相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年8月30日提出申請之標題為「Dextromethadone (d-methadone) for Cyto-Protection against Genetic, Degenerative, Toxic, Traumatic, Ischemic, Infectious and Inflammatory Diseases of Cells and Prevention and Treatment of their Symptoms」之美國專利申請案第62/551,948號之申請日期之權益，且主張2018年1月31日提出申請之國際專利申請案第PCT/US2018/016159號之申請日期之權益，該等案件之揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。 下文將闡述本發明之一或多個具體實施例。為提供該等實施例之簡明闡述，在說明書中可能並未闡述實際實施方案之所有特徵。應瞭解，在研發任何此實際實施方案時，如在任何工程或設計項目中，必須做出眾多實施方案特有之決策以達成研發者之特定目標，例如符合系統相關及商業相關之約束(約束在不同的實施方案之間可有所不同)。此外，應瞭解，此一研發努力可較為複雜且耗時，但對獲益於本發明之熟習此項技術者而言，其不過係一常規之設計、製作及製造工作。 鑒於上文所列示之缺點，亟需預防及/或治療NS病症及/或其神經症狀及表現之安全且有效的化合物、組合物、藥物及方法等。亦亟需預防及/或治療代謝疾病及眼睛疾病及症狀之安全且有效的化合物、組合物、藥物及方法等。而且，本發明係關於經由迄今尚未使用之化合物、組合物、藥物及方法等來治療及預防各種神經系統(NS)病症[包含中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)之病症]以及其神經症狀及表現及代謝-內分泌疾病與細胞老化及其症狀及表現及眼睛疾病與症狀，其中該等化合物、組合物、藥物及方法等實際上由於缺乏本文由發明者呈現之新穎數據及某些物質之許多感知缺陷(如背景技術中所闡述)而未被熟習此項技術者考慮。另外，本發明係關於治療及預防由遺傳性、退化性、毒性、創傷性、缺血性、感染性、腫瘤性及發炎性疾病及老化引起之細胞功能障礙及死亡及相關疾病、症狀及表現。 為此，除NMDA受體外，NET系統、SERT系統及神經營養因子(例如腦源神經營養因子(「BDNF」))及睪固酮以及Na
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、Ca
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離子通道及電流亦在諸多NS及代謝過程以及眼睛疾病及症狀中具有重要作用。而且，除NMDA受體複合物異常外，與NET系統、SERT系統及BDNF與睪固酮以及Na
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、Ca
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、K
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離子通道及電流有關之異常亦涉及許多病症(包含此背景技術部分中所列示之彼等NS病症以及眼睛疾病及症狀)之發病機制及惡化。舉例而言，BDNF含量降低與具有神經元損害之神經退化疾病(例如帕金森氏病、阿茲海默氏病、多發性硬化及杭丁頓氏症)有關[Binder, D.K.等人，
Brain-derived neurotrophic factor
. Growth Factors. 2004年9月；22(3):123-31]。已在帕金森氏病患者之黑質紋狀體多巴胺區及阿茲海默氏病患者之海馬體中觀察到BDNF及神經生長因子(NGF)之含量顯著降低。 另外，如上文所闡述，NMDA受體之異常涉及發生ADHD。BDNF基因及NGFR (神經生長因子受體)基因屬神經營養因子家族且涉及神經元之發育、可塑性及存活，且可在學習及記憶亦及認知功能中發揮重要作用。除麩胺酸能系統及NMDA受體影響ADHD之發生外，最近發現BDNF系統以及NET系統及SERT系統之後生調控涉及ADHD之發生[Banaschewski, T.等人，
Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview
. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 19, 237-257 (2010)；Heinrich, H.等人，
Attention, cognitive control and motivation in ADHD: Linking event-related brain potentials and DNA methylation patterns in boys at early school age
. 科學報告7，文章號：3823 (2017)]。因此，同樣，NET系統、SERT系統、BDNF及睪固酮之異常似乎與NMDA受體之異常對許多相同病症具有負面影響。 NET係細胞外單胺轉運蛋白。阻斷此轉運蛋白之化合物使得神經傳遞質去甲腎上腺素之濃度持續增加。此通常會刺激交感神經系統且影響心境及記憶(參見下文)。 SERT係細胞外單胺轉運蛋白。阻斷此轉運蛋白之化合物使得神經傳遞質血清素之濃度持續增加。SERT係SSRI及三環抗抑鬱藥種類之許多抗抑鬱藥之靶(參見下文)。 除對心境病症之已知效應外，NE及血清素亦參與記憶及學習(Zhang G及Stackman RS Jr. The role of serotonin 5-HT2A receptors in memory and cognition. Front. Pharmacol.，2015年10月，第6卷，文章號225)。由發明者呈現之活體外受體研究(在實例中)顯示抑制NET及SERT之獨特d-美沙酮親和力值；該等神經傳遞質在所選腦區域中之增強之可用性可有助於闡釋一些由發明者所揭示來自d-美沙酮之認知改善。 BDNF係人類中由BDNF基因編碼之蛋白質。BDNF係生長因子之神經營養因子家族之成員。神經營養因子發現於腦及末梢中。BDNF作用於中樞神經系統及周邊神經系統之某些神經元，從而有助於支持現有神經元之存活，並鼓勵新神經元及神經元間突觸之生長及分化。在腦中，其在海馬體、皮質及基底前腦(對於學習、記憶及高層次思考認知至關重要之區域)中尤其具有活性。BDNF結合至能夠對此生長因子具有反應之受體(TrkA、TrkB、p75NTR)。 睪固酮係在身體中發揮重要作用之熟知激素。其調控性動力(性欲)、骨質量、脂肪分佈、肌肉質量及強度、耐力及紅血球及精子之產生。少量循環睪固酮轉化成雌二醇，後者係雌激素之一種形式。認知功能障礙包含年齡相關性認知功能障礙、代謝症候群(血壓升高、高血糖、體脂過量及膽固醇或甘油三酯含量異常)、2型糖尿病、癲癇、組織(包含神經元、神經、肌肉(包含肌少症及身體耐力受損)、骨(包含骨質疏鬆症)、皮膚(包含起皺)、性腺(包含性功能損害及性動力下降)、角膜(包含乾眼症候群)、視網膜(包含視網膜退化疾病))老化、年齡相關性聽力及平衡損害。可藉由上調內源性睪固酮含量來改善所有上述病狀，包含正常老化及其症狀及表現及由疾病及其治療(例如抗癌症療法，例如與化學療法有關之身體耐力受損)引起之加速老化。另一適應症係任何病因之低睪固酮。另外，可藉由d-美沙酮來治療或預防來自類鴉片療法及其他藥物或醫學治療之醫源性低睪固酮。 因此，調節NMDA受體、NET系統及/或SERT系統、上調BDNF及睪固酮含量之藥物可減小興奮毒性，潛在地保護線粒體免於Ca
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超載，且經由不同機制潛在地改善認知及其他神經疾病及症狀以及代謝及眼睛疾病及症狀。另外，若此藥物在人類中展示有效性之跡象，且發現其係安全的而無致精神錯亂或類鴉片副效應，則其可對治療NS病症及其神經症狀及表現以及代謝-內分泌及眼睛疾病及症狀具有很大之潛能。另外，增加BDNF含量之藥物亦可用於周邊神經病症，例如不同病因之周邊神經病，包含糖尿病周邊神經病變。 另外，已知神經可塑性與生命之發育階段相關；然而，現在愈來愈多之證據證實，結構及功能再組織發生於整個生命中，且可影響大部分CNS及PNS疾病之發作、臨床病程及恢復(Ksiazek-Winiarek, D.J.等人，Neural Plasticity in Multiple Sclerosis: The Functional and Molecular Background. Neural Plast. 2015:307175)。如上文所闡述，BDNF作用於中樞神經系統及周邊神經系統之某些神經元，從而有助於支持現有神經元之存活，並鼓勵新神經元及突觸之生長及分化。因此，藉由影響神經元可塑性，BDNF係預防許多NS病症、改變其病程及/或治療其症狀及表現之潛在治療靶。 因BDNF似乎涉及活性依賴性突觸可塑性，故對其在學習及記憶中之作用存在極大興趣[Binder, D.K.等人，
Brain-derived neurotrophic factor
. Growth Factors. 2004年9月；22(3):123-31]。海馬體係人類及動物中許多形式之長期記憶所必需的，其似乎為BDNF作用之重要位點。已顯示在情境學習期間海馬體中之BDNF表現之快速及選擇性誘導(Hall, J.等人，Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning. Nat Neurosci. 2000；3:533-535)。另一研究顯示猴頂葉皮質中與工具使用學習有關之BDNF之上調(Ishibashi, H.等人，Tool-use learning induces BDNF expression in a selective portion of monkey anterior parietal cortex. Brain Res Mol Brain Res. 2002；102:110-112)。在人類中，發現人類BDNF蛋白之5'原體區域之纈胺酸至甲硫胺酸多型性與較差之情節記憶有關；經met-BDNF-GFP活體外轉染之神經元展現減小之去極化誘導性BDNF分泌(Egan，M.F.等人，The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003；112:257-269)。 已知BDNF對多巴胺神經元以及其他神經元系統施加營養及保護效應。因此，認知功能之損害可由BDNF減少引起或加劇。然而，如上文所闡述，Falko等人發現，美金剛(用於治療阿茲海默氏病之NMDA受體拮抗劑)特異性上調BDNF在猴中之mRNA及蛋白質表現，從而表明美金剛對多巴胺功能之保護效應可與NMDA受體拮抗作用在機制上相差甚遠且可與BDNF相關。另外，Marvanova M.等人，The Neuroprotective Agent Memantine Induces Brain-Derived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain. Molecular and Cellular Neuroscience 2001；18, 247-258報導，美金剛增加大鼠腦中之BDNF產生。因此，已證實，BDNF可作為治療許多NS疾病之可能的治療候選者(Kandel，E.R.等人，Principles of Neural Science，第5版，2013)。 針對該背景，據報導，l-美沙酮降低美沙酮維持(MMT)患者中BDNF之血液含量(參見Schuster R.等人，Elevated methylation and decreased serum concentrations of BDNF in patients in levomethadone compared to diamorphine maintenance treatment Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2017；267:33-40)。然而，如上文所闡述，Tsai等人(2016)發現，外消旋美沙酮增加海洛因依賴性MMT患者之類似群組中之BDNF含量。本發明者由此達成新的結論，亦即在綜上所述時，該等研究之發現可間接支持如下觀念：d-美沙酮而非l-美沙酮主要負責增加BDNF含量，且d-美沙酮在增加BDNF含量方面可能比外消旋美沙酮(其含有50% l-美沙酮，如Schuster等人所闡述，1-美沙酮不僅降低BDNF含量且可抵抗d-美沙酮之效應，且亦可具有強類鴉片效應)更有活性。此結論先前並未被熟習此項技術者所瞭解，且迄今為止一直認為使用外消旋美沙酮d-美沙酮及l-美沙酮具有無數缺點。 另外，Tsai等人所論述之效應可經由在NMDA及/或NET系統之調節或經由mRNA之上調來調介，如由Falko等人所表明，且由此亦可為d-美沙酮所固有，如由發明者發現且在實例部分中詳述之d-美沙酮對BDNF含量的效應所表明，且不僅為外消旋美沙酮所固有。本發明者由此達成另一新的結論(及熟習此項技術者之迄今未預期者)：此mRNA調介之BDNF增加提供除在NMDA受體、NET系統及SERT系統處之作用外由發明者所發現自d-美沙酮獲得之認知改善的另一可能解釋。另外，在可與由發明者測試之d-美沙酮之安全且有效劑量相當之劑量下觀察到由Tsai報導之MMT患者中BDNF之此增加，該增加係由於投用外消旋美沙酮所產生。 眾所周知，l-美沙酮主要係類鴉片激動劑，而d-美沙酮係極弱之類鴉片激動劑，且發明者發現在類鴉片受體處之此活性在發明者預計施加調節在NMDA受體、NET系統及SERT系統處之作用的臨床效應且(3)潛在地上調BDNF的劑量下不存在。因此，本發明者首次確定，諸如d-美沙酮等藥物：(1)安全且耐受性良好，(2)在預計維持對NMDA受體、NET系統及SERT系統之調節作用的劑量下無類鴉片活性及致精神錯亂效應，及(3)潛在地上調BDNF，從而可改善認知性能，而無負性類鴉片樣效應且無致精神錯亂效應。因此，舉例而言，在由發明者實施及再分析之研究(包含Santiago-Palma等人(2001)之研究)中使用美沙酮代替其他類鴉片時，美沙酮及先前類鴉片(使用美沙酮代替之類鴉片)之類鴉片效應自身中和，且美沙酮之其他作用(NMDA受體、NET系統及SERT系統之調節及BDNF之增加)之效應變得明顯且在臨床上可量測。如由發明者所展示，該等其他作用(NMDA受體、NET系統及SERT系統之調節以及BDNF之增加)存在於d-美沙酮異構體中而無類鴉片效應，而在外消旋美沙酮及l-美沙酮中，其仍然與強類鴉片效應組合(且由此臨床用途有限)。 該等NMDA、NET、SERT、BDNF、睪固酮效應以及K
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及Na
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電流之調節亦可闡釋在經美沙酮而非其他類鴉片治療時，為何具有基線認知損害之老年體弱患者具有更佳認知功能，如由本發明者Manfredi及其他作者[參見Vu等人，
Use of Methadone as an Adjuvant Medication to Low-Dose Opioids for Neuropathic Pain in the Frail Elderly: A Case Series
. J Palliat Med. 2016年12月；19(12):1351-1355]所指示。認知功能之此改善以前從未歸因於美沙酮或其異構體之直接效應且相反總是歸因於先前類鴉片之類鴉片副效應之消失(在引入美沙酮時，中斷類鴉片)。另外，儘管在成癮患者中使用美沙酮與認知改善有關，但該等效應尚未歸因於由在NMDA受體、NET系統、SERT系統處之調節或BDNF或睪固酮增加或對K
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及Na
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電流之調節效應調介的d-美沙酮之直接作用，如由本發明者現在所教示。 大多數研究表明，美沙酮維持療法(MMT)及類鴉片通常與認知功能受損有關，且缺陷擴展至一系列領域。然而，許多研究對服用美沙酮之患者之認知損害與健康對照進行比較。該等研究忽視了如下事實：該等患者並非可比較之群組且患有類鴉片成癮之患者通常具有預先存在之認知損害(高度盛行之ADHD)、由非法物質使用引起之認知損害及已知會損害認知之共病(例如HIV及HCV)。 事實上，儘管許多研究認為美沙酮對認知功能具有負面效應[參見Wang, 等人，Methadone maintenance treatment and cognitive function: a systematic review. Curr Drug濫用 Rev. 2013年9月；6(3):220-30]，在對服用美沙酮之患者之認知性能與使用非法類鴉片之患者之認知性能進行比較時，發現了相反結果。Wang等人，Soyka等人及Gruber等人發現，與使用非法鴉片劑之患者相比，進行MMT之患者之認知功能或感覺資訊處理得以改善 [參見Wang等人，
Neuropsychological performance of methadone-maintained opiate users
. J Psychopharmacol. 2014年8月；28 (8):789-99；Soyka等人，
Better cognitive function in patients treated with methadone than in patients treated with heroin: A comparison of cognitive function in patients under maintenance treatment with heroin, methadone, or buprenorphine and healthy controls: an open pilot study
. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011年11月；37(6):497-508；Gruber等人，
Methadone maintenance improves cognitive performance after two months of treatment
. Exp Clin Psychopharmacol. 2006年5月；14 (2):157-64及Wang等人，
Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users
. J Psychopharmacol. 2015年9月；29 (9):983-95]。且Grevert等人發現左旋-α-乙醯美沙多LAAM對記憶並無效應(強類鴉片樣LAAM預計將損害記憶處理) [參見Grevert等人，
Failure of methadone and levomethadyl acetate (levo-alpha-acetylmethadol, LAAM) maintenance to affect memory
. Arch Gen Psychiatry. 1977年7月；34(7):849-53]。Grevert等人(1977)之此意外發現及由Wang等人(2014)、Soyka等人(2011)、Gruber等人(2006)及Wang等人(2015)所述之改善向發明者傳遞如下信號：在患者中測試時，無類鴉片活性之d-美沙酮可能對認知及感官資訊處理具有正面效應。 另外，眾所周知，患有ADHD之患者更可能對非法藥物產生依賴[Biederman等人，Young adult outcome of attention deficit hyperactivity disorder: a controlled 10-year follow-up study. Psychological Medicine. 2006, 36(167-179)]，且美沙酮維持患者與一般群體相比具有更高之ADHD盛行率。在與非法藥物使用者進行比較時，已發現進行MMT之患者具有改善之認知功能[Wang等人，
Neuropsychological performance of methadone-maintained opiate users
. J Psychopharmacol. 2014年8月；28 (8):789-99；Soyka等人，
Better cognitive function in patients treated with methadone than in patients treated with heroin: A comparison of cognitive function in patients under maintenance treatment with heroin, methadone, or buprenorphine and healthy controls: an open pilot study
. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011年11月；37(6):497-508；及Gruber等人，
Methadone maintenance improves cognitive performance after two months of treatment
. Exp Clin Psychopharmacol. 2006年5月；14 (2):157-64]且具有改善之感覺處理[Wang等人，
Auditory event-related potentials in methadone substituted opiate users
. J Psychopharmacol. 2015年9月；29(9):983-95]。已發現，美金剛可改善患有ADHD之患者之認知功能[Mohammadi等人，
Memantine versus Methylphenidate in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Double-Blind, Randomized Clinical Trial
. Iran J Psychiatry. 2015年4月；10(2):106-14]且NMDA受體系統在學習、認知功能及記憶中具有關鍵作用(Kandel, E.R.等人，Principles of Neural Science，第5版，2013)。眾所周知，類鴉片會產生鎮靜作用且由此很可能任何認知改善皆與美沙酮之類鴉片效應無關。另一方面，基於本文所闡述之發明者工作，無類鴉片活性且對NMDA、NET、SERT及BDNF系統有效之藥物(如d-美沙酮)可改善資訊處理缺陷且可用於諸如ADHD及未指定病因之輕度認知損害等病狀(通常可見於MMT中患者)及其他病症(例如HIV疾病及癲癇)。 鑒於發明者之聯合知識，關於認知及記憶之該等意外發現可為美沙酮對NMDA、NET、SERT系統及/或BDNF之調節之直接效應，且由此為美沙酮所固有，而並非與類鴉片相關，且並非由於減少使用非法類鴉片。因此，諸如d-美沙酮等藥物可能會改善資訊處理之缺陷，且可用於諸如ADHD (其在非法物質使用者中頻繁出現)等病狀及與未指定病因之認知損害有關之其他病狀。在本發明者之此發現之前，尚未考慮使用諸如d-美沙酮等藥物之此類治療、方法等。 為此，發明者現於本文中提供新的人類數據，其展示d-美沙酮上調BDNF及睪固酮血清含量且潛在地調控血壓及糖血症。發明者亦已發現關於人類研究中改善人類認知功能之有效性的新信號、線性藥物動力學之新證據以及在潛在治療性劑量下顯示無類鴉片認知副效應及致精神錯亂副效應之新藥效動力學數據及新的整體安全性數據(由此證實d-美沙酮可能會改善認知損害，如由發明者所發現)。發明者亦於本文中提供關於微莫耳濃度範圍內之d-美沙酮之NMDA受體相互作用的表徵之新數據，且提供展示在全身性投與之後高於d-美沙酮之預期CNS含量的新實驗數據。發明者亦提供關於受體研究之新活體外數據，該等數據展示抑制NET及SERT之獨特d-美沙酮親和力值。 美金剛經FDA批准用於治療中等至嚴重階段之阿茲海默氏病。然而，如由發明者所述，d-美沙酮之NMDA受體親和力可優於美金剛以有效用於調控在阿茲海默氏病中破壞之NMDA系統。除NMDA拮抗活性外，d-美沙酮亦抑制NE及SER再攝取[Codd等人，
Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception
. IPET 1995；274:(3)1263-1269]，如由發明者所證實；且潛在地增加BDNF含量，如在本文中由發明者首次展示。d-美沙酮之該等作用亦可有助於其針對許多除阿茲海默氏病外之NS病症之治療作用(Kandel, E.R.等人，Principles of Neural Science，第5版，2013)。因此，d-美沙酮對NET [Codd等人，
Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception
. IPET 1995；274:(3)1263-1269]及BDNF之作用可提供針對阿茲海默氏病症狀之其他優點：愈來愈多之證據指示，去甲腎上腺素能神經支配之損害大大加劇了AD之發病及進展(Gannon, M.等人，Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease. Front Neurosci. 2015；9:220)。 在由發明者進行之測試(闡述於本文中)中，d-美沙酮對於NS病症或其症狀或表現之治療或預防展示很大希望。d-美沙酮迄今為止已在三個不同1期試驗(更詳細闡述於實例中)中顯示優良安全性特徵。另外，其可預測半衰期及其肝代謝尤其為具有腎損害之患者提供優於美金剛的明顯優點。d-美沙酮由於其有利的藥物動力學(由發明者揭示)可每天給予一次或兩次，而無奎寧定或其他藥物之增加之風險。此外，來自美沙酮之1期研究(在上文提及)展示，其係安全且耐受性良好的，而無來自組合藥物(例如Neudexta
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)之心臟及血液學風險及其他潛在副效應。 最新證據表明，NMDA拮抗劑在給定領域內產生效應之程度與該領域內之刺激程度相關。在患者之NMDA受體在人類身體之局部NS區中經異常刺激時(如可伴隨若干病症發生，該等病症包含NS病症、內分泌代謝病症及眼睛病症及下丘腦神經元及由此下丘腦-垂體軸之病症)，此特定作用模式可較為重要 換言之，d-美沙酮僅可選擇性地調節麩胺酸活性，其中此活性異常地增強[Krystal J.H.等人，
NMDA agonists and antagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatric disorders
(Harv Rev Psychiatry. 1999年9月至10月；7(3) 125-43]。 總而言之，由本發明者發現之愈來愈多之證據表明，d-美沙酮不僅係安全之藥劑，且其亦可對認知功能及內分泌-代謝及眼睛功能施加臨床上可量測之效應。該等新發現使得美沙酮適於研發用於治療與神經、內分泌-代謝、眼睛損害有關且可潛在地藉由NMDA拮抗劑及NE再攝取抑制劑、BDNF及睪固酮之增加幫助之諸如以下等疾病：阿茲海默氏病；老年前期失智症；老年失智症；血管型失智症；路易氏體失智症；認知損害[包含與老化及慢性疾病及其治療有關之輕度認知損害(MCI)]；帕金森氏病及帕金森氏病相關病症，包含(但不限於)帕金森失智症；與β類澱粉蛋白累積有關之病症(包含(但不限於)腦血管類澱粉血管病變、後部皮質萎縮)；與τ蛋白及其代謝物之累積或破壞有關之病症，包含(但不限於)額顳葉失智症及其變體、額葉變異型、原發性進展性失語症(語意性失智症及進展性非流暢性失語症)、皮質基底核退化、核上性麻痺；癲癇；NS創傷；NS感染；NS發炎[包含因自體免疫病症引起之發炎(包含NMDAR腦炎)及因毒素(包含微生物毒素、重金屬、殺蟲劑等)引起之細胞病狀]；中風；多發性硬化；杭丁頓氏症；線粒體病症；X染色體易裂症候群；安格曼症候群；遺傳性共濟失調；耳神經及眼運動病症；視網膜神經退化疾病，如青光眼、糖尿病視網膜病變及年齡相關之黃斑退化；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；遲發性運動病症；過動症；注意力缺失過動病症(「ADHD」)及注意力缺失症；不寧腿症候群；妥瑞氏症候群；精神分裂症；自閉症譜系病症；結節性硬化症；蕾特氏症候群；腦性麻痺；飲食病症[包含神經性厭食症(「AN」)及心因性暴食症(「BN」)及嗜食症(「BED」)、拔毛癖、抓撓癖、咬指甲癖及物質與酒精濫用及依賴；]；偏頭痛；纖維肌痛；及任何病因之周邊神經病變。另外，本發明係關於治療及/或預防內分泌代謝疾病(包含代謝症候群、2型糖尿病及體脂肪及肝脂肪增加、高血壓、肥胖症)及眼病(包含視網膜疾病、玻璃體疾病、角膜疾病、青光眼及乾眼症候群)。而且，本發明者已發現，即使具有未指定病因之極輕度認知損害之患者亦可對諸如d-美沙酮等藥物(單獨或與標準療法組合)具有反應，該藥物組合NMDA拮抗作用與NE及血清素再攝取之抑制，同時增加BDNF及睪固酮。 因此，本發明之一態樣提供治療具有NMDA受體之個體之NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化及其症狀及表現的方法。該方法包含向個體投與NMDA受體拮抗劑物質(例如d-美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、d-異美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-嗎拉胺、其醫藥上可接受之鹽或其混合物)，投與條件應使得該物質有效結合至個體之NMDA受體且由此改善NS病症及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化。該物質可自其對映異構體分離或重新合成。 本發明之又一態樣提供治療具有NET及/或SERT之個體之NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化及其症狀及表現之方法。該方法包含向個體投與某一物質(例如d-美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、d-異美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-嗎拉胺、其醫藥上可接受之鹽或其混合物)，投與條件應使得該物質有效結合至個體之NET (及/或SERT)且由此改善NS病症以及其神經症狀及表現、代謝疾病、眼病及老化。該物質可自其對映異構體分離或重新合成。 本發明之又一態樣提供治療具有BDNF受體之個體之NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化及其症狀及表現的方法。該方法包含向個體投與某一物質(例如d-美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、d-異美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-嗎拉胺、其醫藥上可接受之鹽或其混合物)，投與條件應使得該物質有效增加個體之BDNF含量且由此改善NS病症以及其神經症狀及表現、代謝疾病、眼病及老化。該物質可自其對映異構體分離或重新合成。 本發明之又一態樣提供治療具有睪固酮受體之個體之NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化及其症狀及表現的方法。該方法包含向個體投與某一物質(例如d-美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、d-異美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-嗎拉胺、其醫藥上可接受之鹽或其混合物)，投與條件應使得該物質有效增加個體之睪固酮含量且由此改善NS病症以及其神經症狀及表現、代謝疾病、眼病及老化。該物質可自其對映異構體分離或重新合成。 本發明之又一態樣提供治療具有下丘腦-垂體軸之個體之NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌代謝疾病、眼病及老化及其症狀及表現的方法。該方法包含向個體投與某一物質(例如d-美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、d-異美沙酮、去甲美沙酮、N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮、l-嗎拉胺、其醫藥上可接受之鹽或其混合物)，投與條件應使得該物質有效有效調控個體之下丘腦-垂體軸且由此改善NS病症以及其神經症狀及表現、內分泌及代謝疾病、眼病及老化。該物質可自其對映異構體分離或重新合成。 本發明各個態樣之實施例可包含使用d-美沙酮來治療NS病症(例如上文所列示之彼等)。此外，除治療及/或預防內分泌代謝疾病(包含代謝症候群、2型糖尿病及體脂肪及肝脂肪增加、高血壓、肥胖症)及眼病(包含視網膜疾病、玻璃體疾病、角膜疾病、青光眼及乾眼症候群)外，本發明各個態樣之實施例亦可包含使用d-美沙酮來治療諸如以下等NS病症之神經症狀或表現：(1)認知能力(包含執行功能、注意力、認知速度、記憶、語言功能(言語、理解、閱讀及書寫)、時空定位、實踐、行動能力、識別面孔或物體之能力、專注力及警覺度)下降、損害或異常；(2)異常運動，包含靜坐不能、運動徐緩、抽搐、肌陣攣、運動困難(包含與杭丁頓氏症相關之運動困難、左旋多巴誘導之運動困難及抗精神病藥誘導之運動困難)、肌張力障礙、顫抖(包含自發性震顫)及不寧腿症候群；(3)異睡症、失眠及睡眠模式紊亂；(4)精神病；(5)譫妄；(6)精神激動；(7)頭痛；(8)運動無力；痙攣狀態；身體耐力受損；(9)感覺受損(包含視力及視野、嗅覺、味覺及聽覺損害)及感覺遲鈍；(10)自主神經機能異常；及/或(11)共濟失調、平衡或協調損害、耳鳴及神經耳科及眼運動損害。 在各個實施例中，d-美沙酮可單獨用於治療個體之NS病症及其症狀及表現、代謝疾病及眼病，或與潛在地可用於治療上文所列示病症之其他藥物及或其他NMDA拮抗劑進行組合。因此，在本發明之另一實施例中，該方法可包含向個體投與一種以上物質。舉例而言，該方法可進一步包括向個體投與用於治療NS病症之藥物且組合投與d-美沙酮。在各個實施例中，此NS藥物可選自膽鹼酯酶抑制劑；其他NMDA拮抗劑，包含美金剛、右旋美沙芬及金剛烷胺；情緒穩定劑；抗精神病藥，包含氯氮平；CNS興奮劑；安非他命；抗抑鬱劑；抗焦慮劑；鋰；鎂；鋅；止痛藥，包含類鴉片；類鴉片拮抗劑，包含那曲酮、納美芬、那若松、1-那曲醇、右旋那曲酮且包含NOP拮抗劑及選擇性k類鴉片受體拮抗劑；尼古丁受體拮抗劑及尼古丁；牛磺去氧膽酸(TUDCA)及其他膽汁酸、奧貝膽酸、艾地苯醌(idebenone)、苯基丁酸(PBA)及其他芳香族脂肪酸、鈣通道阻斷劑及一氧化氮合酶抑制劑、左旋多巴、溴隱亭及其他抗帕金森藥物、利魯唑、依達拉奉、抗癲癇藥物、前列腺素、β-阻斷劑、α-腎上腺素激動劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、腎上腺素、高滲劑。 另外，可藉由與其他藥物進行組合來增強d-美沙酮用於所有上述適應症之作用。已使用NMDA拮抗劑來治療阿茲海默氏病(美金剛)及帕金森氏病(金剛烷胺)。鎂係NMDAR阻斷劑且已展示補充鎂可改善高血壓、胰島素敏感性、高血糖症、糖尿病、左心室肥大及異常血脂症；另外，其可治療某些類型之發作(例如作為子癇之一部分所發生者) (Euser AG. Cipolla MJ. Magnesium sulfate for the treatment of eclampsia: a brief review. Stroke. 2009年4月；40(4):1169-75)且可用於心律不整(例如尖端扭轉型室性心動過速)。[Houston M. The role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011年11月；13(11):843-7]；[Rosanoff A. Magnesium and hypertension. Clin Calcium. 2005年2月；15(2):255-60]。鎂亦參與頭痛、CNS創傷、帕金森氏病及阿茲海默氏病之發病機制或治療(Vink R1. Magnesium in the CNS: recent advances and developments. Magnes Res. 2016年3月1日；29(3):95-101)。 可增強d-美沙酮之作用及或減少其副效應之藥物包含膽鹼酯酶抑制劑；其他NMDA拮抗劑，包含美金剛、右旋美沙芬及金剛烷胺；情緒穩定劑；抗精神病藥，包含氯氮平；CNS興奮劑；安非他命；抗抑鬱劑；抗焦慮劑；鋰；鎂；鋅；止痛藥，包含類鴉片；類鴉片拮抗劑，包含那曲酮、納美芬、那若松、1-那曲醇、右旋那曲酮且包含NOP拮抗劑及選擇性k類鴉片受體拮抗劑；尼古丁受體拮抗劑及尼古丁；牛磺去氧膽酸(TUDCA)及其他膽汁酸、奧貝膽酸、艾地苯醌、苯基丁酸(PBA)及其他芳香族脂肪酸、鈣通道阻斷劑及一氧化氮合酶抑制劑、左旋多巴、溴隱亭及其他抗帕金森藥物、利魯唑、依達拉奉、抗癲癇藥物、前列腺素、β-阻斷劑、α-腎上腺素激動劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、腎上腺素、高滲劑。 類鴉片拮抗劑(例如那曲酮)可對精神病學症候群(例如人格解體病症、抑鬱及焦慮)具有活性，且可增強其他抗抑鬱劑之效應並改善抑鬱(Mischoulon D等人，Randomized, proof-of-concept trial of low dose naltrexone for patients with breakthrough symptoms of major depressive disorder on antidepressants. J Affect Disord. 2017年1月15日；208:6-14)，且用於治療成癮(包含行為成癮)、肥胖症，且標示外(未經FDA或EMEA批准之使用)用於纖維肌痛、身體耐力受損及多發性硬化。特定而言，d-美沙酮與類鴉片拮抗劑(例如那曲酮)之組合可在經投與以治療慢性疼痛(包含神經病性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛及其他頭痛)時具有協同性並減少副效應及風險；可在經投與以治療精神病學症狀及疾病(包含抑鬱、焦慮、強迫症、自殘行為(拔毛癖、抓撓癖、咬指甲癖)、情緒調節障礙、人格解體病症、各種物質(包含酒精、類鴉片、尼古丁、苯并二氮呯、興奮劑及其他娛樂性藥物)成癮、行為成癮)時可具有協同性並減少副效應，且可在經投與用於本申請案所列示之適應症(疾病及症狀)及肥胖症及咳嗽時具有協同性並減少副效應。 選擇性k類鴉片受體拮抗劑已投與使用且正探究用於治療精神病學疾病(Carroll FI及Carlezon WA. Development of Kappa Opioid Receptor Antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2013；56(6):2178-2195.)；選擇性k-拮抗劑與d-美沙酮之組合可協同用於治療抑鬱及其他精神病學病狀(包含藥物成癮及病理學行為以及下文所列示病狀)。可藉由d-美沙酮與類鴉片拮抗劑之組合改善之疾病及病狀包含：阿茲海默氏病；老年前期失智症；老年失智症；血管型失智症；路易氏體失智症；認知損害[包含與老化及慢性疾病及其治療相關之輕度認知損害(MCI)]；帕金森氏病及帕金森氏病相關病症，包含(但不限於)帕金森失智症；與β類澱粉蛋白累積有關之病症(包含(但不限於)腦血管類澱粉血管病變、後部皮質萎縮)；與τ蛋白及其代謝物之累積或破壞有關之病症，包含(但不限於)額顳葉失智症及其變體、額葉變異型、原發性進展性失語症(語意性失智症及進展性非流暢性失語症)、皮質基底核退化、核上性麻痺；癲癇；NS創傷；NS感染；NS發炎[包含源自自體免疫病症之發炎(包含NMDAR腦炎)及源自毒素(包含微生物毒素、重金屬、殺蟲劑等)之細胞病況；中風；多發性硬化；杭丁頓氏症；線粒體病症；X染色體易裂症候群；安格曼症候群；遺傳性共濟失調；耳神經及眼運動病症；視網膜神經退化疾病，如青光眼、糖尿病視網膜病變及年齡相關之黃斑退化；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；遲發性運動病症；過動症；注意力缺失過動病症(「ADHD」)及注意力缺失症；不寧腿症候群；妥瑞氏症候群；精神分裂症；自閉症譜系病症；結節性硬化症；蕾特氏症候群；腦性麻痺；飲食病症[包含神經性厭食症(「AN」)及心因性暴食症(「BN」)及嗜食症(「BED」)、拔毛癖、抓撓癖、咬指甲癖及物質與酒精濫用及依賴；]；偏頭痛；纖維肌痛；及任何病因之周邊神經病變、代謝疾病及眼病。 與該等及其他NS病症有關且可藉由d-美沙酮與類鴉片拮抗劑之組合改善之神經症狀及表現之一些實例可包含：(1)認知能力(包含執行功能、注意力、認知速度、記憶、語言功能(言語、理解、閱讀及書寫)、時空定位、實踐、行動能力、識別面孔或物體之能力、專注力及警覺度)下降、損害或異常；(2)異常運動，包含靜坐不能、運動徐緩、抽搐、肌陣攣、運動困難(包含與杭丁頓氏症相關之運動困難、左旋多巴誘導之運動困難及抗精神病藥誘導之運動困難)、肌張力障礙、顫抖(包含自發性震顫)及不寧腿症候群；(3)異睡症、失眠及睡眠模式紊亂；(4)精神病；(5)譫妄；(6)精神激動；(7)頭痛；(8)運動無力；痙攣狀態；身體耐力受損；(9)感覺受損(包含視力及視野、嗅覺、味覺及聽覺損害)及感覺遲鈍；(10)自主神經機能異常；及/或(11)共濟失調、平衡或協調損害、耳鳴及神經耳科及眼運動損害。代謝疾病及眼病之一些實例包含代謝症候群、2型糖尿病及體脂肪及肝脂肪增加、高血壓、肥胖症及視網膜疾病、玻璃體疾病、角膜疾病、青光眼及乾眼症候群以及散瞳。 亦可藉由d-美沙酮(或其他類鴉片(例如可待因)、類鴉片異構體及類鴉片同源物及代謝物(例如右旋美沙芬、消旋啡烷(racemorphan)、右啡烷(dextrorphan)、3-甲氧基嗎啡喃至3-羥基嗎啡喃))與類鴉片拮抗劑之組合來緩解咳嗽。類鴉片與類鴉片拮抗劑之組合將保留非類鴉片作用(例如對NMDA、NA/SERT、BDNF、mTOR系統、睪固酮含量之作用)，同時減少或廢除不期望之類鴉片副效應及風險(該等組合亦將變成類鴉片藥物及類鴉片藥物同源物(定義為結合至類鴉片受體之藥物及具有較小或並無類鴉片活性之其異構體)之防濫用調配物)。此類鴉片激動劑/拮抗劑組合具有上文在不存在類鴉片下所列示非類鴉片效應效應之優點且具有額外類防鴉片特徵；特定而言，組合藥物可更有效或同等有效地用於預期適應症，但具有大大減少之類鴉片效應或並無類鴉片效應(例如鎮靜效應)及風險(例如誤用及成癮之風險)且阻止使用其他類鴉片。 作為一實例，與在調配物中不包含類鴉片拮抗劑(例如那曲酮)且由此攜帶濫用、成癮及其他類鴉片副效應之風險之當前市售產物(尤其係Benylin
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、Robitussin
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)相比，可待因及/或d-美沙酮及/或右旋美沙芬與那曲酮之咳嗽糖漿組合可同等有效地抵抗咳嗽且具有較小鎮靜及成癮可能。那曲酮與類鴉片藥物之組合使得類鴉片不僅沒有副效應，且亦成為類鴉片防濫用藥物。此組合亦可容許改變類鴉片或類鴉片組合之FDA及DEA時間表，例如在用作鎮咳劑時。迄今為止，熟習此項技術者以足以抵抗由類鴉片受體激動作用調介之所有或大部分效應之劑量來組合類鴉片與類鴉片拮抗劑(例如那曲酮)係有悖常理的。然而，本文所闡述之本發明者之工作現已揭示，除施加至類鴉片受體之作用外，亦存在若干可用於治療或預防各種疾病、症狀及病狀之某些類鴉片作用。 已使用外消旋美沙酮來治療咳嗽(Molassiotis等人，Clinical expert guidelines for the management of cough in lung cancer: report of a UK task group on cough. Cough. 2010年10月6日；6:9)及頑固性打嗝。單獨或與那曲酮組合，組合NMDA拮抗活性及NE再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量、但並無類鴉片活性且較為安全並充分耐受之新穎藥物(如d-美沙酮)可提供用於治療該等頑固性症狀的獨特優點且在臨床上較外消旋美沙酮更為有用。 d-美沙酮與那曲酮之可能組合之實例包含1-5000 mg劑量之d-美沙酮及1-5000 mg劑量之那曲酮(例如1-250mg d-美沙酮以及1-50mg那曲酮)，其用於：(1)對抗遺傳性、退化性、毒性、創傷性、缺血性、感染性、腫瘤性及發炎性細胞疾病之細胞保護以及預防及治療其症狀，(2)治療疼痛及類鴉片耐受性，(3)治療精神病學疾病及症狀(包含藥物成癮、酒精成癮、尼古丁成癮及行為成癮)，(4)咳嗽，(5)肥胖症，(6)代謝疾病及老化及其症狀及表現，(7)眼病，(8) NS疾病及其症狀及表現。d-美沙酮/那曲酮組合亦可預防誤用d-美沙酮且廢除或減少極輕度類鴉片效應，該等極輕微類鴉片效應在一些患者中可潛在地由較高劑量之d-美沙酮引起，例如警覺度降低、集中力降低、短期記憶及注意力廣度降低、嗜睡、嗜眠症、呼吸抑制、噁心及嘔吐、便秘、頭暈及眩暈、搔癢、鼻塞及充血、氣喘惡化、咳嗽抑制、身體依賴性、成癮、瞳孔縮小。 因所列示可能類鴉片相關副效應有所減少，故在與任一對NMDAR兒茶酚胺能或血清素能系統或BDNF或睪固酮系統具有作用之類鴉片一起使用時，那曲酮或納美芬之組合可提供協同作用並減少副效應，該類鴉片係(例如)美沙酮類藥物(d-美沙酮、l-美沙酮、美沙酮、β-d-美沙多、α-l-美沙多、β-l-美沙多、α-d-美沙多、乙醯美沙多、d-α-乙醯美沙多、l-α-乙醯美沙多、β-d-乙醯美沙多、β-l-乙醯美沙多、d-α-去甲美沙多、l-α去甲美沙多、去甲乙醯美沙多、二去甲乙醯美沙多、美沙多、去甲美沙多、二去甲美沙多、EDDP、EMDP、異美沙酮、l-異美沙酮、d-異美沙酮、去甲美沙酮及N-甲基-美沙酮、N-甲基-d-美沙酮、N-甲基-l-美沙酮)；菲那索酮(phenaxodone)、l-菲那索酮、d-菲那索酮；地恩丙胺(diampromide)、l-地恩丙胺及d-地恩丙胺；嗎拉胺、d-嗎拉胺及l-嗎拉胺；亦及消旋啡烷類藥物(右旋美沙芬、消旋啡烷、右啡烷、3-甲氧基嗎啡喃、3-羥基嗎啡喃、左嗎喃(levorphanol)、烯丙左嗎喃(levallorphan))；或其他類鴉片，如丁基原啡因(buprenorphine)、特拉嗎竇(tramadol)及得美樂(meperidine) (配西汀(pethidine))、其代謝物去甲得美樂(去甲配西汀)及丙氧芬(propoxyphene)、其代謝物去甲丙氧芬、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、左丙氧芬(levopropoxyphene)、芬太尼(fentanyl)、其代謝物去甲芬太尼、嗎啡、羥考酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)及其代謝物以及所有列示藥物之氘化及氚類似物。總而言之，藉由阻斷類鴉片效應且由此容許其他效應(NMDA、NET、SERT、BDNF、睪固酮調介之效應)以施加臨床有用之作用(在不存在類鴉片性作用下)，此那曲酮/類鴉片組合可用於：1)對抗遺傳性、退化性、毒性、創傷性、缺血性、感染性、腫瘤性及發炎性疾病及細胞老化之細胞保護且預防及治療其症狀，2)治療疼痛，3)治療精神病學疾病及症狀，(4)咳嗽，(5)肥胖症，(6)內分泌及代謝疾病及老化及其症狀及表現，(7)眼病，(8) NS疾病及其症狀及表現。 本發明之另一態樣包使用d-美沙酮來治療與慢性疼痛及其治療(包含癌症疼痛)有關之認知症狀。 本發明之另一態樣包含使用d-美沙酮來治療與癌症及其治療(包含化學療法、放射性同位素、免疫療法及放射療法，包含腦放射療法)有關之認知症狀。 本發明之另一態樣包含使用d-美沙酮來治療與類鴉片療法有關之認知症狀。 本發明之另一態樣包含使用d-美沙酮來治療或預防發生中風之後及發生其他NS病症之後之NS損害及/或治療或預防相關認知症狀。經由NMDAR拮抗作用及本申請案中所概述之其他機制，d-美沙酮可在急性NS損傷(包含中風)之後提供神經保護，且由此限制NS損害。 如上文所闡述，本發明態樣係關於向個體投與物質以影響所存在之神經傳遞質(藉由阻斷受體及/或神經傳遞質再攝取或藉由增加BDNF或睪固酮)。因此，NMDA受體能夠產生生物作用，且投與本發明物質可有效阻斷NMDA受體之生物作用。NMDA受體可位於個體之神經系統中。 或者或另外，個體可具有能夠產生生物作用之NET及/或SERT，且投與本發明物質可有效抑制NET處之NE再攝取及/或SERT處之血清素攝取。NET及/或SERT可位於個體之神經系統中。 或者或另外，個體可具有能夠產生生物作用之BDNF受體，且投與本發明物質可有效增加BDNF受體處之BDNF。BDNF受體可位於個體之神經系統中。 或者或另外，個體可具有能夠產生生物作用之睪固酮受體，且投與本發明物質可有效增加睪固酮受體處之睪固酮。睪固酮受體可位於個體之神經系統或其他器官中。 在本發明之各個態樣及實施例中，藉由以下方式來投與NS藥物及d-美沙酮：經口、經頰、經舌下、經直腸、經陰道、經鼻、經由氣溶膠、經真皮、非經腸(例如靜脈內、真皮內、皮下及肌內注射)、經硬膜外、經鞘內、經眼內、經耳內(包含植入儲積調配物)或經局部(包含滴眼劑)。另外，個體可為哺乳動物，例如人類。 在各個態樣及實施例中，本發明可進一步包括投與d-美沙酮類似物之至少一種d-異構體且組合投與d-美沙酮。 在一特定實施例中，所投與物質可為d-美沙酮。而且，d-美沙酮可呈醫藥上可接受之鹽之形式。另外，d-美沙酮可以約0.01mg至約5,000mg之總日劑量來遞送。 本發明之另一態樣可包含向個體投與另一藥物且組合投與d-美沙酮。在各個實施例中，該藥物可選自膽鹼酯酶抑制劑；其他NMDA拮抗劑，包含美金剛、右旋美沙芬及金剛烷胺；情緒穩定劑；抗精神病藥，包含氯氮平；CNS興奮劑；安非他命；抗抑鬱劑；抗焦慮劑；鋰；鎂；鋅；止痛藥，包含類鴉片；類鴉片拮抗劑，包含那曲酮、納美芬、那若松、1-那曲醇、右旋那曲酮且包含NOP拮抗劑及選擇性k類鴉片受體拮抗劑；尼古丁受體拮抗劑及尼古丁；牛磺去氧膽酸(TUDCA)及其他膽汁酸、奧貝膽酸、艾地苯醌、苯基丁酸(PBA)及其他芳香族脂肪酸、鈣通道阻斷劑及一氧化氮合酶抑制劑、左旋多巴、溴隱亭及其他抗帕金森藥物、利魯唑、依達拉奉、抗癲癇藥物、前列腺素、β-阻斷劑、α-腎上腺素激動劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、腎上腺素、高滲劑。 現轉向發明者使用諸如d-美沙酮等物質來治療或預防NS病症(及/或其症狀及表現)之發現： Memorial Sloan Kettering之研究者實施d-美沙酮之臨床研究(由本發明者設計)以確立其安全性及止痛潛力。此試驗之結果公開於2016年(Moryl, N.等人，A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1；47-55，其全部內容以引用方式併入本文中)。此I-2a期研究研究了以40 mg劑量在12天內每12小時一次投與患有慢性癌症疼痛之患者之d-美沙酮之效應。根據來自此研究之數據之新穎分析，發明者發現，服用d-美沙酮之患者在使用d-美沙酮治療12天時其修訂版微型精神狀態(Modified Mini Mental State) (3MS)評分與基線治療前評分相比得以改善。(如熟習此項技術者所已知，修訂版微型精神狀態(3MS)經設計以評價個體之注意力、專注力、時空定位、長期及短期記憶、語言能力、構成行為、抽象思考及思緒流暢性。) 特定而言，6名可評估患者中之5名改善至少一個點，其中一名患者改善多達6個點(平均改善1.8)。僅一名患者在第12天與使用d-美沙酮治療前相比發生惡化；此患者惡化2個點。該等患者皆具有高基線3MS評分(平均96.7)，且因此發明者測得：(1)d-美沙酮可潛在地有益於患有極輕微神經損害之患者，此不同於(例如)美金剛(其僅經FDA批准用於患有中度或嚴重失智症之患者)，及(2)數據表明，d-美沙酮可有益於NMDA、NET及/或SERT系統、BDNF或睪固酮含量之異常可由諸如d-美沙酮等藥物調節之NS病症(例如上文所列舉之NS病症)。 應注意，在研究時，探究者簡單地斷定d-美沙酮並無認知副效應，從而忽略了任何可能之直接治療益處。來自研究方案之摘錄指示，探究者已假設僅在類鴉片減少之情形下獲得可能的認知益處，而非藥物之直接效應，其表示：「其他NMDA拮抗劑已展示會引起認知副效應(23、24、30)。尚不明了d-美沙酮是否具有該等效應，或藉由降低類鴉片需求，其是否反而改善認知功能」 (參見Moryl, N.等人，
A Phase I/II Study of D-Methadone in Patients with Chronic Pain - THERAPEUTIC/DIAGNOSTIC PROTOCOL,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (2008) IRB號：01-017A(12):1-28之第15頁)。 事實上，在Moryl 2016研究之整個論述/結論中，顯而易見，並未提及d-美沙酮對認知功能之可能直接益處。相反，探究者在研究中陳述，諸多臨床報告已強調，美沙酮之止痛效能優於其他類鴉片且美沙酮之劑量遞增小於嗎啡，從而暗示對美沙酮之止痛效應之耐受性較小。因此，探究者陳述，美沙酮之該等獨特優點(例如美沙酮在難以控制疼痛方面之有效性及較小美沙酮耐受性)通常歸因於d-美沙酮異構體之NMDA拮抗作用。探究者進一步推斷出，其研究展示，在80 mg劑量(每天以兩個分開劑量給予)下，d-美沙酮在患有慢性疼痛之患者中似乎較為安全且耐受良好。 基於來自在癌症相關疼痛患者中使用d-美沙酮之適當前瞻性人類試驗之數據，發明者最新觀察到，d-美沙酮不僅較為安全(如由2016 Moryl文件所推斷出)，且亦可對認知能力具有直接效應。藉由其他NMDA拮抗劑、NE及SER再攝取抑制劑以及BDNF及睪固酮對認知系統且尤其對學習、記憶及神經元可塑性之已知效應來證實發明者之發現。該等患者中所闡述之認知改善傳遞了d-美沙酮在許多NS病症中之可能治療益處之信號，尤其係關於由發明者發現之d-美沙酮之新作用且尤其係關於BDNF及睪固酮之新發現上調。 d-美沙酮可直接改善認知之此新發現亦由發明者所發現之二線證據展示，且亦基於其關於美沙酮及d-美沙酮之聯合知識：Manfredi (本發明者之一)及其他使用美沙酮治療疼痛之作者、專家多年來公開一系列研究及病例展示，投與外消旋美沙酮可改善止痛且使得類鴉片認知副效應少於其他類鴉片[Morley, J.S.等人，
Methadone in pain uncontrolled by morphine
. Lancet. 1993年11月13日；342(8881):1243；Manfredi, P.L.等人，
Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone
. Pain 1997；70: 99-101；De Conno, F.等人，
Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients
. C.J Clin Oncol. 1996年10月；14 (10): 2836-42；Santiago-Palma, J.等人，
Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl
. Cancer 2001；92 (7):1919-1925；Moryl, N.等人，
Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain
. Pain 2002；96(3):325-328]。該等作者(包含本發明者Manfredi)先前總是將在自另一類鴉片換藥至美沙酮後之認知及警覺度改善歸因於類鴉片耐受性降低--且由此歸因於等效類鴉片劑量降低及類鴉片副效應減少。此為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者從未預計美沙酮對認知及警覺度之直接正面效應，且由此從而考慮d-美沙酮在NS疾病中之可能治療意義。 特定而言，在Santiago-Palma等人之2001前瞻性臨床研究(其中Manfredi (本發明者)係相應資深作者，且其全部內容以引用方式併入本文中)中，18名患者因鎮靜或意識錯亂而自芬太尼換藥至美沙酮。在該等患者中，鎮靜狀態自1.5降至0.16 (P=0.001)。在18名患者中，6名患者在即將換藥之前意識錯亂；在換藥後，該6名患者中之5名在主觀上(感覺意識清晰且並不感覺意識錯亂)及在客觀上(定位測試、簡單計算及短期記憶)發生改善。在評審來自此研究及其他類似研究之數據之後，本發明者能夠重新推斷出，在該等患者中所觀察到之認知改善及鎮靜及意識錯亂消退可能取決於外消旋美沙酮對NMDA、NET及SERT系統及/或BDNF含量及/或睪固酮含量之直接效應，且並不如先前所假設取決於芬太尼之類鴉片副效應之突然消失。因此，由發明者展示沒有類鴉片活性及致精神錯亂效應之d-美沙酮可對NMDA、NET及SERT系統及BDNF及睪固酮含量具有將有益於具有來自不同病因之認知損害之患者的效應。 在Moryl N, Santiago-Palma J, Kornick C, Derby S, Fischberg D, Payne R, Manfredi P.
Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain
. Pain 96 (2002) 325-328 (其中Manfredi係資深通訊作者且其全部內容以引用方式併入本文中)中，13名患者預計自美沙酮換至不同類鴉片。該13名患者中之12名因副效應而轉回美沙酮，該等副效應係(例如)意識錯亂(4名患者)、鎮靜(3名患者)、煩躁不安(4名患者)及肌陣攣(1名患者)。在評審來自此研究及其他類似研究之數據之後，發明者現能夠推斷出，在中斷美沙酮時於該等患者中觀察到之認知惡化可能取決於缺乏外消旋美沙酮對NMDA、NET及SERT系統及/或BDNF含量及/或睪固酮含量之直接效應之突然消失，且並非如先前所假設係由第二類鴉片之毒性效應所引起。因此，在中斷美沙酮之後突然出現認知症狀可間接但強烈證實，d-美沙酮可對NMDA、NET及SERT系統及/或BDNF含量及/或睪固酮含量具有直接有益於具有認知損害之患者之效應，且並無類鴉片(包含外消旋美沙酮及l-美沙酮)之副效應及風險(類鴉片副效應包含認知功能惡化)，如由發明者所展示(如下文實例之研究中將證實)。 此外，多年來由本發明者Manfredi使用類鴉片、尤其外消旋美沙酮來治療具有輕度至極嚴重認知損害之患者之疼痛所實施之臨床工作[Manfredi, P.L.等人，
Opioid Treatment for Agitation in Patients with Advanced Dementia
. Int J Ger Psy 2003；18:694-699；Manfredi, P.L.等人，
Pain Assessment in Elderly Patients with Severe Dementia
. J Pain Sympt Manag 2003；25(1):48-52；Manfredi, P.L.,
Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized placebo-controlled trial
. [Letter]. Neurology. Neurology. 2003年3月25日；60(6):1052-3]已表明，使用外消旋美沙酮治療之患者之認知性能與使用其他類鴉片治療之患者相比有所改善。此發現先前亦總是歸因於類鴉片耐受性降低及對疼痛之NMDA效應-且由此歸因於等效類鴉片劑量降低。本發明者之協作使得其聯合發現，使用外消旋美沙酮代替其他類鴉片治療之患者(包含具有與類鴉片不相關之基線認知損害之患者)中之改善認知及功能可指示NMDA拮抗活性及/或NE或血清素再攝取抑制之直接治療作用及或與BDNF增加相關及/或與睪固酮增加相關，且由此由該等患者中之d-美沙酮直接誘導，且並非如先前所認為係來自類鴉片耐受性降低及等效類鴉片劑量降低及類鴉片副效應減少之間接效應。 此發現之重要意義在於，諸如d-美沙酮等藥物可潛在地有效用於許多NS病症及其症狀及表現。如由本發明者所觀察：(1)使用美沙酮治療之患者具有認知副效應之可能性小於使用其他類鴉片治療之患者[Santiago-Palma, J.等人，
Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl
. Cancer 2001；92 (7):1919-1925；Moryl, N.等人，
Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain
. Pain 2002；96(3):325-328]；(2)自其他類鴉片換藥至美沙酮之患者可快速改善認知損害且使得意識錯亂消退(Santiago-Palma, J.等人，Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl. Cancer 2001)；(3)具有由CNS病症引起之認知損害之老年患者關於美沙酮之認知功能優於其他類鴉片[Manfredi, P.L.,
Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized placebo-controlled trial
. [Letter]. Neurology. Neurology. 2003年3月25；60(6):1052-3]；(4)精神激動及不甯患者在自另一類鴉片換至美沙酮之後立即自其煩亂不安獲得緩解；在該等患者中，異常運動(例如肌陣攣)亦得以改善[Santiago-Palma, J.等人，
Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl
. Cancer 2001]；(5)使用美沙酮治療之患者具有改善之睡眠[此發現亦敘述且公開於De Conno, F.等人，
Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients
. C.J Clin Oncol. 1996年10月；14 (10): 2836-42中]；且(6)自美沙酮換藥至另一類鴉片之患者發生意識錯亂、鎮靜、煩亂不安、肌陣攣[Moryl, N.等人，
Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain
. Pain 2002；96(3):325-328]。 鑒於聯合工作，本發明者現能夠將上文第1-5點中所概述之認知及精神激動及睡眠之改善歸因於對NMDA受體及NET、SERT及/或BDNF及或睪固酮之直接效應，而非如先前所認為歸因於類鴉片副效應之降低。 因對認知之直接效應，藉由降低等效類鴉片劑量，d-美沙酮可不僅有益於由類鴉片損害認知之患者。而是，藉由獨立於類鴉片治療直接改善認知功能，其具有用於具有來自任何CNS病狀之認知損害之患者之潛在治療指示，該認知損害易於藉由調節NMDA、NET及/或SERT系統及/或藉由增加BDNF含量及/或睪固酮含量來進行改善。 發明者之間之協作使得發現，d-美沙酮可對CNS症狀具有可量測直接治療效應，而非僅僅減少其他類鴉片之副效應，如迄今由專家所公認。基於此發現，d-美沙酮不僅有益於需要止痛或患有精神病學症狀之患者，且亦有益於患有NS疾病及其症狀及表現之患者。另外，如由發明者在評審來自2016 Moryl I期研究之數據且評審其自有d-美沙酮及外消旋美沙酮研究之後所發現，d-美沙酮亦可對神經症狀及表現具有直接效應且不僅僅如先前所假設降低其他類鴉片之副效應。 儘管患者之3MS評分改善及其他認知改善(闡述於由Manfredi及其他作者實施之研究中)由熟習此項技術者忽略且甚至誤解，但根據發明者之獨特聯合見解且基於關於d-美沙酮及美沙酮之數十個實驗及臨床研究，在使用d-美沙酮及外消旋美沙酮治療之患者中觀察到之認知改善傳遞了d-美沙酮對患有CNS病症以及其神經症狀及表現之患者(包含具有來自其他藥物或其他疾病之極小或輕度認知損害之患者)可能具有直接有益效應的信號。記憶及學習異常及繼發於娛樂性藥物(包含類鴉片、大麻素、可卡因(cocaine)、LSD、安非他命及其他藥物(例如3,4-亞甲基二氧基甲基安非他命(MDMA)))之其他認知損害亦可藉由d-美沙酮治療進行改善。 下文係用於如本文所闡述之治療之候選疾病及病狀之一些實例。
阿茲海默氏病及帕金森氏病
阿茲海默氏病係進展性神經退化病症，其會損害記憶、執行功能、視覺空間功能及語言且產生行為變化。產生神經傳遞質(例如乙醯基膽鹼)之受影響神經元與其他神經細胞中斷聯繫並最終死亡。舉例而言，在阿茲海默氏病首先破壞海馬體中之神經細胞時短期記憶將失效，且在大腦皮質中之神經元死亡時語言技能及判斷力將有所下降。在65歲及更年老者中，阿茲海默氏病係失智症或智力功能損失之最常見病因。 帕金森氏病(PD)係特徵在於運動症狀(運動徐緩、休息震顫、僵硬及姿勢不穩定)及非運動症狀(REM行為病症[RBD]、嗅覺減退、便秘、抑鬱及認知損害)之多面性神經退化病症。即使在PD早期階段，認知亦通常在多個子範圍內受到影響，包含關於執行功能、注意力/工作記憶及視覺空間功能之問題。Wang報導了子範圍認知損害與運動功能障礙之間的顯著關聯；顯而易見，執行功能及注意力與運動徐緩及僵硬顯著相關，而視覺空間功能與運動徐緩及顫抖相關(Wang Y等人，Associations between cognitive impairment and motor dysfunction in Parkinson’s disease. Brain and Behavior. 2017；7(6))。PD中運動功能障礙與認知下降之間之關聯可突出顯示由共有神經化學路徑所代表之缺陷。此共有神經化學路徑可潛在地由d-美沙酮靶向。 興奮性胺基酸麩胺酸鹽之中樞神經系統NMDA受體之功能障礙會產生阿茲海默氏病及其他CNS病症(包含帕金森氏病及相關病症)之症狀(Paoletti P等人，NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience 14, 383-400 (2013))，該等相關病症係(例如)帕金森氏病相關病症，包含(但不限於)帕金森失智症；與β類澱粉蛋白累積有關之病症(包含(但不限於)腦血管類澱粉血管病變、後部皮質萎縮)；與τ蛋白及其代謝物之累積或破壞有關之病症，包含(但不限於)額顳葉失智症及其變體、額葉變異型、原發性進展性失語症(語意性失智症及進展性非流暢性失語症)、皮質基底核退化、核上性麻痺。 另外，腦去甲腎上腺素能系統在整個腦中經由廣泛分佈之輸出性突起來供應神經傳遞質NE (去甲腎上腺素)，且在調節皮質中之認知活性方面發揮關鍵作用。數十年來已在阿茲海默氏病(AD)患者中觀察到明顯去甲腎上腺素能變性，且最新研究表明，藍斑(去甲腎上腺素能神經元之主要位置)係AD相關病狀開始之主要位點。愈來愈多之證據指示，損失去甲腎上腺素能神經支配會大大加劇AD發病及進展(Gannon, M.等人，Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease. Front Neurosci. 2015；9: 220)。應注意，認知衰退及阿茲海默氏病與生殖激素(包含睪固酮)之減少有關(Gregory CW及Bowen RL. Novel therapeutic strategies for Alzheimer's disease based on the forgotten reproductive hormones. Cell Mol Life Sci. 2005年2月；62(3):313-9)。 當前，用於阿茲海默氏病之治療選擇有限(Eleti S.Drugs in Alzheimer's disease Dementia: An overview of current pharmacological management and future directions. Psychiatr Danub. 2016年9月；28(增刊-1):136-140)。FDA僅批准5種藥物用於阿茲海默氏病且該等藥物中僅一種-美金剛(亦展示在帕金森氏病中具有有益效應)係NMDA拮抗劑。如上文已闡述，NMDA (N-甲基-D-天門冬胺酸鹽)受體拮抗劑調控麩胺酸鹽之活性，麩胺酸鹽係中腦涉及學習及記憶之重要神經傳遞質。麩胺酸鹽附接至稱為NMDA受體之細胞表面「停泊位點」將允許鈣進入細胞中。此過程對於細胞信號傳導以及學習及記憶係重要的。 在阿茲海默氏病中，過量麩胺酸鹽會從受損害細胞釋放出來，從而慢性地過度暴露於鈣，此可加速細胞損害。NMDA拮抗劑(例如美金剛)可藉由部分地阻斷NMDA受體來幫助預防此破壞性事件鏈。更具體而言，據假設，美金剛經由其作為低至中等親和力非競爭性(開放通道) NMDA受體拮抗劑之作用來施加其治療效應，且優先結合至NMDA受體依從性陽離子通道。在臨床試驗中，發現麩胺酸能調節劑美金剛可較安慰劑改善患有中等至嚴重阿茲海默氏病之患者，從而改善功能及認知能力。然而，許多患者對美金剛不具有反應或反應較差，且一些患者具有副作用，這些副作用使得該等患者禁止使用該藥物。美金剛係由腎清除，且腎損害會引起累積及副效應。 對美金剛無反應之NS病症以及其神經症狀及表現可代之以對諸如d-美沙酮等藥物具有反應，該藥物組合NMDA拮抗作用與NET及SERT及血清素抑制以及BDNF及睪固酮上調，可單獨使用或與標準療法組合。如上文所闡述，除NMDA拮抗活性外，d-美沙酮亦係NE及血清素再攝取之抑制劑[Codd, E.E.等人，
Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception
. IPET 1995；274 (3)1263-1269]且此組合調節活性可獨特地有助於緩解神經退化病症之認知症狀，尤其對於患有阿茲海默氏病之患者而言。 因此，組合NMDA拮抗活性以及NE及血清素再攝取抑制且潛在地增加BDNF及睪固酮含量之藥物(例如d-美沙酮)可由此提供用於治療阿茲海默氏病及帕金森氏病及其他CNS疾病及其症狀及表現之獨特優點。本發明者發現，d-美沙酮會改善認知功能且外消旋美沙酮(儘管其具有強類鴉片效應)可在一些患者中減小鎮靜、意識錯亂及精神激動，從而表明，如由發明者所展示，d-美沙酮並無類鴉片效應及致精神錯亂副效應且在潛在治療劑量下改善認知功能，可有效用於管控許多CNS病症(包含阿茲海默氏病及帕金森氏病)。
精神分裂症 ， 包含來自其治療之神經副效應
NMDA [Coyle, J.T
., NMDA Receptor and Schizophrenia: A Brief History
. Schizophrenia Bulletin vol. 38 no. 5 pp. 920-926, 2012；Paoletti, P.等人，
NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease
. Nature Reviews Neuroscience 14, 383-400 (2013)]及NE (Shafti SS等人，Amelioration of deficit syndrome of schizophrenia by norepinephrine reuptake inhibitor. Ther Adv Psychopharmacol 2015, Vol. 5(5) 263-270.)系統之破壞與精神分裂症及其表現之病理生理學有關。 美金剛係類似於d-美沙酮具有微莫耳濃度範圍內之親和力之NMDA拮抗劑(如由發明者在實例中所展示)，與單獨奧氮平相比，其顯著改善維持於奧氮平之患者在6週之後之陽性及陰性症狀(P＜0.001) [Fakhri, A.等人，
Memantine Enhances the Effect of Olanzapine in Patients With Schizophrenia: A Randomized, Placebo-Controlled Study
. Acta Med Iran. 2016年11月；54(11):696-703]。在Mazinani之另一研究中(Mazinani R等人，Effects of memantine added to risperidone on the symptoms of schizophrenia: A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Psychiatry Res. 2017年1月；247:291-295)，美金剛治療展示不能改善陽性及一般精神病理學症狀、陰性症狀，然而，在介入組中可顯著改善。在介入組中亦顯著改善認知功能。 存在若干關於使用美沙酮改善精神分裂症患者之症狀之報導[Brizer, D.A.等人，
Effect of methadone plus neuroleptics on treatment-resistant chronic paranoid schizophrenia
. Am J Psychiatry. 1985年9月；142(9):1106-7]。在Santiago Palma等人之2001年前瞻性研究中(更詳細論述於上文中)，6名譫妄性患者中之5名在起始美沙酮後兩天內有所改善。 然而，存在若干關於在中斷美沙酮後之急性精神病之報導[Berken, GH等人，
Methadone in schizophrenic rage: a case study
. Am J Psychiatry. 1978年2月；135(2):248-9；Judd, L.L.等人，
Behavioral effects of methadone in schizophrenic patients
. Am J Psychiatry. 1981年2月；138(2):243-5；Levinson, I.等人，
Methadone withdrawal psychosis
. J Clin Psychiatry. 1995年2月；56(2):73-6；Sutter, M.等人，
Psychosis after Switch in Opioid Maintenance Agonist and Risperidone-Induced Pisa Syndrome: Two Critical Incidents in the Treatment of a Patient with Dual Diagnosis
. J Dual Diagn. 2016年12月9日:0]。在來自Willi等人(2016)之研究中，增加之陽性精神病性症狀嚴重程度與美沙酮禁戒顯著相關(Willi TS等人，Factors affecting severity of positive and negative symptoms of psychosis in a polysubstance using population with psychostimulant dependence. Psychiatry Res. 2016年6月30日；240:336-42)。而且，發明者之一Manfredi觀察到在中斷美沙酮之後疼痛患者具有嚴重之煩躁不安、精神激動及妄想觀念(Moryl N等人，Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain. Pain 96 (2002) 325-328)。 在針對本發明者之聯合工作仔細評審(進一步詳述於下文實例部分中)之後，上述公開案及觀察表明，d-美沙酮在管控精神分裂症及其症狀中具有治療作用。A藥物 liked-美沙酮可藉由調節NMDA、NET及/或SERT系統及/或潛在地增加BDNF含量及/或睪固酮含量來治療精神分裂症及相關認知缺陷之陽性及陰性症狀。應注意，除來自上述機制之可能益處外，d-美沙酮對K
+
電流之調節效應可提供其他用於改善精神分裂症及其症狀之作用[Wulff H等人，Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009年12月；8(12): 982-1001]。 不存在發明者所揭示關於d-美沙酮之類鴉片效應及致精神錯亂效應對於避免與類鴉片副效應(包含限制外消旋美沙酮之臨床有用性之成癮及認知副效應)有關之風險至關重要。
自閉症譜系病症及社會互動損害
自閉症譜系病症(ASD)之特徵在於難以進行社會交流且行為、興趣或活動模式有限且重複。第5版精神疾病診斷與統計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)確立了包含以下若干先前單獨病狀之綜合性診斷：自閉症、阿斯佩格氏症候群(Asperger syndrome)、兒童期分裂病症及未另外指定之廣泛性發育障礙[Sanchack, K.E.等人，Autism Spectrum Disorder: Primary Care Principles. Am Fam Physician. 2016年12月15日；94(12):972-979]。 自閉症譜系病症(ASD)及精神分裂症(SCZ)具有重疊損害(Morrison KE等人，Distinct profiles of social skill in adults with autism spectrum disorder and schizophrenia. Autism Res. 2017年5月；10(5):878-887)。除可治療患有SCZ之患者外，諸如d-美沙酮等藥物由此亦可單獨或輔助標準療法用於患有ASD之患者。 藉由調節NMDA及NET系統且潛在地增加BDNF含量，d-美沙酮可潛在地用於ASD。其關於改善認知功能之效應(如由本發明者所發現)亦暗示可潛在地用於患有ASD之患者。d-美沙酮不存在由發明者所展示臨床顯著之類鴉片副效應及致精神錯亂效應(如在實例部分中所詳述)對於避免與類鴉片副效應(包含限制臨床有用性之成癮及認知副效應)有關之風險至關重要。類鴉片受體與ASD及社會互動損害有關(Pellissier LP等人，μ opioid receptor, social behaviour and autism spectrum disorder: reward matters. Br J Pharmacol. 2017年4月3日doi: 10.1111/bph. 13808. [電子出版早於印刷出版]。另外，在MMT之後，MMT患者之家庭關係隨時間持續改善。僅37.9%之藥物使用者報告在接受MMT干預之前與其家族具有良好關係；然而，此比率在治療6個月之後顯著增加至59.6%，在治療12個月之後增加至75.0%且在治療＞12個月之後增加至83.2% [Sun HM等人，Methadone maintenance treatment program reduces criminal activity and improves social well-being of drug users in China: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015年1月8日；5(1)]。儘管此改善已歸因於禁戒非法藥物及對類鴉片受體之作用，但發明者基於其聯合工作提出在神經元層面上可能具有有益效應，此有益效應並非由立體化學特異性美沙酮作用(類鴉片性作用)所調介，而是由對NMDAR、SERT、NET及K、Na及Ca離子通道之非立體特異性效應及對BDNF之效應所調介，所有效應並不限於外消旋美沙酮而是由d-美沙酮共有。使用d-美沙酮之特定患者群體之臨床試驗(並無外消旋美沙酮之類鴉片效應且並無類鴉片成癮之精神病學共病之混合效應)將容許較佳地理解d-美沙酮之特定神經精神病學適應症(包含ASD及其相關社會技能損害)。因此，諸如d-美沙酮等藥物可經由多種機制來改善ASD及具有社會互動及技能損害之個體，該等機制包含與類鴉片受體具有低親和力相互作用、調節NMDA、NET及/或SERT系統、K、Na及Ca離子通道及/或潛在地調控BDNF含量及/或性腺激素含量。 功能障礙性mTOR信號傳導可代表存在於若干具有高ASD盛行率之充分表徵性症候群中之分子異常。ASD可為充分表徵性基因症候群之臨床表現之一部分，該等基因症候群尤其係(例如)結節性硬化複合症、X染色體易裂症候群、蕾特氏症候群、安格曼症候群、磷酸酶與張力蛋白同系物(PTEN)相關症候群、1型神經纖維瘤病、蒂莫西氏症候群(Timothy syndrome)、22q13.3缺失症候群。該等ASD相關症候群儘管僅代表所有ASD病例之5%-10%，但其大大有助於ASD發病機制之理解(Magdalon J等人，「Dysfunctional mTORC1 Signaling: A Convergent Mechanism between Syndromic and Nonsyndromic Forms of Autism Spectrum Disorder?」 Ed. Merlin G. Butler. International Journal of Molecular Sciences 18.3 (2017): 659. PMC. Web. 2017年8月21日)。BDNF藉由活化哺乳動物雷帕黴素(Rapamycin)靶蛋白(mTOR)來施加一些其作用(Smith DE等人，Rapamycin and Interleukin-1β Impair Brain-derived Neurotrophic Factor-dependent Neuron Survival by Modulating Autophagy. 2014年7月25日，The Journal of Biological Chemistry 289, 20615-20629)。mTOR活化可由神經元樹突中之BDNF誘導，因此，由BDNF誘導之某些種類突觸可塑性可由神經元樹突中之mTOR依賴-調控性局部轉譯來調介(Takei N等人，Brain-Derived Neurotrophic Factor Induces Mammalian Target of Rapamycin-Dependent Local Activation of Translation Machinery and Protein Synthesis in Neuronal Dendrites. The Journal of Neuroscience, 2004年11月3日• 24(44):9760 -9769)。研究者證實，神經元樹突中之BDNF激活mTOR及4EBP磷酸化，此係用於帽依賴性轉譯之關鍵步驟。此係轉譯機制之mTOR依賴性局部激活之分子基礎，且此激活使得在暴露於BDNF之後於皮質神經元之樹突中發生局部蛋白質合成。因此，根據Takei等人之研究，某些種類之由BDNF誘導之突觸可塑性可由神經元樹突中之mTOR依賴-調控性局部轉譯來調介。增加BDNF之藥物(如d-美沙酮)可由此藉由調控功能障礙性mTOR信號傳導來施加神經保護且可潛在地提供用於NS病症及其症狀及表現之新治療方式。
結節性硬化症
結節性硬化複合症(TSC)係罕見多系統系統基因疾病，其導致良性腫瘤在腦及其他生命器官(例如腎、心臟、肝、眼睛、肺及皮膚)中生長。症狀組合可包含發作、智力失能、發育延遲、行為問題、皮膚異常以及肺病及腎病。TSC係由分別編碼蛋白質錯構瘤蛋白及馬鈴薯球蛋白之兩種基因TSC1及TSC2中之一者之突變引起。該等蛋白質用作腫瘤生長阻抑劑，其係調控細胞增殖及分化之藥劑。結節性硬化複合症(TSC)患者之生活品質受部分地由腦中之過量麩胺酸能活性調介之智力及神經失能影響。有趣的是，結節性硬化複合症中之智力失能嚴重程度與代謝 紊亂(例如過量麩胺酸能活性、mTOR信號傳導過度活動及BDNF含量降低)之關聯可大於皮質結節之密度(Burket JA等人(2015). NMDA receptor activation regulates sociability by its effect on mTOR signaling activity. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 60, 60-65)。 藉由阻斷NMDAR及NET系統且潛在地增加BDNF含量並由此調節mTOR信號傳導，諸如d-美沙酮等藥物可潛在地用於改善患有結節性硬化症之患者之生活品質、社交能力及認知功能。
蕾特氏症候群
蕾特氏症候群(包含其變體)係女性失能之重要病因。症狀發作發生於6個月與18個月之間並伴有語言及運動指標之發育消退，目的性用手喪失，且看到頭部生長速率發生後天性減速(在一些情形下產生小頭畸形)。手部刻板較為典型，且通常看到呼吸不規則(例如換氣過度及屏氣發作)。亦看到自閉行為。儘管病因係基因性，但已在該等患者中觀察到神經傳遞質、受體及神經營養因子之各種異常。經典蕾特氏症候群係由編碼調控基因表現之染色質蛋白(MeCP2)之X連鎖基因(MECP2)之重新突變所致。 去甲腎上腺素之腦含量在患有蕾特氏症候群之患者中有所降低[Zoghbi HY等人，
Cerebrospinal fluid biogenic amines and biopterin in Rett syndrome
. Annals of Neurology. 25 (1): 56-60]。研究者發現，在患有蕾特氏症候群之患者中，麩胺酸鹽之脊髓液含量有所增加且腦中之NMDA受體有所增加[Blue ME等人，
Development of amino acid receptors in frontal cortex from girls with Rett syndrome
. Annals of Neurology 1999；45 (4): 541-5]。在實驗研究中，慢性投與氯胺酮已展示會改善MecP2缺失小鼠中之蕾特氏症候群表型(Patrizi A等人，Chronic Administration of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Ketamine Improves Rett Syndrome Phenotype. Biol Psychiatry. 2016年5月1日；79(9):755-64)。已使用右旋美沙芬及氯胺酮治療患有蕾特氏症候群之患者且取得一定成功。 基於來自更詳細闡述於下文實例部分中之強迫游泳測試(FST)、雌性嗅尿測試(FUST)及新環境進食抑制測試(NSFT)之新數據，d-美沙酮可具有與氯胺酮同等強大或更強大之臨床效應；在所有該等測試中，在相當於由Patrizi用於蕾特小鼠模型[Patrizi A等人，
Chronic Administration of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Ketamine Improves Rett Syndrome Phenotype
. Biol Psychiatry. 2016年5月1日；79(9):755-64]中之有效氯胺酮劑量之劑量下，與由氯胺酮所施加之效應相比，d-美沙酮施加較強行為反應；另外，d-美沙酮並無氯胺酮之典型致精神錯亂效應，如藉由由發明者在實例部分中提供之新穎I期數據所證實。同樣，發明者(在實例中)展示，d-美沙酮之PK數據與每天一次之投與一致，此不同於需要添加奎寧定(一種潛在致心律失常藥物)來達成滿意血液含量之右旋美沙芬。另外，右旋美沙芬具有活性代謝物且受到CYP2D6遺傳多型性之影響以在群體中產生可變藥物動力學及反應，此係與d-美沙酮相比之明顯缺點[Zhou SF
. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II
. Clin Pharmacokinet. 48:761-804, 2009]。 BDNF在蕾特氏症候群中有所下調，從而表明基於改善BDNF功能之治療干預可有效治療或緩解此疾病之症狀及體徵(Li W.及Pozzo-Miller L. BDNF deregulation in Rett syndrome. Neuropharmacology 2014 :76)。如由發明者在實例部分中所揭示，藉由調節NMDA及NET系統且藉由上調BDNF含量，諸如d-美沙酮等藥物擁有緩解蕾特氏症候群之症狀及體徵(包含呼吸異常)之治療潛力。藉由投與d-美沙酮來改善Rett表型之較強潛力係由d-美沙酮對實驗模型(FST、FUST、NSFT)之氯胺酮樣行為效應來傳遞信號，如在實驗部分中所概述。
飲食病症
飲食病症包含神經性厭食症(「AN」)及心因性暴食症(「BN」)及嗜食症(「BED」)，其係特徵在於體重調節及飲食行為具有異常模式且特徵在於針對體重及體形之態度及感覺發生紊亂之病症。 腦源神經營養因子(BDNF)在調控腦中之神經存活、發育、功能及可塑性中發揮關鍵作用。使用異型接合BDNF (+/-)剔除(BDNF含量降低)小鼠之最新發現提供了BDNF在調控飲食行為中發揮作用之證據。Hashimoto等人(2005)發現，飲食病症患者中之血清BDNF含量與正常對照相比顯著降低；另外，已證實BDNF基因多型性與飲食病症之間之關聯；另外，Hashimoto綜述了BDNF在飲食病症之病理生理學中之作用及作為飲食病症之易感性基因的BDNF基因；已證實BDNF基因係飲食病症之真正易感性基因，此可為治療該等病症帶來快速治療進展。另外，較為完全地理解經由p75神經營養因子受體(p75NTR)及TrkB受體之信號轉導路徑將提供關於治療飲食病症之新觀點(Hashimoto K等人，Role of brain-derived neurotrophic factor in eating disorders: recent findings and its pathophysiological implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005年5月；29(4):499-504)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(發明者展示，其具有在微莫耳濃度範圍內之類似於美金剛之NMDA受體親和力，在大鼠中施加強於氯胺酮之行為效應(同時沒有致精神錯亂副效應)且或許更重要的是潛在地增加血清BDNF含量)可用於治療飲食病症(包含AN、BN及BED)。
人類肥胖症及罕見症候群以及腦源神經營養因子基因之常見變體及代謝症候群
。 引起BDNF單倍劑量不足(例如WAGR症候群、11p缺失及11p反轉)之罕見基因病症用作用於理解BDNF在人類能量平衡及神經認知中之作用之模型。具有BDNF單倍劑量不足或BDNF受體不活化突變之患者展現攝食過度、兒童期發作性肥胖症、智力失能及傷害感受受損。普瑞德威利症候群、史密斯-馬吉利氏症候群(Smith-Magenis syndrome)及ROHHAD症候群係不直接影響BDNF基因座但共有具有BDNF單倍劑量不足之許多類似臨床特徵之單獨基因病症，且認為BDNF功能不全可有助於該等病狀中之每一者之病理生理學。在一般群體中，影響BDNF基因表現或BDNF蛋白處理之常見BDNF變體亦與能量平衡及認知功能之微小改變有關。因此，可變程度之BDNF功能不全似乎有助於諸多在表型嚴重程度範圍內之過度增重及認知損害(Han JC. Rare Syndromes and Common Variants of the Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene in Human Obesity. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016)。另外，如由發明者在實例部分中之實例8中所詳述，投與d-美沙酮使得在大鼠中劑量依賴性地降低增重，從而傳遞對於重量調控之可能效應之信號。 由發明者發現可改善認知性能且增加BDNF含量並上調睪固酮之新穎藥物(如d-美沙酮)可用於治療肥胖症及神經發育精神障礙，包含BDNF功能不全(包含WAGR症候群、11p缺失及11p反轉)及普瑞德威利症候群(如實例部分中所闡述，使用d-美沙酮降低增重並調控血清葡萄糖及血壓亦可有助於改善普瑞德威利症候群中之症狀)、史密斯-馬吉利氏症候群及ROHHAD症候群以及下丘腦-垂體軸病症。 食欲調控涉及包含弓狀核之下丘腦迴路。在過量麩胺酸鹽之情形下，弓狀核神經元可易受興奮毒性影響。有臨床證據表明，美金剛(一種NMDAR拮抗劑)可降低肥胖患者之食欲並抑制嗜食[Hermanussen, M.等人，A new anti-obesity drug treatment: first clinical evidence that, antagonising glutamate-gated Ca
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ion channels with memantine normalizes binge-eating disorders. Econ Hum Biol. 2005年7月；3(2):329-37；Brennan, B.P.等人，Memantine in the treatment of binge eating disorder: an open-label, prospective trial. Int J Eat Disord. 2008 41(6):520-6]。 已發現，美沙酮可用作降血糖劑，且由美沙酮引起之低血糖症已闡述於文獻中。在Flory, J.H.等人之研究中[
Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients with Cancer Pain
. Journal of pain and symptom management. 2016；51(1):79-87]，線性多元回歸展示美沙酮與平均最小日血糖減少-5.7 mg/dl (95% CI -7.3, -4.1,等效於0.31 mmol/l)顯著相關，且在增加劑量時會產生更大效應。該研究警示了來自美沙酮之低血糖症風險，但並不建議使用其作為降血糖藥，此乃因美沙酮係具有限制其臨床應用之已知風險之強類鴉片。 Bathina S等人之最新研究[Bathina S等人，
BDNF protects pancreatic β cells (RIN5F) against cytotoxic action of alloxan, streptozotocin, doxorubicin and benzo(a)pyrene in vitro
. Metabolism. 2016年5月；65(5):667-84]表明，BDNF具有強力細胞保護作用，將抗氧化劑防禦恢復至正常，且由此預防細胞凋亡並維持胰臟β細胞之胰島素分泌能力。另外，BDNF增強RIN 5F之活體外存活。因此，BDNF不僅具有抗糖尿病作用，且亦維持胰臟β細胞完整性並增強其存活。該等結果暗示，BDNF用作內源性細胞保護分子，此亦可闡釋其在一些神經病狀中之有益作用。 另外，亦可藉由可上調睪固酮及BDNF之藥物(如d-美沙酮)來治療代謝症候群及其個別特徵(血壓升高、高血糖、體脂過量及膽固醇或甘油三酯含量異常)。除對性動力及性功能之已知效應外，睪固酮亦展示可逆轉代謝症候群之主要特徵。代謝症候群及2型糖尿病影響了四分之一之美國成人群體，其已被視為第21世紀之最重大公共健康威脅。睪固酮補充之風險-益處尚未明確確立(Kovac JR等人，Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients with metabolic syndrome. Postgrad Med. 2014年11月；126(7):149-56)。最新綜合分析支持睪固酮對體組成以及葡萄糖及脂質代謝之正面效應之觀點。另外，亦觀察到對身體組成之顯著效應，從而表明睪固酮補充可用於治療及預防肥胖症(Corona G等人，Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016年9月；39(9):967-81)。除代謝症候群外，使用d-美沙酮上調睪固酮/BDNF亦可改善其他醫學老化併發症及其症狀及表現(例如肌少症、骨質疏鬆症、身體耐力受損及貧血)。肌少症在臨床上定義為損失肌肉質量且具有功能衰退(走動速度或距離或握力)。因肌少症係老年人之脆弱、髖部骨折、失能及死亡之主要指示，故研發預防其且治療其之藥物迫在眉睫(Morley JE．Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia. Calcif Tissue Int. 2016年4月；98(4):319-3)。應注意，除來自睪固酮及BDNF上調之可能益處外，d-美沙酮對K
+
電流之調節效應亦可提供用於改善肌肉消瘦之治療作用[Wulff H等人，Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009年12月；8(12): 982-1001]。亦可藉由上調睪固酮及BDNF之藥物(如d-美沙酮)來治療骨質疏鬆症及代謝症候群。因外源性睪固酮代替療法攜帶潛在風險(Gabrielsen JS等人，Trends in Testosterone Prescription and Public Health Concerns. Urol Clin North Am. 2016年5月；43(2):261-71)，故上調內源性睪固酮及BDNF含量之藥物(如d-美沙酮)很可能係有益的且並無外源性睪固酮之副效應及風險。
不寧腿症候群
不寧腿症候群(RLS)係休息誘導性及移動反應性，其主要為夜間性並急欲移動腿，且通常與睡眠期間之週期性腿移動有關。睡眠破壞係產生大部分中等至嚴重RLS之發病之主要因素。儘管多巴胺系統主要涉及此症候群之病理生理學，但亦涉及異常麩醯胺酸能系統(Allen, R.P.等人，Thalamic glutamate/glutamine in restless legs syndrome. Neurology 2013；80:2028-2034)。 在Rottach, K.G.等人[
Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants
. J Psychiatr Res. 2008年11月；43(1):70-5]對二代抗抑鬱藥(氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、依地普侖(escitalopram)、萬拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、瑞波西汀(reboxetine)及米氮平(mirtazapine))之作用之研究中，僅瑞波西汀(一種選擇性NE再攝取抑制劑)不觸發或惡化RSL。 有趣的是，美沙酮係用於不寧腿症候群之二線、標示外、非FDA批准之治療劑(Ondo WG1. Methadone for refractory restless legs syndrome. Mov Disord. 2005年3月；20(3):345-8. Trenkwalder, C.等人，Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008年12月15日；23(16):2267-302)。d-美沙酮組合NMDA以及NET及SERT系統之調節活性且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，其較美沙酮可同等有效或更為有效，且並無類鴉片風險及副效應，如由發明者在實例部分中所詳述之兩個新穎1期試驗所展示。
失眠、睡眠、喚起睡眠紊亂 - 異睡症
最新發現，美金剛可改善患有阿茲海默氏病患者之睡眠[Ishikawa, I.等人，
The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease
. Acta Neuropsychiatr. 2016年6月；28(3):157-64]。另外，物質濫用與睡眠病症有關。美沙酮係用於治療患有類鴉片使用病症之患者之強類鴉片。與使用鴉片治療之患者相比，發現使用美沙酮治療之患者具有改善之睡眠，從而表明美沙酮可用於減輕睡眠問題[Khazaie, H.等人，
Sleep Disorders in Methadone Maintenance Treatment Volunteers and Opium-dependent Patients
. 2016年4月；8(2):84-89]；且其他研究者亦發現自其他類鴉片換藥至美沙酮之患者具有改善之睡眠[DeConno F等人，
Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients
. C.J Clin Oncol. 1996年10月；14 (10):2836-42]。 基於自身實驗及臨床研究，發明者假設，外消旋美沙酮對睡眠病症之此有益活性可能並非美沙酮所固有(事實上，眾所周知，類鴉片使用與睡眠紊亂有關)，但可代之以適用於d-美沙酮。儘管美沙酮因其已知類鴉片效應(其可包含睡眠破壞)而不應用於睡眠病症，但保留NMDA及NE調節活性且如由發明者在實例中所詳述增加BDNF含量但並無類鴉片活性之藥物(如d-美沙酮)可用於睡眠病症。因此，根據發明者之工作，睡眠改善效應(由De Conno等人歸因於美沙酮之類鴉片效應)代之以可因d-美沙酮之固有NMDA及NE平衡活性(由發明者展示)而並無類鴉片效應。NMDA及NET系統以及BDNF皆潛在地在睡眠病症之病理生理學中發揮作用。
中風以及創傷性及發炎性腦損傷 ( 包含感染性及自體免疫腦損傷 )
眾所周知，過度活化NMDA麩胺酸受體會在不同病因(包含感染、創傷及中風)之急性損傷之後造成神經元死亡。(Wang Y等人，Network-Based Approach to Identify Potential Targets and Drugs that Promote Neuroprotection and Neurorepair in Acute Ischemic Stroke, Nature Scientific Reports, 2017年1月；Martin, H.G.S.等人，Blocking the Deadly Effects of the NMDA Receptor in Stroke. Cell 140, 2010年1月22日)。已報導，美金剛會增強自中風之恢復[López-Valdés, H.E.等人，Memantine enhances recovery from stroke. Stroke. 2014年7月；45(7):2093-2100]。 另外，BDNF在腦可塑性及修復中發揮重要作用，且其影響動物模型中之中風結果。創傷性腦損傷患者中之循環BDNF濃度有所降低，且低BDNF可預測此損傷之後之恢復較差。缺血性中風之急性期中之循環BDNF蛋白濃度有所降低，且低濃度與較差長期功能結果有關[Stanne, T.M.等人，Low Circulating Acute Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Associated With Poor Long-Term Functional Outcome After Ischemic Stroke. Stroke. 2016年7月；47(7):1943-5]。 因此，如由發明者所發現，藉由減小興奮毒性損害且增加BDNF含量，d-美沙酮可不僅幫助自通常繼發於一或多種中風以及創傷性及發炎性腦損傷之認知損害恢復，且亦可減輕在急性中風以及創傷性及發炎性腦損傷期間之神經元損害。
(NMDAR) 腦炎
已發現，美金剛會促進自抗N-甲基-D-天門冬胺酸鹽受體(NMDAR)腦炎之恢復。此罕見腦炎係由抗NMDAR自體抗體所引起。興奮毒性及NMDAR功能障礙在抗NMDAR腦炎中發揮主要作用，從而引起自精神病至不隨意運動、意識紊亂及自主神經機能異常之症狀。組合對NMDA及NET之調節活性且潛在地增加BDNF含量但並無類鴉片活性之藥物(如d-美沙酮)可與美金剛同等有效或更為有效。
發作、癲癇及發育病症
大量研究已展示，NMDA受體可在若干神經疾病(包含不同病因之癲癇)之病理生理學中發揮關鍵作用。癲癇動物模型及臨床研究證實，癲癇及尤其一些特定類型發作中之NMDA受體之活性及表現可有所改變。NMDA受體突變涉及若干兒童期發作性癲癇症候群/發育病症，包含癲癇-失語症譜系內者。該等症候群包含伴有中央-顳區棘波之良性癲癇(BECTS)、藍道-克裡夫症候群(Landau-Kleffner syndrome，LKS)及伴有慢波睡眠期持續棘慢波(CSWSS)之癲癇性腦病。另外，其他突變使表型範圍擴展至超出癲癇-失語症譜系病症以包含早髮型癲癇性腦病，該早髮型癲癇性腦病之特徵在於嚴重嬰兒發作性癲癇及發育不足。可藉由NMDA受體拮抗劑、尤其美金剛來幫助罕見之癲癇及發育病症(包含與德拉韋症候群、雷葛氏症候群結、節性硬化複合症有關者及在癲癇-失語症譜系內者) [Hani, A.J.等人，Genetics of pediatric epilepsy. Pediatr Clin North Am. 2015年6月；62(3):703-22；Tyler, M.P.等人，GRIN2A mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Annals of Clinical and Translational Neurology 2014；1(3):190-198]，此乃因該藥劑已展示可改善發作控制(Tyler等人，2014)。 已展示，NMDA受體拮抗劑在臨床及臨床前研究中具有抗癲癇效應[Ghasemi, M.等人，
The NMDA receptor complex as a therapeutic target in epilepsy: a review
. Epilepsy Behav. 2011年12月；22(4): 617-40]。實驗模型已展示，美金剛可預防癲癇連續狀態之後之認知損害(Kalemenev SV等人，Memantine attenuates cognitive impairments after status epilepticus induced in a lithium-pilocarpine model. Dokl Biol Sci. 2016年9月；470(1):224-227)。Berman, E.F.等人[
Opioids reduce tonic component of seizures, not naloxone dependent mechanism: The anticonvulsant effect of opioids and opioid peptides against maximal electroshock seizures in rats
. Neuropharmacology. 1984年3月；23(3):367-71]觀察到，與其他類鴉片相比，美沙酮不僅影響發作臨限值[Cowan, A.等人，
Differential effects of opioids on flurothyl seizure thresholds in rats
. NIDA Res Monogr 1979；27:198-204]，且亦降低大部分發作。應注意，美金剛顯著改善癲癇患者中之認知損害[Marimuthu, P.等人，
Evaluating the efficacy of memantine on improving cognitive functions in epileptic patients receiving anti-epileptic drugs: A double-blind placebo-controlled clinical trial
(IIIb期先導研究). Ann Indian Acad Neurol. 2016年7-9月；19(3): 344-50]。 睪固酮可具有抗發作活性且已展示睪固酮源3α-雄固烷二醇係腦中之內源性保護性神經類固醇[Reddy DS. Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid 3alpha-androstanediol. Neuroreport. 2004年3月1日；15(3):515-8]。睪固酮可減小患有癲癇之男性之發作[Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and reproductive steroids. Psychosomatics. 1999年3-4月；40(2):102-8]。上調睪固酮可降低癲癇患者之發作頻率[Taubøll E等人，
Interactions between hormones and epilepsy
. Seizure. 2015年5月；28:3-11. Frye CA.
Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictal activity
. Epilepsia. 2010年7月；51-增刊3:135-40]。 發明者在篩選膜片分析中研究d-美沙酮與美金剛相比之活體外效應，該等分析更詳細闡述於下文實例中。已證實，d-美沙酮對表現於HEK293細胞中之人類選殖NMDA NR1/NR2 A及NR1 /NR2 B受體之電生理學反應之拮抗效應處於低μM範圍內，且由此在人類中潛在地施加臨床效應且可能施加神經保護。 由發明者在實例部分中呈現之此研究證實，d-美沙酮可用於治療發作及癲癇(包含與編碼NMDA受體亞單元之基因之突變有關之發育及發作病症)。 因此，諸如d-美沙酮等藥物(其組合對NMDA及NET之調節活性且潛在地增加BDNF及睪固酮含量並調控K
+
、Ca
+
及Na
+
細胞電流但並無類鴉片活性)可較美金剛或美沙酮同等有效或更有效地預防或縮短不同病狀之發作(包含癲癇性症候群發作)。最後，如申請案通篇所闡述，單獨或與其他抗癲癇劑或其他NMDA拮抗劑一起，d-美沙酮可用於預防或治療認知損害(包含由此藉由重複或延長發作(包含發作介導之興奮毒性)引起之認知損害及與發作病症及其治療有關之認知損害)，且並無類鴉片風險及副效應或氯胺酮樣致精神錯亂效應。
妥瑞氏病症及強迫症以及自傷行為
有跡象表明，NMDA受體系統及NET可與妥瑞氏症候群(TS)及強迫症(OCD)以及OCD相關病症(例如自殘行為，如拔毛癖、抓撓癖、咬指甲癖)之發病機制有關。Liu, S.等人之研究[
Do obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome share a common susceptibility gene? An association study of the BDNF Val66Met polymorphism in the Chinese Han population
. World J Biol Psychiatry. 2015；16(8):602-9]證實，BDNF Val66Met多型性可視為關於OCD及妥瑞氏症候群之常見基因易感性。存在關於使用非典型類鴉片(包含美沙酮)來治療該等病症之報導[Meuldijk, R.等人，
Methadone treatment of Tourette's disorder
. Am J Psychiatry. 1992年1月；149(1):139-40；Rojas-Corrales, M.O.等人，
Role of atypical opiates in OCD. Experimental approach through the study of 5-HT(2A/C) receptor-mediated behavior
. Psychopharmacology (Berl). 2007年2月；190(2):221-31]。除TS及OCD外，NMDAR拮抗劑亦可用於治療自殘行為(包含拔毛癖、抓撓癖、摳皮症及咬指甲癖) [Grados, M等人，
A selective review of glutamate pharmacological therapy in obsessive-compulsive and related disorders
. Psychol Res Behav Manag. 2015；8: 115-131；Muehlmann AM, Devine DP.
Glutamate-mediated neuroplasticity in an animal model of self-injurious behaviour
. Behav Brain Res. 2008年5月16日；189(1):32-40]。自殘行為可以孤立表現形式來發生，但亦作為諸如尼氏乃罕症候群(Lesch-Nyhan syndrome)、普瑞德威利症候群及蕾特氏症候群等症候群及疾病(其亦可藉由諸如d-美沙酮等藥物來改善)之一部分來發生，如在本申請案之不同部分中所詳述。 然而，類鴉片具有熟知風險及副效應且由此不可能係用於治療該等病症之候選者。另外，類鴉片活性可本身有害於該等病症。因此，諸如d-美沙酮等藥物(其組合NMDA拮抗活性及NE及血清素再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療該等NS病症及其症狀之獨特優點。
多發性硬化
多發性硬化(MS)係一種脫髓鞘病，其中腦及脊髓中之神經細胞之絕緣覆蓋物受到損害。此損害會破壞一部分神經系統之交流能力，從而產生多種體徵及症狀(包含身體、精神及精神病學問題)。具體症狀包含複視、失明、不平衡、肌無力、感覺受損及協調症狀。在侵襲期間，症狀可完全消失，然而，永久性神經問題通常得以保留，尤其在疾病進展時[Compston, A.等人，「Multiple sclerosis」(2002年4月) Lancet. 359(9313):1221-31]。 BDNF可改善源於多發性硬化中之脫髓鞘病灶之軸突及寡樹突膠質細胞缺陷[Huang, Y.等人，The role of growth factors as a therapeutic approach to demyelinating disease. Exp Neurol. 2016年9月；283(Pt B):531-40]。認知功能障礙與MS患者中之BDNF降低有關[Prokopova, B.等人，
Early cognitive impairment along with decreased stress-induced BDNF in male and female patients with newly diagnosed multiple sclerosis
. J Neuroimmunol. 2017年1月15日；302:34-40]。 因此，諸如d-美沙酮等藥物(其組合NMDA拮抗活性以及NE及血清素再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療MS以及其神經症狀及表現及諸多疾病(例如急性腦炎、腦脊髓炎、視神經炎、視神經脊髓炎譜系病症及橫貫性脊髓炎)之獨特優點。應注意，除來自上述機制之可能益處外，d-美沙酮對K
+
電流之調節效應可提供用於改善多發性硬化之其他作用(Wulff H等人，Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2009年12月；8(12): 982-1001)。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)係一種破壞性神經退化疾病，其使得運動神經元發生進展性損失、運動無力且通常在疾病發作之後3-5年內導致死亡。治療選擇仍然有限。迄今為止，FDA僅批准兩種藥物用於治療ALS。第一藥物利魯唑係優先阻斷TTX-敏感性鈉通道之藥物，其可能藉由不同假設機制來預防興奮毒性[Doble.
The pharmacology and mechanism of action of riluzole
. Neurology. 1996年12月；47(6-增刊4):S233-41]。第二藥物依達拉奉係自由基清除劑且已展示在治療ALS中發揮作用(Abe, Koji等人，「Confirmatory Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of Efficacy and Safety of Edaravone (MCI-186) in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients.」 Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration 15.7-8 (2014): 610-617)。依達拉奉係由FDA批准於2017年5月，此發生於批准利魯唑之後22年(Traynor K. FDA approves edaravone for amyotrophic lateral sclerosis. Am J Health Syst Pharm. 2017年6月15日；74(12):868)。兩種批准藥物皆僅展示微小疾病改善效能。需要具有較佳效能之治療。眾所周知，神經營養生長因子會促進神經元存活並引起中樞神經系統之再生且重建其ALS效能之希望(Henriques, A.等人，Neurotrophic growth factors for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: where do we stand? Frontiers in Neuroscience，2010年6月，Vol 4 Art 32)。亦存在一些證據證實β2-激動劑可有效用於ALS之假設[Bartus, R.T.等人，β2-Adrenoceptor agonists as novel, safe and potentially effective therapies for Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Neurobiology of Disease 85 (2016) 11-24]。更重要的是，麩胺酸鹽誘導性興奮毒性係在ALS中引起神經退化細胞死亡之螺旋事件(包含線粒體功能障礙、氧化應力及蛋白質聚集)之理論核心(Blasco H等人，The glutamate hypothesis in ALS: pathophysiology and drug development. Curr Med Chem. 2014；21(31):3551-75)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性，由此調控麩胺酸鹽路徑，潛在地預防興奮毒性，同時增加BDNF含量，並調控NE再攝取，且較為安全並耐受良好，如由發明者在實例部分中所展示)可提供用於治療ALS之獨特優點。d-美沙酮可單獨或與利魯唑或依達拉奉組合展示用於ALS之有效性。
杭丁頓氏症
杭丁頓氏症(HD)係具有體染色體顯性遺傳之致命進展性神經退化病症。在人類中，經突變杭丁頓蛋白(htt)誘導紋狀體之中型多棘神經元(MSN)之優先損失並引起運動、認知及情感之缺陷。中型多棘神經元變性之所提出潛在細胞機制之一係由麩胺酸受體調介之興奮毒性路徑(Anitha M等人，Targeting glutamate mediated excitotoxicity in Huntington's disease: neural progenitors and partial glutamate antagonist--memantine. Med Hypotheses. 2011年1月；76(1):138-40)。阻斷過度活性NMDA開放離子通道之藥物(如d-美沙酮)可防止過量鈣流入神經元中並降低中型多棘神經元對麩胺酸鹽介導之興奮毒性之易損性。另外，眾所周知，神經營養生長因子會促進神經元存活並引起中樞神經系統之再生。 因此，諸如d-美沙酮等藥物(其組合NMDA拮抗活性(由此調控麩胺酸鹽路徑)及NE再攝取抑制並潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療杭丁頓氏症及其表現之獨特優點。
線粒體病症
在線粒體病症中、尤其在呼吸鏈疾病(RCD)中，NS通常受到影響。RCD之NS表現包括中風樣發作、癲癇、偏頭痛、共濟失調、痙攣狀態、運動病症、神經病變、精神異常、認知下降、視網膜病況及甚至失智症(線粒體失智症)。特定而言，線粒體失智症已報導於MELAS、MERRF、LHON、CPEO、KSS、MNGIE、NARP、利氏症候群(Leigh syndrome)及阿爾佩斯-胡滕洛赫爾病(Alpers-Huttenlocher disease)中。弗裡德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)係一種體染色體隱性病症，其發生於FXN基因含有經擴增內含子GAA時且產生共濟蛋白缺陷及線粒體功能障礙。線粒體疾病療法限於症狀管控及預防進一步線粒體故障。 另外，線粒體功能破壞可在CNS病狀之病理生理學中發揮關鍵作用：已發現，NMDA驅動性行為、突觸及腦振盪功能在UCP2剔除小鼠中受損[Hermes, G.等人，
Role of mitochondrial uncoupling protein-2 (UCP2) in higher brain functions, neuronal plasticity and network oscillation
. Mol Metab. 2016年4月9日；5(6):415-21]。慢性投與NMDA會在大鼠中引起線粒體功能障礙[Kim, H.K.等人，
Mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat frontal cortex by chronic NMDA administration can be partially prevented by lithium treatment
. J Psychiatr Res. 2016年5月；76:59-65]。過量細胞外麩胺酸鹽會引起神經元之不受控連續去極化，此係稱為興奮毒性之毒性過程。就興奮毒性而言，NMDAR發揮最重要作用 ，此乃因較大量Ca
2+
離子可移動穿過該受體。此異常升高之Ca
2+
細胞內濃度會引起線粒體功能障礙[Kritis, A.A.等人，
Researching glutamate-induced cytotoxicity in different cell lines: a comparative/collective analysis/study
. Front Cell Neurosci. 2015年3月17日；9:91；Prentice, H.等人，
Mechanisms of Neuronal Protection against Excitotoxicity, Endoplasmic Reticulum Stress, and Mitochondrial Dysfunction in Stroke and Neurodegenerative Diseases
. Oxid Med Cell Longev. 2015；Dunchen, M.R.,
Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease
. Pflugers Arch.2012: 464(1):111-121]。直接暴露於N-甲基-d-天門冬胺酸鹽可改變線粒體功能[Korde, A.S.等人，
Direct exposure to N-methyl-d-aspartate alters mitochondrial function
. Neurosci Lett. 2016年6月3日；623:47-51]。 在受影響線粒體之數量達到某一值後，線粒體疾病可變得臨床顯著；此現象稱為「臨限表現」。引起線粒體故障之線粒體Ca
2+
累積係麩胺酸鹽興奮毒性中之關鍵事件。在不存在線粒體膜電位下由醣解維持之細胞高度抵抗麩胺酸鹽興奮毒性，此乃因其並不將Ca
2+
吸收至線粒體中[Nicholls, D.G.等人，
Neuronal excitotoxicity: the role of mitochondria
. Biofactors. 1998；8(3-4):287-99]。已將興奮毒性損傷假設為萊伯遺傳性視神經病變(Leber Hereditary Optic Neuropathy) (Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. 1988 Vis Res 38:1495-1504)及利氏病(Leigh disease) (Lake NJ等人，Leigh syndrome: neuropathology and pathogenesis. J Neuropathol Exp Neurol. 2015年6月；74(6):482-92)中之並行致病因子。 認知損害亦係杜興氏肌肉營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)之特徵。儘管在根本上並非線粒體疾病，但杜興氏肌肉營養不良症中之線粒體亦受到影響，且如整個此部分中所闡述，d-美沙酮潛在地預防線粒體功能障礙且由此可改善此疾病之體徵及症狀。 缺乏線粒體疾病之安全且有效之治療。僅個別患者受益於膽鹼酯酶抑制劑或美金剛、抗氧化劑、維他命、輔酶-Q或其他替代物[Finsterer, J.，
Mitochondrial disorders, cognitive impairment and dementia
. J Neurol Sci. 2009年8月15日；283(1-2):143-8]。 單獨或與膽鹼酯酶抑制劑、抗氧化劑、維他命、艾地苯醌、輔酶-Q或其他替代物、美金剛或其他NMDAR阻斷劑與組合，諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性(由此調控麩胺酸鹽路徑並潛在地保護線粒體免於興奮毒性)及NE及血清素再攝取抑制並潛在地增加BDNF含量，且調控K
+
、Ca
+
及Na細胞電流，但並無臨床顯著之類鴉片活性及致精神錯亂副效應，且較為安全並耐受良好)可提供影響線粒體及用於其症狀及表現之獨特優點且可緩慢其進展。
X 染色體易裂症候群及 X 染色體易裂症相關顫抖 / 共濟失調症候群 (FXTAS)
細胞神經病理學研究已證實脆性X基因(FMR1)前突變中之異常麩胺酸鹽神經元反應。在攜載前突變之人類誘導性多潛能幹細胞(iPSC)源神經元中，Liu及同事記載了增加之麩胺酸鹽反應以及較高幅值及較頻繁之鈣激增活性[Liu, J.等人，
Signaling Defects in iPSC-Derived Fragile X Premutation Neurons
. Hum Mol Genet (2012) 21, 3795-3805]。 已發現，美金剛有益於代表執行功能/功能障礙之基本組成部分之注意過程，該執行功能/功能障礙可視為包括X染色體易裂症相關顫抖/共濟失調症候群(FXTAS)中之核心認知缺陷[Yang, J.C.等人，
Memantine Improves Attentional Processes in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome: Electrophysiological Evidence from a Randomized Controlled Trial
. Sci Rep. 2016；6: 217-19]。FMRP涉及控制神經可塑性(包含學習及記憶之機制)之麩胺酸路徑(McLennan Y等人，Fragile X Syndrome. Curr Genomics. 2011年5月；12(3): 216-224)。諸如d-美沙酮等藥物(現由發明者展示，其可改善認知功能且並無致精神錯亂或類鴉片效應且類似於美金剛具有在微莫耳濃度範圍內之NMDAR親和力，且在本申請案實例部分中所呈現之實驗中施加類似於氯胺酮之行為作用，並潛在地增加血清BDNF含量，由此影響神經可塑性)很可能預防麩胺酸鹽興奮毒性發揮作用之許多神經病狀(包含神經發育病症，包含X染色體易裂症候群、蕾特氏症候群、普瑞德威利症候群、安格曼症候群及其神經症狀及表現(包含肥胖症))之惡化。 有趣的是，儘管FMRP缺陷係X染色體易裂症候群之病因，但一份報告展示患有神經精神異常之個體之腦中不具有FMR1突變之FMRP缺陷。與患有精神異常之個體相比來自對照之側小腦之死後腦組織揭示，患有精神分裂症者之腦中之FMRP與對照腦相比減少78%，從而進一步證實d-美沙酮可有效用於此適應症。(Napoli I.等人，The fragile X syndrome protein represses activity-dependent translation through CYFIP1, a new 4E-BP. Cell, 2008, 134 (6),1042-1054)。
安格曼症候群
安格曼症候群係一種神經發生病症，其特徵在於發育延遲、嚴重智力失能、缺乏言語、具有快樂舉止之狂熱行為、運動損害及癲癇，此乃因可由染色體15之各種異常引起缺陷性UBE3A基因表現。NMDA調介之突觸傳遞似乎在安格曼症候群中有所改變且此異常很可能有助於此症候群之症狀(Dan B. Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009 50: 2331-2339)。一些或所有其症狀可由諸如d-美沙酮等藥物來改善，現由發明者展示，該藥物可改善認知功能且並無致精神錯亂或類鴉片效應，且類似於美金剛具有在微莫耳濃度範圍內之NMDAR親和力，且潛在地增加血清BDNF含量；d-美沙酮很可能預防麩胺酸鹽興奮毒性發揮作用之許多神經病狀(包含安格曼症候群、其神經症狀及表現)之惡化。
遺傳性共濟失調 ( 包含弗裡德賴希共濟失調、橄欖體橋腦小腦萎縮以及其神經症狀及表現 ) 以及前庭病症及眼球震顫。僵直人症候群 (Stiff person syndrome) 。
弗裡德賴希共濟失調係一種體染色體隱性病症，其發生於FXN基因含有經擴增內含子GAA時且產生共濟蛋白缺陷及線粒體功能障礙。已發現，美金剛可治療弗裡德賴希共濟失調中之急性視神經萎縮[Peter, S. 等人，
Memantine for optic nerve atrophy in Friedreich's Ataxia
. Article in German. Ophthalmologe. 2016年8月；113(8):704-7]。Iizuka, A. 等人[
Long-term oral administration of the NMDA receptor antagonist memantine extends life span in spinocerebellar ataxia type 1 knock-in mice
. Neurosci Lett. 2015年4月10日；592:37-41]闡述，突觸外NMDAR之異常活化有助於脊髓小腦性共濟失調症類型1 SCA1 KI小鼠中之神經元細胞死亡。在KI小鼠中，共濟失調蛋白1基因中之外顯子經異常擴增之154CAG重複單元代替。自4週齡開始將美金剛經口投與SCA1 KI小鼠直至死亡。該治療顯著減弱體重損失並延長SCA1 KI小鼠之壽命。另外，美金剛顯著抑制小腦中之浦肯野細胞(Purkinje cell)及迷走神經背部運動核中之運動神經元之損失，此分別對於運動功能及副交感神經功能至關重要。 該等結果表明，美金剛亦可對人類SCA1患者具有治療益處。根據Rosini, F.等人[
Ocular-motor profile and effects of memantine in a familial form of adult cerebellar ataxia with slow saccades and square wave saccadic intrusions
]. PLoS One. 2013年7月22日；8(7)]，發現美金剛可降低大跳動性眼球振動(MSO)並改善患有脊髓小腦性共濟失調伴掃視侵入(SCASI)及其他形式遺傳性共濟失調之患者中之注視：美金剛可對掃視侵入(包含方波侵入(SWI)及MSO)具有一定之一般阻抑效應，由此恢復該等及其他隱性形式之共濟失調(包含弗裡德賴希共濟失調，其中掃視侵入較為突出)中之閱讀能力及視覺注意力。 脊髓小腦性失調症類型2 (SCA2)及類型3 (SCA3)係體染色體顯性神經退化病症。SCA2主要影響小腦浦肯野神經元。SCA3主要影響齒狀核及腦橋核以及黑質。兩種病症皆屬聚麩醯胺酸(polyQ)擴增病症之種類。SCA2係由胞質蛋白共濟失調蛋白-2 (Atxn2)之胺基末端區域中之polyQ擴增所引起。SCA3係由胞質蛋白共濟失調蛋白-3 (Atxn3)之羧基末端部分中之polyQ擴增所引起。兩種病症皆可發現於全世界且尚不存在用於SCA2、SCA3或任一其他polyQ擴增病症之有效治療。 SCA2及SCA3基因小鼠模型中之最新臨床前研究表明，異常神經元鈣 (Ca
2+
)信號傳導可在SCA2及SCA3病理學中發揮重要作用。該等研究亦表明，Ca
2+
信號傳導抑制劑及穩定劑(如美金剛及由此潛在地d-美沙酮)可對於治療SCA2及SCA3具有治療價值(Bezprozvanny I及Klockgether T. Therapeutic prospects for spinocerebellar ataxia type 2 and 3. Drugs Future. 2009年12月；34(12)。Botez等人(1996)闡述金剛烷胺及美金剛在橄欖體橋腦小腦萎縮及其他遺傳性退化共濟失調中之使用原理，該原理直接涉及小腦顆粒細胞之麩胺酸鹽調介之神經毒性中之N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA) (Botez MI等人，Amantadine hydrochloride treatment in heredodegenerative ataxias: a double blind study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996年9月；61(3):259-64)。 針對抗麩胺酸去羧酶(GAD)之抗體存在於許多僵直人症候群患者中且亦日益發現於患有指示中樞神經系統(CNS)功能障礙之其他症狀(例如共濟失調、伴有強直及肌陣攣之進展性腦脊髓炎(PERM)、邊緣腦炎及甚至癲癇)之患者中。據推測，針對GAD之抗體會損害GABA產生，但GAD抗體相關神經學病症之精確病原性機制尚未確定[Dayalu P及Teener JW.
Stiff Person syndrome and other anti-GAD-associated neurologic disorders
. Semin Neurol. 2012年11月；32(5):544-9]。過量或不平衡之麩胺酸鹽刺激亦可有助於該等病症。少數患者對使用免疫調節療法之治療具有反應且增強GABA活性之症狀性藥劑(例如苯并二氮呯及巴氯芬(baclofen))可提供一定幫助。 另外，NMDA拮抗劑及美金剛可改善前庭病症及眼球震顫(包含鐘擺型眼球震顫及嬰兒型眼球震顫)、梅尼埃病(Menière's disease)、前庭陣發症、前庭偏頭痛[Strupp, M.等人，
Pharmacotherapy of vestibular disorders and nystagmus
. Semin Neurol. 2013年7月；33(3):286-96]。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(現由發明者展示，其可改善認知功能且並無致精神錯亂或類鴉片效應且類似於美金剛具有在微莫耳濃度範圍內之NMDAR親和力，且潛在地增加血清BDNF含量)很可能預防麩胺酸鹽興奮毒性發揮作用之許多神經病狀(包含遺傳性共濟失調(包含弗裡德賴希共濟失調)、橄欖體橋腦小腦萎縮以及其神經症狀及表現、急性視神經萎縮及前庭病症及眼球震顫(包含鐘擺型眼球震顫及嬰兒型眼球震顫)、梅尼埃病、前庭陣發症、前庭偏頭痛及僵直人症候群及其他與GAD抗體有關之神經病症)之惡化。
視網膜之神經退化、神經發育性及發炎性疾病 ， 如青光眼、糖尿病視網膜病變、年齡相關之黃斑退化、色素性視網膜炎、視神經炎及 LHON 。眼睛前段之疾病及症狀，包含乾眼症候群。
在視網膜疾病(例如青光眼、糖尿病視網膜病變及年齡相關之黃斑退化)中，在代謝應力期間，麩胺酸鹽得以釋放，從而引發含有離子型NMDA受體之神經元、該等視網膜神經節細胞及特定類型無長突細胞之功能障礙及死亡。NMDA受體活化後之細胞死亡之主要起因係鈣流入細胞中、生成連接至所形成高度醣化終產物(AGE)及/或高度脂氧化終產物(ALE)之自由基以及線粒體呼吸鏈中之缺陷。黃斑水腫代表眾多血管、發炎性、代謝及其他疾病中之多個病理生理學路徑之晚期；新穎治療(例如神經保護劑，如神經生長因子及NMDA拮抗劑)可抑制視網膜中之神經元細胞死亡[Wolfensberger TJ.
Macular Edema - Rationale for Therapy
. Dev Ophthalmol. 2017；58:74-86]。NMDA誘導之神經細胞損害可發生於青光眼及視神經炎中。在實驗研究中發現，美金剛(由發明者展示類似於d-美沙酮對於NMDAR阻斷具有在微莫耳濃度範圍內之親和力之一種NMDA拮抗劑)潛在地有益於青光眼[Celiker H等人，
Neuroprotective Effects of Memantine in the Retina of Glaucomatous Rats: An Electron Microscopic Study
. J Ophthalmic Vis Res. 2016年4月-6月；11(2):174-82]；作者推斷出，在開始於青光眼過程之早期時，美金剛可幫助維持視網膜超結構且由此預防實驗誘導性青光眼中之神經元損傷。亦發現美金剛可有效減小視神經炎患者中之視網膜神經纖維層(RNFL)變薄(Esfahani MR等人，Memantine for axonal loss of optic neuritis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012年6月；250(6):863-9)，但其不改善視力。 預防興奮細胞毒性事件之物質可視為具有潛在神經保護性。實驗研究證實，若干藥物可減小或預防缺少營養之視網膜神經元之死亡。該等藥劑通常阻斷NMDA受體以預防過度麩胺酸鹽作用且阻止產生細胞死亡之後續病理生理學循環[Schmidt KG等人，
Neurodegenerative diseases of the retina and potential for protection and recovery
. Curr Neuropharmacol. 2008年6月；6(2):164-78]。亦發現麩胺酸鹽誘導性視神經萎縮與BDNF表現之變化有關[Ito Y等人，
Degenerative alterations in the visual pathway after NMDA-induced retinal damage in mice
. Brain Res. 2008年5月30日；1212:89-101]。已將興奮毒性損傷假設為萊伯遺傳性視神經病變中之並行致病因子[Howell N.
Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve
. 1988 Vis Res 38:1495-1504；Sala G.
Antioxidants Partially Restore Glutamate Transport Defect in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids
. Journal of Neuroscience Research 2008 86:3331-3337]。麩胺酸鹽代謝變化已闡述於不同模型之色素性視網膜炎中；已發現，麩胺酸鹽介導之興奮毒性機制有助於視網膜變性小鼠模型中之視桿細胞死亡(Delyfer MN等人，Evidence for glutamate-mediated excitotoxic mechanisms during photoreceptor degeneration in the rd1 mouse retina. Mol Vis. 2005年9月1日；11:688-96)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(現由發明者展示，其並無致精神錯亂或類鴉片效應且類似於美金剛具有在微莫耳濃度範圍內之NMDAR親和力，且潛在地增加血清BDNF及睪固酮含量並調控代謝參數)很可能治療及預防麩胺酸鹽興奮毒性發揮作用且BDNF調控神經元可塑性之病狀(包含視網膜神經節細胞(包含視桿細胞、雙極細胞、神經節細胞、水平細胞及無長突細胞以及米勒細胞(Muller cell)及視神經)之疾病)，不論是否全身性、經局部(包含經由滴眼劑或軟膏劑)及/或經眼內(包含玻璃體內注射) (包含儲積調配物及經由離子電滲)來投與。如實例部分中所詳述，d-美沙酮會增加BDNF含量。BDNF對眼細胞(包含視網膜細胞及角膜細胞)之效應可預防或治療視網膜及眼睛(結合對NMDAR之作用或獨立地，包含視網膜且包含角膜)之神經退化、毒性、代謝及發炎性疾病。另外，青光眼及其併發症之進展中之主要因素之一係眼內壓升高(IOP)。已發現，類鴉片藉由作用於眼內(周邊)類鴉片受體來降低IOP [Drago F等人，
Effects of opiates and opioids on intraocular pressure of rabbits and humans
. 1985 Clin Exp Pharmacol Physiol. 1985年3月-4月；12(2):107-13]。儘管類鴉片激動劑(例如嗎啡)即使在經局部投與時(最多50%之經由滴眼劑投與之藥物潛在地吸收於鼻內，並具有快速全身性效應且在類鴉片性藥物(例如嗎啡、外消旋美沙酮、l-美沙酮)之情形下具有類鴉片相關效應)亦具有已知副效應及風險，但經局部或全身性投與之諸如d-美沙酮等藥物(由發明者發現並無中心認知類鴉片副效應且並無致精神錯亂效應)可潛在地用於降低IOP，該藥物單獨使用或與其他降低IOP之藥物(包含前列腺素、β-阻斷劑、α-腎上腺素激動劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、腎上腺素、高滲劑)進行組合。右旋美沙芬(一種類似於d-美沙酮之具有NMDA拮抗活性之類鴉片)亦可施加類似作用。然而，右旋美沙芬具有許多缺點(包含半衰期極短)及活性代謝物且受到CYP2D6遺傳多型性之影響以在群體中產生可變藥物動力學及反應(Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. Clin Pharmacokinet. 48:761-804, 2009)，此係與d-美沙酮相比之明顯缺點。 在實例部分中所詳述之研究中，發明者分析d-美沙酮(每天一次向健康志願者經口投與25 mg、50 mg及75 mg並持續10天)對瞳孔收縮之效應。總而言之，在投藥期期間(自第1天至第10天)之平均瞳孔收縮(MPC)值在安慰劑組中具有最小量值(最小收縮)，在25 mg及50 mg d-美沙酮組中具有中等量值，且在75 mg d-美沙酮組具有最大量值(最大收縮)。75 mg d-美沙酮組在投藥期之最早時間點展現最大平均瞳孔收縮：25 mg組在第9天之平均(SD) MPC為-1.32 (0.553) mm，50 mg組在第6天為-1.43 (0.175)，且75 mg組在第5天為-2.24 (0.619) mm。在引起瞳孔收縮之劑量下缺乏認知中樞類鴉片副效應間接證實，眼睛中之周邊類鴉片受體可由經口投與之d-美沙酮活化，且並無類鴉片之中樞副效應；由此當瞳孔收縮有利時，亦可使用口服或局部d-美沙酮，且無類鴉片性藥物之全身性類鴉片效應，例如用於青光眼及在瞳孔舒張用於眼睛檢查目的之後。當經由滴眼劑局部投與藥物時，亦可潛在地干預經口投與之D-美沙酮誘導之瞳孔縮小(闡述於發明者之1期MAD研究中且闡述於實例中)，此並非源自全身性吸收及中樞效應，而係源自對周邊類鴉片受體之活性。 眼睛前段疾病(包含乾眼症候群)日益變為一般化健康問題，其影響多達40-70%之老人群體，且在老年人及居住在經污染市區之群體中愈加盛行。儘管實驗研究已發現類鴉片拮抗劑那曲酮藉由阻斷內源性類鴉片來促進角膜再上皮化[Zagon IS等人，Naltrexone, an opioid antagonist, facilitates reepithelialization of the cornea in diabetic rat. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000年1月；41(1):73-81]，但發現投與局部嗎啡可提供止痛且並不干擾角膜癒合[Peyman GA等人，Effects of morphine on corneal sensitivity and epithelial wound healing: implications for topical ophthalmic analgesia. Br J Ophthalmol. 1994年2月；78(2): 138-141]。 除預防來自過量存在麩胺酸鹽(非競爭性NMDA開放通道阻斷劑)之細胞損害外，作者發現d-美沙酮亦增加BDNF及睪固酮血清含量。角膜具有極高密度之神經末端(高達7000個/平方毫米)；神經分泌性因子(例如BDNF)對於上皮再生至關重要[Bikbova G等人，
Neuronal Changes in the Diabetic Cornea: Perspectives for Neuroprotection
. Biomed Res Int. 2016；Article ID:5140823]。角膜中之神經纖維損失係糖尿病及乾眼症候群之主要併發症，且嚴重併發症為自角膜潰瘍至視力損害及失明。藉由d-美沙酮誘導之BDNF增加可預防並治療由各種因素(包含糖尿病及乾眼症候群)誘導之角膜去神經。d-美沙酮對於上調睪固酮之效應(亦由發明者發現)可進一步改善乾眼症候群之病程[Sullivan DA等人，
Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye
. Ann N Y Acad Sci. 2002年6月；966:211-22]並對協同BDNF對角膜施加營養效應。另外，除降低IOP外，d-美沙酮對周邊類鴉片受體之弱活性亦可緩解諸如神經性搔癢症、不適及局部發炎以及超敏反應等症狀，所有症狀皆視為乾眼症候群患者之重大負荷。d-美沙酮對於NE及血清素再攝取之抑制亦可改善乾眼症候群之局部症狀且其對心境之效應可改善不適感。 總而言之，因上文所概述之各種效應(包含對NMDAR、BDNF、睪固酮、周邊類鴉片受體、IOP之效應)，d-美沙酮可潛在地治療許多眼病且其可經局部投與(包含以滴眼劑或軟膏劑形式及經由離子電滲以增加玻璃體滲透或經由眼內注射(包含以玻璃體內儲積物形式))，或其可全身性投與以用於所有上述眼病及適應症。 已開始調配d-美沙酮之眼部溶液且計劃使用滴眼劑進行研究以用於確定經局部投與之d-美沙酮對於緩解眼病之症狀及表現之效應。
皮膚疾病及症狀
在以乳霜、洗劑、凝膠及軟膏劑之形式全身性或甚至經局部投與皮膚時，經由複數種作用模式，d-美沙酮可用於減輕許多皮膚疾病及病狀(例如牛皮癬[Brunoni AR等人，
Decreased brain-derived neurotrophic factor plasma levels in psoriasis patients
. Braz J Med Biol Res. 2015年8月；48(8):711-4]、白斑病[Kuala M等人，
Reduced serum brain-derived neurotrophic factor in patients with first onset vitiligo
. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014年12月12日；10:2361-7])中之皮膚發炎及搔癢且由此亦可施加皮膚抗老化及再生效應。除對BDNF之調節作用外，d-美沙酮可經由存在於角質細胞上之類鴉片受體[Slominski AT.
On the Role of the Endogenous Opioid System in Regulating Epidermal Homeostasis
. Journal of Investigative Dermatology. 2015；135,333-334]且藉由阻斷周邊NMDAR [Fuziwara S等人，
NMDA-type glutamate receptor is associated with cutaneous barrier homeostasis
. J Invest Dermatol. 2003 Jun；120(6):1023-9]來減輕見於許多皮膚疾病中之皮膚發炎。經由上文所概述之機制，亦可藉由全身性或局部d-美沙酮來治療皮膚及皮膚附屬物(包含頭髮)之老化、來自癌症治療(包含外部放射療法)之加速皮膚老化。 搔癢係皮膚病之常見症狀且在一些情況下亦可有助於疾病過程本身。d-美沙酮可經由其中心及周邊NMDA阻斷作用[Haddadi NS等人，Peripheral NMDA Receptor/NO System Blockage Inhibits Itch Responses Induced by Chloroquine in Mice. Acta Derm Venereol. 2017年5月8日；97(5):571-577]且在經局部投與時經由周邊類鴉片受體結合(Iwaszkiewicz KS等人，Targeting peripheral opioid receptors to promote analgesic and anti-inflammatory actions. Front Pharmacol 2013；4: 132-137)來緩解皮膚發炎、搔癢及相關皮膚病況。亦可由此藉由經局部或全身性投與之d-美沙酮來改善濕疹及自體免疫病症之皮膚表現。
運動困難
運動困難係不隨意肌運動，其自發發生於杭丁頓氏症(HD)中且發生於長期治療帕金森氏病(左旋多巴誘導之運動困難；LID)或精神分裂症(遲發性運動病症，TD)之後。遲發性運動病症係異常不隨意運動之症候群，其係作為長期抗精神病藥療法之併發症來發生。儘管運動困難之病理生理學仍未完全闡明，但可能涉及由過量麩胺酸能活性所致之紋狀體腦啡肽能神經元變化。 根據最新研究(Konitsiotis S等人，Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism on neuroleptic-induced orofacial dyskinesias. Psychopharmacology (Berl). 2006年4月；185(3):369-77)，NMDA受體阻斷劑、尤其針對含有NR2B亞單元之NMDA受體展示選擇性者可尤其有效用於治療遲發性運動病症。 在Andreassen, O.A.等人之研究[
Inhibition by memantine of the development of persistent oral dyskinesias induced by long-term haloperidol treatment of rats
. British Journal of Phamacology. 1996；119,751-757]中發現，藉由美金剛可預防由氟派醇(haloperidol)誘導之持久性遲發性運動病症類似症-空洞咀嚼運動(VCM)。此發現支持以下理論：過度NMDA受體刺激可為大鼠持久性VCM亦及由此人類個體TD之潛在發生機制。 在另一研究[Andreassen, O.A.等人，
Memantine attenuates the increase in striatal preproenkephalin mRNA expression and development of haloperidol-induced persistent oral dyskinesias in rats
. Brain Res. 2003；24；994(2):188-92]中，美金剛抑制藉由20週氟派醇投與誘導之氟派醇誘導性持久性空洞咀嚼運動(VCM)。 Naidu, P.S.I.等人[
Excitatory mechanisms in neuroleptic-induced vacuous chewing movements (VCMs): possible involvement of calcium and nitric oxide
. Behav. Pharmacol. 2001年6月；12(3):209-16]暗示NMDA受體涉及氟派醇誘導性VCM，且亦表明可靶向亦藉由NMDA拮抗劑調控之鈣及一氧化氮路徑。 如由發明者所展示，d-美沙酮可阻斷過度活性NMDA受體且潛在地預防神經元中之過量鈣流入、線粒體毒性及NO產生，從而降低神經元對麩胺酸鹽介導之興奮毒性之易損性並誘導BDNF產生。眾所周知，神經營養生長因子會促進神經元存活並引起中樞神經系統之再生。諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性(由此調控麩胺酸鹽路徑)及NE再攝取抑制，且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療不同病因之運動困難及肌張力障礙(包含與杭丁頓氏症有關之運動困難)、治療PD及精神分裂症之獨特優點。
自發性震顫
自發性震顫(
ET
)係成人中之最常見運動病症之一且可為失能性。儘管疾病過程係良性的，但藉由酒精攝入進行改善可在一些患者中引起與酒精濫用相關之併發症。ET之藥物治療仍不能令人滿意。需要用於具有來自當前所批准治療之不適當反應或不耐受副效應之患者之其他療法。 已展示，美金剛對小腦及下橄欖神經元施加神經保護性效應且在動物模型中具有抗顫抖效應(Iseri PK等人，The effect of memantine in harmaline-induced tremor and neurodegeneration. Neuropharmacology. 2011年9月；61(4):715-23)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性(由此調控麩胺酸鹽路徑)及NE再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療自發性震顫及其他顫抖及運動病症之獨特優點。
聽力損害
感覺神經聽力損害與螺旋神經節神經元(SGN)之損害有關。SGN係自耳朵至腦傳遞聽覺資訊來之雙極神經元。SGN對於維持正常聽力係不可缺少的且其存活主要取決於基因及環境相互作用。涉及SGN之噪音誘導性、毒性、感染性、發炎性及神經退化性疾病係感覺神經聽力損害之可能病因。除噪音暴露外，其他基因及環境因素(例如耳毒性藥物、其他毒素、過度使用行動電話/智彗型電話及基因因素)可潛在地導致損失SGN並由此導致感覺神經聽力損害。 據信，損害之一種可能機制涉及麩胺酸鹽興奮毒性。NMDAR拮抗劑可用於暴露後治療並預防進一步之損害[Imam, L.等人，
Noise-induced hearing loss: a modern epidemic?
Br J Hosp Med (Lond). 2017年5月2日；78(5):286-290]。已廣泛接受，麩胺酸鹽係哺乳動物腦中之重要興奮性神經傳遞質，但過量麩胺酸鹽可引起「興奮毒性」且在一些損傷及疾病(例如腦缺血、創傷性腦病症、HIV及神經退化病症)中引起神經元死亡。使大鼠暴露於過量麩胺酸鹽會產生高頻聽力損失。而且，螺旋神經節之基底、高頻相關部分中之神經元發生明顯選擇性減少，但並未發現損失毛細胞。創傷性聲音暴露、胺基醣苷抗生素、耳蝸缺血或創傷性/感染、自體免疫疾病皆導致自內毛細胞至突觸間隙過度釋放麩胺酸鹽。麩胺酸鹽興奮毒性主要經由過度活化麩胺酸受體以觸發大量Ca
2+
流入神經元中來引起神經元細胞死亡。載有Ca
2+
之線粒體生成活性含氧物(ROS)，包括超氧化物及一氧化氮[Bai, X.I.等人，
Protective Effect of Edaravone on Glutamate-Induced Neurotoxicity in Spiral Ganglion Neurons
. Neural Plast 2016；2016:4034218]。 由發明者展示類似於美金剛具有在微莫耳濃度範圍內之NMDAR親和力且潛在地增加血清BDNF含量之新穎藥物(如d-美沙酮)很可能預防麩胺酸鹽興奮毒性發揮作用之許多神經病狀之惡化，包含預防、治療或減弱感覺神經聽力損失。另外，d-美沙酮亦可用於已發現與低BDNF含量有關之耳鳴[Coskunoglu, A.等人，Evidence of associations between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels and gene polymorphisms with tinnitus. Noise Health. 2017年5月-6月；19(88):140-148]。
嗅覺及味覺損害
嗅覺(及因此味覺)可因遺傳性、退化性、毒性、感染性、腫瘤性、發炎性及創傷性病因而受損。成人神經發生係源自神經幹細胞之增殖及分化。嗅上皮能夠在整個生命中連續再生嗅覺受體神經元。Frontera, J.L.等人[
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression in normal and regenerating olfactory epithelium of Xenopus laevis
. Ann Anat. 2015年3月；198:41-8]證實，在嗅上皮及嗅球中表現及存在BDNF：在正常生理學條件中，神經膠細胞及幹細胞表現嗅上皮以及嗅球中顆粒細胞中之BDNF。此外，在相同文章中，在大量再生期間，Frontera等人亦展現表現BDNF之基底細胞顯著增加且嗅球及神經中之BDNF有所增加。總而言之，該等結果表明，BDNF在嗅覺系統之維持及再生中發揮重要作用。 McDole, B.等人之研究[
BDNF over-expression increases olfactory bulb granule cell dendritic spine density in vivo
. Neuroscience. 2015年9月24日；304:146-60]之結果指示，增加內源性BDNF之含量可促進嗅球顆粒細胞上之樹突棘之成熟及/或維持。遺忘型輕度認知損害(AMCI)通常進展成阿茲海默氏病。在Turana, Y.等人之研究[
Combination of Olfactory Test, Pupillary Response Test, BDNF Plasma Level, and APOE Genotype
. Int J Alzheimers Dis. 2014；2014:912586]中，低BDNF血漿含量與嗅覺缺陷及aMCI顯著相關(P ＜ 0.05)。腦源神經營養因子(BDNF)與通常特徵在於嗅覺損害之神經退化疾病(例如阿茲海默氏病及帕金森氏病)相關。 Tonacci, A.等人發現，BDNF基因Val66Met之特異性單核苷酸多型性(其調節BDNF蛋白之細胞內輸送及活性依賴性分泌)與嗅覺損害有關，從而突出顯示BDNF嗅覺功能之神經保護性效應[Tonacci等人，
Brain-derived neurotrophic factor (Val66Met) polymorphism and olfactory ability in young adults
. J Biomed Sci. 2013年8月7日；20:57]。 最新研究(Uranagase A等人，BDNF expression in olfactory bulb and epithelium during regeneration of olfactory epithelium. Neurosci Lett. 2012年5月10日；516(1):45-9)表明，嗅上皮中之BDNF有助於早期再生，且嗅球中之BDNF可用於嗅覺受體神經元之晚期再生。Ortiz-Lopez, L.等人在2017年之研究[
Human neural stem/progenitor cells derived from the olfactory epithelium express the TrkB receptor and migrate in response to BDNF
. Neuroscience. 2017年7月4日；355:84-100]展示，衍生自嗅上皮之人類神經幹細胞/祖細胞表現TrkB受體且因應於BDNF而發生遷移。 嗅覺功能障礙顯著影響身體健康、生活品質、營養狀態以及每日安全性且與增加之死亡率有關(Attems J等人，Olfaction and Aging: A Mini-Review. Gerontology. 2015；61(6):485-90)。可增加BDNF含量之藥物(如d-美沙酮)可能能夠減緩(進展)、預防及逆轉由不同病因、疾病及其治療(包含癌症治療)引起之嗅覺損害(包含嗅覺減退及嗅覺障礙)。 味覺功能障礙亦可顯著影響身體健康、生活品質、營養狀態以及每日安全性。味覺神經元之存活依賴於BDNF；Bdnf(-/-)小鼠中之50%之該等神經元會死亡(Patel AV等人，Lingual and palatal gustatory afferents each depend on both BDNF and NT-4, but the dependence is greater for lingual than palatal afferents (J Comp Neurol. 2010年8月15日；518(16):3290-301)。可增加BDNF含量之藥物(如d-美沙酮)可能能夠減緩(進展)、預防及逆轉由不同病因、疾病及其治療(包含癌症治療)引起之味覺損害(包含味覺減退及味覺障礙)。
偏頭痛、頭痛群及其他頭痛
有跡象表明，NMDA受體系統及NET可與偏頭痛、頭痛群及其他頭痛之發病機制有關[Nicolodi, M.等人，
Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications
. Int J Clin Pharmacol Res. 1995；15(5-6):181-9；Nicolodi, M.等人，
Modulation of excitatory amino acids pathway: a possible therapeutic approach to chronic daily headache associated with analgesic drugs abuse
. Int J Clin Pharmacol Res. 1997；17(2-3):97-100；Roffey, P.等人，
NMDA receptor blockade prevents nitroglycerin-induced headaches
. Headache. 2001年7月-8月；41(7):733；Farinelli, I.等人，
Future drugs for migraine
. Intern Emerg Med. 2009年10月；4(5):367-73]。美金剛係一種NMDA拮抗劑，其已成功地用於治療及預防頭痛[Lindelof, K.I.等人，
Memantine for prophylaxis of chronic tension-type headache--a double-blind, randomized, crossover clinical trial
. Cephalalgia. 2009年3月；29(3):314-21；Huang, L.等人，
Memantine for the prevention of primary headache disorders
. Ann Pharmacother. 2014年11月；48(11):1507-11；Noruzzadeh R等人，Memantine for Prophylactic Treatment of Migraine Without Aura: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Headache. 2016年1月；56(1):95-103)。 已成功地使用l-美沙酮[Sprenger, T.等人，
Successful prophylactic treatment of chronic cluster headache with low-dose levomethadone
. J Neurol. 2008年11月；255(11):1832-3]及外消旋美沙酮(Ribeiro, S.等人，
Opioids for treating nonmalignant chronic pain: the role of methadone
. Rev Bras Anestesiol. 2002年9月；52(5):644-51]來治療患有難治性及復發性頭痛(包含偏頭痛、非典型頭痛症候群、每日頭痛、頭痛群)之患者。 在自美沙酮換藥至嗎啡之患者之最新研究[Glue, P.等人，
Switching Opioid-Dependent Patients From Methadone to Morphine: Safety, Tolerability, and Methadone Pharmacokinetics
. Clin Pharmacol. 2016年8月；56(8):960-5]中，最常見副效應係頭痛、噁心及頸痛，從而表明突然失去美沙酮對該等症狀(偏頭痛之典型症狀)之保護作用。最新綜合分析表明，BDNF rs6265及rs2049046多型性與常見偏頭痛有關[Cai, X.等人，
The association between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and migraine: a meta-analysis
. J Headache Pain. 2017 18(1):13]。發現慢性偏頭痛患者具有較低含量之BDNF [Martins, L.B.等人，
Migraine is associated with altered levels of neurotrophins
. Neurosci Lett. 2015年2月5日；587:6-10]。低睪固酮與偏頭痛及頭痛群有關(Glaser R,等人，Testosterone pellet implants and migraine headaches: a pilot study. Maturitas. 2012年4月；71(4):385-8. Stillman MJ. Testosterone replacement therapy for treatment refractory cluster headache. Headache. 2006年6月；46(6):925-33)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性及NE再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量，且上調睪固酮含量，同時並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療及預防偏頭痛及其他頭痛之獨特優點。
由急性酒精戒斷引起之神經症狀
興奮性神經傳遞質之累積可部分地介導各種見於酒精戒斷中之神經症狀，例如震顫性譫妄、頭痛、出汗、譫妄、顫抖發作及幻覺。睪固酮及BDNF在急性酒精戒斷期間顯著降低(p ＜ 0.001) (A. Heberlein等人，Association of testosterone and BDNF serum levels with craving during alcohol withdrawal. Alcohol 54 (2016) 67e72)。上述發現表明，具有NMDA拮抗作用且現由發明者展示會增加睪固酮及BDNF含量之d-美沙酮可用於治療酒精戒斷之急性神經症狀及體徵(例如頭痛、譫妄、顫抖、發作及幻覺)。亦可藉由d-美沙酮來治療由酒精戒斷引起且可能由興奮毒性介導之高血壓，如下文之實例及血壓部分中所展示。
纖維肌痛
有跡象表明，NMDA受體系統及NET以及異常含量之BDNF可與纖維肌痛之發病機制有關。美金剛已成功地用於纖維肌痛[Olivan-Blázquez, B.等人，
Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: A double-blind, randomised, controlled trial with 6-month follow-up
. Pain. 2014年12月；155(12):2517-25]。已報導，美沙酮可成功地用於纖維肌痛[Ribeiro, S.等人，
Opioids for treating nonmalignant chronic pain: the role of methadone
. Rev Bras Anestesiol. 2002年9月；52(5):644-51]。 基於發明者之集體工作，如先前所假設，在使用美沙酮治療類鴉片成癮之患者子組中觀察到之持久性身體疼痛及或在逐漸減少美沙酮時之疼痛可能並非延長戒斷之症狀，但可代表潛伏性纖維肌痛之顯現。另外，低睪固酮含量與纖維肌痛發生有關(White HD等人，Treatment of pain in fibromyalgia patients with testosterone gel: Pharmacokinetics and clinical response. Int Immunopharmacol. 2015年8月；27(2):249-56)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性及NE再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量及睪固酮含量，且潛在地調節神經外麩胺酸受體，同時並無類鴉片活性及致精神錯亂效應且較為安全並耐受良好)可提供用於治療及預防纖維肌痛之獨特優點。
周邊神經系統 (PNS) 疾病及自主神經機能異常
BDNF係感覺神經元中在周邊神經損傷之後上調之唯一神經營養因子；發現BDNF可誘導損傷感覺神經元中之細胞體反應並增加其延伸神經突之能力(Geremia NM等人，Endogenous BDNF regulates induction of intrinsic neuronal growth programs in injured sensory neurons. Exp Neurol. 2010年5月；223(1): 128-42)。已發現，較高含量之BDNF與關於神經病變秩和評分之較低評分相關(NRSS) [Andreassen, C.S.I.等人，
Expression of neurotrophic factors in diabetic muscle--relation to neuropathy and muscle strength
. Brain. 2009年10月；132(Pt 10):2724-33]。研究者發現，BDNF刺激較迅速之周邊神經再生(Vögelin E等人，Effects of local continuous release of brain derived neurotrophic factor (BDNF) on peripheral nerve regeneration in a rat model. Exp Neurol. 2006年6月；199(2): 348-53)。 諸如d-美沙酮等新穎藥物(其組合NMDA拮抗活性及NE再攝取抑制且潛在地增加BDNF含量，但並無類鴉片活性，且較為安全並耐受良好)可提供用於治療不同病因之周邊神經病及糖尿病(包含其CNS以及PNS神經症狀及表現)之獨特優點。周邊神經病可由代謝病症(包含糖尿病及代謝症候群)、發炎性及自體免疫疾病、感染、血管疾病、創傷及神經毒素(包含藥物)、放射療法及基因疾病(包含遺傳性感覺及自主神經病)引起。除感覺及運動缺陷外，周邊神經病亦可引起自主神經機能異常。除由PNS功能障礙引起之自主神經機能異常外，自主神經機能異常亦可由CNS功能障礙(包含帕金森氏病及多系統萎縮)或由CNS及CNS功能障礙(如在家族性自主神經機能異常中)引起(Axelrod FB. Familial dysautonomia. Muscle & Nerve 2004；29 (3):352-363)。
內分泌及代謝病症及下丘腦 - 垂體軸病症
如實例中所詳述，發明者發現，d-美沙酮上調睪固酮之血清含量。應注意，三名測試患者中之兩名在基線處具有低睪固酮含量(定義為血清睪固酮＜ 7.6 nMol/L)且所有三名患者根據專家導則可為在特定症狀及體徵存在下用於睪固酮補充之候選者(Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, Corona G, Ferlin A, Francavilla S, Santi D, Maggi M. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest. 2015年1月；38(1):103-12)。 基線處之此低睪固酮含量尤其重要，此乃因其表明測試個體可具有產生低睪固酮含量之下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)之異常。 如在本申請案之若干部分中所指示，d-美沙酮係非競爭性低親和力開放通道NMDAR拮抗劑，其可以高於預期濃度之濃度到達CNS且由此到達下丘腦神經元，並對該等神經元上之病理學開放NMDAR選擇性施加其作用。儘管基於所測試3/3個體中之少量個體發現d-美沙酮上調人類中之睪固酮血清含量，但該等結果亦與相同患者中之BDNF含量相關，從而達成相關性之統計學顯著性。鑒於類鴉片之已知睪固酮降低效應，該等結果對於熟習此項技術者而言尤為意外(Vuong C等人，The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev. 2010年2月；31(1):98-132)。儘管較為意外，但該等結果由活體外(Mahachoklertwattana P等人，N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors mediate the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) by NMDA in a hypothalamic GnRH neuronal cell line (GT1-1). Endocrinology. 1994年3月；134(3):1023-30)及活體內(Estienne MJ1, Barb CR. Modulation of growth hormone, luteinizing hormone, and testosterone secretion by excitatory amino acids in boars. Reprod Biol. 2002年3月；2(1):13-24)實驗工作間接支持，從而展示氯胺酮(一種與d-美沙酮作用於開放NMDAR之相同位點之NMDA拮抗劑)可增加公豬中之睪固酮含量。 儘管已展示睪固酮及BDNF由d-美沙酮潛在地上調且可假設此上調係由對於功能障礙下丘腦神經元之NMDAR拮抗作用所調介，但亦假設，此相同機制可涉及下丘腦及垂體中以類似方式調控之所有主軸(包含下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)及下丘腦-垂體-性腺軸(HPG))及藉由腦垂體後葉素進行之催產素及加壓素分泌，其皆可由此潛在地由諸如d-美沙酮等藥物予以調控。對下丘腦神經元之此作用機制對於調控許多可藉由繼發於NMDAR調介性興奮毒性之異常作用之下丘腦神經元影響的身體功能具有深遠意義。因此，d-美沙酮對下丘腦神經元之病理學開放NMDAR之作用可不僅影響睪固酮/BDNF (如本申請案中所呈現之研究主題所展示)，且亦可調控由藉由下丘腦神經元分泌之所有其他因子(包含促皮質素釋放激素、多巴胺、生長激素釋放激素、體抑素、促性腺激素釋放激素及促甲狀腺素釋放激素、催產素及加壓素)及由此由藉由垂體腺釋放之因子(包含促腎上腺皮質激素、甲狀腺刺激激素、生長激素激濾泡素、黃體促素、泌乳素)所管控之身體功能及藉由該等因子所活化及調控的腺體、激素及功能(腎上腺、甲狀腺、性腺、性功能、骨質量及肌肉質量、血壓、糖血症、心臟及腎功能、紅血球產生、免疫系統等)。 最後，儘管靶向CNS及下丘腦之興奮毒性之病因可為邏輯治療策略，但在許多情況下，此策略變得不切實際或不可能，且藉由諸如d-美沙酮等藥物調控異常作用之NMDAR則可變為潛在治療靶，此不僅適用於NS疾病，且亦適用於內分泌-代謝功能障礙及疾病(包含本申請案中所列示者)。 總而言之，由過度活性NMDAR引起之下丘腦神經元失調可藉由諸如d-美沙酮等藥物來恢復，該藥物可僅在NMDAR在病理學上(例如)藉由過量神經傳遞質(例如麩胺酸鹽)過度刺激之情形下阻斷NMDAR。 d-美沙酮由此可變成下丘腦神經元上之NMDAR過動係促成因子之許多疾病及病狀中之治療靶。 亦可成功地藉由可潛在地調控下丘腦神經元中之NMDAR之藥物(如d-美沙酮) 來治療飲食病症(Stanley BG等人，Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control. Am J Physiol. 1996年2月；270(2 Pt 2):R443-9)。 除對性動力及性功能之熟知代謝效應及效應外，睪固酮似乎亦誘導針對氧化壓力之神經保護(Chisu V, Manca P, Lepore G, Gadau S, Zedda M, Farina V. Testosterone induces neuroprotection from oxidative stress. Effects on catalase activity and 3-nitro-L-tyrosine incorporation into alpha-tubulin in a mouse neuroblastoma cell line. Arch Ital Biol. 2006年5月；144(2):63-73)。來自此研究之結果表明，睪固酮可用於預防或逆轉由正常老化及加速老化(由疾病及其治療引起)引起之氧化損害。 實驗結果證實，睪固酮對神經元可塑性及神經元置換之至少一些效應係由BDNF調介(Rasika S, Alvarez-Buylla A, Nottebohm F. BDNF Mediates the Effects of Testosterone on the Survival of New Neurons in an Adult Brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994年8月16日；91(17):7854-8)。此所提機制與見於每天使用25 mg d-美沙酮治療之人類個體中之增加之BDNF及睪固酮相關；睪固酮及BDNF之組合上調進一步證實，除預防由正常及加速老化引起之神經衰退、眼病及肥胖症以及代謝症候群適應症(包含血壓升高、高血糖、體脂(包含肝脂)過量及膽固醇或甘油三酯含量異常)外，d-美沙酮可有效用於所有神經疾病及本申請案中所主張之其他病狀。Wickramatilake CM等人發現，睪固酮與HDL-膽固醇之間具有顯著正關聯(r = 0.623, P = 0.001)，而發現睪固酮與LDL-膽固醇之間具有負關聯(r = -0.579, P = 0.001)。睪固酮與HDL-膽固醇之間之此所觀察關聯表明，激素對心血管疾病具有保護效應(Wickramatilake CM等人，Association of serum testosterone with lipid abnormalities in patients with angiographically proven coronary artery disease. Indian J Endocrinol Metab. 2013年11月-12月；17(6): 1061-1065)。低睪固酮似乎對脂質特徵具有不良效應且由此代表高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、高LDL-C及低HDL-C之風險因子，從而證實在男性中維持適當睪固酮含量較為重要。(Zhang N等人，The relationship between endogenous testosterone and lipid profile in middle-aged and elderly Chinese men. European Journal of Endocrinology. (2014) 170, 487-494。) 最後，性腺機能減退之老年男性中之睪固酮代替療法可經由降低總膽固醇及致動脈粥樣化部分之LDL-膽固醇而對脂質代謝具有有益效應，且HDL-膽固醇含量或其子部分HDL2-C及HDL3-C並無顯著變化。(Zgliczynski S等人，Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis. 1996年3月；121(1):35-43)。 對脂質代謝之上述效應亦可改善肝酒精性及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)以及酒精性及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD及NASH與代謝症候群(den Boer M等人，Hepatic steatosis: a mediator of the metabolic syndrome. Lessons from animal models. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004年4月；24(4):644-9. Epub 2004)及類似於低睪固酮狀態中所見特徵之經改變脂質特徵有關。對於統計學分析而言，增加脂肪變性等級與增加總膽固醇值(P值-0.001)、LDL (P值-0.000)及VLDL (P值-0.003)及降低HDL (P值-0.000)顯著相關(Mahaling DU等人，Comparison of lipid profile in different grades of non-alcoholic fatty liver disease diagnosed on ultrasound. Asian Pac J Trop Biomed. 2013年11月；3(11): 907-912)。 總而言之，諸如d-美沙酮等藥物(其較為安全並耐受良好，在預計維持對NMDA受體、NET系統及SERT系統之調節作用之劑量下並無類鴉片活性及致精神錯亂效應，且潛在地上調BDNF及睪固酮)可用於治療一或多種與代謝症候群有關之異常(例如高血壓、高血清葡萄糖含量、脂質特徵異常、體脂增加及肝脂增加，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。d-美沙酮之該等作用亦可預防心血管疾病(包含冠狀動脈疾病、腦血管疾病及周邊血管疾病)之發作及進展。應注意，認知衰退及阿茲海默氏病與生殖激素(包含睪固酮)之下降有關(Gregory CW及Bowen RL. Novel therapeutic strategies for Alzheimer's disease based on the forgotten reproductive hormones. Cell Mol Life Sci. 2005年2月；62(3):313-9)。 儘管老年男性中之補充睪固酮之風險益處存在爭論，但睪固酮含量降低與認知功能下降明顯相關(Yeap BB. Hormonal changes and their impact on cognition and mental health of ageing men. Maturitas. 2014年10月；79(2):227-35)。 除神經疾病及年齡相關性認知下降外，藉由d-美沙酮上調睪固酮/BDNF亦可改善其他醫學老化併發症(例如肌少症)。肌少症在臨床上定義為損失肌肉質量且具有功能衰退(走動速度或距離或握力)。因肌少症係老年人之脆弱、髖部骨折、失能及死亡之主要指示，故研發預防其且治療其之藥物迫在眉睫(Morley JE．Pharmacologic Options for the Treatment of Sarcopenia. Calcif Tissue Int. 2016年4月；98(4):319-3)。藉由預防肌肉質量損失及體脂減少，d-美沙酮很可能預防在老化時所看到之強度及耐力之進展性損失。 亦可藉由上調睪固酮及BDNF之藥物(如d-美沙酮)來治療骨質疏鬆症及代謝症候群。 除對性動力及性功能以及整體能階之已知效應外，睪固酮亦展示可逆轉代謝症候群之主要特徵。代謝症候群及2型糖尿病影響了四分之一之美國成人群體，其已被視為第21世紀之最重大公共健康威脅。外源性睪固酮補充之風險益處尚未明確確立(Kovac JR, Pastuszak AW, Lamb DJ, Lipshultz LI. Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients with metabolic syndrome. Postgrad Med. 2014年11月；126(7):149-56)。最新綜合分析支持睪固酮對體組成以及葡萄糖及脂質代謝之正面效應之觀點。另外，亦觀察到對體組成之顯著效應，從而表明睪固酮補充可用於治療及預防肥胖症(Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, Vignozzi L, Aversa A, Zitzmann M, Saad F, Mannucci E, Maggi M. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest. 2016年9月；39(9):967-81)。
癲癇及睪固酮
睪固酮可具有抗發作活性且已展示睪固酮源3α-雄固烷二醇係腦中之內源性保護性神經類固醇(Reddy DS. Anticonvulsant activity of the testosterone-derived neurosteroid 3alpha-androstanediol. Neuroreport. 2004年3月1日；15(3):515-8)。睪固酮可減少患有癲癇之男性之發作。Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and reproductive steroids. Herzog AG1. Psychosomatics. 1999年3月-4月；40(2):102-8。上調睪固酮可降低癲癇性患者中之發作頻率(Taubøll E等人，Interactions between hormones and epilepsy. Seizure. 2015年5月；28:3-11. Frye CA. Effects and mechanisms of progestogens and androgens in ictal activity. Epilepsia. 2010年7月；51-增刊3:135-40)。性腺低能症及低睪固酮或雌激素含量亦與許多神經病症(例如癲癇、共濟失調、髓鞘形成障礙、神經肌肉疾病、運動病症、智力遲鈍及耳聾)顯著相關，從而表明其可能具有因果或非因果關係。(Alsemari A. Hypogonadism and neurological diseases. Neurol Sci. 2013年5月；34(5):629-38)。因外源性睪固酮代替療法攜帶潛在風險(Gabrielsen JS, Najari BB, Alukal JP, Eisenberg ML. Trends in Testosterone Prescription and Public Health Concerns. Urol Clin North Am. 2016 May；43(2):261-71)，故藉由潛在地作用於下丘腦神經元之異常作用之NMDAR來上調內源性睪固酮及BDNF含量之藥物(如d-美沙酮)很可能較為有益且並無外源性睪固酮的副效應及風險。 性腺低能症係類鴉片療法及其他藥物之副效應。上百萬患者持續需要類鴉片止痛藥來控制中等至嚴重之慢性疼痛。類鴉片治療之一種結果係類鴉片誘導性雄激素缺陷(OPIAD)。長期使用類鴉片可經由改變下丘腦-垂體-性腺軸以及下丘腦-垂體-腎上腺軸來誘發性腺低能症。所得性腺低能症及睪酮功能不全可有助於性功能損害、性欲降低、不孕症及骨質疏鬆症(Gudin JA, Laitman A, Nalamachu S. Opioid Related Endocrinopathy. Pain Med. 2015年10月；16-增刊1:S9-15)。所有該等症狀及病狀以及代謝症候群及高血壓風險皆可藉由上調睪固酮產生之藥物(如d-美沙酮)來預防。 鑒於關於上調睪固酮及BDNF含量之效應，d-美沙酮可適用於患有以下疾病之患者：認知功能障礙，包含年齡相關性認知功能障礙及阿茲海默氏病；代謝症候群；高血壓；來自下丘腦-垂體軸失調之內分泌疾病及疾病；癲癇；組織老化，包含神經元老化、神經老化、肌肉老化(包含肌少症)、骨老化(包含骨質疏鬆症)、皮膚老化、性腺老化(包含性功能損害及性動力降低)、角膜老化(包含乾眼症候群)、視網膜老化(包含視網膜退化疾病)、年齡相關性聽力及平衡損害。可藉由上調內源性睪固酮含量及BDNF並減小興奮毒性來改善所有上述病狀(包含正常老化及其症狀及表現及由疾病及其治療(例如針對癌症之療法)引起之加速老化)。 另一適應症係任何病因之低睪固酮，包含由心理學困擾(例如抑鬱及焦慮或伴隨疾病及其治療)引起之低睪固酮。另外，可藉由d-美沙酮來治療或預防來自類鴉片療法及其他藥物或醫學治療之醫源性低睪固酮。
d- 美沙酮對血壓之效應
高血壓係心血管及腦血管疾病之主要風險因子。儘管諸多種類藥物皆具有抗高血壓作用，但現有療法存在若干缺點且需要具有改善之副效應特徵之新藥物。 為較佳地理解d-美沙酮對血壓之效應，分析來自1期多重遞增劑量d-美沙酮雙盲試驗之數據。此分析之結果呈現於本申請案之實例部分中。發明者發現，d-美沙酮治療個體中之血壓發生統計學顯著之降低。此降血壓效應伴有氧飽和度增加。 儘管平均收縮壓及舒張壓之此降低保持於安全範圍內，但其傳遞潛在地可用於治療高血壓及代謝症候群之調控效應之信號。該等個體中所看到之血壓降低可藉由下丘腦神經元處之NMDA拮抗效應以及下丘腦-垂體軸調控來調介(Gören MZ等人，F. Cardiovascular responses to NMDA injected into nuclei of hypothalamus or amygdala in conscious rats. Pharmacology. 2000年11月；61(4):257-62)：Goren之研究強烈證實，經由位於背內側核內之NMDA受體及在較小程度上經由位於下丘腦室旁核內者對血壓及心率具有強力麩胺酸能影響。Glass MJ等人之另一研究(Glass MJ等人，NMDA Receptor Plasticity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Contributes to the Elevated Blood Pressure Produced by Angiotensin II. Journal of Neuroscience, 2015, 35 (26) 9558-9567)指示，PVN神經元中之NMDA受體可塑性顯著有助於由血管收縮肽II調介之血壓升高。d-美沙酮之此潛在作用機制表明，其可具有作為新穎抗高血壓劑之許多優點，此乃因藉由調控功能障礙性下丘腦神經元，其預計並無使用常用抗高血壓藥所看到之副效應。降低血壓所觀察效應之其他可能機制包含可能經由阻斷L-型鈣通道直接血管舒張[Tung KH等人，
Contrasting cardiovascular properties of the µ-opioid agonists morphine and methadone in the rat
. Eur J Pharmacol 2015年9月5日；762:372-81]。因患有高血壓之許多患者需要一種以上藥物來成功控制血壓，故d-美沙酮亦可為極有用之輔助療法。 最後，諸如d-美沙酮等藥物(除對周邊神經處之CNS及PNS NMDA 受體之活性外，其亦影響兒茶酚胺再攝取及血清素再攝取，施加NMDAR拮抗作用且上調BDNF及睪固酮含量並降低血壓，且由此改善神經性功能障礙(發育性或退化性或毒性)及胃腸系統、心血管系統、呼吸系統及腎系統之興奮毒性功能障礙)亦可減小具有NMDAR之非神經元細胞中之興奮毒性。舉例而言，胃腸系統(包含胰臟細胞且由此施加代謝效應(例如葡萄糖調控)；GI細胞之興奮毒性亦可引起GI症狀，例如噁心)、心血管系統(由此影響心臟病理學，包含抗心律不整效應及抗缺血效應)、呼吸系統(影響氣喘及其他呼吸症狀)、生殖系統及腎系統以及皮膚系統中之非神經元細胞[Gill SS.及Pulido OM.
Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology
. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223]。對周邊細胞之該等NMDAR阻斷效應可對於治療可污染食物之毒素(例如軟骨藻酸及食物添加劑或增強劑(麩胺酸鹽及天門冬胺酸鹽樣產品))之急性及慢性暴露尤其重要。另外，除如上文所概述潛在地作用於神經元細胞及非神經元細胞中之CNS NMDA受體層面及周邊NMDA受體外，d-美沙酮亦可藉由調控下丘腦神經元層面之NMDA受體來施加其藥理學作用，且由此d-美沙酮可潛在地調控下丘腦-垂體軸並影響處於其影響下之所有器官，如藉由d-美沙酮關於上調睪固酮並降低血壓之效應所例示且如發明者在上文部分及實例部分中所詳述。 美沙酮類似物及其他類鴉片之立體化學特異性 在美沙酮類似物及其他歸類為類鴉片之藥物中，少數物質對類鴉片受體之立體化學親和力類似於由美沙酮及其異構體展示之立體化學親和力：一種異構體對類鴉片受體之親和力遠低於外消旋物或其對掌性對應體。該等具有臨床可忽略類鴉片性效應之異構體很可能代之以對其他系統(例如NMDAR、SERT、NET)具有臨床顯著之非立體特異性作用或對K、Na、Ca通道具有作用，如針對美沙酮所闡述。在不存在類鴉片性效應下，該等類鴉片藥物異構體之非類鴉片效應可潛在地治療本申請案中針對d-美沙酮及尤其針對d-異美沙酮及l-嗎拉胺所概述相同之疾病及病狀及其症狀及表現，該等藥物亦可適於治療疼痛且治療精神病學症狀(包含抑鬱)。該等化合物之一些實例由此包含： 1)異美沙酮以及其異構體d-異美沙酮及l-異美沙酮：d-異美沙酮之功效小於l-異美沙酮50倍； 2)嗎拉胺以及其異構體d-嗎拉胺及l-嗎拉胺：d-嗎拉胺係美國之第一類管製藥物，此乃因其具有高類鴉片性功效、高濫用潛力及高度精神愉快效應；然而，d-嗎拉胺在某些歐洲國家於臨床中用作止痛劑；l-嗎拉胺代之以具有可忽略類鴉片結合活性(d-嗎拉胺在小鼠熱板測試中之功效強於l-嗎拉胺700倍)；l-嗎拉胺可由此對其他系統(例如NMDA受體系統、SERT、NET)具有臨床顯著作用或對K、Na、Ca通道具有作用(如上文所概述)，且並不干擾類鴉片性效應；另外，d-嗎拉胺之高度精神愉快效應可源於類鴉片效應以及並非立體化學特異性之其他效應(例如對NMDAR、SERT、NET之效應或對K、Na、Ca通道之作用)，或可排他性地源於該等非類鴉片機制，從而傳遞信號表明l-嗎拉胺更加可能用於治療與本申請案中針對d-美沙酮所概述相同之疾病及病狀及其症狀及表現且另外用於治療疼痛並用於治療精神異常(包含抑鬱)、對心境之效應尤其重要且已針對d-美沙酮揭示但未針對d-異美沙酮或l-嗎拉胺揭示之病狀。類似差異存在於菲那索酮及其異構體以及地恩丙胺及其異構體中。[The steric factor in medicinal chemistry；dissymetric probes of pharmacological receptors (Opioid ligands part 2): A. F. Casy. 503-543 pp. 1993. Plenum Press]。丙氧芬係該等類鴉片性藥物之另一實例：儘管外消旋物及右丙氧芬因其類鴉片性作用已用作止痛藥，但左旋對掌性對應體、左丙氧芬不具有臨床有意義之類鴉片效應(國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)。PubChem Compound Database；CID=200742, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/200742 (在2018年1月30日獲得)且由此可代之以對其他系統(例如NMDAR、SERT、NET)具有臨床顯著之非立體特異性作用或對K、Na、Ca通道具有作用，從而可用於本申請案中所概述之適應症。 針對下列實例更詳細地闡述本發明之各個態樣。
實例
發明者基於其實驗及臨床研究以及其聯合經歷已發現，藉由調節NMDA、NET及/或SERT系統並潛在地增加BDNF含量及睪固酮含量且藉由調節K
+
、Ca
2+
及Na
+
細胞電流，諸如d-美沙酮等物質可不僅有效用於疼痛及精神病學症狀，且亦可用於治療或預防NS病症以及其神經症狀及表現，且用於改善認知功能。另外，尤其在病症、症狀或表現與興奮毒性、低BDNF含量及低睪固酮含量或NET及或SERT異常及/或細胞K
+
、Ca
2+
及Na
+
電流有關時，發明者已發現該等效應可如何具有治療性。 為證實d-美沙酮在治療或預防人類之NS病症及其神經症狀或表現或改善認知功能、內分泌代謝病症、眼病、與老化有關之病症中之臨床效能，發明者實施新穎之臨床及臨床前研究(闡述於下文中)。總而言之，該等研究展示：(1) d-美沙酮在某些劑量下(例如在最高200 mg之劑量下)並無致精神錯亂效應；(2) d-美沙酮在安全及潛在有效劑量下並無類鴉片效應(包含認知副效應)；(3)在預計有效結合至個體之NMDA受體及NET並增加BDNF及睪固酮含量且並不引起臨床顯著之QTc延長之劑量下，d-美沙酮遵循線性藥物動力學(「PK」)；(4)在經皮下投與之後，d-美沙酮以高於全身性濃度(ng/ml，血漿濃度) 3.5 (10 mg/kg) - 4.2 (20mg/kg)倍之濃度到達CNS (ng/g，腦濃度)，從而表明在低於預期劑量之劑量下即可有效(且更為安全)；(5) d-美沙酮對HEK293細胞中所表現人類選殖NMDA NR1/NR2 A及NR1 /NR2 B受體之電生理學反應之拮抗效應在低μM範圍內，且由此潛在地在人類中施加臨床效應並可能提供神經保護；(6) d-美沙酮增加人類中之血清BDNF (經10天在25 mg/天之劑量下)；(7) d-美沙酮增加人類中之血清睪固酮(經10天在25 mg/天之劑量下)；(8)存在信號表明d-美沙酮(人類中之單一5mg d-美沙酮劑量)可改善人類中之認知功能；(9)存在信號表明投與d-美沙酮(經由在10天內每天投與25 mg d-美沙酮)可降低人類中之血糖，且存在信號表明d-美沙酮可劑量依賴性地降低大鼠增重；(10) d-美沙酮具有相當於或強於使用氯胺酮所觀察效應之活體內行為效應且適於在人類中施加臨床效應並由此可能施加神經保護；(11)已證實並表徵d-美沙酮施加於NMDAR以及NE及血清素再攝取之抑制活性，且表徵氘化d-美沙酮類似物之NMDAR效應。產生該等結果之研究詳細闡述於下文中：
實例 1 ： d- 美沙酮不展現致精神錯亂效應 ， 不展現類鴉片效應 ， 不展現對 QTc 間隔之臨床顯著效應 ， 遵循線性藥物動力學且具有血壓調控效應。
上文所列示之第一研究結果(證實致精神錯亂效應之缺乏)係一重要態樣，此乃因有效阻斷NMDA受體之藥物(如氯胺酮及MK801)涉及限制或阻止其臨床應用(尤其用於改善認知功能)之致精神錯亂效應。上文所列示之第二研究結果(缺乏中心類鴉片效應，由此缺乏類鴉片之認知副效應)亦較為重要，此乃因類鴉片效應很可能會減弱並遮蔽由非類鴉片機制調介之任何認知改善。投與具有潛在致精神錯亂或中心類鴉片效應之藥物不能用於改善認知功能之目的。研究結果展示，d-美沙酮以臨床非顯著性方式延長QTc，此亦較為重要，此乃因施加致心律失常作用之藥物係用於臨床研發之較差候選者。而且，d-美沙酮遵循線性藥物動力學(上文所列示之第四研究結果)之發現較為重要，此乃因熟習此項技術者將美沙酮視為具有較長不可預測半衰期以及延遲服藥過量風險之藥物，且由此d-美沙酮預計會共有相同風險。 發明者實施實驗以能夠證實，d-美沙酮在活體內投與人類個體之後並不轉化成l-美沙酮(具有類鴉片相關副效應之強類鴉片)。而且，實驗證實，d-美沙酮在突然中斷後並不誘導戒斷；由此消除了直至本發明者工作為止已存在於先前技術中之關於其臨床有用性之另一擔憂。 為獲得提供該等觀點之數據，發明者在66個健康志願者中實施兩個新穎依序1期研究及兩個臨床前研究並分析。實施該等研究以表徵d-美沙酮之藥物動力學及藥效動力學參數並鑑別可調節個體之NMDA受體及NET且潛在地增加人類個體中之BDNF含量之耐受良好劑量。現闡述I期研究[單一遞增劑量研究(SAD)及多重遞增劑量研究(MAD)]：
d- 美沙酮在健康志願者 (42 個個體 ) 中之單一遞增劑量 (SAD) 研究
：對於SAD研究而言，將個體分配至下列小組中：5 mg、20 mg、60 mg、100 mg、150 mg、200 mg。在每一小組(n=8)中(200 mg小組除外)，將個體隨機分配以接受安慰劑(2個個體)或d-美沙酮(6個個體)。200 mg小組(n=2)僅包含前哨個體。每一小組包含2個前哨個體，1個接受d-美沙酮且1個接受安慰劑。在前哨個體之後至少48小時向小組中之剩餘6個個體(1個接受安慰劑)投藥。
d- 美沙酮在健康志願者 (24 個體 ) 中之多重遞增劑量 (MAD) 研究 ：
MAD研究包含以下3個小組：25 mg、50 mg及75 mg。在每一小組(n=8)中，將個體隨機分配以接受安慰劑(2個個體)或d-美沙酮(6個個體)。在連續10天中，使個體接受單一口服劑量之d-美沙酮。使個體在最後劑量之後逗留於診所中至少72小時且在最後藥物投與之後9天內返回進行3次隨訪訪視。
SAD 及 MAD 研究之匯總及結果
：該兩個新穎1期、雙盲、隨機化、安慰劑對照連續SAD及MAD研究(在健康男性及女性個體之連續小組中實施以探究d-美沙酮之安全性、耐受性及PK)證實，在基於發明者工作預計使物質有效結合至NMDA受體及NET/SERT、調節個體之K
+
、Ca
+
及Na電流並增加BDNF及睪固酮含量之劑量下，d-美沙酮較為安全。安全性評估包含評估治療急診不良事件(TEAE)、實驗室值(包含睪固酮含量)、生命體徵及心臟監測(包含心電圖(EKG)、遙測術及霍爾特監測(Holter monitoring))。生命體徵由血壓、心率、呼吸速率、氧飽和度組成。 單一劑量(最高150 mg)及多個劑量(每天一次並持續10天，最高75 mg)耐受良好；所記錄並無TEA視為在臨床上有意義。基於發明者工作，該等劑量(25-50及75 mg)之藥劑預計會結合至NMDA受體及NET/SERT且調節個體之K
+
、Ca
+
及Na電流並增加BDNF及睪固酮含量。在MAD研究中於6-7個劑量之後達成穩態，如自在SAD研究中看到之大約30小時之消除半衰期所預計。PK之線性顯示於研究之MAD部分中。 離心PK研究之PK血樣，等分，並儲存於-20℃ (±5℃)下，然後運輸至生物分析實驗室中。針對d-美沙酮及l-美沙酮藉由NWT, Inc. (Salt Lake City, UT)使用經驗證方法來分析血漿試樣。量化下限(LLOQ)為5 ng/mL。使用對掌性生物分析分析來測試d-美沙酮在活體內轉化成l-美沙酮之可能性：在所有劑量下，所有l-美沙酮濃度皆低於量化限值，因此，在投與d-美沙酮之個體中，不會轉化成l-美沙酮。此發現較為重要，此乃因避免l-異構體之效應(包含對認知功能之類鴉片副效應)對於充分利用來自d-美沙酮之認知改善至關重要。 表1-5 (下文)展示來自該等1期SAD及MAD研究之結果。
表 1 ：基線人口統計之匯總
BMI=身體質量指數，SD=標準偏差
表 2 ： d- 美沙酮之藥物動力學參數
AUC
0-24
=自時間0至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積，AUC
0-inf
=自時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積，AUC
0-last
=自時間0直至最後可量測濃度之血漿濃度-時間曲線下面積，AUC
τ
=投藥間隔之血漿濃度-時間曲線下面積，CL/F=清除率，C
max
=最大觀察血漿濃度，SD=標準偏差，t
½
=表觀終末消除半衰期，T
max
=至最大觀察血漿濃度之時間，V
d
/F=分佈體積，V
z
/F=終末分佈體積
a
具有視為不可靠之參數之個體不包含於匯總統計學中。
表 3 ： MAD 藥物動力學穩態參數
AUC
τ
=投藥間隔之血漿濃度-時間曲線下面積，CL
ss
/F=穩態清除率，C
ss
=穩態濃度，R
AUC τ
= AUC
τ
累積比，R
Cmax
= C
max
累積比，R
C 波谷
= C
波谷
累積比，SD=標準偏差
表 4 ： ≥ 3 個個體之整體中之治療急診不良事件 ， 藉由 MedDRA 優先項
MedDRA=藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
表 5 ：呼吸參數： 自基線之最大平均降低
CFB=自基線之變化，SD=標準偏差 呼吸速率之參考範圍為12至20次呼吸/min，且其氧飽和度≥95%。對於SAD研究而言，觀察期為投藥後72小時。對於MAD研究而言，呼吸速率之觀察期為自第1天至第9天在投藥後12小時及在第10天於投藥後72小時；氧飽和度之觀察期為自第1天至第10天在投藥後8小時。
a
在安慰劑組中自基線並未發生陰性降低。
b
對於呼吸速率而言，此小組自第5天開始n=5；對於氧飽和度而言，此小組在第3天且自第5天開始n=5。
生命體徵
：對於所評估之任一生命體徵參數而言，任一時間點下之平均值皆不在正常範圍之外。 下表6匯總血壓及心率自基線之平均變化。包含第1天及第10天之所有評價時間點；然而，自第2天至第9天，僅將投藥後2小時之值(亦即T
max
)匯總於表格中。在所有治療組(包含安慰劑組)中觀察到收縮壓及舒張壓之投藥後降低，但50 mg及75 mg組中自基線之變化在整個研究中始終為陰性，且總而言之，75 mg d-美沙酮組中之變化量值最大。所有治療組中之心率皆發生微小波動，但觀察到血壓具有類似模式-總而言之，75 mg組展現自基線之最大陰性變化。
表 6 ：血壓及脈搏率自基線之平均變化之匯總 ( 安全性群體 )
CFB=自基線之變化，SD=標準偏差
a
此小組自投藥前第5天開始N=5。
b
平均值包含個體9018在自第2天至第4天監測不良事件期間之生命體徵；然而，該個體並未在第2天投藥。 基線定義為在投藥前第1天。 在研究期間之所有時間點，所有平均呼吸速率及氧飽和度值皆正常。在研究過程期間，呼吸速率或氧飽和度具有較小變化。自基線之平均變化之數據匯總於表7中。總而言之，呼吸速率之大部分變化為陽性，且並無劑量-反應關係。對於氧飽和度而言，所有自基線之變化之量值皆較小(亦即≤1%)，且安慰劑組在研究過程期間主要展現陰性變化。並無個體之呼吸速率或氧飽和度值低於參考範圍。
表 7 ： 呼吸速率及氧飽和度自基線之平均變化之匯總 ( 安全性群體 )
CFB=自基線之變化，SD=標準偏差
a
對於呼吸速率而言，此小組自投藥前第5天開始N=5；對於氧飽和度而言，此小組在投藥前第3天且自第5天開始N=5。
b
平均值包含個體9018在自第2天至第4天監測不良事件期間之生命體徵；然而，該個體並未在第2天投藥。 基線定義為在投藥前第1天。
d- 美沙酮對血壓之效應
：血壓量測數據展示於上表中。該等數據展示，使用d-美沙酮治療之個體之血壓有所降低。儘管收縮壓及舒張壓之此降低保持於安全範圍內，但其傳遞潛在地可用於治療高血壓及代謝症候群以及冠狀動脈疾病(包含不穩定性心絞痛)之調控效應之信號。實際上，此實例部分中所詳述之降血壓效應及經證實在外神經組織(包含心臟及其傳導系統)上存在NMDA受體[Gill SS.及Pulido OM.
Glutamate Receptors in Peripheral Tissues: Current Knowledge, Future Research and Implications for Toxicology
. Toxicologic Pathology 2001: 29 (2) 208-223]表明，d-美沙酮可針對心律不整及缺血性心臟病具有心臟保護性。雷諾嗪係經批准用於治療心絞痛之藥物，其抑制心臟肌肉電壓門控鈉通道中之持續或延遲內向鈉電流，由此減小細胞內鈣含量；d-美沙酮對離子電流(不僅在魷魚神經元中且亦在雞肌母細胞中)具有類似之調控活性[Horrigan FT and Gilly WF:
Methadone block of K+
current in squid giant fiber lobe neurons
. J Gen Physiol. 1996年2月1日；107(2): 243-260]，從而表明具有類似於雷諾嗪之效應的效應；另外，藉由調控NMDAR，d-美沙酮亦會使得細胞內鈣超載降低。雷諾嗪影響Na+ K+電流且儘管其導致QTc間隔延長，但其似乎具有心臟保護性而非致心律失常[Scirica BM等人，
Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non ST Elevation ST Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial
. Circulation. 2007；116:1647-1652]。除對神經系統外部之離子電流及NMDA受體之直接效應外，在該等個體中看到之血壓降低亦可藉由下丘腦神經元處之NMDA拮抗效應以及下丘腦-垂體軸調控來調介[Glass MJ等人，
NMDA Receptor Plasticity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Contributes to the Elevated Blood Pressure Produced by Angiotensin II
. The Journal of Neuroscience, 2015 35(26):9558 -9567]。Glass等人之實驗研究指示，PVN神經元中之NMDA受體可塑性顯著有助於由血管收縮肽II調介之血壓升高。
MAD 研究個體之收縮壓及舒張壓以及 O2 飽和度之統計學分析
：藉助GraphPad Prism 5.0軟體來實施該等分析。自臨床研究報告「用以探究健康個體中多重遞增劑量之d-美沙酮之安全性、耐受性及藥物動力學特徵之1期研究(A Phase 1 Study to Investigate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profile of Multiple Ascending Doses of d-Methadone in Healthy Subjects)」獲得數據(每一實驗組之個體之平均值)。實施單因子ANOVA且隨後實施鄧奈特事後測試(Dunnett
post hoc
test)以比較三個d-美沙酮治療個體組與安慰劑組以評估以下特徵：(1)治療對於減小收縮壓及舒張壓及增加O
2
飽和度之效應，不論日期及時間點如何；(2)在第1天至第10天投藥之後2小時之治療效應；及(3)在第2天至第11天投藥之後24小時之治療效應。 現參照圖46，可看到，在考慮所有量測時間點時，d-美沙酮治療顯著降低三個實驗組中之收縮壓，而僅在50-mg及75-mg組中，在投藥之後2小時及24小時之平均收縮壓變化顯著不同於安慰劑組。 現參照圖47，可看到，d-美沙酮治療顯著降低三個實驗組中之舒張壓，此乃因在三個使用d-美沙酮治療之個體組中，平均變化顯著不同於安慰劑組。 現參照圖48，可看到d-美沙酮對氧飽和度之效應。25-mg及50-mg組中之平均變化＞ 0 (該等組中之O
2
飽和度平均值由此有所增加)，且在75-mg組中可觀察到相同趨勢，其中儘管平均變化仍＜ 0，但相對於安慰劑可觀察到顯著差異。 另外，在SAD及MAD研究之健康個體中，d-美沙酮並未引起臨床顯著之認知缺陷或致精神錯亂效應(根據邦德-郎德視覺類比量表(Bond-Lader Visual Analog Scale)，如下文在實例6中更詳細展示)。d-美沙酮在連續治療10天之後突然中斷時並未引起戒斷症狀，如使用臨床鴉片劑戒斷量表(Clinical Opiate Withdrawal Scale) (COWS -熟習此項技術者所熟知之測試)所測試，其未指示d-美沙酮之感知成癮潛力。在潛在治療劑量下並無顯著類鴉片效應且不存在使用類鴉片及其他NMDA拮抗劑(例如氯胺酮及MK-801)所看到之致精神錯亂效應且在突然中斷d-美沙酮時不存在戒斷症狀，從而表明d-美沙酮可用於認知改善。在並無此實例(及其他實例(下文))中所提供之新數據下，諸如d-美沙酮等藥物(由熟習此項技術者視為具有可能類鴉片樣效應及可能致精神錯亂氯胺酮樣效應之藥物及具有成癮可能之藥物)具有較少用於改善患者之認知功能之臨床用途。發明者已首次展示，投與健康人類個體之d-美沙酮並無該等效應且由此可成功地用於改善人類中之認知功能。
心臟安全性 ： d- 美沙酮在 MAD 研究中對 QTc 延長及治療 - 急診不良效應 (TEAE) 之效應
：在投藥前及自第1天至第10天投藥後2、4、6及8小時以及最後劑量後24小時獲得心電圖(ECG)。在個體已在仰臥或半仰臥位置靜止至少5分鐘之後，實施ECG分析。ECG以電子方式量測並計算心室心率及PR、QRS、QT及QTc間隔。使用弗裡德裡希式(Fridericia formula)來校正QTc。在探究者之判斷下，可在研究期間之任一時間(例如在觀察到潛在缺血或任何心臟異常之情形下)實施使用習用導程放置之標準12導程ECG。 自投藥前至自第1天至第10天在投藥後至少8小時實施連續心臟監測(心臟遙測術)且包含實時量測心率及心律。 使用霍爾特監測器收集連續ECG數據。使霍爾特監測器保持在適當位置，在容許私人護理及可能需要自監測器斷開之其他活動時除外。將霍爾特監測器ECG數據發送至iCardiac Technologies處進行分析。在第1天至第7天及第10天至第12天實施連續霍爾特記錄。在下列時間點(對應於所有情形之標稱時間)自連續記錄獲取12導程ECG，並且進行(在前) PK抽血： 第1天：投藥前45、30及15分鐘以及投藥後0.5、1、2、4、6、8及12小時 第2天至第6天：投藥前1小時及投藥後2、4、6及8小時 第7天：投藥前1小時 第10天：投藥前1小時及投藥後2、4、6、8及12小時 第11天：最後劑量後24及36小時 第12天：最後劑量後48小時 由 iCardiac Technologies來供應及支持12導程霍爾特及ECG設備。使用Global Instrumentation (Manlius, NY, USA) M12R ECG連續12導程數位記錄儀來收集所有ECG數據。將連續12導程數位ECG數據儲存於SD記憶卡上。主要藉由iCardiac Technologies來讀取擬用於分析中之ECG。 在iCardiac之核心實驗室中遵循下列原理： (1) ECG分析員並不瞭解個體、訪視及治療分配。 (2)在同一導程上過讀特定個體之基線及治療中ECG且藉由相同讀數儀進行分析。 (3)主要分析導程係導程II。若導程II不可分析，則將分析之主要導程改變至另一導程以獲得整個個體資料組。 由探究者發現之異常但非臨床顯著之ECG解釋根據治療組及時間點呈現於下表8中。在研究期間，並無臨床顯著之異常排定ECG。
表 8
CFB=自基線之變化，F/U=隨訪，SD=標準偏差
a
在此治療組中，在第3天之所有投藥後時間點及自投藥前第5天開始N=5。 在研究期間，存在若干皆非臨床顯著之ECG相關AE，如下所述： 個體9005在第5天於投與25 mg d-美沙酮之後大約6小時30分鐘經歷心室期外收縮(亦即過早心室收縮)。將此AE評價為較為溫和且與研究藥物不相關。 個體9007在第7天於投與25 mg d-美沙酮之後大約1小時30分鐘經歷心室期外收縮(亦即運行二聯律之過早心室收縮)。將此AE評價為較為溫和且可能與研究藥物相關。 個體9011在第4天於投用25 mg d-美沙酮之後2小時經歷竇性心動過速。將此AE評價為較為溫和且可能與研究藥物相關。 個體9018在第1天於投與75 mg d-美沙酮後22小時12分鐘經歷心動過緩。將此AE評價為較為溫和且可能與研究藥物相關。 個體9027在第6天於投用50 mg d-美沙酮之後大約1小時20分鐘經歷心室期外收縮(亦即過早心室收縮)。將此AE評價為較為溫和且與研究藥物不相關。此個體亦在第10天於投藥之後1小時35分鐘經歷期外收縮(亦即二聯律)，且在第10天於投藥之後23小時15分鐘經歷心室期外收縮(亦即心室異位)。將第10天之兩個AE評價為較為溫和且可能與研究藥物相關。應注意，個體9027具有進行性心室期外收縮之病史發現；然而，心臟病學家之先前評價認為個體具有穩定心臟狀態。 考慮到QTc延長與外消旋美沙酮有關，故此ECG異常對於d-美沙酮而言尤其受關注。在此研究中，在女性中QTcF間隔＞450 ms或在男性中＞430 ms可視為延長。三個個體(皆在75 mg d-美沙酮組中)在研究期間具有如上文所定義QTcF延長之ECG異常，但皆非臨床顯著： 個體9019 (女性)經歷發生4次QTc延長：在第6天於投藥後4小時(455 msec)，在第7天(458 msec)及第9天(452 msec)於投藥後8小時，及在第10天於投藥後6小時(452 msec)。 個體9035 (女性)經歷發生4次QTc延長：在第6天於投藥後2小時(454 msec)，在第9天於投藥後2小時及8小時(各453 msec)，及在第10天於投藥後6小時(462 msec)。 個體9036 (男性)在第6天於投藥後2小時發生1次QTc延長(434 msec)。 下表9展示異常(NCS)總體心電圖詮釋結果之匯總(安全性群體)：
表 9 ： 自基線之 QTcF 間隔變化之匯總 ( 安全性群體 )
CFB=自基線之變化，F/U=隨訪，SD=標準偏差
a
在此治療組中，在第3天之所有投藥後時間點及自投藥前第5天開始N=5。
b
平均值及中值包含個體9018在自第2天至第4天監測不良事件期間之心電圖數據；然而，在第2天並不向個體投藥。 基線定義為在投藥前第1天。 對於d-美沙酮治療組而言，QTcF間隔隨研究之持續時間而增加。在第1天，在25 mg、50 mg及75 mg d-美沙酮組中，QTcF之最大平均安慰劑校正CFB值(ΔΔQTcF)分別出現於投藥後2小時：6.8 msec、15.2 msec及16.0 msec。在第10天，該等值增加至12.4 msec (投藥後12小時)、26.8 msec (投藥後2小時)及28.8 msec (投藥後8小時)。在25 mg、50 mg及75 mg d-美沙酮組中，1、2及3個個體之CFB值分別＞30 msec。並無個體具有大於60 msec之CFB值且並無個體具有大於480 msec之QTcF；研究中所觀察之最大QTcF間隔為462 ms。 在暴露-反應分析中，初始數據探究指示了ΔΔQTcF與血漿濃度之間之非線性關係。由此擬合二次項且發現為統計學顯著性，且探究非線性模型。探究結果測得，藉由針對濃度使用log-轉變(Conc=log(Conc/C0))，可將ΔΔQTcF與血漿濃度之間之關係準確建模。另外，應注意，50 mg治療組之幾何平均C
max
高於75 mg組且50 mg組中之3個個體之濃度高於75 mg組。由此實施額外敏感性分析以自群體排除該3個個體。此模型提供數據之較佳擬合。所有3個模型皆證實，d-美沙酮具有QTc延長效應，且在log-轉變模型中血漿濃度與∆ΔQTcF之間之關係具有統計學顯著之斜率(參見下圖1)。在2個最高劑量(50 mg: 587 ng/mL；75 mg: 563 ng/mL)下，在所觀察幾何平均d-美沙酮血漿濃度下之預測∆∆QT效應在16.0 msec與21.0 msec之間有所變化，其顯著低於所觀察效應。應由此謹慎地將QT效應大小外推至患者。 參照圖50，可看到十分位數之d-美沙酮血漿濃度中之經模型預測之所觀察ΔΔQTcF。 總而言之，MAD研究中之心臟動力學ECG分析展示，QTcF間隔以d-美沙酮濃度依賴性方式進行增加。該等增加從未達到臨床顯著性且在研究中並無個體展現＞60 msec之明顯QTcF延長(定義為自基線之變化)或＞480 msec之絕對QTcF。
心臟安全性 ： d- 美沙酮對 QTc 延長之效應 ， SAD
：整體ECG詮釋根據治療組及時間點呈現於下表10中。在研究期間，並無臨床顯著之異常排定ECG。總而言之，安慰劑組中之異常ECG (非臨床顯著)之發生率最高(不包含N=1之200 mg d-美沙酮組中之100%發生率)。
表 10 ：總體心電圖詮釋結果之匯總 ( 安全性群體 )
NCS=非臨床顯著 在研究期間存在三個心臟相關TEAE，其係在遙測術期間所觀察： 首先，個體9005在投與安慰劑(持續小於1分鐘)後大約3小時40分鐘經歷室上性心動過速。探究者將此TEAE評價為可能與研究藥物相關。此個體之所有排定ECG皆正常。 第二，個體9036在投與60 mg d-美沙酮後大約1小時14分鐘經歷竇性心動過緩。此TEAE持續大約2小時47分鐘。探究者將此TEAE評價為可能與研究藥物相關。值得注意的是，此個體在研究期間具有若干指示竇性心動過緩之排定ECG (包含在篩選及准入時)，但皆不視為臨床顯著。 另外，第三，個體9058在投與安慰劑(持續小於1分鐘)後經歷心室期外收縮大約3小時39分鐘。探究者將此TEAE評價為可能與研究藥物相關。此個體在研究期間具有若干展示異常之排定ECG (包含在篩選及准入時)，但皆不視為臨床顯著。 探究者將所有三個TEAE評價為溫和強度，且所有三個個體在無介入下即恢復。 在研究期間所觀察之QTcF延長發生率之匯總根據治療組及時間點提供於下表11中。
表 11 ： ECG 異常結果 ： QTcF 延長之匯總 ( 安全性群體 )
發生於研究中之QTcF延長根據個體匯總於下表12中。提供每一時間點之所有3個讀數及平均值，且將投藥前值提供為基線對比(延長值以粗體表示)。在研究期間所觀察之QTcF延長皆未由探究者視為臨床顯著。
表 12 ：根據個體之 QTcF 延長 ( 安全性群體 )
延長QTc值係以粗體展示。 1個男性個體在投藥後經歷單一QTcF延長，但該延長僅大於450 ms之臨限值1 ms。因此，此個體之平均QTcF值正常。9個男性個體在研究期間經歷至少1次QTcF延長(＞430 ms)。然而，該9個個體中之僅4個之平均QTcF值大於臨限值。個體9056在研究期間經歷最多延長且在研究中觀察到最大QTcF間隔(457 ms)。然而，此個體之延長模式似乎不與藥物相關，此乃因自投藥前至投藥後48小時觀察到延長。 SAD研究中之QTcF延長之整體發生率較低(10個個體，23.8%)，且未觀察到劑量相關效應。所觀察QTcF延長皆未由探究者視為臨床顯著。 來自d-美沙酮之心臟安全性之MAD及SAD研究之該等之新穎數據(特定而言，不存在臨床顯著之異常EKG)與Bart關於外消旋美沙酮之發現相吻合[Bart G等人，
Methadone and the QTc Interval: Paucity of Clinically Significant Factors in a Retrospective Cohort
. Journal of Addiction Medicine 2017. 11(6):489-493；Marmor M等人，
Coronary artery disease and opioid use
. Am J Cardiol. 2004年5月15日；93(10):1295-7]且支持進一步研發將d-美沙酮用於本申請案中所概述之多種臨床適應症。
實例 2 ： 全身性投與之 d- 美沙酮在 CNS 中得到足以結合 NMDA 受體、 NET 及 SERT 且潛在地增加 BDNF 含量之含量
在確立(如上文所展示)投與人類之d-美沙酮不轉化成l-美沙酮且其並無使用其他類鴉片(例如美沙酮)通常看到之效應及使用其他NMDA受體拮抗劑(例如氯胺酮)看到之副效應(該等效應可干擾d-美沙酮關於改善認知功能之假設直接效應)之後，發明者在大鼠中實施單獨臨床前研究以展示全身性(經皮下)投與之d-美沙酮在CNS中達到足以使該物質結合至NMDA受體、NET及SERT且潛在地增加BDNF含量及睪固酮含量之含量。
材料及方法
：在研究中使用來自Harlan (Indianapolis, IN)之雄性斯普拉-道來大鼠(Sprague Dawley rat) (在到達時為150g)。在接收時，向大鼠分配獨特識別號且以3隻大鼠/籠按組飼養於具有微隔離過濾器頂部之聚碳酸酯籠中。檢驗所有大鼠，加以處置，並稱重，然後開始研究以確保具有適當之健康及適應性。在研究期間隨意提供飼料及水。在研究期間單獨飼養動物。每天一次慢性投與測試化合物並持續15天。測試化合物：將d-美沙酮(10、20及40 mg/kg；Relmada Therapeutics)溶於鹽水中並以1 ml/kg之劑量體積經皮下(S.C.)投與。媒劑對照：以1ml/kg之劑量體積經皮下(S.C.)投與鹽水。血漿及腦收集。自測試化合物組及媒劑組收集血漿及腦。將大鼠斷頭且將軀幹血收集於含有K2EDTA之微離心管中並保持於冰上進行短期儲存。在15分鐘內，將該等管在1,500至2,000 × g下於經設置以維持2℃至8℃之冷凍離心機中離心10至15分鐘。在離心之後20 (± 10)分鐘內自試樣分離血漿且轉移至微離心管中並置於乾冰上。將試樣儲存於-80℃冷凍器中直至運輸至第7波技術實驗室為止。提取腦並冷凍於聚丙烯卡扣帽小瓶中之乾冰上。將所有試樣儲存於-80℃冷凍器中直至運輸至第7波技術實驗室為止。 來自此研究之下列數據(參見下表13及圖2)展示，d-美沙酮易於傳輸穿過血腦障壁且腦中之d-美沙酮含量高於血清中3-4倍。
表 13
藉由該數據展示之發現證實，d-美沙酮可用於治療NS病症及其表現，從而進一步表明，其可在低於僅基於血清藥物動力學所預計之劑量下即較為有效且由此降低針對CNS外部器官之毒性之可能性。此高於預計濃度之CNS濃度亦可使得d-美沙酮對於需要較高CNS含量之NMDA受體拮抗劑之疾病而言係優於(例如美金剛)之候選者。
實例 3 ： d- 美沙酮之活體外 NMDA 拮抗效應與美金剛相當
發明者(Gorman, A.L. Elliott KJ, Inturrisi CE)之一先前已發現，d-美沙酮施加NMDAR拮抗活性。美沙酮之d-異構體及l-異構體結合至大鼠前腦及脊髓中之N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體上之非競爭性位點(Nerurosci Lett 1997: 223:5-8)。如上文已闡述，美金剛係經批准用於中等至嚴重阿茲海默氏病之NMDA受體拮抗劑(在商標名Namenda
®
下)。已發現，美金剛可增加大鼠腦中之腦源神經營養因子(BDNF)之產生，由此提供一種關於其神經保護性效應之可能闡釋(Marvanova M.等人，The Neuroprotective Agent Memantine InducesBrain-Derived Neurotrophic Factor and trkB Receptor Expression in Rat Brain. Molecular and Cellular Neuroscience 2001；18, 247-258)。因此，發明者檢驗d-美沙酮及美金剛對表現於HEK293細胞中之人類選殖NMDA NR1/NR2 A及NR1 /NR2 B受體之電生理學反應之拮抗效應。 為此，此研究在下列篩選膜片分析中檢驗十(10)種測試物品(展示於表14中)之活體外效應：(1)由人類GRIN1及GRIN2A基因編碼之NMDA麩胺酸受體NR1/NR2A，表現於HEK293細胞中；及(2)由人類GRIN1及GRIN2B基因編碼之NMDA麩胺酸受體NR1/NR2B，表現於HEK293細胞中。此研究中之板負載展示於表15中。
表 14 ：測試物品資訊：化合物在實驗中之實際濃度。 表 15 ：化合物板負載
[板負載圖。10種化合物，兩種陽性對照，8個濃度，4種複製物]
材料及方法 經選殖測試系統
：此研究中所使用之細胞係HEK293細胞(人類胚腎細胞；品系源：ATCC, Manassas, VA；品系子源：查理士河公司(Charles River Corporation)，Cleveland, OH)。根據查理士河標準操作程序將細胞維持於組織培養培育器中。將原料維持於低溫儲存中。將用於電生理學之細胞平鋪於150-mm塑膠培養盤中。使用腺病毒5 DNA轉變細胞；使用離子通道或受體cDNA進行轉染。
HEK293 培養程序
：使用編碼NR1及NR2A或NR2B之適當離子通道或受體cDNA轉染HEK293細胞。使用G418選擇穩定轉染物並將吉歐黴素(Zeocin)抗性基因納入表現質體中。使用於培養基中之G418及吉歐黴素來維持選擇壓力。將細胞培養於補充有10%胎牛血清、100 U/mL青黴素(penicillin) G鈉、100µg/mL硫酸鏈黴素(streptomycin)、100 µg/mL吉歐黴素、5 µg/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)及500 µg/mL G418之達爾伯克氏改善伊格爾氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)/營養物混合物F-12 (D-MEM/F-12)中。 8-點濃度-反應形式(8個重複孔/濃度)來評估測試物品效應。所有測試及對照溶液皆含有0.3% DMSO。使用自動化液體處置系統(SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses)將測試物品調配物加載於384孔化合物板中。 為驗證分析敏感性，以8個濃度施加拮抗劑陽性對照物品(美金剛)。
篩選膜片程序 ( 用於 NR1/NR2A 及 NR1/NR2B 受體拮抗劑分析 )
：如上文所闡述，測試系統涉及表現於HEK293細胞中之NR1/NR2A及NR1/NR2B離子型麩胺酸受體。電生理學程序：所用細胞內溶液(mM)為：50 mM CsCl、90 mM CsF、2 mM MgCl
2
、5 mM EGTA、10 mM HEPES。使用CsOH將其調節至pH 7.2。批量製備此溶液並冷凍儲存。為準備記錄時段，將細胞內溶液加載至PPC平面電極之細胞內腔室中。細胞外溶液HB-PS (以mM形式表示組成)：NaCl, 137；KCl, 1.0；CaCl
2
, 2；HEPES, 10；葡萄糖，10。使用NaOH將其pH調節至7.4 (且將溶液冷凍直至使用)。(保持電位：-100 mV，在施加拮抗劑期間之電位；-45 mV。) 記錄程序：將細胞外緩衝液加載至PPC板孔中(11 µL/孔)。將細胞懸浮液吸取至PPC平面電極之各孔中(9 µL/孔)。經由膜片穿孔使用藉由板上片箝放大器記錄之膜電流來確立全細胞記錄設置。實施兩個記錄(掃描)：(1)在施加測試物品期間(持續至少15 秒)，及(2)在共施加激動劑(EC
80
約為10 µM L-麩胺酸鹽)及測試物品以檢測測試物品之拮抗劑效應時。 測試物品投與：該施加包括添加20 µL 2×濃度之在第一施加期間之測試物品溶液。將激動劑(10 µM麩胺酸鹽及50µM甘胺酸)與1×濃度之測試物品混合。添加速率為10 µL/s (總施加時間為2秒)。 陽性對照為美金剛鹽酸鹽：0.1 - 300 μM甘胺酸(8濃度劑量-反應)。且陽性對照激動劑為0-100 μM L-麩胺酸鹽(8濃度劑量-反應，半對數標度)。數據分析：以三種方式基於下列量測來計算活化：(1)峰電流幅值，及(2)在添加激動劑之後2秒之電流幅值。 將抑制濃度-反應數據擬合至以下形式之方程式：%抑制 =% VC + {(% PC -% VC) / [1 + ([測試] / IC
50
)
N
]}，其中[測試]係測試物品之濃度，IC
50
係產生半最大抑制之測試物品濃度，N係希爾係數(Hill coefficient)，%抑制係在每一濃度之測試物品下抑制之離子通道電流之百分比。使用XLfit add-in for Excel (Microsoft, Redmond, WA)來解析非線性最小平方擬合。
結果
測試物品針對NR1/NR2A及NR1/NR2B之IC
50
及希爾斜率值展示於表16及表17中。表16代表峰電流幅值量測且表17代表在施加化合物之後2秒之穩態電流量測。而且，圖3A-3L、4A-4L、5A-5L及6A-6L代表兩個量測之匯總數據檔案(數值資訊及濃度反應曲線)。
表 16 ： NR1/NR2A 及 NR1/NR2B 峰電流幅值量測。 10 種 TA 及陽性對照之 IC50 及希爾斜率係數。
* -展示EC
50 表 17 ： NR1/NR2A 及 NR1/NR2B 穩態電流幅值量測。 10 種 TA 及陽性對照之 IC50 及希爾斜率係數。
* -展示EC
50
此研究之結果(參見下表18)展現兩種化合物之大約等效峰電流拮抗作用(在低μM範圍內)。
表 18 ： ( 篩選膜片分析研究 )
該等結果表明，d-美沙酮可對阿茲海默氏病患者具有類似於美金剛之作用。另外，基於發明者對認知功能之發現，d-美沙酮可有效用於治療輕度認知損害且由此d-美沙酮可相對於美金剛提供改善：而美金剛僅可有助於中等或嚴重失智症，發明者發現d-美沙酮可改善具有極輕度認知損害之患者之認知功能。另外，d-美沙酮亦可提供用於出於各種原因(包含腎損害)不能耐受美金剛之患者之替代選擇(d-美沙酮係由肝排泄)。d-美沙酮之另一優點在於其CNS滲透高於預期，此表明在較低全身性劑量下即具有較佳效能。
實例 4 ： d- 美沙酮增加人類中之血清 BDNF 方法
接下來，在8個健康個體之隨機化雙盲安慰劑對照研究中，發明者測試在投與d-美沙酮(每天25 mg，持續10天)之前及之後4小時之BDNF含量[在治療前及在第2-6及10天投與25 mg劑量d-美沙酮(6名患者)或安慰劑(兩名患者))之後4小時測試PK及BDNF含量]。藉助ELISA套組(該等方法為熟習此項技術者所習知)實施分析。藉由使用人類重組BDNF在介於0.066 ng/ml至16 ng/ml之間之濃度(n = 7)下獲得之標準校正曲線來定量測定BDNF，以與血漿試樣嚴格相同之方式進行處理。校正曲線擬合別位S形方程式(r2 ≥ 0.99)。每一濃度係三個獨立測定之結果。數據呈現為平均值及SD。
結果
在d-美沙酮治療組中，全部6個個體(100%)皆展示BDNF含量在d-美沙酮治療後與BDNF治療前含量相比有所增加，其中治療後第10天之BDNF血清含量介於為治療前BDNF含量之2倍至17倍；第10天之最小增加(兩倍於治療前含量)見於個體1008中：此個體在所有6個治療個體中具有最小第10天d-美沙酮含量、C
max
及AUC以及最長T
max
，此與相對於其他治療個體之較低d-美沙酮藥物動力學處置一致。與之相比，在安慰劑個體(1006及1007)中(其中d-美沙酮含量為0)，BDNF血清含量發生降低或保持不變(參見下表19及圖7A-7H)。
表 19 ： 25 mg MAD 研究
儘管該等結果之顯著性可受限於較小個體數量，但全部6個d-美沙酮治療個體中之BDNF含量與d-美沙酮含量之關聯強烈統計學顯著；在與相同組中之兩個安慰劑個體並無類似增加進行比較時，該等結果獲得甚至更大之統計學顯著性(p＜0.0001)。該等結果展示，以每天25 mg之劑量經口投與經歷潛在壓力事件(10天入院患者臨床試驗)之健康個體之d-美沙酮顯著上調BDNF血清含量，且此增加與所量測血清d-美沙酮濃度相關(在第2天p=0.028，在第6天p=0.043，且在第10天p=0.028，皆相對於在治療之前之BDNF血清含量)。BDNF增加自第2天開始存在於所有6個d-美沙酮治療個體中，但並不存在於安慰劑治療個體中，且此增加維持於整個10天研究中，此同樣僅針對d-美沙酮治療個體且並不涉及安慰劑個體，從而表明d-美沙酮對BDNF含量具有快速開始並持續之效應。
結果之統計學分析
藉助GraphPad Prism 5.0及SPSS軟體來實施分析。且將每一時間點之BDNF含量(ng/ml)及血清d-美沙酮(ng/ml)之闡述性統計學報告於表20中。
表 20 ：闡述性統計學 關聯
：發明者首先一起測試所有數據(血漿BDNF含量與PK)。發明者然後測試治療個體(不含安慰劑個體)之所有數據。發明者然後在無基線數據下測試治療個體之所有數據。所有斯皮爾曼關聯(Spearman correlation)皆係顯著的(p＜0.0001)。隨後，發明者製備數據組(根據時間點區分個體)，且分析BDNF濃度是否與D2、6及10之PK相關。在此情形下，在考慮安慰劑個體時，D2 (p=0.040, r=0.73)及D10 (p=0.017, r= 0,80)之關聯係顯著的。結果展示於下表21中。
表 21 ：斯皮爾曼關聯分析之結果
關聯具有0.05顯著值(雙尾)。
對比
：發明者然後實施魏可遜符號等級測試(Wilcoxon Signed Ranks test)以比較基線(T0)及D2、D6及D10之BDNF濃度。所有差異皆係統計學顯著的。特定而言，在考慮8個個體(治療+安慰劑)時：T0-D2 p=0.036，T0-D6 p=0.043，T0-D10 p=0.025；在考慮6個個體(無安慰劑)時：T0-D2 p=0.028，T0-D6 p=0.043，T0-D10 p=0.028。(參見下表22。)
表 22 ：闡述性統計 ( 不使用安慰劑 ) 測試統計學 a a
魏可遜符號等級測試
b
基於負等級 應注意，投與50 mg及75 mg劑量之d-美沙酮之個體始終展示BDNF含量在治療之後與治療前值相比有所增加，但此增加未相對於安慰劑達到統計學顯著性。
結論
：發明者基於該等結果推斷出，投與25 mg d-美沙酮會顯著增加健康志願者中之BDNF血清含量。血漿BDNF濃度與在相同時間點量測之藥物濃度並不強烈相關(若自關聯分析數據排除安慰劑個體，如精密統計學方式所表明)。在該等個體中，藉由d-美沙酮在NMDAR亞型處之差異作用來調節興奮性神經元引發率(如上文實例3之表18中所展示)可測定BDNF之活性依賴性釋放[Kuczewski N等人，
Activity-dependent dendritic secretion of brain-derived neurotrophic factor modulates synaptic plasticity
. Eur J Neurosci 32:1239-1244]。投與d-美沙酮可逆轉本申請案中所主張之許多疾病(包含神經系統病症、內分泌代謝病症、心血管病症，年齡相關病症、眼病、皮膚病或其症狀及表現)中所看到之BDNF之下調。
實例 5 ： d- 美沙酮增加人類中之血清睪固酮含量
在與上文針對BDNF上調效應所闡述相同之雙盲研究中，在所測試之所有三個男性個體中，25mg d-美沙酮(每天投與一次，10天)皆增加睪固酮含量；另外，在第16天(在中斷d-美沙酮治療之後6天)之睪固酮血清含量似乎趨向於基線含量(在d-美沙酮治療之前之睪固酮含量)，從而證實了d-美沙酮對睪固酮上調之直接效應。投藥時間表及所得數據展示於下表23及圖8中。在該等相同患者中，睪固酮上調與上文部分中所闡述d-美沙酮調介之血清BDNF含量增加相關。睪固酮增加可產生男性個體中所看到之BDNF增加。男性中之BDNF增加亦可以激素方式進行調介，但未量測女性中之激素含量。
表 23
統計學分析 藉助GraphPad Prism 5.0軟體來實施此分析。 藉由線性回歸分析來測試數據(男性25mg個體組中之睪固酮及BDNF含量)。如下圖49及下表24中所展示，可在第12天睪固酮血漿含量與第10天BDNF血漿含量之間觀察到r
2
=0.997)。實施斯皮爾曼關聯分析，其因個體數量有限而未得到顯著結果。
表 24 ：線性回歸分析結果
上述發現較為重要，此乃因熟習此項技術者知曉，類鴉片(包含美沙酮)與低睪固酮含量有關。意外發現d-美沙酮反而增加睪固酮含量，此證實其可研發用於本申請案通篇所主張之適應症並消除又一感知缺點。
實例 6 ： 投與人類之 d- 美沙酮可改善認知功能
在發明者觀察d-美沙酮在健康志願者中之藥效動力學時，其能夠證實即使在較高劑量下亦不存在致精神錯亂症狀。健康個體之基線認知功能通常過高以致不能檢測在治療前及治療後邦德-郎德視覺類比量表在認知領域中之變化。然而，與安慰劑組相比，發現SAD研究5 mg d-美沙酮組(雙盲隨機化設計，在d-美沙酮組中使用6名患者且在安慰劑組中使用11名患者)針對藉由邦德-郎德視覺類比量表關於精神警覺度及認知功能所研究之所有領域皆具有改善評分。5mg d-美沙酮治療組中之中值T
max
為2.5小時(範圍為2-3)且平均C
max
為53.3 (最小值為29.6，中值為48.40且最大值為83.9)。在投藥後2-3-5小時(安慰劑或5 mg d-美沙酮)測定每一患者之邦德-郎德VAS評分。 結果匯總於下表25中且表明，d-美沙酮在低達5 mg之劑量下於健康個體中可具有陽性認知效應：接受5 mg d-美沙酮之個體感覺更具警覺性、頭腦更清晰、更為機智、更加細心且更加精明。且個體(6個個體接受一個劑量之5 mg d-美沙酮)中之該等發現在邦德-郎德視覺類比量表之所有認知領域中皆一致。在本申請案中，發明者先前論述了來自Moryl等人之研究(Moryl, N.等人，A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1；47-55)之數據之新穎分析：發明者能夠發現，服用d-美沙酮之患者之其修訂版微型精神狀態評分有所改善。該等發現一起表明，在延長時間段內投與之較高劑量d-美沙酮可代之以有助於如下疾病：其中正常作用之神經迴路發生極微小破壞且正常神經可塑性有所改變，且需要調控所選神經路徑並調控神經可塑性(包含NMDA受體系統及NET系統以及上調BDNF及睪固酮含量，及調節K
+
、Ca
+
及Na
+
電流，其皆受d-美沙酮影響)。
表 25 ： 邦德 - 郎德視覺類比量表 ： 在單一劑量之研究藥物 ( 安慰劑或 5mg d- 美沙酮 ) 之後 2-3-5 小時之認知領域之平均評分
因如上文所闡述由發明者揭示極低(5mg) 單一劑量之d-美沙酮對患有轉移性癌症但並無已知NS損害之個體之認知功能具有臨床效應(Moryl N等人，A phase I study of d-methadone in patients with chronic pain. Journal of Opioid Management 2016: 12:1；47-55)，且發明者發現正常個體之邦德-郎德量表之所測試所有認知領域皆具有認知改善，故除NS疾病中之潛在治療作用外，d-美沙酮亦可應用於伴隨老化發生之生理學全面衰退。BDNF (神經營養因子生長因子家族之一個成員)在生理學上調介神經發生及神經元分化之誘導，促進神經元生長及存活並維持突觸可塑性及神經元互連。已展示，老化組織中之BDNF含量有所降低[Tapia-Arancibia, L.等人，
New insights into brain BDNF function in normal aging and Alzheimer disease.
Brain Research Reviews 2008. 59(1):201-20]。使用人類個體之研究已發現，隨著BDNF血漿含量有所降低，海馬體體積亦降低[Erickson, K.I.等人，
Brain-derived neurotrophic factor is associated with age-related decline in hippocampal volume.
The Journal of Neuroscience 2010. 30(15):5368-75]。 因此，諸如d-美沙酮等充分耐受之安全藥物(非成癮且並無認知類鴉片樣及致精神錯亂效應，具有高CNS滲透性且可調控重要NS路徑(例如NMDA受體系統及SERT及NET系統)且潛在地增加BDNF及睪固酮含量)可由此有益於大量在當前批准用於CNS病症以及其神經症狀及表現之藥物之較窄範圍內當前缺乏替代者的患者。而且，諸如d-美沙酮等藥物(由發明者展示在臨床上改善正常個體中之認知功能且如由發明者所展示增加BDNF含量)可緩解或預防發生於正常或加速老化或衰老期間且可藉由較高含量之BDNF及或睪固酮及藉由調控NMDAR活性來逆轉或預防之輕度認知損害及其他各種NS衰退。因神經元亦施加營養功能且亦對於維持肌肉、骨、皮膚及實際上所有器官必不可少，故藉由經由抗細胞凋亡作用(藉由NMDA受體拮抗作用調介)且減小過量鈣流入於細胞中(其係促細胞凋亡性)來預防神經元老化並經由BDNF及性腺類固醇(包含睪固酮)來促進神經元存活增強，d-美沙酮保持對具有正常老化之個體及具有加速老化者之強烈抗衰老潛力，該加速老化係由諸多病因所誘導，包含基因病因(早衰症候群(包含哈欽森-吉利福德早衰症候群(Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS))及早衰樣症候群以及「加速老化疾病」 (例維爾納症候群(Werner syndrome)、科凱恩症候群(Cockayne syndrome)或著色性乾皮病))及外部病因(例如毒性、創傷性、缺血性、感染性、腫瘤性及發炎性疾病及其治療，包含化學療法及放射療法(包含腦放射療法))。 新穎NMDA受體拮抗劑之臨床有用性及應用受限於其副效應(MK-801、氯胺酮)或過弱之活體內效應(美金剛、金剛烷胺、右旋美沙芬)。本發明者現已展示，d-美沙酮較為安全(參見上文實例1)且潛在地有效用於多種臨床適應症。
實例 7 ： 投與 d- 美沙酮使得可降低人類中之血糖
發明者亦發現投與d-美沙酮可能降低血糖之信號。在此研究中，血糖降低發生於25 mg日劑量d-美沙酮在人類中之10天過程中：在正常血糖性健康志願者中，血清葡萄糖濃度可在每天使用25 mg d-美沙酮治療10天之後第10天及第12天有所降低。藉助比色套組實施分析。藉由使用介於0與10毫微莫耳之間之葡萄糖量(n = 6)構建之標準校正曲線來定量測定葡萄糖。校正曲線展示關於葡萄糖量之線性依賴性(r2 ≥ 0.992)。數據展示於下表26中。
表 26 結果
在第10天，與基線相比，安慰劑組(兩名患者1006及1007)中之平均葡萄糖含量增加+ 0.95 mmol/l。在第10天，與基線相比，6名d-美沙酮治療患者中之平均葡萄糖含量降低- 0.08 mmol/l。在第12天，與基線相比，安慰劑組(兩名患者)中之平均葡萄糖含量增加+ 0.2 mmol/l。而且，在第12天，與基線相比，6名d-美沙酮治療患者中之平均葡萄糖含量降低- 0.43 mmol/l。 在此前瞻性雙盲安慰劑對照正常血糖8-個體研究中，與安慰劑組(2名患者)中，在治療組(6名患者)中發現血清葡萄糖降低；該降低似乎並不與d-美沙酮含量或BDNF含量相關且在中止10天d-美沙酮治療時段之後持續至少2天。 在此研究中，正常葡萄糖含量係入選要求，因此在查看數據時亦應考慮返回平均值。同樣，因d-美沙酮可經由NMDA、BDNF及或睪固酮調控或其他機制而用作異常(高血糖含量)調節劑，故該等結果很可能更有意義且在高血糖患者而非正常血糖個體之小組中重複研究時達到統計學顯著性。 總而言之，上述結果傳遞了d-美沙酮可能具有血糖降低效應之信號。在患有高血糖症(糖尿病及代謝症候群)之患者中實施測試時，該等葡萄糖降低效應很可能變得更為明顯。儘管先前已闡述高劑量之外消旋美沙酮之降血糖效應[Flory JH等人，Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients with Cancer Pain. Journal of pain and symptom management. 2016；51(1):79-87]，但本文係首次發現d-美沙酮之相同效應。
實例 8 ： 投與 d- 美沙酮使得大鼠之增重產生劑量依賴性降低
除如上文所闡述可能降低人類中之血糖外，發明者亦揭示，在針對神經病性疼痛之慢性壓迫性神經損傷模型之實驗期間，向大鼠投與d-美沙酮可傳遞以劑量依賴性降低增重之信號。材料及方法：在研究中使用來自Harlan (Indianapolis, IN)之雄性斯普拉-道來大鼠(在到達時為150g)。在接收時，向大鼠分配獨特識別號且以3隻大鼠/籠按組飼養於具有微隔離過濾器頂部之聚碳酸酯籠中。檢驗所有大鼠，加以處置，並稱重，然後開始研究以確保具有適當之健康及適應性。在研究期間隨意提供飼料及水。在研究期間單獨飼養動物。每天一次慢性投與測試化合物並持續15天。測試化合物：將d-美沙酮(10、20及40 mg/kg；Relmada Therapeutics)溶於鹽水中並以1 ml/kg之劑量體積經皮下(S.C.)投與。媒劑對照：以1ml/kg之劑量體積經皮下(S.C.)投與鹽水。以一至三個劑量向隨意提供食物及水之大鼠投與d-美沙酮15天，且將其重量自基線之變化與投與媒劑之大鼠重量進行比較，如下表27中所展示。
表 27
在投與較高劑量之d-美沙酮時，大鼠似乎增加較小重量，從而表明其可能對代謝及或食物攝入具有效應。藉由方差分析(ANOVA)來分析數據，隨後實施費歇爾LSD事後對比。若p＜0.05，則效應可視為顯著。數據呈現為平均值±平均值標準誤差(S.E.M.)。據觀察，治療與體重之間具有顯著相互作用(p＜0.001)。所有大鼠之體重在研究期間皆有所增加，然而，使用d-美沙酮(40 mg/kg)治療之大鼠展現低於媒劑治療動物之增重。因此，d-美沙酮作為NMDA拮抗劑之作用及其用於增加BDNF及睪固酮含量之潛力表明，d-美沙酮(其並無美沙酮之類鴉片副效應)可用於調控具有改變之葡萄糖耐量之患者(例如患有DM或代謝症候群或超重之患者及肥胖患者)中之代謝參數。因此，藉由經由對BDNF及睪固酮含量、NMDAR以及NET及SERT之效應來影響認知功能、行為及能量平衡，d-美沙酮可由此用於治療及預防增重、肥胖症、DM以及代謝症候群及老化。
實例 9 ： d- 美沙酮展現適於施加臨床效應及神經保護之活體內行為效應
本發明者亦在大鼠中實施強迫游泳測試。儘管先前已成功地使用強迫游泳測試來評估藥物關於抗抑鬱藥效應之潛力，但發明者在此實例中更具體地研究d-美沙酮與氯胺酮相比之活體內實際行為效應。 氯胺酮係在臨床上批准用於麻醉之熟知NMDA受體拮抗劑。除用作麻醉藥物外，氯胺酮之臨床有用性受限於其致精神錯亂效應。然而，現由發明者展示，在可改善認知以及其他神經疾病及表現之劑量下，d-美沙酮並無致精神錯亂效應及其他臨床顯著之類鴉片副效應(參見上文實例1)。
材料及方法
在此研究中使用雄性斯普拉-道來大鼠(自Envigo；Indianapolis, IN獲得)。在接收時，向大鼠分配獨特識別號(標誌尾部)。將動物以3隻/籠飼養於具有微隔離過濾器頂部之聚碳酸酯籠中並適應7天。檢驗所有大鼠，加以處置，並稱重，然後進行研究以確保具有適當之健康及適應性。使動物維持於12/12明/暗循環中。將室溫維持於介於20℃與23℃之間，且將相對濕度維持於約50%。在研究期間隨意提供標準齧齒類動物飼料及水。將動物以10隻大鼠/治療組隨機分配至治療組中。 如上文所闡述，在此實例中測試之化合物係d-美沙酮。特定而言，此實例使用溶於無菌水中之d-美沙酮(自Mallinckrodt, St. Louis, MO獲得-批號：1410000367)。特定而言，藉由將所稱取量之d-美沙酮溶於所量測體積之無菌可注射水中以達成10、20及40 mg/mL之濃度來製備d-美沙酮劑量調配物。 另外，此實例之參考化合物係溶於鹽水中之氯胺酮(自Patterson Veterinary, Chicago, IL獲得-批號：AH013JC)。藉由將100 mg/mL之氯胺酮原液稀釋至10 mg/mL之期望劑量來製備氯胺酮劑量調配物。 在即將使用之前製備d-美沙酮及氯胺酮之劑量調配物。而且，然後在強迫游泳及自發活動測試之前24小時向大鼠投與媒劑、氯胺酮或d-美沙酮。以1mL/kg之劑量體積經腹膜腔內(「IP」)投與氯胺酮。且以1 mL/kg之劑量體積經皮下(「SC」)投與d-美沙酮及媒劑。
強迫游泳程序 ：
在強迫大鼠在不可能逃脫之小圓筒中游泳時，其易於採用特有固定姿勢且不會進一步試圖逃脫，只是進行防止溺水所需之小幅移動。由該程序誘導之靜止可由眾多種抗抑鬱藥逆轉或大大降低，從而表明此測試對抗抑鬱藥樣效應敏感。然而，因該測試亦含有許多假陽性(例如精神興奮劑及抗組胺劑)，故亦實施自發活動以排除過動。所有實驗皆係在大鼠光循環期間在環境溫度中於人工照明下來實施。每一強迫游泳室係由透明丙烯酸樹脂構成(高度= 40 cm；直徑= 20.3 cm)。在投與化合物之前，將所有大鼠暴露於游泳測試(「習慣化」)。此投與前游泳測試包括於含有23±1℃水之個別圓筒中之一個15 min時段，隨後在24 h後進行5 min之實驗測試。在習慣化期間之水位為16 cm深且在測試期間為30 cm深。每5 sec記錄靜止、攀爬及游泳行為且每一個體總共計數60次。倘若動物不能維持其鼻子位於水上之姿勢，則立即將其自水中取出並由此自研究剔除。在第1天(在習慣化之後；在強迫游泳測試之前24小時)向大鼠投與媒劑、氯胺酮或d-美沙酮。藉由不瞭解治療之觀察者來實施測試並分析測試之視訊檔案。數據表示為在5 min試驗中之總行為之頻率。
自發活動評價 ：
使用熟習此項技術者已知之Hamilton Kinder裝置(購自Kinder Scientific, San Diego, CA)來評價自發活動。測試室係不同於當前殼體(24 × 45 cm)之舊標準大鼠籠，其安裝至兩個鋼框(24 × 46 cm)內部且裝配有兩個二維4 × 8光束網格以監測水平及垂直自發活動。藉由電腦系統以5-分鐘倉自動記錄光電池光束中斷60分鐘。該分析經設置以將室之曠場分成中心區及周邊區。自垂直光束量測之距離發生中斷。在開始測試之前，將大鼠置於實驗室中至少1小時以適應實驗室。每一大鼠使用清潔籠進行測試。在自發活動測試之前24小時，向大鼠投與媒劑、氯胺酮或d-美沙酮。
統計學分析 ：
藉由方差分析(ANOVA)來分析數據，隨後在適當時(根據顯著之主要或交互效應)使用費歇爾測試(Fisher Test)實施事後對比。若
p
＜0.05，則效應可視為顯著。自分析去除任何展現高於或低於平均值2個標準偏差之個別量測值之大鼠。
強迫游泳測試之結果
如上文所闡述，在強迫游泳測試程序期間，每5秒記錄靜止、攀爬及游泳行為且每一個體總共計數60次(產生每一個體之5分鐘試驗)。數據表示為在試驗期間之每一行為之頻率。氯胺酮及d-美沙酮對靜止、攀緣及游泳行為之頻率之效應展示於圖9中[其中數據代表平均值±平均值標準誤差(SEM)；*相對於媒劑組，p＜0.05]。
靜止 ：
如可自圖9看到，與媒劑治療動物相比，d-美沙酮(10、20及40 mg/kg)及氯胺酮顯著降低靜止頻率。d-美沙酮(20 mg/kg及40 mg/kg)之效應量值顯著大於氯胺酮。強迫游泳測試之關於靜止之統計學數據可見於下表28-30中。
表 28 ：靜止之 ANOVA 表 表 29 ：靜止之平均值表 表 30 ：靜止之 費歇爾 PLSD 攀爬 ：
如可自圖9看到，與媒劑治療動物相比，d-美沙酮(40 mg/kg)顯著增加攀爬頻率。強迫游泳測試之關於攀爬之統計學數據可見於下表31-33中。
表 31 ： 攀爬之 ANOVA 表 表 32 ：攀爬之平均值表 表 33 ：攀爬之 費歇爾 PLSD 游泳 ：
如可自圖9看到，與媒劑治療動物相比，d-美沙酮(10、20及40 mg/kg)及氯胺酮顯著增加游泳頻率。與氯胺酮相比，使用d-美沙酮(20 mg/kg)治療之大鼠展示增加之游泳行為。強迫游泳測試之關於游泳之統計學數據可見於下表34-36中。
表 34 ：游泳之 ANOVA 表 表 35 ：游泳之平均值表 表 36 ：游泳之 費歇爾 PLSD 來自自發活動評價之結果
如上文所闡述，在研究之自發活動部分期間，檢驗水平自發活動(總行進距離)及垂直自發活動(站立)。該等類型獲得中之每一者之結果論述於下文中。
總行進距離
：氯胺酮及d-美沙酮對自發活動之效應之時程展示於圖10中(數據代表平均值± SEM)。雙因子重複量測ANOVA發現並無顯著治療效應且並無顯著治療×時間相互作用。藉由將60分鐘測試期間之數據求和來計算總行進距離且展示於圖11中(數據代表平均值± SEM)。單因子ANOVA發現氯胺酮或d-美沙酮對此量測並無顯著效應。另外，在測試前5分鐘(其對應於強迫游泳測試時間)期間之行進距離展示於圖11中。單因子ANOVA發現並無顯著治療效應。自發活動關於行進距離之統計學數據可見於下表37-41中。
表 37 ：關於時間之 ANOVA 表 表 38 ： 1-5 min 之 ANOVA 表 表 39 ： 1-5 min 之平均值表 表 40 ：總行進距離之 ANOVA 表 表 41 ：總行進距離 (cm/60 min) 之平均值表 站立
：氯胺酮及d-美沙酮對站立活動之效應之時程展示於圖12中(數據代表平均值± SEM)。雙因子重複量測ANOVA發現並無顯著治療效應且並無顯著治療×時間相互作用。將60分鐘測試期間之總站立頻率求和且展示於圖13中。單因子ANOVA發現氯胺酮及d-美沙酮對此量測並無顯著效應。另外，測試前5分鐘(對應於強迫游泳測試時間)期間之站立展示於圖13中(數據代表平均值± SEM)。單因子ANOVA發現並無顯著治療效應。自發活動關於行進距離之統計學數據可見於下表42-46中。
表 42 ：關於時間之 ANOVA 表 表43 ：1-5 min 之ANOVA 表 表 44 ： 1-5 min 之平均值表 表 45 ：總站立之 ANOVA 表 表 46 ：總站立之意指表 結論
此實例中所闡述之研究評估d-美沙酮(10、20及40 mg/kg)在單一投與(在測試之前24小時)後之行為效應。關於強迫游泳測試：在所有測試劑量下，d-美沙酮與媒劑相比顯著減少大鼠之靜止，從而表明具有NMDA調介之行為效應。另外，d-美沙酮(20 mg/kg及40 mg/kg)對靜止之效應大於使用氯胺酮(10 mg/kg)所看到之效應。另外，與媒劑治療動物相比，d-美沙酮(40 mg/kg)顯著增加攀緣頻率。與媒劑治療動物相比，d-美沙酮(10、20及40 mg/kg)及氯胺酮顯著增加游泳頻率。與氯胺酮相比，使用d-美沙酮(20 mg/kg)治療之大鼠展示增加之游泳行為。應注意，d-美沙酮(10、20及40 mg/kg)在強迫游泳測試中之效應不會由大鼠自發活動之任何變化所混擾。總而言之，大鼠中之此強迫游泳測試之結果表明，d-美沙酮具有相當於或強於使用氯胺酮所見效應之活體內行為效應，且適於施加很可能與對NMDAR、NET、SERT系統之作用及人類中之神經營養因子及或睪固酮調節相關之臨床效應。 因d-美沙酮在潛在治療劑量下並不展示致精神錯亂效應或其他限制性副效應之證據(實例1)，故大鼠強迫游泳測試之結果表明，d-美沙酮潛在地具有臨床有用之活體內NMDAR拮抗效應，該等效應可指示用於一系列涉及調控NMDAR、興奮毒性、BDNF、睪固酮及神經元可塑性調節之神經疾病及症狀。
實例 10 ： 雌性嗅尿測試 (FUST) 及新環境進食抑制測試 (NSFT) 證實 ， d- 美沙酮展現適於施加臨床效應及神經保護之活體內行為效應
儘管FUST對抗抑鬱藥之急性效應敏感且NSFT對抗焦慮劑及 慢性抗抑鬱藥治療之急性投與敏感，但其亦依賴於記憶及學習且由此上述結果亦可暗示d-美沙酮對記憶及學習之效應(獨立於對心境或焦慮之效應)。 此實例之研究目標係檢驗d-美沙酮(其具有NMDA競爭性拮抗劑性質)與NMDA受體拮抗劑氯胺酮相比對大鼠行為之影響。 行為測試：初始研究檢驗在FUST及NSFT中d-美沙酮或氯胺酮對行為之影響。雌性嗅尿測試(FUST)經設計以監測對急性投與抗抑鬱藥敏感之齧齒類動物中之獎賞-尋求活動。新環境進食抑制測試(NSFT)量測齧齒類動物對新環境中之飲食之厭惡。此測試評價動物接近並食用厭惡環境中之熟習食物之潛伏期。該測試對急性投與抗焦慮劑及慢性抗抑鬱藥治療敏感，但對急性抗抑鬱藥不敏感。 根據公開程序(其為熟習此項技術者所習知)來實施FUST。使大鼠習慣浸泡於置於其飼養籠中之自來水中之棉頭塗藥器60 min。在測試中，首先將大鼠暴露於浸泡於自來水中之棉頭5 min，且在45 min後暴露於浸漬新鮮雌性尿液之另一棉頭。以視訊方式記錄雄性行為且測定嗅聞棉頭塗藥器所消耗之總時間。對於NSFT而言，使大鼠剝奪食物24 hr且然後置於在中心處具有食物顆粒之曠場中；以秒形式記錄進食潛伏期。作為對照，量化飼養籠中之食物消耗。 藥物投與：向大鼠投與媒劑、氯胺酮(10 mg/kg，腹膜腔內)或d-美沙酮(20 mg/kg，皮下)。在投藥之後24 hr實施FUST中之行為且在投藥之後72 hr實施NSFT中之行為(投與之一般時間表展示於圖14中)。
結果
FUST結果展示於圖15A及15B中，且證實投與氯胺酮與媒劑組相比會增加雄性大鼠參與雌性嗅尿所消耗之時間(圖15B)。類似地，與媒劑相比，單一劑量之d-美沙酮會增加雌性嗅尿所消耗之時間。與之相比，氯胺酮或d-美沙對嗅水時間並無效應，從而證實藥物治療效應對雌性尿液之獎賞效應具有特異性(圖15A)。因此，兩種化合物使得齧齒類動物行為產生統計學顯著之變化，從而表明d-美沙酮對人類具有與急性及慢性抗抑鬱藥作用、抗焦慮作用相容之效應且可獨立於心境或焦慮來改善記憶及學習。 NSFT結果展示於圖15C及15D中，且證實單一劑量之氯胺酮顯著降低新穎曠場中之進食潛伏期。類似地，單一劑量之d-美沙酮亦顯著降低進入且食用新穎飲食之潛伏期。與之相比，氯胺酮或美沙酮皆不影響飼養籠中之進食潛伏期。該等發現證實，氯胺酮及d-美沙酮在NSFT中產生快速抗抑鬱藥樣作用，該等效應僅在慢性投與SSRI抗抑鬱藥之後觀察到。因此，兩種化合物使得齧齒類動物行為產生統計學顯著之變化，從而表明d-美沙酮對人類具有與急性及慢性抗抑鬱藥作用、抗焦慮作用相容之效應且可獨立於心境或焦慮來改善記憶及學習。因d-美沙酮在潛在治療劑量下並不展示致精神錯亂效應或其他限制性副效應之證據(實例1)，故FUST及NSFT之結果表明，d-美沙酮潛在地具有臨床有用之活體內NMDAR拮抗效應，該等效應可指示用於一系列涉及調控NMDAR、興奮毒性、BDNF、睪固酮及神經元可塑性調節之神經疾病及症狀。
實例 11 ： d- 美沙酮抑制 NE 及血清素再攝取
Codd等人(1995)報導d-美沙酮對去甲腎上腺素及血清素攝取之抑制活性，且使用發明者在此實例中所呈現之兩個新活體外研究(研究1及研究2)來證實及擴展。 總而言之，本發明之活體外測試結果揭示，(S)-美沙酮鹽酸鹽(d-美沙酮)展示可顯著抑制(在測試標準範圍中)血清素轉運蛋白(SERT或5-HT)之血清素攝取及去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)之去甲腎上腺素攝取。SERT及NET係許多抗抑鬱藥物之靶且該等轉運蛋白與許多精神病學及神經病狀有關。
研究 1
此研究之目的係在結合分析及酶及攝取分析中測試7種化合物。特定而言，在1.0E-05 M下測試7種化合物[羥嗎啡酮鹽酸鹽單水合物、(S)-美沙酮鹽酸鹽、(R)-美沙酮鹽酸鹽、他噴他多鹽酸鹽及三種氘化d-美沙酮化合物(在本文中稱為d-美沙酮「D9」、「D10」及「D16」)]。D9、D10及D16中之每一者之式如下：
d-美沙酮D9
d-美沙酮D10
d-美沙酮D16 將化合物結合計算為每一靶之特異性放射性標記配體之結合之抑制%。而且，將化合物酶抑制效應計算為對照酶活性之抑制%。 展示高於50%之抑制或刺激之結果可視為代表測試化合物之顯著效應。而且，在本文中觀察到該等效應且列示於下表47-53中。
表 47 ：羥嗎啡酮鹽酸鹽單水合物 表 48 ： (S)- 美沙酮鹽酸鹽 表 49 ： (R)- 美沙酮鹽酸鹽 表 50 ：他噴他多鹽酸鹽
表51：化合物D-美沙酮-D9
表52：化合物D-美沙酮-D10
表 53 ：化合物
D
- 美沙酮 -D16
化合物：此研究之實驗包含兩種測試化合物(展示於下表54中)及參考化合物。測試化合物係由Relmada Therapeutics (New York, NY)製得。
表 54 ：測試化合物
參考化合物：在每一實驗中且若適用，則同時測試各別參考化合物與測試化合物，且將數據與在Eurofins Cerep (Celle l’Evescault, France)處測得之歷史值進行比較。根據Eurofins驗證標準操作程序來實施實驗。
材料及方法 實驗條件
：實驗條件及方案匯總於下表55及56中。表55係用於結合分析之特定條件及方案。且表56係用於酶及攝取分析之特定條件及方案。該等表格中所闡述實驗方案之微小變化可出現於測試期間，然而，其並不影響所獲得結果之品質。
表 55 ：活體外藥理學：結合分析 表 56 ：活體外藥理學：酶及攝取分析 結果
實例之此研究1之分析結果展示於下表57-60及圖16-21中。表57及58分別展示測試化合物及參考化合物之活體外藥理學結合分析之結果。且圖16-19展示測試化合物之結合分析之結果。表59及60分別展示測試化合物及參考化合物之活體外藥理學酶及攝取分析之結果。且圖20及21展示測試化合物之酶及攝取分析之結果。
表 57 ： 測試化合物之活體外藥理學 : 結合分析之結果 表 58 ：參考化合物之活體外藥理學：結合分析之結果 表 59 ：測試化合物之活體外藥理學、酶及更新分析結果 表 60 ：參考化合物之活體外藥理學、酶及更新分析之結果
展示高於50%之抑制(或刺激，對於在基礎條件中運行之分析)之結果可視為代表測試化合物之顯著效應。50%係推薦用於進一步探究之最常用截止值(自濃度-反應曲線測定IC
50
或EC
50
值)。展示介於25%與50%之間之抑制(或刺激)之結果指示弱至中等效應(在大部分分析中，其應藉由進一步測試來予以證實，此乃因其在可出現較大實驗間可變性之範圍內)。 展示低於25%之抑制(或刺激)之結果不能視為顯著且主要可歸因於相對於對照值之信號可變性。 低至中等負值並無實際含義且可歸因於相對於對照值之信號可變性。有時使用高濃度測試化合物所獲得之高負值(≥ 50%)通常可歸因於測試化合物在分析中之非特異性效應。在個別情況下，其可暗示測試化合物之別位效應。
分析及結果表示 ( 活體外藥理學 ： 結合分析 )
：將結果表示為對照特異性結合之百分比
且表示為對照特異性結合之抑制百分比
該等結果係在測試化合物存在下獲得。 藉由使用平均重複值生成之競爭曲線之非線性回歸分析使用希爾方程式曲線擬合來測定IC
50
值(引起對照特異性結合之半最大抑制之濃度)及希爾係數(nH)
其中Y =特異性結合，A =曲線之左漸近線，D =曲線之右漸近線，C =化合物濃度，C
50
= IC
50
，且nH =斜率因子。使用在Cerep (Hill software)處研發之軟體實施此分析且藉由與藉由Windows
®
之商業軟體SigmaPlot
®
4.0 (© 1997，SPSS Inc.)生成之數據進行對比來進行驗證。 使用Cheng Prusoff方程式來計算抑制常數(K
i
)
其中L =分析中之放射性配體濃度，且K
D
=放射性配體對受體之親和力。使用斯卡查德繪圖(scatchard plot)來測定K
D
。
分析及結果表示 ( 活體外藥理學 ： 酶及更新分析 )
：將結果表示為對照比活性之百分比
且表示為對照比活性之抑制百分比
該等結果係在測試化合物存在下獲得。 藉由使用平均重複值生成之抑制/濃度-反應曲線之非線性回歸分析使用希爾方程式曲線擬合來測定IC
50
值(引起對照比活性之半最大抑制之濃度)、EC
50
值(產生對照基礎活性之半最大增加之濃度)及希爾係數(nH)
其中Y =比活性，A =曲線之左漸近線，D =曲線之右漸近線，C =化合物濃度，C
50
= IC
50
或EC
50
，且nH =斜率因子。 使用在Cerep (Hill software)處研發之軟體實施此分析且藉由與藉由Windows
®
之商業軟體SigmaPlot
®
4.0 (© 1997，SPSS Inc.)生成之數據進行對比來進行驗證。
研究 2
此研究之目的係在結合分析及酶及攝取分析中測試7種化合物。特定而言，在用於IC
50
或EC
50
測定之若干濃度下測試7種化合物[羥嗎啡酮鹽酸鹽單水合物、(S)-美沙酮鹽酸鹽、(R)-美沙酮鹽酸鹽、他噴他多鹽酸鹽、D9、D10及D6]。將化合物結合計算為每一靶之特異性放射性標記配體之結合之抑制%。而且，將化合物酶抑制效應計算為對照酶活性之抑制%。 展示高於50%之抑制或刺激之結果可視為代表測試化合物之顯著效應。而且，在本文中觀察到該等效應且列示於下表61-67中。下文僅報告可計算IC
50
及EC
50
。
表 61 ：羥嗎啡酮鹽酸鹽單水合物 表 62 ：他噴他多鹽酸鹽 表 63 ： (S)- 美沙酮鹽酸鹽 表 64 ： (R)- 美沙酮鹽酸鹽
表65：化合物D-美沙酮-D9
表 66 ：化合物
D
- 美沙酮 -D10 表 67 ：化合物
D
- 美沙酮 -D16
化合物：此研究之實驗包含兩種測試化合物(展示於下表68中)及參考化合物。測試化合物係由Relmada Therapeutics (New York, NY)製得。
表 68 ：測試化合物
參考化合物：在每一實驗中且若適用，則同時測試各別參考化合物與測試化合物，且將數據與在Eurofins Cerep (Celle l’Evescault, France)處測得之歷史值進行比較。根據Eurofins驗證標準操作程序來實施實驗。
材料及方法 實驗條件
：實驗條件及方案匯總於下表69及70中。表69係結合分析之特定條件及方案。且表70係用於酶及攝取分析之特定條件及方案。下文所闡述實驗方案之微小變化可出現於測試期間，其並不影響所獲得結果之品質。
表 69 ：活體外藥理學：結合分析 表 70 ：活體外藥理學：酶及攝取分析 結果
實例之此研究2之分析結果展示於圖22-45及51-68及表71及72中(下文)。
活體外藥理學 ： 結合分析 (IC50 測定 ： 測試化合物結果 ：
測試化合物在活體外藥理學結合分析中之IC
50
測定結果展示於圖22-37及51-62中。
表 71 ： IC50 測定 ： 參考化合物結果 活體外藥理學 ： 酶及攝取分析 (IC50 測定 ： 測試化合物結果 ) ：
測試化合物在活體外藥理學及攝取分析中之IC
50
測定結果展示於圖38-45及63-68中。
表 72: IC50 測定 : 參考化合物結果
展示高於50%之抑制(或刺激，對於在基礎條件中運行之分析)之結果可視為代表測試化合物之顯著效應。50%係推薦用於進一步探究之最常用截止值(自濃度-反應曲線測定IC
50
或EC
50
值)。展示介於25%與50%之間之抑制(或刺激)之結果指示弱至中等效應(在大部分分析中，其應藉由進一步測試來予以證實，此乃因其在可出現較大實驗間可變性之範圍內)。 展示低於25%之抑制(或刺激)之結果不能視為顯著且主要可歸因於相對於對照值之信號可變性。 低至中等負值並無實際含義且可歸因於相對於對照值之信號可變性。有時使用高濃度測試化合物所獲得之高負值(≥ 50%)通常可歸因於測試化合物在分析中之非特異性效應。在個別情況下，其可暗示測試化合物之別位效應。
分析及結果表示 ( 活體外藥理學 ： 結合分析 )
：將結果表示為對照特異性結合之百分比
且表示為對照特異性結合之抑制百分比
該等結果係在測試化合物存在下獲得。 藉由使用平均重複值生成之競爭曲線之非線性回歸分析使用希爾方程式曲線擬合來測定IC
50
值(引起對照特異性結合之半最大抑制之濃度)及希爾係數(nH)
其中Y =特異性結合，A =曲線之左漸近線，D =曲線之右漸近線，C =化合物濃度，C
50
= IC
50
，且nH =斜率因子。使用在Cerep (Hill software)處研發之軟體實施此分析且藉由與藉由Windows
®
之商業軟體SigmaPlot
®
4.0 (© 1997，SPSS Inc.)生成之數據進行對比來進行驗證。 使用Cheng Prusoff方程式來計算抑制常數(K
i
)
其中L =分析中之放射性配體濃度，且K
D
=放射性配體對受體之親和力。使用斯卡查德繪圖來測定K
D
。
分析及結果表示 ( 活體外藥理學 ： 酶及更新分析 )
：將結果表示為對照比活性之百分比
且表示為對照比活性之抑制百分比
該等結果係在測試化合物存在下獲得。 藉由使用平均重複值生成之抑制/濃度-反應曲線之非線性回歸分析使用希爾方程式曲線擬合來測定IC
50
值(引起對照比活性之半最大抑制之濃度)、EC
50
值(產生對照基礎活性之半最大增加之濃度)及希爾係數(nH)
其中Y =比活性，A =曲線之左漸近線，D =曲線之右漸近線，C =化合物濃度，C
50
= IC
50
或EC
50
，且nH =斜率因子。 使用在Cerep (Hill software)處研發之軟體實施此分析且藉由與藉由Windows
®
之商業軟體SigmaPlot
®
4.0 (© 1997，SPSS Inc.)生成之數據進行對比來進行驗證。
氘化及氚 d- 美沙酮及 d- 美沙酮類似物
如本申請案通篇所呈現，由發明者呈現、分析及詮釋之實驗及臨床證據支持將d-美沙酮用於許多臨床適應症。由發明者分析之實驗研究之一表明，納入氘會增加d-美沙酮之NMDA拮抗親和力。尚未知曉在氘化d-美沙酮之後NMDA受體處拮抗活性之此變化是否可再現於不同研究中且其是否潛在地改善d-美沙酮之臨床效應。然而，因NMDAR拮抗活性變化可改變d-美沙酮之臨床效應，故發明者計劃探究氘美沙酮中產生較高拮抗劑親和力之結構特徵，將該等特徵納入d-美沙酮及d-美沙酮類似物中，且針對經提出用於d-美沙酮之相同臨床適應症來進一步評估氘化d-美沙酮及氘化d-美沙酮類似物。展示增加之NMDA親和力之氘化d-美沙酮之實例呈現於本文中。氘化d-美沙酮類似物化合物之實例包含：(-)-[乙醯基-2H3]α-乙醯美沙多鹽酸鹽；及(-)-[2,2,3-2H3]α-乙醯美沙多鹽酸鹽。儘管氚(氫-3)與其他物質以類似於氫之方式進行反應，但其質量差異有時會引起化合物之化學性質差異。具有可能臨床有用NMDA阻斷活性之氚d-美沙酮類似物化合物之實例包含：(-)-[1,2-3H]α-乙醯基去甲美沙多鹽酸鹽；(-)-[1,1,1,2,2,3-2H6]α-乙醯美沙多鹽酸鹽；(-)-[1,2-3H2]α-乙醯美沙多[參見藥物供應計劃目錄(DRUG SUPPLY PROGRAM CATALOG)第25版，2016年5月(The National Institute on Drug Abuse (NIDA) Drug Supply Program (DSP))]。 如上文所闡述，用於治療NS病症以及其神經症狀及表現之可用藥物較少且通常具有限制其應用之副效應。需要用於眼病、內分泌代謝疾病及血壓控制之其他治療策略。基於本申請案(包含在實例部分中)通篇所闡述之科學工作及發明者之臨床經歷，d-美沙酮預計在大部分患有該等病症之患者中耐受良好且可用作功能改變之局部區域中之神經傳遞及神經元可塑性之調節劑而非作用於所有細胞上。具體而言，d-美沙酮預計在NMDA系統慢性及病理學上調及/或NET及SERT系統下調或BDNF或睪固酮含量不適當之局部區域中施加其調節功能，且並不顯著影響正常作用之細胞。因此，d-美沙酮可能：(1)對各種NS病症(例如早期阿茲海默氏病)有效且耐受良好；(2)較美金剛對各種NS病症(例如中等及嚴重阿茲海默氏病)更為有效且耐受更佳；(3)向因腎損害或其他原因而不能耐受美金剛之患者提供替代物；(4)較可用藥物(包含興奮劑)更佳地耐受ADHD及其他認知功能、學習及記憶病症；(5) 較美沙酮對不寧腿症候群、癲癇、纖維肌痛、偏頭痛及不同病因之其他頭痛及周邊神經病變更為有效且耐受更佳；(6)提供用於具有極少或沒有可用選擇之CNS疾病及症狀之治療選擇；且(7)有效用於眼睛疾病及症狀、內分泌代謝疾病及血壓控制。 本文所列舉之本發明實施例意欲僅具實例性且熟習此項技術者能夠對其作出諸多變化及修改修飾，此並不背離本發明精神。儘管具有上述內容，但某些變化及修改即使產生小於最佳之結果，但仍可產生滿意結果。所有該等變化及修改皆意欲在如由隨附申請專利範圍界定之本發明範圍內。