CN104936584B - 用于行为、精神和认知障碍的预防和治疗的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药理学和实际医学的领域，并且特别是涉及表现出嗜神经作用的药物组合物的组合使用，其在中枢神经系统的各种来源的器官性损害的事件中减轻精神、行为、认知障碍的表现。该组合物包括治疗有效量的美金刚和美拉通宁。该组合物使得可以显著地提高治疗疾病的效果。

Description

用于行为、精神和认知障碍的预防和治疗的组合物

技术领域

本发明涉及药理学和实用药物的领域，即，涉及药物组合物的联合使用，该药物组合物在对中枢神经系统各种起因的器官损伤的情况下显示出向神经性作用、减轻精神、行为、认知障碍的表现。

背景技术

已知的是[A.S.Tiganov(ed.)的"Endogenous-Organic Mental Diseases(内源性-器质性精神疾病)"]，精神器质性障碍例如在缓慢进展的背景下呈现，“非中风”临床过程、神经变性疾病、对大脑的毒性损害、对大脑的新陈代谢损害、由于对精神起显著作用的物质的给予引起的或者由于CNS的任何其它外源性症状疾病引起的或者大脑循环的急性障碍的结果的对大脑的损害。

例如，血管起因的精神器质性综合症(没有达到痴呆的程度)的份额占求助于公共综合医院的超过60的患者中的精神病理学的诊断情况的25％[N.M.Mikhailova,1996]。精神器质性障碍可以在这样的患者中被诊断出，表明迟钝性的结果、缓慢心理活动反应、轻记忆障碍紊乱(轻后遗忘症)、注意力的紊乱，并且它们与“轻度认知紊乱”的标准(ICD-10，条目F06.7"Mild cognitive disorder")紧密对应。

据说，当个性中观察到的变化表明或多或少其水平的降低(更精炼的丧失和区分个人姿态和行为形式、较低吸引力的抑制解除的特性)时，精神器质性综合症出现于血管大脑疾病中。此外，可以发现记忆障碍紊乱、方向的不准确(“内部时钟的故障”)、精神活动的低生产率、鉴定器和判断的级别、概念的放空和贫化、感知容量和清楚性的降低。高血压危机可以伴随有个人精神病表示、被认为是具有动脉压等级的降低的短暂精神紊乱失踪的根本的幻觉。

在它们的发展的最初阶段中具有未尖锐表明的痴呆症状的这些情形的接近性(如果不是同一)从形成器官精神性综合症的紊乱的列表得出。

尤其是血管起因的精神紊乱的显著问题主要由在他们的病史中具有原发性高血压和脑动脉粥样硬化的超过45的患者中的广泛普通来预先确定(M.S.Koushakovsky,1995；Ye.Ye.Gogin,1997；B.S.Vilensky,1999；V.S.Volkov,Yu.M.Pozdnyakov,1999；V.S.Myakotnykh等人,1999；V.M.Kuzmenko,2001；V.I.Skvortsova et al.,2006；N.M.Kaplan,E.Lieberman,1994；A.H.Glassman,1997；Hypertension control(高血压控制),1997；G.Gross-Magnat,2000；G.M.Martin,2000；及其他)。该数据证明病理学的以上形式的显著作用为这个年龄的精神紊乱的原因。确定的是，在这种情况下，给出器质性变化的迹象，然而，该迹象没有达到全面痴呆的程度(S.I.Gavrilova等人，1995；A.V.Medvedev,1999；WHO Task Force,1989；V.Hachinski,1994；E.Murphy,G.Alexopoulos,1995；及其他)。它是形成“精神器质性综合症”的概念的这个总体(E.Ya.Shternberg,1983；A.S.Tiganov,1983,1999；B.N.Piven,1996；V.V.Vandysh-Bubko,2003；H.J.Gerts,S.Kanowski,1983；B.Reisberg,1986；N.Schmage et al.,1989；T.Yanagihara,1991；C.Holmes等人,1999；A.J.Holland,2000；K.A.Wesnes,J.E.Harrison,2003；及其他)。同时，观察到具有其它精神病表现(主要是非精神病表现)的认知紊乱的组合的典型性(B.A.Lebedev,1988；N.M.Mikhailova,1996；Yu.V.Popov,V.D.Vid,1997；I.A.Chelysheva,1997；N.M.Mikhailova,A.Yu.Kladova,1999；B.N.Piven等人,2006；S.I.Finkel,1996；A.Kurz,1998；C.G.Lyketsos等人,1999；及其他)。

例如，血管起因的精神器质性综合症主要在年长的和老年期显现(根据WHO分类)(Ye.M.Melnik,1990；A.U.Tibilova,1991；及其他)，其确定在相应紊乱的治疗的普通原理的背景中相应治疗方法的必要性。在这一点上，重要的是注意到，年长患者的补偿可能性的降低有助于他们对心理创伤和躯体生物效应的超敏性，该超敏性可能干扰处理过程并降低其有效性(A.U.Tibilova,1990；A.U.Tibilova,Ye.M.Melnik,1993；E.Finch,T.Kirkwood,2000；及其他)。在超过45的年龄中，这种效应相当频繁被观察到。它们包括：具有寂寞情形的形成的相对的丧失、引退、体力的降低、长期躯体疾病的“累积”(N.F.Shakhmatov,1996；V.N.Anisimov,M.V.Soloviev,1999；V.N.Shabalin,1999；K.Victor,1987；S.J.Eisendrath,1992；E.A.Murphy,1994；R.Arking,1998；及其他)。并且躯体病理学的几个变形不仅对精神情形施加直接生物影响而且还包括强大的心理创伤因素，因为它们被患者认为是对他们的身体健康和寿命本身的威胁(V.I.Krylov等人,1985；N.G.Neznanov,1985；A.V.Gnezdilov,2002；及其他)。

由于存在增加生命周期(所谓的“活的超时周期”)、改善医疗护理、增加信息的负担和其它情形(包括压力情形)的倾向，因此精神器质性综合征问题的相关性增加。

一个单独的问题是合理的药物治疗并适当考虑到患者的年龄。在这方面，与观察药物治疗的一般原则的重要性一起，用专门的物质治疗年龄很大的患者以用于校正年龄有关的变化和认知功能具有其显著的独特性。并且，新一代制剂的循环的扩大主要解决了对于这些年龄组的安全药物治疗的问题。

当觉醒水平在一天期间是低的并且晚上睡眠在夜间受到损害时，精神器质性综合征的一个主要的临床表现，与记忆力、注意力、乏力的病症一起，是“睡眠-觉醒”周期的特定病症。这样的节律紊乱是独立地损害患者的功能和加重疾病的其他症状的因素。

美拉通宁(褪黑素，Melatonin)就昼夜节律正常化的临床疗效是已知的，即，晚上睡眠质量的恢复而不会对一天期间觉醒水平产生不期望的影响

("(Results and Prospects of Studying Physiological,Pathogenetic andPharmacological Effects of Melatonin，研究美拉通宁的生理、致病和药理作用的结果和展望)",N.N.Kaladze,Ye.M.Soboleva,N.N.Skoromnaya,Crimea State MedicalUniversity Named After S.I.Georgiyevsky,Simferopol,2(23)2010/TeoretichnaMedicina)。

在与动物和老年患者治疗的实验(在正常条件下并且利用各种形式的脑病理学，包括血管起源的那些)中观察到，美拉通宁改善记忆、视觉和听觉感知的过程并且集中注意力。这些事实决定了美拉通宁作为一种潜在的益智药剂的医疗能力[(E.B.Aroushanyan,"IsEpiphysis Hormone Melatonin a New Nootropic Agent？，骨骺激素美拉通宁是一种新的益智药剂吗？)//Exper.and clin.pharmacol.–2005.–V.68.–p.74–79.；E.B.Aroushanyan″Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патолог(EpiphysealHormone Melatonin and Neurological Pathology，骨骺激素美拉通宁和神经病理学)"//Rus.Med.Journ.–2006.–V.14.–p.1057–1063.]。

而且，已知的是1-氨基烷基环己烷能够在精神器质性疾病期间缓解精神和行为障碍，其导致改善患者的日常运作(行为)。特别是，美金刚和其它1-氨基烷基环己烷已证明其对于降低各种进行性神经变性疾病的有用性，诸如患有中度和重度阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌痉挛的患者中的老年痴呆症，如在美国专利号5,061,703、5,614,560和6,034,134中公开的。

美拉通宁(INN)是由骨骺合成的并对人和动物的生物体施加独特的影响的神经肽。美拉通宁(INN)有助于组织每天分期和调节循环过程，其是视交叉上核(SCN)和外周器官的起搏器机制之间的调解物。骨骺，与下丘脑的SCN一起被纳入所谓的人体生物钟系统，其在“计数内时间”的机制和老化中发挥关键作用[E.B.Aroushanyan,2005；V.N.Anisimov,2007]。根据初步数据，人体中骨骺的主要功能是：调节昼夜和季节节律；调节生殖功能；抗氧化剂保护和抗肿瘤保护[V.N.Anisimov,1998,2003]。

关于它的化学结构，美拉通宁(INN)或N-乙酰基-5-甲氧基色胺是生物胺羟色胺的衍生物，其反过来由外源酸色氨酸合成。已知的是，美拉通宁在骨骺细胞中形成，然后分泌到血液中，主要是在一天的黑暗时间，在夜晚。光，特别是在早晨和日光急剧抑制了这种激素的生产。骨骺沿着复杂的神经通路接收轻负荷的数据。下丘脑SCN在这种途径中起调度作用。来自视网膜的信息经由视神经的分支到达SCN，然后这些信号通过丘脑经由沿脑干的通路进入颈髓，从那里，信号通过橹(scull)的孔而回到大脑，最后到达骨骺。在晚上和/或在黑暗中，当SCN神经元的显著部分处于休眠状态时，这些神经末梢分泌激活酶的合成的去甲肾上腺素，其涉及美拉通宁的合成，在软骨(epyphiseal)细胞-松果体中。健康成年人的骨骺在夜间分泌大约30μg的美拉通宁。明亮的光线瞬间阻断其合成。在持续黑暗的情况下，如由SCN的定期活动支持的分泌的昼夜节律被保持。因此，美拉通宁在骨骺和患者的血液中的最大含量落在夜间，并且最小含量-在早上和白天。虽然骨骺是在血液中循环的美拉通宁的主要来源，如在其它内分泌器官的情况下，但是美拉通宁的旁分泌合成在实践中也在所有的器官和组织中发现，诸如胸腺，胃肠道，生殖腺，连接组织[R.J.Reiter；I.M.Raikhlin,I.M.Kvetnoy；G.Huether]。体内美拉通宁合成的复制的这种高水平仅强调其对人体生命活动的至关必要性。

除了昼夜/节律组织效果，美拉通宁具有许多其他既定特性，即，显著的抗氧化剂和免疫调节作用。许多作者假设通过美拉通宁控制内分泌、神经和免疫系统的骨骺，通过作用于机体抵抗力而将全身反应集成至不利因素，尽管这种说法是值得商榷的，因为美拉通宁反过来受到更高的调节。美拉通宁独立且直接地连结氧自由基，并且同时，通过激活SOD和过氧化氢酶来启动抗氧化剂保护的自然系统。作为抗氧化剂，美拉通宁以广义的方式起作用，这是因为它能够通过所有的生物屏障。

体外研究表明，与已知的抗氧化剂相比，美拉通宁表现出更大的抗氧化活性，以用于中断脂质过氧化的过程和活性自由基-OH和ROO-的失活，[Reiter等人，1995]。

已经发现，美拉通宁在免疫调节中起重要作用[I.M.Kvetnoy]。根据一些研究，它能够对免疫系统的运作施加双重作用。因此，在其初步抑郁症的背景下观察到不同的刺激，并且将低剂量的美拉通宁二次给予动物减弱了抗体的动物生产，并且同时，提高了抗病毒的稳定性。在免疫系统的初始多动的情况下，美拉通宁通过剂量依赖性作用阻碍了许多细胞因子响应于植物血凝素的引入的形成并且抑制了活化巨噬细胞和T-辅助细胞的功能。

据预测，美拉通宁免疫校正(immunocorrection)基于其直接作用，通过特定的受体，基于淋巴器官细胞和血细胞元件的功能。存在证明通过肾上腺皮质通过类鸦片机制的调节和皮质类固醇生产的改变其介导效应的数据。

美拉通宁对脂质和碳水化合物代谢发挥调控作用。它能够正常化脂质氧化的过程，从而减少动脉粥样硬化发展的可能性，影响动脉压(AP)的内分泌控制，降低ACTH释放和去甲肾上腺素、血管加压素和肾素的生产[V.D.Slepushkin,1990；G.V.Dolgov,2004]。

美拉通宁的量在人的整个生命过程中变化。激素的分泌开始于儿童成长的第三个月，并且其浓度在生命的第一年达到其最大值(不晚于5年)。直到性成熟时期，美拉通宁合成保持在恒定和高水平，并且之后，其产生急剧下降，并继续减少持续5年以上。此后，美拉通宁产生不改变，直到40-45岁，然后其量开始稳步降低，其与绝经的开始一致，并且这个过程继续，直到人类生命的结束。

在最近几十年，已积累了事实，证明美拉通宁表现出多种作用的整体，其可能被评价为对哺乳动物有机体的生物学功能的积极影响，并且不仅在功能平衡和健康的状态，而且还在病理状况的发展和实际存在期间。

许多出版物将美拉通宁表征为用于校正和/或稳定各种病理状况的治疗剂。"Intravenous introduction of Melatonin reduces intracerebral inflammationarising due to transient focal cerebral ischemia in rats(美拉通宁的静脉引入减少了由于大鼠短暂病灶脑缺血引起的脑炎症)"[J Pineal Res.2007Apr；42(3):297-309]。它们还说明在脑缺血后阻断细胞炎症和施加多能行动的美拉通宁的能力。"Pre-clinicalassessments of Melatonin pharmacokinetics and safety in propylene glycol forintravenous introduction(在用于静脉引入的丙二醇中美拉通宁药代动力学和安全性的临床前评估)"[J Pineal Res.2006Nov；41(4):337-43]。在丙二醇中的美拉通宁显著提高血浆中的美拉通宁水平而没有严重的毒性作用。"Melatonin reduces the serotoninrelease in the brain,arterial pressure and heartbeat rate in rats(美拉通宁降低在大脑中的血清素释放、动脉压和大鼠中的心率)"[Pharmacology.1993Aug；47(2):91-7.]。"Melatonin improves the cerebral circulation at maximum disorders in rats(美拉通宁在大鼠中提高最大障碍的脑循环)"[Am J Physiol.1998Jul；275(1Pt 2):H139-44.]。"Melatonin improves tonus of the pia mater of the brain and lowers thelower limit of the cerebral blood flow autoregulation(美拉通宁改善紧张的大脑软脑膜并降低脑血流自动调节的下限)"[Fundam Clin Pharmacol.2001Aug；15(4):233-8.]。"Melatonin effects on arterioles in the pia mater of the brain in rats innatural conditions(关于在自然条件下大鼠大脑的软脑膜动脉的美拉通宁影响)"[Br.JPharmacol.1999Aug；127(7):1666-70.]。"РЕТ(Positron emission tomography)andplasma pharmacokinetic studies after bolus dosing of Melatonin in the humanorganism(美拉通宁在人体组织内丸给药后PET(正电子发射断层扫描)和血浆药代动力学研究)"[Int J Rad Appl Instrum B.1991；18(3):357-62.]。结果证实，美拉通宁容易通过血脑屏障。"Delayed therapy with Melatonin improves electrophysiologicalrestoration after transient focal cerebral ischemia in rats(利用美拉通宁延迟的治疗改善大鼠的短暂性局灶性脑缺血后的电恢复)"[J Pineal Res.2004Jan；36(1):33-42.]。"Melatonin alleviates damages to the gray and white substances in amouse model at transient focal cerebral ischemia(美拉通宁减轻小鼠模型在短暂性局灶性脑缺血的灰质和白质的损害)"[J Pineal Res.2005Jan；38(1):42-52]。"Melatoninreduces neurovascular oxidative and nitrate-dependent(nitrosative)damages andprotects against early permeability of the hematoencephalic barrier aftertransient focal cerebral ischemia in mice(美拉通宁减少神经血管的氧化和硝酸盐依赖性(亚硝化)损害，并防止了在小鼠中的短暂性局灶性脑缺血后血脑屏障的早期渗透性)"[J Pineal Res.2006Sep；41(2):175-82]。"Melatonin reduces spread of neurondeath after focal ischemia of medium degree in mice by inhibiting caspase-3and is suitable as an additional therapy during treatment of a tissue-typeplasminogen activator(美拉通宁降低了小鼠中的中等程度的局灶性缺血后神经元死亡的传播并且在治疗组织型纤溶酶原激活剂的过程中适合作为另外的疗法)"[J PinealRes.2004Apr；36(3):171-6]。"Melatonin improves condition at neurologicaldamages and neurophysiological deficit in experimental stroke models(美拉通宁改善了神经系统损伤的条件和实验性卒中模型中的神经生理学缺陷)"[Ann N Y AcadSci.2003May；993:35-47；discussion 48-53.]。

从上述出版物(其反映了在美拉通宁的治疗活性的各种多篇文章)可以预示，美拉通宁表现出显著的治疗活性。作为存在于哺乳动物生物体中的内源性物质，美拉通宁是具有其内源性利用的进化作用机制的调节剂。这意味着，其治疗广度是用于临床使用中非常令人满意的范围。

美拉通宁的已知和临床使用效果治疗失眠"Sleep Disorders and Principlesof Their Correction(睡眠障碍及其修正的原则)"[L.A.Vakulenko//NMT.-2001–No.6-p.36–37.]，"The use of melatonin for the treatment of insomnia(美拉通宁在用于失眠的治疗中的应用)"[Zisapel N.//Biol.Signals Recept.-1999.-V.8,No.1–2.-p.84–89.]。而且，根据许多研究的结果，美拉通宁在各种胁迫条件过程中具有积极调节作用，"Effects of melatonin on vascular reactivity,catecholamine levels,and bloodpressure in healthy men(美拉通宁对健康男性中的血管反应性、儿茶酚胺水平和血压的影响)"[Arangino S.et al.//Am.J.Cardiol.,-1999.-V.83,No.9.-P.1417–1419。

8.Avery D.Guidelines for prescribing melatonin(用于规定美拉通宁的指南)//Ann.Med.-1998.-V.30,No.1.-p.122–130.],"Pineal gland buffers initialstress-induced ACTH burst(松果腺缓冲初始应力诱导的ACTH爆发)"[Milin J.,DemajoM.,Milin R.//Acta boil.Iugosl.-1998.-V.24,No.2.-p.171–176.],"The human pinealgland respond to stress-induced sympathetic activation in the second half ofthe dark phase:preliminary evidence(人类松果腺在黑暗阶段的第二半响应于应激诱导的交感神经激活：初步证据)"[Monteleone P.,Maj M.,Franza F.et al.//J.NeuralTransmission-General Section.-1993.-V.92,No.1.-p.25–32.],"A review of theevidence supporting melatonin’s role as an antioxidant(支持作为抗氧化剂的美拉通宁作用的证据的综述)"[Reiter R.J.et al.//J.Pineal.Res.-1995.-V.18,No.1.-p.1–11.]。这种睡眠调节特性也反映在美国专利号4600723和5242941中。

美拉通宁也显示出抑制排卵的活性(Chu等人.Endocrinology,75,238(1964))和相对于MCF-7人乳腺癌细胞的活性(Blask et al.,J.Neural,Transm./Supp/,21,433(1986))并且用于治疗哺乳动物中的乳腺癌(Black等人.Neuroendocrinol Lett,9(2)63(1987))。

描述了美拉通宁的神经保护活性，只有当该制剂在夜间给予时本身显著表现。神经保护活性机制的一个重要组成部分是减轻氧化应激的后果和纠正缺血发作后伴发向CNS的器官损伤的心血管紊乱的这种骨骺激素的容量(Pei Z.,Pang S.F.,Cheung T.FAdministration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume ofcerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model(缺血发作后的美拉通宁给予减少了大鼠大脑中动脉闭塞中风模型的脑梗死的体积)//Stroke–2003.–V.32–p.770–775)。

美金刚(美金刚胺，Memantin)效应与由于辅助用于制剂药用效果的情况引起的给予药物的时间不相关；建议的是，制剂应该在白天的头半天-在白天期间给予。实际上，AM药物作用机制与在CNS的器官损伤形成的兴奋性中毒的后果的减轻相关联。

美拉通宁以各种商品名出售，作为单一组合物以及与维生素组合。商品名称，如“Melaxen”，“Melatonex”，“NightRest”，“睡美人(Sleeping Beauty)”，“Melatrol”是已知的，更是以“Melatonin”的名称被提供。

已知下面的RF专利：No.2268737“Method for treating atopic dermatitis(用于治疗特应性皮炎的方法)”，通过在晚上9点以3mg的剂量给予美拉通宁，病程为21天；No.2428183“Use of Melatonin as an adaptogen(美拉通宁作为适应原的应用)”；No.2418586“Method for correcting disorders in reproductive organs byadministering melatonin(通过给予美拉通宁来纠正生殖器官紊乱的方法)”；No.2394571“Method of treating such inflammatory diseases of the intestine byadministering Melatonin 40minutes before sleep(通过在睡眠前给予美拉通宁40分钟来治疗肠道的这样的炎症疾病的方法)”；No.2336890“Compositions comprisingMelatonin,ginkgo biloba and biotin(包括美拉通宁、银杏叶提取物和生物素的组合物)”，公开了一种用于刺激头发生长的组合物；No.2294741“Method for treatingpatients with ischemic heart disease(用于治疗患有缺血性心脏病的患者的方法)”，公开了在标准疗法的背景下美拉通宁的使用；RU申请2008150624(US373.06.200720070521中的PCT申请)“Treatment of depressive disorders(抑郁症的治疗)”；RU申请2009141713(US 100.06.200820080411的PCT申请)“Compositions for protectionagainst ischemia/reperfusion(用于保护防止缺血/再灌注的组合物)”，其中组合提及了美拉通宁；RU申请2009137472“Tablet of Melatonin and methods for making andusing same(美拉通宁片剂以及用于制备和使用其的方法)”，包括溶解状态的美拉通宁并且与药学上可接受的载体相关；RU申请97113435“Method for treating drug addiction(用于治疗毒瘾的方法)”。

美金刚是NMDA拮抗剂，其提供神经保护，解痉，抗帕金森作用。它会阻止谷氨酸能神经传递和神经退行性过程的进展，发挥神经调节作用，促进心理活动的常态化，提高记忆力，提高集中注意力和纠正运动障碍的能力。

已知各个专利，例如：RU专利号2336062“Method for treating myopicastigmatism(用于治疗近视散光的方法)”，其中美金刚，作为神经保护剂，每日给予1片，持续2周；RU专利号2326660“Oral medicinal preparation美金刚(variants)and methodfor producing same(variants)(口服药物制剂美金刚(变体)以及用于制造其(变体)的方法)”；RU申请2009124922“Memantin pharmaceutical composition(美金刚药物组合物)”；RU申请2009103658“Memantin pharmaceutical composition(美金刚药物组合物)”，包括颗粒状的美金刚；RU申请2007140348“Methods and compositions for treating CNSdiseases(用于治疗CNS疾病的方法和组合物)”；RU申请2007139712“Compositioncomprising an anti-dementia agent(包括抗痴呆剂的组合物)”；EA012036“Memantinfor treating behavioral disorders in children's age(用于治疗儿童年龄的行为障碍的美金刚)”；EA011446“Preparative forms of oral Memantin formulations withmodified release(缓释的口服美金刚剂型的制备形式)”；EA013474“Composition in theform of granules with Memantin modified and instant release(具有美金刚缓释和瞬间释放的颗粒形式的组合物)”；等等。

尽管多个作品证实了在治疗患有各种起因的CNS器质性损害的患者的临床实践中使用所述制剂的实用性，但是尝试去开发用于治疗患有由于伴随障碍的整体复杂性的许多疾病的增长引起的类似疾病的患者的更有效的药剂和方法。特别地，已经尝试提供制剂组合(组合物)。

已知下面的专利：EA007632“Combination of a NMDA-antagonist andinhibitors of acetylcholinesterase for treating Alzheimer's disease(用于治疗阿尔茨海默氏病的NMDA拮抗剂和乙酰胆碱酯酶的抑制剂的组合物)”；EA008863“Combinedtherapy with the use of derivatives of1-aminocyclohexane and inhibitors ofacetylcholinesterase(使用1-氨基环己烷的衍生物和乙酰胆碱酯酶的抑制剂的组合疗法)”；EA009668“IFN-beta individually or in combination with other medicinalpreparations for treating Alzheimer's disease and disorders related todementia(用于治疗阿尔茨海默氏病和与痴呆症相关的病症的单独或与其它药物制剂组合的IFN-β)”；EA010430“Combination of a NMDA-receptor antagonist and a selectiveinhibitor of serotonin recapture for treating depression and other mentaldisorders(用于治疗抑郁症和其他精神障碍的NMDA受体拮抗剂和血清素收复的选择性抑制剂的组合)”。

然而，这些组合(组合物)仅在特定的CNS病理学方面是有效的。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效的组合药剂，其在CNS的各种起因的器官性损伤的事件中缓解精神、行为、认知障碍的表现。

该目的是由通过同时给予两种治疗剂，即美金刚制剂(其是谷氨酸能系统的调节剂)和美拉通宁制剂(其是骨骺(epiphysis)的主要激素-昼夜节律的调节剂)来确保实现协同治疗效果的组合(combination)来实现。

所提出的组合(组合物，combination)包括治疗有效剂量的美拉通宁(INN)和美金刚(INN)，这使得能够确保联合使用和改善生活质量的显著更高的治疗效果的技术效果。这有助于实现协同效应，该效应使得能够不仅同时实现多种效果，而且还能显著提高其表现，例如，提高精神和身体的可工作性和精神情绪稳定性，正确的睡眠和患有各种起因的CNS器官疾病的患者的觉醒节律紊乱。

在组合应用中使用美拉通宁连同美金刚确保了实现这种协同效应所需要的高的顺从水平。这也确保了在利用这些制剂的单疗法过程中可能的一些副作用的排除，例如，头痛，高血压。

治疗有效的是以下含量的成分，以mg计：

美拉通宁-在0.01mg至50mg的范围内，以及美金刚，在0.01至100mg的范围内。优选的比例为1:4至1:20。

该组合(组合物)可以每日使用1至5次。

该组合(组合物)可以具有片剂的形式，包括舌下形式，胶囊、缓释剂型、用于注射的形式、栓剂、用于制备饮料的粉末、滴剂，包括滴鼻剂、经皮、经颊、气溶胶(气雾剂)形式。

两种组分可以被包括在单个剂型中或者可以被用作包括单独制备形式的试剂盒。

具体实施方式

剂型(配方)的实例：

1.片剂组合物，以mg计：

美金刚 100

美拉通宁 5

乳糖 70

微晶纤维素 24.75

淀粉 26

聚维酮 12.5

交联羧甲基纤维素 9.75

硬脂酸钙 2

2.滴剂组合物，mg/mL

美金刚 10

美拉通宁 0.5

山梨酸钾 20

甘露醇 5

水–其余。

药理活性的研究

为了确认协同效果，对动物模型进行了几个实验。

为此，获取活性物质美拉通宁3mg/美金刚10mg，美拉通宁5mg/美金刚20mg，美拉通宁10mg/美金刚20mg，并且推荐用于人类的剂量根据公式“(活性物质/70(人的平均重量)x7”转化成适于小鼠的剂量。然后，将组合物溶解在5mL的溶液中，并且根据给定的公式，导入动物腹膜内，每天一次持续5天。

对具有重20+/-4g的白色非线性雄性小鼠研究关于学习和记忆因素的组合物的作用，使用电休克(ECS)的被动回避条件反射(CPAR)(Ya.Buresh et al.,1991；K.M.Dyumaev等人，1995)。

电休克(ECS)被用作失忆动作，电流参数为：50Hz，50mA，0.3s，其利用固定在耳廓上的夹子形状的电极被应用到小鼠，过渡地，仅仅在教导CPAR之后(参见，"Manual forExperimental(Pre-Clinical)Studies of New Pharmacological Substances"，2000)。通过施加松果体电极用于使ECS没有施加电流而引起动物伪电休克。对于将CPAR维持在ECS之后的一定时间间隔，测试小鼠。

该CPAR测试是用于评价对在正常状态和异常状态下短时存储的形成和复制的物质影响的主要模型，即，诱发健忘症。该CPAR是今天用于评估物质的效率与对哺乳动物的CNS的影响的方法中的最有信息的方法(参见，"Manual for Experimental(Pre-Clinical)Studies of New Pharmacological Substances",2000)。根据Cumin等人(1982)提出的方法在皮肤电响应的基础上，CPAR(在黑暗的光室中的被动回避条件反射)教导(教示)小鼠，并适当考虑到由Mondadori等人给出的建议(1990)。如通过美国的拉斐特仪器有限公司(Lafayette Instrument Co.,)所生产的用于小鼠的设备是具有电极底板的黑色室和被布置在室的中心的地板上的白色塑料平台。小鼠，一个接一个，被放到塑料平台上。动物走到/跳下到他们接受电流冲击，也就是说，处罚的电极地板。电流在当动物的所有四条腿站在地板上的时间之后给供给。动物的自然反应是返回到无电流或安全的平台。在教导(教示)的几分钟后，平均5分钟，小鼠发展CPAR并且仍然在安全的平台上。在遗忘动作后的连续时间间隔内进行用于记忆CPAR的测试。在动物在1分钟内走到/跳到平台上的情况下，它被记录为具有被动回避技能的逆行性遗忘。根据用于适应动物模型的上面公式，与美拉通宁5mg(单用)和美金刚10mg(单用)比较，研究组合物。

表1

表2.研究中的组合物对如由电休克(ECS)引起的小鼠的健忘症的影响

*与对照组+小鼠的假ECS相比的差异的可靠性，p<0.05(学生的t-检验；％)。

**与对照组+ECS相比的差异的可靠性，p<0.05(学生的t-检验；％)。

因此，ECS引起在大多数小鼠中被动回避技能的逆行性遗忘，80％的动物(p<0.001)在24小时内表现出学习技能的健忘症。美拉通宁和美金刚改变了遗忘的行为。包括美金刚和美拉通宁的组合物显著削弱了遗忘效果(p<0.05)。并且，作为行动的宣告，所研究的组合物分别优于美拉通宁和美金刚。

此外，所研究的组合物的抗遗忘作用按照上述方法在由东莨菪碱引起的健忘症的模型上对具有20-24g重量的的白色非线性雄性小鼠进行了研究，教导CPAR给动物。东莨菪碱健忘症的模型通过刚刚在教导CPAR之后以1mg/kg剂量腹腔引入m-胆碱拮抗剂而再现("Manual for Experimental(Pre-Clinical)Studies of New PharmacologicalSubstances(用于新的药理物质的实验(临床前期)研究的手册)"，2000)。所研究的组合物溶解在5mL的溶液中，并且根据上面的公式，引入到动物腹膜内，每天一次持续5天。

表3

表4.研究中的组合物对如东莨菪碱引起的小鼠的健忘症的影响

东莨菪碱引起了在显著数量小鼠中技能的逆行性遗忘；在24小时内在90％的动物中观察到CPAR健忘症(p<0.001)。美拉通宁和美金刚的单独使用影响所获得的技能的遗忘，但是不显著。

包含美拉通宁+美金刚的组合物显著地削弱了健忘效果，在变化的可变程度的1.5倍。包括美拉通宁+美金刚的组合物相对单独使用单独的美拉通宁和美金刚的效果来说更良好并且防止CPAR健忘症发展。

组合物在失忆模型上的抗遗忘作用通过小鼠在冷水中游泳来诱导，其中轮旋转到枯竭点。研究是在具有20-24g重量的白色非线性雄性小鼠上进行，其中动物中发展CPAR，如在以前的研究中。将动物一个接一个地放入装有水且配备有旋转轮的容器中。在教导CPAR之后，小鼠在冷水中游泳，同时将轮旋转到枯竭点。在连续的时间间隔内检查CPAR保持。当假模仿在冷水中游泳，小鼠被放到包括冷湿絮垫的垫上。通过在教导小鼠前腹膜内引入，每天一次持续5天，按照适于动物模型的上述公式，与美拉通宁5mg(单用)和美金刚10mg(单用)相比，研究了该物质和氯化钠(对照)的等渗溶液。

表5.通过使小鼠在冷水中游泳，同时将轮旋转到枯竭点引起的研究中的组合物对健忘症效应的影响

表6

在冷水中游泳也在大多数小鼠中引起被动回避技能的逆行性遗忘。该组合物也显示出它们的效果。

在健忘症的模型上也进行该组合物的抗遗忘动作，根据开放视场法，其在所谓的密封室中在具有20-24г的重量的白色非线性雄性小鼠上利用动物中的CPAR发展通过具有高碳酸血症的急性常压缺氧低氧而引起。在CPAR教导后，将动物放入密闭室中16-18分钟，这取决于缺氧症状和体重的表现。这个模型是通过将小鼠一个接一个放在被密闭地封上的玻璃罐中来再现。在消耗氧的情况下，其在气罐中和在生物体中的浓度降低，并且相反，二氧化碳的量增加。结果，具有高碳酸血症的急性缺氧低氧在动物中形成。对照组的动物经受假缺氧，即，将小鼠放置在那些没有封闭的等体积的玻璃罐中。根据用于通过腹膜内引入适应动物模型的上述公式，在教小鼠之前，与美拉通宁5mg(单用)和美金刚10mg(单用)对比，使用正在研究的物质和氯化钠等渗溶液(对照)，每天一次，持续5天。

表7.在具有高碳酸血症的急性常压缺氧低氧之后，研究中的组合物在开放视场法的条件下对动物中CPAR的影响

*与具有假缺氧的动物组相比的差异的可靠性，p<0.05(学生的t-检验)。

**与缺氧相比的差异的可靠性，p<0.05(学生的t-检验)。

因此，新的组合在各种来源的CNS器质性损害的情况下在减轻精神、行为、认知障碍中表现出高效率。

这两种制剂都能够通过不同的发病机制通过各种不利因素来降低神经组织损伤的强度。同时形成两种药剂的药效活性显著补充了彼此的作用机理，从而产生有利于在CNS器质性损伤的情况下治疗动作电位的最佳实现的条件。

在伴随器质精神性综合症(及其最显著组分-痴呆)的临床表现的以下医疗病症的情况下可以表明该组合：阿尔茨海默氏病，血管(多发梗塞)痴呆，酒精中毒，颅内容积过程-肿瘤，硬膜下血肿和脑脓肿，缺氧，颅脑外伤，血压正常的脑积水，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病，进行性核上麻痹，皮克病，肌萎缩性侧索硬化症，脊髓小脑变性，眼肌麻痹与异染性脑白质营养不良(成人型)组合，哈勒沃登-施帕茨综合征，大麻精神病，晚期，感染，克雅氏病(Creutzfeldt–Jakob disease)，病毒性脑炎，进行性多灶性脑白质病，神经梅毒，白塞氏病，慢性细菌性和真菌性脑膜炎；缺陷的病症，加耶特-韦尼克-科尔萨科夫综合征(Gayet-Wernicke–Korsakoff syndrome)-硫胺素缺乏症，维生素B12缺乏症，叶酸缺乏症，维生素B3缺乏症，糙皮病；代谢紊乱，透析痴呆，甲状腺的功能减退和功能亢进，严重肾功能不全，库欣氏综合征，肝功能衰竭，甲状旁腺疾病，全身性红斑狼疮和伴随脑血管炎的其他胶原性疾病，播散性硬化(弥漫性硬化)，惠普尔氏病。

Claims (6)

1.一种用于在各种来源的CNS器质性疾病的情况中治疗和/或预防认知障碍的表现的组合物，其特征在于，所述组合物包括3mg至10mg量的美拉通宁和10至20mg量的美金刚。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于引入到哺乳动物，包括人。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有片剂的形式、胶囊、缓释制剂、用于注射的形式、栓剂、用于制备饮料的粉末、或滴剂的形式。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述片剂的形式是舌下形式。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述滴剂的形式包括鼻滴剂。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有经皮、经颊、或气溶胶形式。