonin reduces the release of serotonin in the brain, blood pressure and heart rate in rats” [Pharmacology. 1993 Aug; 47 (2): 91-7.].
  • Melatonin improves cerebral circulation in rats with extreme tolerance” [Am J Physiol. 1998 Jul; 275 (l Pt 2): H139-44.].
  • “Melatonin increases the tone of the arteries of the pia mater and reduces the lower limit of autoregulation of cerebral blood flow” [Fundam Clin Pharmacol. 2001 Aug; 15 (4): 233-8.].
  • Melatonin improves neurological damage and neurophysiological deficiency in experimental stroke models” [Ann NY Acad Sci. 2003 Mau; 993: 35-47; discussion 48-53.]. From all the above, as a reflection, of more than numerous articles on the therapeutic activity of Melatonin, it is likely to make a prediction that Melatonin has a pronounced therapeutic activity. Moreover, being an endogenously present substance in a mammalian organism, Melatonin is a regulatory agent, with evolutionarily acting mechanisms of its endogenous utilization. Which means that its therapeutic breadth is in a very satisfactory range for clinical use.
  • Melatonin also has ovulatory inhibitory activity (Chu et al. Endocrinology 75, 238 x (1964)) and activity against MSH-7 human breast cancer cells (Blask et al. J. Neural, Transm. / Supp /, 21 , 433 (1986)), and is used to treat breast cancer in mammals (Black et al. Neuroendocrinol Lett, 9 (2) 63 (1987)).
  • the neuroprotective activity of melatonin is described, which manifests itself significantly only when taking the drug overnight.
  • Important links in the mechanism of neuroprotective activity are the ability of the pineal gland hormone to reduce the effects of oxidative stress and to correct cardiovascular disorders comorbid to organic damage to the central nervous system (Pei Z., Pang SF, Cheung TF Administration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model // Stroke - 2003. - V.32-p. 770-775).
  • the effects of memantine are not related to the time of taking the medicine, due to circumstances secondary to the therapeutic effect of the drug, it is recommended to prescribe the drug in the first half of the day - in the afternoon.
  • the mechanism of the therapeutic effect of AM is associated with the relief of the effects of excitotoxicity, which forms during organic damage to the central nervous system.
  • Melatonin is sold under various brand names, both in mono-composition and in combination with vitamins. Brands such as Melaxen, Melatonex, NightRest, Sleeping Beauty, Melatrol are even better known under the name Melatonin.
  • Memantine is an NMDA antagonist, has a neuroprotective, antispastic, antiparkinsonian effect. It inhibits glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, has a neuromodulating effect. It contributes to the normalization of mental activity, improves memory, increases the ability to concentrate, correct motor disorders.
  • EA007632 The combination of NMDA antagonist and acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
  • EA 008863 Combination therapy using derivatives of 1-aminocyclohexane and acetylcholinesterase inhibitors
  • EA009668 IFN-beta alone or in combination with other drugs for the treatment of Alzheimer's disease and disorders associated with dementia
  • EA010430 The combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mental disorders”;
  • the objective of the invention is the creation of an effective combined tool that facilitates the manifestation of mental, behavioral, cognitive disorders with organic damage to the central nervous system of various origins.
  • the problem is solved by a combination that ensures the achievement of a synergistic therapeutic effect while taking two therapeutic agents, namely, the drug memantine - modulator glutomatergic system, and the drug melatonin, the main hormone of the pineal gland, the regulator of circadian rhythms.
  • the proposed combination contains therapeutically effective doses of Melatonin (INN) and Memantine (INN), which allows to provide such a technical result as a significant increase in the therapeutic effect of joint use and an improvement in the quality of life.
  • a synergistic effect is achieved, which allows not only simultaneously achieving several effects, but significantly enhancing their manifestation, such as: increasing mental and physical performance, psycho-emotional stability, correcting sleep and wake rhythm disturbances in patients with organic diseases of the central nervous system of various origins.
  • the combination can be applied from 1 to 5 times a day.
  • the combination may be presented in the form of a tablet, including sublingual forms, capsules, modified-release dosage forms, injection forms, suppositories, powder for the preparation of a drink, drops, including drops in the nose, transdermal, buccal, aerosol form.
  • both components can be included in a single dosage form, or used as a set of separate preparative forms.
  • the active substances Melatonin 3 mg / Memantine 10 mg were taken; Melatonin 5 mg / Memantine 20 mg; Melatonin 10 mg / Memantine 20 mg, and the dosages recommended for humans, adapted for mice, were translated according to the formula “(active substance / 70 (cf. human weight)) x7”.
  • compositions were dissolved in 5 ml of a solution and, in accordance with the above formula, were administered to animals intraperitoneally, once a day, for 5 days.
  • ESH electroconvulsive shock
  • the passive avoidance reaction test is the main model for assessing the effect of substances on the formation and reproduction of short-term memory in normal and in the conditions of its violation, artificial amnesia. And passive avoidance reaction is the most informative of the methods used today to assess the effectiveness of substances with the effect on the central nervous system of mammals ("Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", 2000).
  • the production of passive avoidance reaction (conditioned reflex of passive avoidance in a dark, bright chamber) in mice was based on electrodermal reinforcement according to the method of Cumin et al. (1982) taking into account the recommendations of Mondadori et al. (1990).
  • the mouse installation of Lafayette Instrument Co., USA was a black chamber with an electrode floor and a white plastic platform, which was placed on the floor in the center of the chamber. Mice, one at a time, were placed on a plastic platform. Animals descend / jump from the platform onto the electrode floor, where they receive an electric shock, the so-called punishment. Electric current was supplied, the field as the animal rested with all four paws. The natural reaction of the animal is to return to a dead or safe platform. After several minutes of training, on average about 5 minutes, passive avoidance reaction was developed in mice, and they remained on a safe platform. Tests for memorizing passive avoidance reaction were carried out at successive intervals after an amnesic effect.
  • the antiamnestic effect of the studied compositions on the model of amnesia caused by scopolamine was studied on white nonlinear male mice weighing 20-24 g using development of passive avoidance reaction in animals according to the method described above.
  • the scopolamine amnesia model - this m-anticholinergic blocker (scopolamine) was reproduced by administering to mice i.v. at a dose of 1 mg / kg immediately after learning passive avoidance reaction ("Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", 2000).
  • the test compositions indicated were dissolved in 5 ml. solution and in accordance with the above formula, was administered to animals intraperitoneally, once a day, for 5 days. Table 3.
  • Scopolamine provoked retrograde amnesia of the skill in a significant part of animals in 90% of the animals, p ⁇ 0.001 - after 24 h, passive avoidance reaction amnesia was observed.
  • the single use of Melatonin and Memantine was not significant, but affected the amnesia of the acquired skills.
  • compositions containing Melatonin + Memantine significantly weakened the amnestic effect by 1.5 times to varying degrees of variation.
  • Compositions containing Melatonin + Memantine exceeded the effects of monoprotein Melatonin + Memantine and prevented the development of amnesia of passive avoidance reaction.
  • the studied substances and isotonic sodium chloride solution were carried out in comparison with Melatonin 5 mg (monoprotein) and Memantine 10 mg (monoprotein), in accordance with the above formula for adaptation to animal models with iv administration before training mice, once a day, during 5 days.
  • the antiamnestic effect of the compositions was also carried out on a model of amnesia caused by acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia, the so-called thermal chamber, on white nonlinear male mice weighing 20-24 g using the development of passive avoidance reaction in animals using the open field technique. After training, passive avoidance reaction was placed in a heat chamber for 16-18 minutes, depending on the severity of the symptoms of oxygen deficiency and weight. This model was reproduced by placing mice, one at a time, in glass jars of the same volume, which were hermetically sealed. As oxygen was consumed, its concentration in the air of the vessel and in the body decreased, and the amount of carbon dioxide, on the contrary, increased.
  • mice developed acute hypoxic hypoxia with hypercapnia.
  • animals were subjected to false hypoxia - mice were placed in glass jars of the same volume, which were not covered.
  • the studied substances and isotonic sodium chloride solution (control) were carried out in comparison with Melatonin 5 mg (monopoly) and Memantine 10 mg (monopoly), in accordance with the above the formula of adaptation to animal models in / b introduction to the training of mice, once a day, for 5 days.
  • Both drugs have the ability through various pathogenetic mechanisms to reduce the intensity of damage to the nervous tissue by various adverse factors.
  • the emerging pharmacodynamic activity of both drugs significantly complements the mechanism of action of each other, creating conditions favorable for the optimal realization of the potential for therapeutic action in organic damage to the central nervous system.
  • the claimed combination can be shown in the following medical conditions, which are accompanied by clinical manifestations of organic psychosyndrome (and its most significant component - dementia): Alzheimer's disease, vascular (multi-infarction) dementia, alcoholism, intracranial volume processes - tumors, subdural hematomas and brain abscesses, anoxia traumatic brain injury, normotensive hydrocephalus, Parkinson’s disease, Huntington’s chorea, progressive supranuclear palsy, Peak’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, ophthalmoplegia in combination with metachromatic leukodystrophy (adult form), Gellerworden’s disease, Spatz, hashreif, psycho-stage disease viral encephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy, neurosyphilis, Behcet's disease, chronic bacterial and fungal meningitis; Deficit states, Gayet – Wernicke – Korsakoff

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и практической медицины, а именно к комбинированному применению лекарственных препаратов, обладающим нейротропным действием, облегчающим проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органическом поражении ЦНС различного генеза. Комбинация включает мемантин и мелатонин в терапевтически эффективных количествах. Комбинация позволяет значительно повысить эффективность лечения заболеваний.

Description

КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ, ПСИХИЧЕСКИХ И КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и практической медицины, а именно к комбинированному применению лекарственных препаратов, обладающим нейротропным действием, облегчающим проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органическом поражении ЦНС различного генеза.
Предшествующий уровень техники
Известно [«Эндогенно-органические психические заболевания» - Тиганов А.С. (под. ред.)], что психоорганические расстройства возникают, например, на фоне медленно прогрессирующего клинически «безинсультного» течения болезни, нейродегенеративных заболеваний, токсического повреждения мозга, метаболического повреждения мозга, повреждении мозга вследствие употребления психоактивных веществ или любых других экзогенных симптоматических заболеваний ЦНС или в результате острых нарушений мозгового кровообращения. Например, на долю психоорганического синдрома, не достигающего степени деменции, сосудистого генеза приходится 25% диагностированных случаев психической патологии, у лиц старше 60 лет, обратившихся в общую поликлинику [Михайлова Н. М., 1996]. У таких больных могут определяться психоорганические расстройства с явлениями торпидности, замедленностью психомоторных реакций, легкими дисмнестическими расстройствами, нарушениями внимания и в значительной мере соответствуют критериям «мягкого когнитивного расстройства» (МКБ-10, рубрика F06.7 «Легкое когнитивное расстройство»).
О наличии органического психосиндрома при сосудистых заболеваниях головного мозга говорят обычно, когда наблюдающиеся изменения личности свидетельствуют о более или менее выраженном снижении её уровня (утрата более тонких и дифференцированных личностных установок и форм поведения, черты расторможенности низших влечений и т.п.). Кроме того, обнаруживаются дисмнестические расстройства, неточности ориентировки («нарушение внутренних часов»), снижение продуктивности умственной деятельности, критики и уровня суждений, оскуднение и обеднение представлений, снижение объема и четкости восприятия. Во время гипертонических кризов возможны отдельные психотические проявления, рудиментарные галлюцинозы - расцениваемые как преходящие психические расстройства, которые исчезают с понижением уровня артериального давления.
Из перечня расстройств, входящих в органический психосиндром, вытекает близость, если не идентичность, этих состояний с нерезко выраженными, находящимися в начальной стадии своего развития, симптомами деменций.
Выраженность проблемы психических нарушений, в частности, сосудистого генеза во многом предопределяется широкой распространённостью. У лиц старше 45 лет, имеющих в своем анамнезе: гипертоническую болезнь и атеросклероза мозговых сосудов (Кушаковский М.С., 1995; Гогин Е.Е., 1997; Виленский Б.С., 1999; Волков B.C., Поздняков Ю.М., 1999; Мякотных B.C. с соавт., 1999; Кузьменко В.М., 2001 ; Скворцова В.И. с соавт., 2006; Kaplan N.M., Lieberman Е., 1994; Glassman А.Н., 1997; Hypertension control, 1997; Gross-Magnat G., 2000; Martin G.M., 2000, и др.). Эти данные подтверждают значительную роль указанных форм патологии, как причину психических нарушений в этом возрасте. Установлено, что в этом случае, присутствуют признаки органических изменений, не достигающих, тем не менее, степени развёрнутой деменций (Гаврилова СИ. с соавт., 1995; Медведев А.В., 1999; WHO Task Force, 1989; Hachinski V., 1994; Murphy E., Alexopoulos G., 1995, и др.). Такая совокупность и есть понятие "психоорганический синдром" (Штернберг Э.Я., 1983; Тиганов А.С., 1983, 1999; Пивень Б.Н., 1996; Вандыш-Бубко В.В., 2003; Gerts H.J., Kanowski S., 1983; Reisberg В., 1986; Schmage N. et al., 1989; Yanagihara Т., 1991 ; Holmes C, et ah, 1999; Holland A J., 2000; Wesnes K.A., Harrison J.E., 2003, и др.). В то же время при данном состоянии отмечена типичность сочетания когнитивных нарушений с другими психопатологическими проявлениями, главным образом непсихотическими (Лебедев Б.А., 1988; Михайлова Н.М., 1996; Попов Ю.В., Вид В.Д., 1997; Челышева И.А., 1997; Михайлова Н.М., Кладова А.Ю., 1999; Пивень Б.Н. с соавт., 2006; Finkel S.I., 1996; Kurz А., 1998; Lyketsos C.G. et al., 1999, и др./.
Манифестация проявлений психоорганического синдрома, например сосудистого происхождения, в большей части, имеет место в зрелом, пожилом и старческом возрасте (по классификации ВОЗ) /Мельник Е.М., 1990; Тибилова А.У., 1991, и др./. Что предопределяет необходимость ' рассмотрения соответствующих терапевтических подходов в контексте общих принципов терапии соответствующих нарушений. В этой связи важно заметить, что снижение компенсаторных возможностей у пожилых пациентов способствует их повышенной чувствительности к психотравмирующим и сомато-биологическим воздействиям, которые могут затруднять осуществление лечебного процесса и снижать его результативность (Тибилова А.У., 1990; Тибилова А.У., Мельник Е.М., 1993; Finch Е., Kirkwood Т, 2000, и др.). В возрасте старше 45 лет подобные воздействия отмечаются достаточно часто. К ним относятся потеря близких с формированием ситуации одиночества, выход на пенсию, снижение физических возможностей, "накопление" хронических соматических заболеваний (Шахматов Н.Ф., 1996; Анисимов В.Н., Соловьёв Μ.Β.·, 1999; Шабалин В.Н., 1999; Victor К., 1987; Eisendrath S.J., 1992; Murphy Е.А., 1994; Arking R., 1998, и др.). При этом некоторые варианты соматической патологии не только оказывают прямое биологическое влияние на психическое состояние, но и включают мощный психотравмирующий фактор, поскольку расцениваются пациентами как угроза их физическому здоровью и самой жизни (Крылов В.И. с соавт., 1985; Незнанов Н.Г., 1985; Гнездилов А.В., 2002, и др.).
Поскольку имеется тенденция к увеличению срока жизни (т.н. срока дожития), улучшения медицинского обслуживания, увеличение информационной нагрузки и других, в том, числе стрессовых ситуаций, актуальность проблемы психоорганического синдрома нарастает.
Отдельную проблему представляет рациональное проведение фармакотерапии с учётом возраста пациентов. В этом плане, наряду со значимостью соблюдения общих принципов применения медикаментозных средств в терапии, существенные особенности имеет и лечение больных позднего возраста специализированными средствами для коррекции как возрастных изменений, так когнитивных функций. Причем расширение круга препаратов нового поколения во многом должно решить проблему безопасного проведения психофармакотерапии этих возрастных групп.
Основным клиническим проявлением психоорганического синдрома наряду с расстройством памяти, внимания, астении, является специфическое расстройство цикла «сон-бодрствование», со снижением уровня бодрствования днем и расстройством ночного сна. Такое расстройство ритма является фактором как самостоятельно ухудшающим функционирование больного, так и усугубляющим другие симптомы заболевания.
Известна клиническая эффективность мелатонина в отношении нормализации циркадных ритмов, а именно восстановление качество ночного сна без нежелательного влияния на уровень бодрствования днем (Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина, Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н., Крымский государственный медицинский университет им. СИ. Георгиевского, г. Симферополь, 2 (23) 2010 / Теоретична медицина) В экспериментах на животных и наблюдение за терапией пожилых людей, как в норме, так и при различных формах церебральной патологии, включая сосудистого характера, мелатонин улучшает процессы памяти, зрительного и слухового восприятия, концентрация внимания. Данными фактами определяются лечебные возможности мелатонина в качестве потенциального ноотропного агента [Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? //Экспер.и клин.фармакол. - 2005. - Т.68. - с.74-79., Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология //Рус. мед. журн. - 2006. - Т.14. - с.1057-1063.].
Также известна способность 1- аминоалкилциклогексанов облегчать психические и поведенческие расстройства при психоорганических заболеваниях, что приводит к улучшению уровня повседневного функционирования больных. В частности, мемантин и другие 1-аминоалкилциклогексаны доказали свою полезность в снижение различных прогрессивных нейродегенеративных расстройств, таких как деменция у пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцейгемера, болезнь Паркинсона, и мышечная спастичность что раскрыто в патентах США NN 5,061, 703; 5,614, 560 и 6,034, 134. «Мелатонин»(МНН) - нейропептид, синтезируется эпифизом, и обладающий уникальным влиянием на организм человека и животных. С помощью «Мелатонин»(МНН)а происходит участие в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами. Эпифиз совместно с СХЯ гипоталамуса включен в так называемую систему биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [Арушанян Э.Б., 2005; Анисимов В.Н., 2007]. По первоначальным данным, основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и сезонных ритмов; регуляция репродуктивной функции; антиоксидантная защита и противоопухолевая защита [Анисимов В.Н., 1998, 2003].
По химической структуре «Мелатонин»(МНН) или N- ацетил-5- метокситриптамин является производным биогенного амина серотонина, в свою очередь он, синтезируется из экзогенной аминокислоты триптофана. Известно, что Мелатонин образуется в клетках эпифиза, и далее секретируется в кровь, преимущественно в темное время суток, ночью. Свет, и особенно, в утренние и дневные часы, выработку гормона резко подавляет. Сведения о световой нагрузке эпифиз получает по сложному нервному пути. Диспетчерскую роль в этом пути, играют СХЯ гипоталамуса. Информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в СХЯ, затем эти сигналы нисходят через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза. Ночью и/или в темноте, когда значительная часть нейронов СХЯ находятся в состояние покоя, эти нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в клетках эпифиза, пинеалоцитах синтез ферментов, которые учувствуют в синтезе Мелатонина. Эпифиз здорового взрослого человека за ночь выделяет в кровь около 30 мкг Мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез. В случае постоянной темноты суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется. Таким образом, максимальный уровень содержания Мелатонина в эпифизе и в крови человека - в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные. Хотя основным источником Мелатонина, циркулирующего в крови, является эпифиз, как и в случае других эндокринных органов, обнаружен и паракринный синтез Мелатонина практически во всех органах и тканях, таких как: тимусе, желудочно-кишечном тракте, гонадах, соединительной ткани [Reiter R.J.; Райхлин И.М., Кветной И.М.; Huether G.]. Столь высокий уровень дублированию синтеза Мелатонина в организме только подчеркивает его жизненную необходимость для жизнедеятельности человека.
Помимо циркадного/ритморганизующего эффекта,
Мелатонин имеет и ряд других, установленных свойств, а именно, выраженное антиоксидантное и иммуномодулирующие действие. Ряд авторы полагают, что эпифиз посредством Мелатонина, осуществляя контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, интегрирует системный ответ на неблагоприятные факторы, действуя на резистентность организма, хотя это утверждение спорно, т.к. в свою очередь Мелатонин подвержен более высокой регуляции. Мелатонин напрямую, самостоятельно связывает свободные радикалы кислорода, при этом одновременно запускает естественную систему антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. В качестве антиоксиданта Мелатонин действует генерализованно, так как способен проникать через все биологические барьеры.
В исследованиях in vitro было выявлено, что Мелатонин обладает значительно большей антиоксидантной активностью в плане прерывания процессов перекисного окисления липидов и инактивации активных свободных радикалов -ОН и ROO- чем известные антиоксиданты [Reiter et al., 1995]. Установлено, что Мелатонин играет существенную роль в иммунорегуляции [Кветной И.М.]. По исследованиям, он способен оказывать двоякое влияние на функцию иммунной системы. Так, на фоне ее предварительного угнетения наблюдается отчетливая стимуляция, а повторное введение низких доз Мелатонина животным ослабляет нарушенную продукцию антител и в тоже время повышает противовирусную устойчивость. При ситуации исходной гиперактивности иммунной системы, Мелатонин, дозозависимым образом, тормозит образование ряда цитокинов в ответ на введение фитогема-глютинина, подавляет функцию активированных макрофагов и Т- хелперов.
Как предполагается, в основе мелатониновой иммунокоррекции лежит непосредственное воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови. Есть данные, свидетельствующие об опосредованном эффекте через регуляцию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов корой надпочечников.
Мелатонин регуляторно влияет на жировой и углеводный обмен. Он способен нормализовать процесс окисления липидов, уменьшая, таким образом, в том числе, вероятность развития атеросклероза, влияет на гормональную регуляцию артериального давления (АД), понижает выброс АКТГ, продукцию норадреналина, вазопрессина и ренина [Слепушкин В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].
Количество Мелатонина изменяется в течение всей жизни человека. Секреция гормона начинается на 3-м месяце развития ребенка, и его концентрация достигает максимума в первые годы жизни (не позднее 5 лет). До периода половой зрелости синтез Мелатонина остается на постоянном и высоком уровне, после этого его продукция резко падает и продолжает уменьшаться еще 5 лет. После этого изменений в образовании Мелатонина не происходит до 40^45 лет, после чего его количество начинает неуклонно снижаться, что совпадает по времени с наступлением менопаузы, и этот процесс продолжается до конца жизни человека.
За последние десятилетие накоплен фактический материал, свидетельствующий о том, что Мелатонин, обладает совокупностью многочисленных эффектов, которые вероятно, можно оценить, как положительное влияние на биологическое функционирование млекопитающего организма. И не только в состояние функционального равновесия и здоровья, но и при развитии и фактическом наличии патологических состояний.
Ряд публикаций, характеризуют Мелатонин как терапевтического агента для коррекции и/или стабилизации различных патологических состояний. «Внутривенное введение мелатонина уменьшает внутримозговой клеточный воспалительный возникший вследствие преходящей (транзиторной) фокальной ишемии головного мозга у крыс.» [J Pineal Res. 2007 Арг;42(3):297-309], демонстрирует способность Мелатонина тормозить клеточное воспаление псоле церебральной ишемии и оказывает плюрипотентное воздействие. «Доклинические оценки фармакокинетики и безопасности мелатонина в пропиленгликоле для внутривенного введения» [J Pineal Res. 2006 Nov;41(4):337- 43], Мелатонин в пропиленгликоле заметно повышает плазменные уровни мелатонина без серьезной токсических эффектов. «Мелатонин уменьшает высвобождение серотонина в мозге, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у крыс» [Pharmacology. 1993 Aug;47(2):91-7.]. «Мелатонин улучшает мозговое кровообращение при предельно допустимых нарушениях у крыс» [Am J Physiol. 1998 Jul;275(l Pt 2):H139-44.]. «Мелатонин увеличивает тонус артерий мягкой мозговой оболочки и уменьшает нижний границу авторегуляции церебрального кровотока» [Fundam Clin Pharmacol. 2001 Aug; 15(4):233-8.]. «Эффекты мелатонина на артериолы мягких мозговых оболочек у крысы в естественных условиях» [Br. J Pharmacol. 1999 Aug; 127(7): 1666-70.]. «РЕТ (Positron emission tomography) и плазменные фармакокинетические исследования после болюсного внутривенного введения мелатонина в организме человека» [Int J Rad Appl Instram В. 1991 ; 18(3):357-62.] - Результаты подтвердили, что мелатонин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. «Отсроченная терапия мелатонином повышает электрофизиологическое восстановления после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у крыс» [J Pineal Res. 2004 Jan;36(l):33-42.]. «Мелатонин смягчает повреждения серого и белого вещества в мышиной модели при транзиторной фокальной ишемии головного мозга» [J Pineal Res. 2005 Jan;38(l):42- 52]. «Мелатонин уменьшается нейро-сосудистое окислительное / нитратзависимое (нитрозативный) повреждения и защищает от преждевременной проницаемости гематоэнцефалического барьера после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у мышей» [J Pineal Res. 2006 Sep;41(2): 175-82]. «Мелатонин уменьшает распространение гибели нейронов после средней степени фокальной ишемии у мышей путем ингибирования каспазы- 3 и подходит в качестве дополнительной терапии лечения тканевых активаторов плазминогена» [J Pineal Res. 2004 Арг;36(3):171-6]. «Мелатонин улучшает состояние при неврологических повреждениях и нейрофизиологическом дефиците в экспериментальных моделях инсульта» [Ann N Y Acad Sci. 2003 Мау;993:35-47; discussion 48-53.]. Из всего приведенного выше, как отражение, более чем многочисленных статей по терапевтической активности Мелатонина, вероятно, сделать прогноз, что Мелатонин, обладает выраженной терапевтической активностью. При этом являясь эндогенно присутствующим веществом у млекопитающего организма, Мелатонин является регулирующим агентом, с эволюционно действующими механизмами его эндогенной утилизации. Что означает, что его терапевтическая широта, находится в весьма удовлетворительном диапазоне, для клинического применения.
Из известных и клинически применяемых эффектов Мелатонина, являются нарушение сна «Расстройства сна и принципы его коррекции» [Вакуленко Л. А. // НМТ.— 2001 — N° 6— С. 36-37.], «The use of melatonin for the treatment of insomnia» [Zisapel N. // Biol. Signals Recept.— 1999.— V. 8, N° 1-2.— P. 84-89.]. Также, по данным многочисленных исследований, Мелатонин оказывает положительный, регуляторный эффект, при различных стресс-состояниях, «Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men» [Arangino S. et al. // Am. J. Cardiol.,— 1999.— V. 83, JVS 9.— P. 1417-1419.
8. Avery D. Guidelines for prescribing melatonin // Ann. Med.— 1998.— V. 30, W° 1.— P. 122-130.], ((Pineal gland buffers initial stress-induced ACTH burst» [Milin J., Demajo M., Milin R. //Acta boil. Iugosl.— 1998.— V. 24, N° 2.— P. 171— 176.], «The human pineal gland respond to stress-induced sympathetic activation in the second half of the dark phase: preliminary evidence)) [Monteleone P., Maj M., Franza F. et al. // J. Neural Transmission— General Section.— 1993.— V. 92, N° 1. — P. 25-32.], "A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant)) [Reiter RJ. et al. // J. Pineal. Res. — 1995. — V. 18, N° 1. — P. 1-1 1.]. Это сон регулирующее свойство также отражено в патентах США N4600723 H N5242941.
Также Мелатонин обладает обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Chu и др. Endocrinology, 75, 238 х (1964)), и активностью в отношении МСГ-7 клеток рака груди человека (Blask и др. J. Neural, Transm. /Supp/, 21, 433 (1986)), и применяется для лечения рака груди у млекопитающих (Black и др. Neuroendocrinol Lett, 9 (2) 63 (1987)).
Описана нейропротективная активность мелатонина, проявляющая себя значимо лишь при ночном приёме препарата. Важными звеньями механизма нейропротективной активности является способность гормона эпифиза снижать последствия оксидантного стресса и корректировать сердечно-сосудистые нарушения, коморбидные органическому поражению ЦНС (Pei Z., Pang S.F., Cheung T.F Administration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model //Stroke - 2003. - V.32- p. 770-775).
Эффекты мемантина не связаны со временем приёма лекарства, в силу вторичных для лечебного эффекта препарата обстоятельств, препарат рекомендуют назначать в первой половине суток - днём. Собственно механизм лечебного действия AM связывают с облегчением последствий эксайт токсичности, формирующейся при органическом поражении ЦНС.
Мелатонин продается под различными торговыми марками, как в моно составе, так и в комбинации с витаминами. Известны такие торговые марки, как «Melaxen», «Melatonex», «NightRest», «Sleeping Beauty», «Melatrol», еще больше предлагается, под названием «Melatonin».
Известны, патент РФ Ν»2268737 «Способ лечения атопического дерматита», путем назначения Мелатонина в дозировке 3 мг., в 21.00, курсом 21 день; патент РФ Ν°2428183 «Применения мелатонина в качестве адаптогена»; патент РФ Ν» 2418586 «Способ коррекции нарушений в репродуктивных органах, путем введения мелатонина»; патент РФ JM°2394571 «Способ лечения таких воспалительных заболеваний кишечника, путем введения мелатонина за 40 минут до сна»: патент РФ N° 2336890 «Составы, содержащие мелатонин, glingo biloba и биотин», раскрывается состав для стимулирования роста волос; патент РФ N° 2294741 «Способ лечения больных ишемической болезнью сердца», применение мелатонина на фоне стандартной терапии; заявка РФ 2008150624 (заявка РСТ US 373.06.2007 20070521) «Лечение депрессивных расстройств»; заявка РФ N22009141713 (заявка РСТ US 100.06.2008 20080411) «Защитные композиции от ишемии/реперфузии», где упоминается в комбинации мелатонин; заявка РФ N2 2009137472 «Таблетка мелатонина и способы изготовления и применения», содержащая мелатонин в растворенном состоянии, ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем; заявка РФ N2971 13435 «Способ лечения наркомании».
Мемантин - NMDA-антагонист, оказывает нейропротективное, антиспастическое, противопаркинсоническое действия. Тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, оказывает нейромодулирующее действие. Способствует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания, коррекции двигательных нарушений.
Известны многочисленные патенты, например: патент РФ N°2336062 «Способ лечения миопическом астигматизме», где назначают нейропротектор Мемантин по 1 таблетке 1 раз в день 2 недели; патент РФ бббО «Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)»; заявка РФ Jsr»2009124922 «Фармацевтическая композиция мемантина»; заявка РФ N°2009103658 «Фармацевтическая композиция мемантина», содержащая гранулированный мемантин; заявка РФ N.?2007140348 «Способы и композиции для лечения заболеваний ЦНС»; заявка РФ JST» 2007139712 «Композиция содержащая средство против деменции»; ЕА012036 «Мемантин для лечения расстройств поведения детского возраста»; EA011446 «Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением»; EA013474 «Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина»; и др.
Несмотря на многочисленные работы, подтверждающие полезность использования указанных препаратов в клинической практике ведения больных с органическими поражениями ЦНС различного генеза, попытки разработать более эффективные средства и способы лечения больных с подобными нарушениями в связи с ростом заболеваний, сопровождающихся целым комплексом нарушений. В частности были предприняты попытки создания комбинаций препаратов. Известны патенты: ЕА007632 «Комбинация NMDA- антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера»; ЕА 008863 «Комбинированная терапия с использованием производных 1-аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы»; ЕА009668 «IFN-бета в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения болезни Альцгеймера и нарушений, связанных с деменцией»; ЕА010430 «Сочетание антагониста NMDA-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств»;
Однако указанные комбинации эффективны при конкретных патологиях ЦНС. Раскрытие изобретения
Задача изобретения - создание эффективного комбинированного средства, облегчающего проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органическом поражении ЦНС различного генеза.
Задача решается комбинацией, которая обеспечивает достижение синергетического терапевтического эффекта при одновременном приём двух терапевтических агентов, а именно препарата мемантина - модулятора глютоматергической системы, и препарата мелатонина— основного гормона эпифиза, регулятора суточных ритмов.
Предлагаемая комбинация содержит в терапевтически эффективных дозах Мелатонин (МНН) и Мемантин (МНН), что позволяет обеспечить такой технический результат как значительное повышение терапевтического эффекта от совместного применения и улучшение качество жизни. При этом достигается синергетический эффект, который позволяет не только одновременно достигать нескольких эффектов, но значительно усилить их проявление, как то: повысить умственную и физическую работоспособность, психоэмоциональную устойчивость, скорректировать нарушения ритма сна и бодрствования у больных с органическими заболеваниями ЦНС различного генеза.
Использование Мелатонина с Мемантином, в сочетанном применении обеспечивает высокий уровень комплаентности, необходимый для достижения такой синергии. При этом исключается ряд побочных эффектов, возможных при монотерапии данными препаратами, такими как головная боль, гипертензия.
Терапевтически эффективным является содержание компонентов в мг:
Мелатонин в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантин в количестве от 0,01 до 100 мг. Предпочтительное соотношение от 1 :4 до 1 :20. Комбинация может применяться от 1 до 5 раз в сутки. Комбинация может быть представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капель, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы.
При этом оба компонента могут быть включены в единую лекарственную форму, либо использованы в виде набора отдельных препаративных форм.
Лучший пример осуществления изобр
Примеры составов:
1. Состав таблеток в мг:
Мемантин 100,00
Мелатонин 5,00
Лактоза 70,00
Микрокристаллическая целлюлоза 24,75
Крахмал 26,00
Повидон 12,50
Кроскармелоза 9,75
Стеарат кальция 2,00 2. Состав капель, мг/мл
Мемантин 10,0
Мелатонин 0,5
Сорбат калия 20,0
Маннит 5,0
Вода остальное Исследование фармакологической активности
Для подтверждения синергии эффектов, были проведены несколько опытов на животных моделях.
Для этого брали активные вещества Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг; Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг; Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг, и переводили дозировки, рекомендуемые для человека, адаптированные для мыши, по формуле «(активное вещество/70(ср.масса человека))х7».
Для этого указанные композиции растворяли в 5 мл раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день, в течение 5-ти дней.
Действие композиций на факторы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах, массой 20 +/-4гр., используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электросудорожного шока (ЭСШ) (Я.Буреш и соавт., 1991 ; К.М.Дюмаев и соавт., 1995).
В качестве амнезирующего воздействия применили электросудорожный шок (ЭСШ), параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с, который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах, транспиннеально, сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через определенные промежутки времени после ЭСШ.
Тест УРПИ является основной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение кратковременной памяти в норме и в условиях его нарушения, искусственная амнезия. И УРПИ наиболее информативный из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с влиянием на ЦНС млекопитающих («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Выработку УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания в темной, светлой камере) у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990). Установка для мышей Lafayette Instrument Co., США представляла собой камеру черного цвета с электродным полом и белой пластиковой платформой, которую располагали на полу в центре камеры. Мышей, по одному помещали на пластиковую платформу. Животные спускаются/спрыгивают с платформы на электродный пол, где они получают удар электрическим током, т.н. наказание. Электрический ток подавали, поле того как животное опиралось всеми четырьмя лапами. Естественной реакцией животного является возвращение на бестоковую или же безопасную платформу. После нескольких минут обучения, в среднем около 5 мин., у мышей вырабатывалась УРПИ, и они оставались на безопасной платформе. Тесты на запоминание УРПИ проводили через последовательные промежутки времени после амнезирующего воздействия. В случае, когда животное спускалось/спрыгивало на платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Изучение композиций проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям. Таблица 1.
Figure imgf000027_0001
Влияние исследуемых композиции на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком (ЭСШ) представлены в Таблице 2. Таблица 2.
Figure imgf000028_0001
Продолжение Таблицы 2.
Figure imgf000029_0001
* Достоверность отличий по сравнению с группой контроль + ложный ЭСШ крыс при р < 0,05 (t- тест Стьюдента; % ).
** Достоверность отличий по сравнению с группой контроль + ЭСШ при р < 0,05 (t-тест Стьюдента; %).
Таким образом, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания, у 80% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия усвоенных навыков. Мелатонин и Мемантин изменяли амнестическое действие. Композиции, содержащая Мемантин и Мелатонин, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект. При этом по выраженности действия исследуемых композиций превосходили и Мелатонин, и Мемантин по отдельности.
Также антиамнестическое действие исследуемых композиций на модели амнезии, вызванной скополамином, исследовали на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ по описанной выше методике. Модель скополаминовой амнезии - это м-холиноблокатор (скополамин) воспроизводили путем введения мышам в/б в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Исследуемые указанные композиции растворяли в 5 мл. раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день, в течение 5-ти дней. Таблица 3.
Figure imgf000031_0001
Влияние исследуемых композиции на амнезию мышей, вызванную скополамином приведено в Таблице 4.
Таблица 4.
Figure imgf000032_0001
Продолжение Таблицы 4.
Figure imgf000033_0001
Скополамин провоцировал у значительной части животных ретроградную амнезию навыка у 90% животных р<0,001 - через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Моноприменение Мелатонина и Мемантина не существенно, но влияло на амнезию полученных навыков.
Композиции, содержащие Мелатонин+Мемантин, значимо ослабляла амнестический эффект в 1 ,5 раза в разной степени вариации. Композиции, содержащи Мелатонин+Мемантин, превосходили эффекты моноприменение Мелатонин+Мемантин и предотвращала развитие амнезии УРПИ.
Антиамнестическое действие исследуемых композиций на модели амнезии, индуцированное плаванием мышей в холодной воде с вращением колеса до изнеможения. Исследования проводились на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ, как и в предыдущих исследованиях. Животное, по одному, помещали в заполненную водой емкость размером с вращающимся колесом. Плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения производили после обучения УРПИ. Сохранность УРПИ проверяли через периодичные промежутки времени. В качестве ложного имитации плавания мышей в холодной воде помещали животное в клетку с подстилкой из мокрой холодной ваты. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) проводились в сравнении с Мелатонином 5мг (моноприменение) и Мемантином 10мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям в/б введением до обучения мышей, один раз в день, в течение 5- ти дней.
Влияние исследуемых композиций на амнестический эффект, вызванный плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения.
Таблица 5.
Число
Общее
мышей,
Терапевтический агент (доза) и ЭСШ число
обучившихся мышей
УРПИ (%)
Р-р NaCI изотонический+иммитация
10 9 плавания в холодной воде (контроль)
Р-р NaCI изотонический + плавание мышей
в холодной воде с одновременным 11 90,9 вращением колеса до изнеможения
Мелатонин 5мг+ плавание мышей в
холодной воде с одновременным 13 84,6 вращением колеса до изнеможения
Мемантин 10мг+ плавание мышей в
холодной воде с одновременным 12 91 ,6 вращением колеса до изнеможения
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + плавание
мышей в холодной воде с одновременным 13 84,6 вращением колеса до изнеможения
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + плавание
мышей в холодной воде с одновременным 13 76,9 вращением колеса до изнеможения
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг +
плавание мышей в холодной воде с
11 90,9 одновременным вращением колеса до
изнеможения Таблица 6.
Figure imgf000037_0001
Продолжение Таблицы 6.
Figure imgf000038_0001
Продолжение Таблицы 6.
Figure imgf000039_0001
Плавание в холодной воде также вызывало у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Композиции также показали свою эффективность.
Антиамнестическое действие композиций было также, проведено, на модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией, в т.н. термокамере, на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ по методике открытого поля. После обучения УРПИ помещали в термокамеру на 16-18 мин в зависимости от выраженности симптомов кислородной недостаточности и массы. Данную модель воспроизводили путем помещения мышей, по одному, в стеклянные банки одинакового объема, которые герметично закрывали. По мере потребления кислорода концентрация его в воздухе сосуда и в организме снижалась, а количество углекислого газа, наоборот, возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией. В контрольной группе животных подвергали ложной гипоксии - сажали мышей в стеклянные банки одинакового объема, которые не закрывали. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) проводились в сравнении с Мелатонином 5мг (моноприменение) и Мемантином 10мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям в/б введением до обучения мышей, один раз в день, в течение 5- ти дней.
Влияние исследуемых композиций на УРПИ животных в условиях методики открытого поля после острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией.
Таблица 7.
Горизонтальная Вертикальная
Группа животных Обследование двигательная двигательная
отверстий активность активность
1 2 3 4
1 -е сутки после операции
Р-р NaCI 14,9 ±5,2 6,2 ±2,1 4,3 ±1 ,3 изотонический
+Л0ЖНЗЯ гипоксия
(контроль)
Р-р NaCI 6,1 ±3,1 3,0 ±1 ,2 1 ,5 ±0,9 изотонический +
гипоксия
Мелатонин 5 г+ 6,9 ±2,3 3,2 ±1 ,2 1 ,7 ±0,6 гипоксия
Мемантин 10мг+ 7,1 ±2,7 3,7 ±1 ,9 2,1 ±1 ,1 гипоксия
Мелатонин 3 8,5 ±1 ,9 4,6 ±3,1 1 ,3 ±2,4 мг/Ме антин 10 мг +
гипоксия
Мелатонин 5 8,7 ±2,1 4,3 ±2,8 2,3 ±2,4 мг/Мемантин 20 мг +
гипоксия
Мелатонин 10 8,4 ±1 ,5 4,2 ±2,7 2,0 ±1 ,6 мг/Мемантин 20 мг +
гипоксия Продолжение Таблицы 7.
1 2 3 4
3-й сутки после операции
Р-р NaCI 14,1 ±1,6 5,7 ±2,1 2,8 ±1,2 изотонический
+Л0ЖНЭЯ
гипоксия
(контроль)
Р-р NaCI 5,9 ±1,8 3,1 ±1,2 1,3 ±1,0 изотонический +
гипоксия
Мелатонин 5 г+ 8,2 ±1,4* 3,5 ±0,9 1,9 ±0,8 гипоксия
Ме антин 10мг+ 8,9 ±4,9 3,3 ±1,2 2,5 ±1,1 гипоксия
Мелатонин 3 11,7 ±3,1 4,2 ±1,7 2,5 ±0,9 мг/Мемантин 10
мг + гипоксия
Мелатонин 5 12,1 ±2,5 4,4 ±1,5 2,9 ±1,3 мг/Мемантин 20
мг + гипоксия
Мелатонин 10 11,9 ±3,2 4,5 ±2,1 2,1 ±1,4 мг/Мемантин 20
мг + гипоксия
Продолжение Таблицы 7.
1 2 3 4
7-е сутки после операции
Р-р NaCI 13,5 ±1 ,9 5,1 ±2,1 3,4 ±2,5 изотонический
+ЛОЖНЭЯ
гипоксия
(контроль)
Р-р NaCI 7,0 ±1 ,6 2,9 ±2,4 1 ,9 ±1 ,3 изотонический +
гипоксия
елатонин 5мг+ 8,3 ±2,8 3,2 ±1 ,3 2,4 ±0,5 гипоксия
Мемантин 10мг+ 9,6 ±3,4 3,7 ±1 ,8 3,0 ±2,7 гипоксия
Мелатонин 3 14,2 ±2,6** 5,1 ±3,1 3,2 ±1 ,4 г/Мемантин 10
мг + гипоксия
Мелатонин 5 16,1 ±1 ,6** 5,3 ±2,2 3,8 ±1 ,7** мг/Мемантин 20
мг + гипоксия
Мелатонин 10 14,7 ±2,6 5,3 ±3,5 2,7 ±2,4 мг/Мемантин 20
г + гипоксия
Продолжение Таблицы 7.
Figure imgf000044_0001
*Достоверность отличий по сравнению с группой животных с ложной гипоксией при р< 0,05 (t-тест Стьюдента).
** Достоверность отличий по сравнению с гипоксией при р< 0,05 (t-тест Стьюдента). Таким образом, новая комбинация проявляет высокую эффективность, выражающуюся в облегчении проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органических поражениях ЦНС различного генеза.
Оба препарата обладают способностью через разные патогенетические механизмы снижать интенсивность повреждения нервной ткани различными неблагоприятными факторами. Одновременно формирующаяся фармакодинамическая активность обоих лекарственных средств значимо дополняет механизм действия друг друга, создавая условия, выгодные для оптимальной реализации потенциала лечебного действия при органическом поражении ЦНС.
Промышленная применимость
Заявляемая комбинация может быть показана при следующих медицинских состояниях, которые сопровождаются клиническими проявлениями органического психосиндрома (и его наиболее существенного компонента - деменции): болезнь Альцгеймера, сосудистая (мультиинфарктная) деменция, алкоголизм, внутричерепные объёмные процессы — опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы, аноксия, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз, спиноцеребеллярные дегенерации, офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма), болезнь Геллервордена - Шпатца, гашишный психоз, поздние стадии, инфекции, болезнь Крейтцфельдта — Якоба, вирусные энцефалиты, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, нейросифилис, болезнь Бехчета, хронические бактериальные и грибковые менингиты; Дефицитные состояния, синдром Гайе — Вернике — Корсакова — недостаточность тиамина, недостаточность витамина В 12, недостаточность фолиевой кислоты, недостаточность витамина ВЗ, пеллагра; метаболические нарушения, диализная деменция, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, тяжёлая почечная недостаточность, синдром Кушинга, печёночная недостаточность, болезни паращитовидных желез, системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами, рассеянный склероз, болезнь Уиппла.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях ЦНС различного генеза, характеризующаяся тем, что она включает Мелатонин в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантин в количестве от 0,01 до 100 мг.
2. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что она предназначена для введения млекопитающему, в том числе человеку.
3. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что она представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капель, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы.
PCT/RU2012/000906 2012-10-01 2012-11-07 Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств WO2014054965A1 (ru)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201502705U UA107653U (uk) 2012-10-01 2012-07-11 Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів
AU2012391533A AU2012391533B2 (en) 2012-10-01 2012-11-07 Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders
EP12886074.9A EP2905021B1 (en) 2012-10-01 2012-11-07 Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders
EA201590547A EA024489B1 (ru) 2012-10-01 2012-11-07 Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств
US14/432,225 US9999614B2 (en) 2012-10-01 2012-11-07 Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental, and cognitive disorders
CA2886011A CA2886011C (en) 2012-10-01 2012-11-07 Combination for treatment and prophylaxis of behavioral, mental, cognitive and neurologic disorders in cases of organic diseases of the central nervous system
CN201280077419.6A CN104936584B (zh) 2012-10-01 2012-11-07 用于行为、精神和认知障碍的预防和治疗的组合物
IL238056A IL238056A (en) 2012-10-01 2015-03-31 Melatonin and memantine combinations for use in the treatment of behavioral, mental and cognitive disorders
HK15111940.1A HK1210967A1 (en) 2012-10-01 2015-12-03 Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012141642 2012-10-01
RU2012141642A RU2493838C3 (ru) 2012-10-01 Комбинация для лечения и профилактики поведенческих, психических, когнитивных и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014054965A1 true WO2014054965A1 (ru) 2014-04-10

Family

ID=49253922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000906 WO2014054965A1 (ru) 2012-10-01 2012-11-07 Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9999614B2 (ru)
EP (1) EP2905021B1 (ru)
CN (1) CN104936584B (ru)
AU (1) AU2012391533B2 (ru)
CA (1) CA2886011C (ru)
EA (1) EA024489B1 (ru)
HK (1) HK1210967A1 (ru)
HU (1) HUE027934T2 (ru)
IL (1) IL238056A (ru)
UA (1) UA107653U (ru)
WO (1) WO2014054965A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3075038B1 (fr) 2017-12-15 2020-03-06 Melchior Material And Life Science France Utilisation de la fluoroethylnormemantine pour la prevention de l'apparition et le traitement de l'anxiete

Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600723A (en) 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
US5061703A (en) 1989-04-14 1991-10-29 Merz + Co. Gmbh & Co. Adamantane derivatives in the prevention and treatment of cerebral ischemia
US5242941A (en) 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
US5614560A (en) 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
RU97113435A (ru) 1995-02-01 1999-06-27 Неурим Фармасеутикалс (1991) Лтд. Способ лечения наркомании, а также больных с симптомами зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарствам группы бензодиазепинов
US6034134A (en) 1997-06-30 2000-03-07 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-Amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1545511A1 (en) * 2002-09-26 2005-06-29 Pooger Properties Limited Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
EA007632B1 (ru) 2002-05-31 2006-12-29 Х. Лундбекк А/С Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера
EP1370259B1 (en) * 2001-03-22 2007-01-17 Pooger Properties Limited Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder
EA008863B1 (ru) 2002-10-24 2007-08-31 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Комбинированная терапия с использованием производных 1-аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы
EA009668B1 (ru) 2003-03-19 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Ifn-бета в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения болезни альцгеймера и нарушений, связанных с деменцией
RU2326660C1 (ru) 2007-03-14 2008-06-20 Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)
EA010430B1 (ru) 2003-05-27 2008-08-29 Форест Лэборэтериз, Инк. Сочетание антагониста nmda-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств
RU2336062C1 (ru) 2007-04-23 2008-10-20 Галина Ивановна Должич Способ лечения сложного миопического астигматизма
EA011446B1 (ru) 2004-06-17 2009-02-27 Форест Лэборэтериз, Инк. Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением
RU2007139712A (ru) 2005-04-28 2009-05-10 ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP) Композиция, содержащая средство против деменции
RU2007140348A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Адамас Фармасьютикалс, Инк. (Us) Способы и композиции для лечения заболеваний цнс
EA012036B1 (ru) 2004-09-23 2009-06-30 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Мемантин для лечения расстройств поведения детского возраста
EA013474B1 (ru) 2005-06-16 2010-04-30 Форест Лэборэтериз, Инк. Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина
RU2008150624A (ru) 2006-05-22 2010-06-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. (Us) Лечение депрессивных расстройств
RU2009103658A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) Фармацевтические композиции мемантина
RU2009124922A (ru) 2006-11-30 2011-01-10 Плива Хрватска Д.О.О. (Hr) Фармацевтическая композиция мемантина
RU2009141713A (ru) 2007-04-12 2011-05-20 Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Миннесота (Us) Защитные композиции от ишемии/реперфузии и способы применения
RU2009137472A (ru) 2007-04-11 2011-05-20 Джон А. МакКАРТИ (US) Таблетка мелатонина и способы изготовления и применения
RU2445973C2 (ru) * 2006-05-22 2012-03-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. Способ лечения глубокой депрессии у человека

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469044B1 (en) 1995-02-01 2002-10-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies

Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600723A (en) 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
US5061703A (en) 1989-04-14 1991-10-29 Merz + Co. Gmbh & Co. Adamantane derivatives in the prevention and treatment of cerebral ischemia
US5242941A (en) 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
US5614560A (en) 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
RU97113435A (ru) 1995-02-01 1999-06-27 Неурим Фармасеутикалс (1991) Лтд. Способ лечения наркомании, а также больных с симптомами зависимости, или невосприимчивости, или привыкания к лекарствам группы бензодиазепинов
US6034134A (en) 1997-06-30 2000-03-07 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-Amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1370259B1 (en) * 2001-03-22 2007-01-17 Pooger Properties Limited Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder
EA007632B1 (ru) 2002-05-31 2006-12-29 Х. Лундбекк А/С Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера
EP1545511A1 (en) * 2002-09-26 2005-06-29 Pooger Properties Limited Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
EA008863B1 (ru) 2002-10-24 2007-08-31 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Комбинированная терапия с использованием производных 1-аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы
EA009668B1 (ru) 2003-03-19 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Ifn-бета в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения болезни альцгеймера и нарушений, связанных с деменцией
EA010430B1 (ru) 2003-05-27 2008-08-29 Форест Лэборэтериз, Инк. Сочетание антагониста nmda-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств
EA011446B1 (ru) 2004-06-17 2009-02-27 Форест Лэборэтериз, Инк. Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением
US20100081723A1 (en) * 2004-09-23 2010-04-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine For The Treatment Of Childhood Behavioral Disorders
EA012036B1 (ru) 2004-09-23 2009-06-30 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Мемантин для лечения расстройств поведения детского возраста
RU2007140348A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Адамас Фармасьютикалс, Инк. (Us) Способы и композиции для лечения заболеваний цнс
RU2007139712A (ru) 2005-04-28 2009-05-10 ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP) Композиция, содержащая средство против деменции
EA013474B1 (ru) 2005-06-16 2010-04-30 Форест Лэборэтериз, Инк. Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина
RU2008150624A (ru) 2006-05-22 2010-06-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. (Us) Лечение депрессивных расстройств
RU2445973C2 (ru) * 2006-05-22 2012-03-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. Способ лечения глубокой депрессии у человека
RU2009103658A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) Фармацевтические композиции мемантина
RU2009124922A (ru) 2006-11-30 2011-01-10 Плива Хрватска Д.О.О. (Hr) Фармацевтическая композиция мемантина
RU2326660C1 (ru) 2007-03-14 2008-06-20 Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)
RU2009137472A (ru) 2007-04-11 2011-05-20 Джон А. МакКАРТИ (US) Таблетка мелатонина и способы изготовления и применения
RU2009141713A (ru) 2007-04-12 2011-05-20 Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Миннесота (Us) Защитные композиции от ишемии/реперфузии и способы применения
RU2336062C1 (ru) 2007-04-23 2008-10-20 Галина Ивановна Должич Способ лечения сложного миопического астигматизма

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Delayed therapy with Melatonin improves electrophysiological restoration after transient focal cerebral ischemia in rats", J PINEAL RES, vol. 36, no. 1, January 2004 (2004-01-01), pages 33 - 42
"Intravenous introduction of Melatonin reduces intracerebral inflammation arising due to transient focal cerebral ischemia in rats.", J PINEAL RES., vol. 42, no. 3, April 2007 (2007-04-01), pages 297 - 309
"Melatonin alleviates damages to the gray and white substances in a mouse model at transient focal cerebral ischemia", J PINEAL RES., vol. 38, no. 1, January 2005 (2005-01-01), pages 42 - 52
"Melatonin effects on arterioles in the pia mater of the brain in rats in natural conditions", BR. J PHARMACOL., vol. 127, no. 7, August 1999 (1999-08-01), pages 1666 - 70
"Melatonin improves condition at neurological damages and neurophysiological deficit in experimental stroke models", ANN N Y ACAD SCI., vol. 993, May 2003 (2003-05-01), pages 35 - 47,48-53
"Melatonin improves the cerebral circulation at maximum disorders in rats", AM J PHYSIOL., vol. 275, July 1998 (1998-07-01), pages H139 - 44
"Melatonin improves tonus of the pia mater of the brain and lowers the lower limit of the cerebral blood flow autoregulation", FUNDAM CLIN PHARMACOL., vol. 15, no. 4, August 2001 (2001-08-01), pages 233 - 8
"Melatonin reduces neurovascular oxidative and nitrate-dependent (nitrosative) damages and protects against early permeability of the hematoencephalic barrier after transient focal cerebral ischemia in mice", J PINEAL RES., vol. 41, no. 2, September 2006 (2006-09-01), pages 175 - 82
"Melatonin reduces spread of neuron death after focal ischemia of medium degree in mice by inhibiting caspase-3 and is suitable as an additional therapy during treatment of a tissue-type plasminogen activator", J PINEAL RES., vol. 36, no. 3, April 2004 (2004-04-01), pages 171 - 6
"Melatonin reduces the serotonin release in the brain, arterial pressure and heartbeat rate in rats", PHARMACOLOGY, vol. 47, no. 2, August 1993 (1993-08-01), pages 91 - 7
"PET (Positron emission tomography) and plasma pharmacokinetic studies after bolus dosing of Melatonin in the human organism", INT J RAD APPL INSTRUM B., vol. 18, no. 3, 1991, pages 357 - 62
"Pre-clinical assessments of Melatonin pharmacokinetics and safety in propylene glycol for intravenous introduction", J PINEAL RES., vol. 41, no. 4, November 2006 (2006-11-01), pages 337 - 43
A.S. TIGANOV: "Endogenous-Organic Mental Diseases", .
ARANGINO S. ET AL.: "Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men", AM. J. CARDIOL., vol. 83, no. 9, 1999, pages 1417 - 1419, XP001199668, DOI: doi:10.1016/S0002-9149(99)00112-5
AVERY D.: "Guidelines for prescribing melatonin", ANN. MED., vol. 30, no. 1, 1998, pages 122 - 130
BLACK ET AL., NEUROENDOCRINOL LETT, vol. 9, no. 2, 1987, pages 63
BLASK ET AL., J. NEURAL, TRANSM., vol. 21, 1986, pages 433
CHU ET AL., ENDOCRINOLOGY, vol. 75, 1964, pages 238
E.B. AROUSHANYAN: "Epiphyseal Hormone Melatonin and Neurological Pathology", RUS. MED. JOURN., vol. 14, 2006, pages 1057 - 1063
E.B. AROUSHANYAN: "Is Epiphysis Hormone Melatonin a New Nootropic Agent?", ILEXPER. AND CLIN. PHARMACOL., vol. 68, 2005, pages 74 - 79
L.A. VAKULENKO: "Sleep Disorders and Principles of Their Correction", NMT, 2001, pages 36 - 37
MILIN J.; DEMAJO M.; MILIN R.: "Pineal gland buffers initial stress-induced ACTH burst", ACTA BOIL. LUGOSL., vol. 24, no. 2, 1998, pages 171 - 176
MONTELEONE P.; MAJ M.; FRANZA F. ET AL.: "The human pineal gland respond to stress-induced sympathetic activation in the second half of the dark phase: preliminary evidence", J. NEURAL TRANSMISSION - GENERAL SECTION, vol. 92, no. 1, 1993, pages 25 - 32
N.N. KALADZE; YE.M. SOBOLEVA; N.N. SKOROMNAYA: "Simferopol", vol. 2, 2010, TEORETICHNA MEDICINA, article "Results and Prospects of Studying Physiological, Pathogenetic and Pharmacological Effects of Melatonin"
PEI Z.; PANG S.F.; CHEUNG T.F: "Administration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model", STROKE, vol. 32, 2003, pages 770 - 775
REITER R.J. ET AL.: "A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant", J. PINEAL. RES., vol. 18, no. 1, 1995, pages 1 - 11
See also references of EP2905021A4 *
ZISAPEL N.: "The use of melatonin for the treatment of insomnia", BIOL. SIGNALS RECEPT., vol. 8, no. 1-2, 1999, pages 84 - 89

Also Published As

Publication number Publication date
EA024489B1 (ru) 2016-09-30
CA2886011C (en) 2018-01-16
HUE027934T2 (en) 2016-11-28
CN104936584B (zh) 2017-12-15
AU2012391533A1 (en) 2015-05-07
CN104936584A (zh) 2015-09-23
EA201590547A1 (ru) 2015-07-30
EP2905021A4 (en) 2015-08-12
US9999614B2 (en) 2018-06-19
US20150250763A1 (en) 2015-09-10
RU2493838C1 (ru) 2013-09-27
IL238056A (en) 2017-09-28
EP2905021A1 (en) 2015-08-12
EP2905021B1 (en) 2016-04-27
AU2012391533B2 (en) 2017-04-06
UA107653U (uk) 2016-06-24
CA2886011A1 (en) 2014-04-10
HK1210967A1 (en) 2016-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060252761A1 (en) Augmentation of extinction via administration of sub-antimicrobial doses of D-cycloserine
KR102413756B1 (ko) 신경퇴행성 질병을 위한 치료제
WO2008069963A1 (en) Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof
JP2021080276A (ja) デクスメデトミジン製剤を使用する睡眠障害の予防または治療
TWI549678B (zh) ４－胺基吡啶於改善具有脫髓鞘及其他神經系統狀況之患者的神經認知及／或神經精神缺陷之用途
KR100425045B1 (ko) 약물중독의치료를위한멜라토닌함유약학적조성물
TW201912152A (zh) 用於治療或預防神經系統病症及其症狀及表現、以及用於對抗疾病及細胞老化及其症狀及表現之細胞保護之化合物
MXPA05009850A (es) Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer.
WO2023227881A1 (en) Compounds for use in the treatment of diseases and conditions associated with neurodegenerative dysfunction
CN115776894A (zh) T型钙通道调节剂的使用方法
GB2619119A (en) Compounds for use in the treatment of diseases and conditions associated with neurodegenerative dysfunction
WO2019079536A1 (en) THERAPEUTIC AGENTS FOR IMPROVED MOBILITY AND COGNITIVE FUNCTION AND FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS
CA3124416C (en) Dose regimens for use of ly3154207 in the treatment of dopaminergic cns disorders
CN111542314B (zh) 神经退行性疾病的治疗剂
WO2015060746A1 (ru) Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс различного генеза
WO2014054965A1 (ru) Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств
TW202308653A (zh) 以神經活性類固醇進行治療的方法
WO2008010768A1 (en) Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
RU2620855C1 (ru) Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна
US20240261238A1 (en) Method of treating drug resistant epilepsy
CN117500490A (zh) 用于治疗执行功能障碍的组合治疗
Tindall et al. CHAPTER FOCUS

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12886074

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2886011

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201502705

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14432225

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201590547

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012886074

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012391533

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20121107

Kind code of ref document: A