CN113660933A - 透明质酸复合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
在此揭示一种透明质酸复合物，其包含透明质酸(HA)、性荷尔蒙以及连接物，其中连接物用以连接HA的一个双醣单元与。此处亦揭示所述透明质酸复合物于治疗或预防神经退化性疾病的用途。
Description
技术领域
本揭示内容一般是关于透明质酸(hyaluronic acid，简称HA)-性荷尔蒙复合物及其于治疗神经退化性疾病的用途。
背景技术
中枢神经系统(central nervous system，简称CNS)之神经退化性疾病的特点在于神经元的结构与功能会逐渐丧失，这包括神经元死亡，其主要症状为失智或运动困难(如，静止性颤抖、僵硬或行动笨拙)。于神经医学临床诊断中，较为常见的神经退化性疾病中有：阿兹海默症(Alzheimer’s disease，简称AD)、巴金森氏症(Parkinson’s disease，简称PD)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS)、多发性硬化症(multiple Sclerosis，简称MS)与杭丁顿氏症(Huntington’s disease，简称HD)。神经退化性疾病常见于中至高龄族群，且对患者和其家属通常带来极大困扰。此类疾病会大幅降低患者的生活质量，且同时对于医疗体系造成沉重的负担。然而，随着人口迈向高龄化，神经退化性疾病的盛行率势必升高。
目前为止，神经退化性疾病的疗法仅限于缓减症状或延缓疾病进程。举例来说，诸如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)之类的药物可通过延迟释放到突触间隙中的乙酰胆碱的分解代谢来减轻认知、功能和行为症状，从而改善神经传导活动。此外，左旋多巴(levodopa)、艾多巴(elldopa)和金刚烷胺(amantadine)之类的药物也被用来延缓疾病的进程并提高患者的存活率。然而，这些药物各有其局限性，有些甚至具有严重的副作用，因此，患者的生活质量仍不尽理想。
有鉴于此，本领域亟需一种能够有效治疗神经退化性疾病的解决方案。
发明内容
发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键元件或界定本发明的范围。发明内容的主要目的在于以简化的形式提出此处揭露的某些概念，以作为下文提出之实施方式的前序。
本揭示内容的一态样是关于一种透明质酸复合物。
根据本揭示内容多种实施方式，透明质酸复合物包含透明质酸(HA)或其衍生物或盐类、性荷尔蒙及连接物，所述连接物将性荷尔蒙连接到HA或HA衍生物或HA盐类的一个双醣单元。
于某些实施方式中，性荷尔蒙可以是雌酮、雌二醇、雌三醇、睪固酮或11-脱氧皮质固酮。
根据本揭示内容视需要而采用的实施方式，所述透明质酸复合物的连接物可以是以下任一种：一或多个氨基酸、脂肪、二酰肼-C2-C20二酸以及C2-C20二酸。
于一实施方式中，所述连接物为氨基酸，譬如β-丙胺酸(β-ALA)。于另一种实施方式中，所述连接物是二酰肼-C2-C20二酸，譬如己二酸二酰肼(ADH)-琥珀酸酯。再又另一种实施方式中，所述连接物为C2-C20二酸；譬如琥珀酸。
根据本揭示内容的其他实施方式，本揭示内容之透明质酸复合物的HA之取代度(degree of substitution)为0.1％至60％。
根据本揭示内容某些实施方式，本揭示内容之透明质酸复合物的HA之重量平均分子量(Mw)为约5kDa至500kDa。根据本揭示内容多种实施方式，所述连接物系连接至性荷尔蒙的羟基(-OH)。
本揭示内容的另一种态样是关于一种治疗方法，其可用以治疗有需要之个体的神经退化性疾病。
根据本揭示内容某些实施方式，所述方法包含对该个体投予有效量的本案之透明质酸复合物。
根据本揭示内容某些实施方式，本案之透明质酸复合物可经由以下方法投予该个体：口服、鼻腔、颅内、脊柱内、鞘内、髓内、脑内、脑室内、静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、经皮、腹膜内或肌内给药。
根据本揭示内容某些实施方式，本案之透明质酸复合物可用以治疗的神经退化性疾病为：阿兹海默症(AD)、巴金森氏症(PD)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、杭丁顿氏症(HD)、额颞痴呆(frontotemporal dementia)、癫痫(epilepsy)、神经性疼痛(neuropathic pain)或共济失调(ataxia)。
根据本揭示内容某些实施方式，可接受本案透明质酸复合物治疗的个体为哺乳类动物，较佳为人类。
本揭示内容的其他态样还涵盖了透明质酸复合物于制备可用以治疗神经退化性疾病的药物的用途，还有透明质酸复合物或包含其之药学组合物于治疗神经退化性疾病的用途。
在参阅下文实施方式与附随图式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本揭示内容之诸多特征与优点。
附图说明
为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与下文实施例、附随权利要求书与图式能更明显易懂，所附图式之说明如下：
图1绘示根据本揭示内容一实验例，合成HA-βALA-C3/C17雌二醇(HA-E2)透明质酸复合物的路径；
图2A及图2B分别是根据本揭示内容一实验例，雌二醇(E2)及HA-E2的UPLC分析结果；
图3绘示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对活体外粒腺体膜电位(MMP)水平之作用；
图4A及图4B分别绘示根据本揭示内容一实验例，HA-E2透明质酸复合物对APP/PS1转基因小鼠体内血清及海马回中Aβ42水平之改变在活体内的作用；
图5绘式根据本揭示内容一实验例，合成HA-C17-E2透明质酸复合物的路径；
图6A及图6B分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对OHE大鼠之游泳距离及游泳时间在活体内的作用；
图7A及图7B分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对OHE大鼠在目标象限中之游泳距离及游泳时间在活体内的作用；
图8A及图8B分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对OHE大鼠之游泳距离及游泳时间在活体内的作用；
图9A及图9B分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对OHE大鼠在目标象限中之游泳距离及游泳时间在活体内的作用；
图10A及图10B为代表性显微照片，其分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对海马回CA1中锥体神经元的远程根尖及远程基底树突在活体内的作用；
图11A及图11B为代表性显微照片，其分别显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对OHE大鼠之海马回CA1锥体神经元的根尖及基底树突棘密度在活体内的作用；以及
图12显示根据本揭示内容一实验例，HA-C17-E2透明质酸复合物对经MPTP处理之小鼠的学习能力在活体内的作用。
具体实施方式
下文连同附随图式揭示的实施方式旨在说明此处提出之例式，且不应视为用以建构或实施本揭示内容之实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的功能以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
为了便于说明，此处整理了说明书、实施例与附随权利要求书中所用的某些词汇。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。
在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词亦涵盖该名词的单数型。此外，在本说明书与权利要求书中，「至少一」与「一或更多」等表述方式的意义相同，两者都代表包含了一、二、三或更多。更有甚者，在本说明书与权利要求书中，「A、B及C其中至少一者」、「A、B或C其中至少一者」以及「A、B和/或C其中至少一者」系指涵盖了仅有A、仅有B、仅有C、A与B两者、B与C两者、A与C两者、以及A、B与C三者等情形。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，「约」通常系指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。当可理解，除了实验例之外，或除非另有明确的说明，此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。在此处，将数值范围表示成由一端点至另一端点或介于二端点之间；除非另有说明，此处所述的数值范围皆包含端点。
「治疗(treatment或治疗)」一词系指预防性(如，预防用药)、疗愈性或缓和性的处置，藉以达到所欲的药学和/或生理学效果；而治疗的行为在此包括上述预防性、疗愈性或缓和性的处置。具体来说，治疗在此系指对于可能患有一医疗疾患(如，神经退化性疾病)或与此疾患相关的症状、由此疾患所生的疾病或异常、或易于罹患此疾患的个体施用或投予本发明提出的透明质酸复合物或包含此透明质酸复合物的药学组合物，以期能部分地或完全地缓和、改善、减轻特定异常和/或病症的一或多种症状或特征，或是延缓其发生、阻碍其进展、减轻其严重性和/或减低发生率。亦可对尚未表出现疾病、异常和/或病症征兆的个体和/或出现早期征兆的个体进行治疗，以期降低发展出与该疾病、异常和/或病症相关的病理变化的风险。
「个体(subject)」或「患者(patient)」等词在此可交互使用，且是指可接受本揭示内容之透明质酸复合物、药学组合物和/或方法处置的动物(包含人类)。因此，「个体」或「患者」包含任何可因本揭示内容的处置而获益的哺乳类动物。所述「哺乳类动物」涵盖哺乳动物纲的所有成员，包括人类、灵长类动物、家畜和农畜(如兔子、猪、绵羊和牛)、动物园动物或竞赛用动物、宠物，以及啮齿类动物(如，小鼠和大鼠)。「非人类哺乳动物」一词则涵盖除了人类以外的所有哺乳动物纲成员。在一实例中，所述患者为人类。除非另有指明，「个体」或「患者」一般包含雄性与雌性。
在此处，「有效量(effective amount)」一词系指本发明透明质酸复合物的用量足以招致所欲的治疗反应。药剂的有效量不必然能够治愈疾病或病症，但能够延缓、阻碍或防止该疾病或病症的发生，或是可缓减与疾病或病症相关的病征。可将治疗有效量可分成一、二或更多剂，而以适当的剂型在指定期间内施用一次、二次或更多次。具体的治疗有效量取决于多种因素，例如欲治疗的特定状况、个体的生理条件(如，个体体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳类动物或动物类型、治疗持续时间、并行治疗(如果有的话)的本质以及所用的具体配方和化合物或其衍生物的结构。举例来说，可将治疗有效量表示成透明质酸复合物的总重量或透明质酸复合物所含性荷尔蒙的均等重量，譬如以克、毫克或微克来表示；或表示成透明质酸复合物重量或透明质酸复合物所含性荷尔蒙的均等重量相对于体重的比例，譬如表示为每公斤体重多少毫克(mg/kg)。
「施用(application)」与「投予(administration)」等词在此可交替使用，其系指将本发明之透明质酸复合物或药学组合物提供给需要治疗的个体。
根据本揭示内容某些实施例，在试验期中，每周投予透明质酸复合物两次。当可理解，可随为着头要间隔与持续时间来调整有效量。于一些实施方式中，当对个体多次投药时，对该个体投予多次药物的频率可为每日三剂、每日两剂、每日一剂、每两日一剂、每三日一剂、每四日一剂、每五日一剂、每六日一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂、每月一剂或每两月一剂。于一些实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每日一剂。于一些实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每日两剂。于一些实施方式中，当对个体多次投药时，第一剂与最后一剂间的间隔可以是一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或该个体之终生。于一些实施方式中，多次投药之第一剂与最后一剂间的间隔可以是三个月、六个月或一年。于一些实施方式中，多次投药之第一剂与最后一剂间的间隔可以是该个体的终生。于一特定实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每周三剂。
此外，根据下文提出的实验例，可透过静脉内注射来投予透明质酸复合物；然而，此方式仅为实施本揭示内容之例示，本揭示内容不限于此。
举例来说，可将透明质酸复合物和药学上可接受的赋型剂调制为适用于所欲给药方式的药学组合物。根据此处揭示与请求保护之发明性概念所制备的某些药学组合物可以是适用于以下给药途径的单一剂型：口服、肠胃外(如皮下、静脉内、静脉推注、肌肉内或动脉内)、玻璃体内或经皮膜给药。适用之药物剂型的实施例包括但不限于：锭剂、胶囊型锭剂(caplets)、胶囊(如：软弹性明胶胶囊)、扁囊(cachets)、口含锭(troches)、喉头锭剂(lozenges)、分散液、栓剂、药膏、泥敷剂(cataplasms，如膏药)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、膏药、溶液、贴片、喷雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、适合患者口服的液体剂型(包括悬浮液(如，水性或非水性液体悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液以及酏剂(elixirs))、及剂型、适合于对一名患者进行肠胃外给药的液体剂型、及无菌固体(如，结晶或无定形固体)、适用于对患者进行肠胃外给药的液态剂型、及灭菌固体(如，结晶或非晶型固体)，其可经复水以制得适用于对患者进行肠胃外给药的液态剂型。当可理解，这些药学组合物亦属于本揭示内容之范围。
在此处「药学上可接受赋型剂」(pharmaceutically acceptable excipient)指一种药学上可接受的材料、组合物或媒剂(vehicle)，诸如液体或固体填充物、稀释剂(diluent)、载体(carrier)、溶剂或包覆材料，其可用以携带或运送标的成分由身体的一器官或部分到达身体的另一器官或部份。「可接受」的赋型剂系指其可和组合物中的其他成分兼容。药学制剂(pharmaceutical formulation)包含本案所述的化合物以及一或多种药学上可接受的赋型剂。上述赋型剂可以是譬如固态、半固态或液态稀释剂、乳霜或胶囊。这些药学配方亦属于本发明之范围。一般来说，在药学配方中，活性成分的的重量通常占总重的0.1-95％，在肠胃外给药时较佳占总重的0.2-20％，在口服给药时较佳占总重的1-50％。于临床上运用本发明之方法时，可将本案所述的药学组合物配制成适合所欲给药途径的配方。
在此处，HA复合物的「取代度」(degree of substitution，简称DS)系指HA的每一个双醣单元上连接有取代基(即，性荷尔蒙)的平均比例。
在此处，「透明质酸」(HA或hyaluronate或hyaluronic acid)是一种阴离子、未硫酸化的糖胺聚醣，其系由重复序列的双醣单元所组成，所述双醣是指D-葡萄醣醛酸与N-乙酰基-D-葡萄糖胺(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)。其分子量为379道尔顿(Da)(单一个双醣单元)至数百万道尔顿不等。HA透过与细胞表面的透明质酸介导之运动性受体(receptor forHA-mediated motility，简称RHAMM)与CD44受体互动，而影响细胞运动以及免疫细胞黏附。「HA衍生物」一词系指一HA的一或多个HA双醣单元之羟基、羧基、酰胺基或乙酰胺基中的任一个经过修饰。
如本文所用，「盐类」一词是指任何和所有盐类，并且包括药学上可接受的盐类。「药学上可接受的盐类」一词是指在合理的医学判断范围内适用于与人和较低等动物的组织接触而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应等的盐类，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐类为本领域众所周知的。
在此处，「连接物」一词系指连接复合物之两个部分的一化学部分(chemicalmoiety)，譬如两个官能基间的一个化学键结。在本揭示内容中，连接物可以是存在于性荷尔蒙与HA间的任何化学部分。于本揭示内容某些实施方式中，可经由化学或酵素方法将连接物切断；或者是其可自动降解。
根据本揭示内容较佳的实施方式，可将此处提出的透明质酸复合物配制成「修饰释放(modified release，简称MR)」制剂，例如延长释放(extended-release，简称ER)、控制释放(controlled-release，简称CR)、持续性释放(sustained-release，简称SR)、缓释(prolonged release，PR)、长效释放(long-acting release，简称LAR)及延迟释放(delayed-release，简称DR)之药品。常规剂型通常是让药物迅速释放，因此体内的药物浓度会出现波动，并需要多次给药以维持药物的疗效；而修饰释放剂型与常规剂型不同之处在于可藉由选择药物的释放特性(如，时程和/或位置)，进而实现常规剂型无法提供的所欲治疗目的。关于剂型的用语应具有本发明所属技术领域中具有通常知识者认可和使用的普通含义。举例来说，「延长释放」剂型是指与速释(常规)剂型相比，前者的剂量频率可至少降低两倍。「控制释放」是指可以在较长时期内递送药物的剂型；以注射剂型来说，上述时期能是数日至数月。「持续性释放」一词是指药物以预定速率释放，因而在一段时间内血浆浓度恒定。
本揭示内容至少部分基于出乎意料地发现到HA-性荷尔蒙复合物对于多种神经退化性疾病有治疗效果，且同时可减少性荷尔蒙对其他器官(如，胸部、心脏)的副作用。
因此，本揭示内容的第一种态样是关于一种透明质酸复合物，其包含一透明质酸(HA)或其衍生物或盐类、一性荷尔蒙以及一连接物，所述连接物用以将性荷尔蒙连接至HA或HA衍生物或HA盐类的一个双醣单元。
举例来说，性荷尔蒙可以是以下任一种：雌酮(E1)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)、睪固酮(T)以及11-脱氧皮质固酮(11-DOC)。
根据多种实施方式，所述连接物可以是一或多个氨基酸残基、脂肪、二酰肼-C2-C20二酸或C2-C20二酸。于本揭示内容中，所述连接物可作为用以连接HA与性荷尔蒙的连接臂或间隔物。连接物的一侧可透过HA的羟基、羧基、酰胺基或乙酰胺基而与HA连接，而另一侧则透过任何可能的共价键与性荷尔蒙连接。
于某些实施方式中，连接物可以是单一个氨基酸残基，例如，丙氨酸(Ala；较佳为β-丙氨酸)、精氨酸(Arg)、天冬酰氨酸(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、麸氨酸(Glu)、麸酰氨酸(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异白氨酸(Ilu)、白氨酸(Leu)、离氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、γ-氨基丁酸(4-氨基丁酸)、δ-氨基戊酸(5-氨基戊酸)、ε-氨基己酸(6-氨基己酸)、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸和11-氨基十一酸。于某些实施方式中，连接物可以是具有2至100个氨基酸残基的短胜肽。举例来说，连接物可以是弹性的胜肽(GnS)m，其中n与m各自独立地为1至4之间的整数。
于某些实施方式中，优选为脂肪连接物。此种脂肪连接物有一亲水性极性头部基团以及一疏水链。
于某些实施方式中，连接物为线性或分支的脂肪族、芳香族或芳脂族C2-C20二酸，其可以是譬如以下物质的衍生物：乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十二烷二酸、芸苔酸、十六烷二酸、15,16-双甲基三十烷二酸(diabolicacids)、藏花酸(crocetin)、马来酸、富马酸、戊二酸、2-癸二酸、2-十二烯二酸(traumaticacid)、己二烯二酸(muconic acid)、戊二酸、甲基顺丁烯二酸(citraconic acid)、甲基反丁烯二酸(mesaconic acid)、亚甲基丁二酸(itaconic acid)、羟丙二酸(tartronicacid)、中草酸(mesoxalic acid)、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、天冬胺酸、α-羟基戊二酸、阿拉伯酸、丙酮二羧酸、α-酮戊二酸、麸胺酸、二胺基庚二酸、葡萄糖二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、二苯甲酸和2,6-萘二甲酸。
二酰肼-C2-C20二酸类之连接物通常带有两个部分，即，二酰肼部分与C2-C20二酸部分，其中C2-C20二酸的一个羧基和二酰肼的一个酰肼基共价连接。二酰肼部分的实施例包括但不限于己二酸二酰肼(adipic acid dihydrazide，ADH)、癸二酸二酰肼(sebacic aciddihydrazide，SDH)、缬胺酸二酰肼(valine dihydrazide，VDH)、间苯二甲酸二酰肼(isophthalic dihydrazide，IDH)、碳二酰肼(carbodihydrazide，CDH)、二十碳二酸二酰肼(icosanedioic acid dihydrazide，LDH)、丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼、二酰肼亚砜、乙二酸二酰肼及庚二酸二酰肼。上文参照C2-C20二酸连接物所述的例示性实施例亦可作为二酰肼-C2-C20二酸类连接物中的二酸部分。
此处提出的连接物亦涵盖氨基-C2-C20二酸类的连接物，其具有两个部分，即，一或多个氨基酸与C2-C20二酸部分。上文参照氨基酸残基与C2-C20二酸连接物所述的例示性实施例亦可用以成胺基-C2-C20二酸类连接物。作为例示而非限制，所述氨基-C2-C20二酸类连接物可以是ALA-琥珀酸酯连接物。
根据本揭示内容某些实施方式，本案透明质酸复合物之HA的重量平均分子量(Mw)约为5kDa至500kDa，譬如约5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或500kDa。
根据本揭示内容某些实施方式，本案透明质酸复合物之HA可以是未经取代(即，HA本身)或经取代(即，HA衍生物)的形式，或可为其之盐类。如上文所述，HA的官能基可经过修饰，上述官能基如羟基、羧基、酰胺基或乙酰胺基。可在上述HA的上述官能基(即羟基、羧基、酰胺基或乙酰胺基)上进行酯化、接枝及/或疏水化等修饰。HA衍生物的例示包括乙基磺酸化HA、去乙酰化HA或酰肼修饰HA。于本揭示内容一实施例中，本案透明质酸复合物的HA为未经取代之形式。于本揭示内容另一种实施例中，本案透明质酸复合物的HA为经取代之形式。
根据本揭示内容多种实施方式，此处提出的透明质酸复合物之性荷尔蒙取代度(DS)为0.1至60％。举例来说，DS可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60％。
下表1与其后的段落整理了本发明某些代表性透明质酸复合物中经复合的双醣单元；然而，本发明不限于此。当可理解，表1所例示之性荷尔蒙的立体异构物亦属本发明之范围。
[表1]
根据本揭示内容多种实施方式，所述连接物有一官能基能够与性荷尔蒙的羟基反应，且有另一官能基能够和HA之双醣单元的羧基或羟基反应，因而能够将性荷尔蒙与HA复合。然而，本发明不限于此。于其他实施方式中，可先以能够和连接物反应的化学部分来修饰所述性荷尔蒙。
本揭示内容亦涵盖一种组合物，其包含此处提出的透明质酸复合物以及药学上可接受的赋型剂。
在所使用的剂型与浓度下，可接受的赋型剂不会对接受者产生毒性。根据本揭示内容某些实施方式，药学上可接受的赋型剂可包含：缓冲液，例如磷酸、柠檬酸及其他有机酸；抗氧化物，包括抗坏血酸与及甲硫胺酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基芐基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵，芐索氯铵；苯酚，丁基或芐基醇；对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸；间苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸酯、山梨酸酯和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、麸酰氨酸、天冬酰氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或离氨酸；单醣、双醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或聚葡萄糖；螯合剂，例如EDTA；糖类，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；用以形成盐类的反离子，例如钠；金属复合体(如，Zn-蛋白复合体)；及/或非离子接口活性剂，例如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(polyethylene glycol，简称PEG)(参见，Remington所著：Scienceand Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)；Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover)。
此处所述的药学组合物可以是单位剂型，譬如药锭、药丸、胶囊、粉末、颗粒、凝胶或溶液或悬浮液等可供口服或肠胃外给药者。
此处提出的透明质酸复合物于药学组合物中的重量约为药学组合物总重的0.1％至99％。于某些实施方式中，此处提出的透明质酸复合物于药学组合物中的重量约为药学组合物总重的至少1％。于一些实施方式中，此处提出的透明质酸复合物于药学组合物中的重量约为药学组合物总重的至少5％。在另一些实施方式中，此处提出的透明质酸复合物于药学组合物中的重量约为药学组合物总重的至少10％药学组合物。在又另一些实施方式中，此处提出的透明质酸复合物于药学组合物中的重量约为药学组合物总重的至少25％。
可利用药学领域所知的任何方法来制备所述的药学组合物。一般来说，此种制备方法包括使此处提出的透明质酸复合物(即，「活性成分」)与载体或赋型剂及/或一或多个其他附属成分结合，接着，若有必要及/或想要，可将其塑型及/或将产品包装为所欲的单一或多单位剂量。一「单位剂量」是一种离散数量的药学组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于欲施用至一个体之活性成分的剂量及/或此种剂量的简单分量，例如此种剂量的二分之一或三分之一。
通常可将此处提出的透明质酸复合物调配成易于施用且剂量均匀的剂量单位形式。然而，当可理解，此处所述之组合物的总每日用量系由医师依据合理医学判断所决定。对特定个体或生物体之具体的治疗有效量取决于多种因素，包括：欲治疗的疾病与疾患的严重性；所用活性成分的活性；所用的具体组合物；个体之物种、年龄、体重、一般健康状况、性别与饮食；副作用或疾患的严重性；给药时间、给药路径与所用特定活性成分排放之速率；治疗期间；与所用特定活性成分共同或并行给予的特定药品成分；及医学领域所知的类似因素。
因此，本揭示内容的范围亦涵盖将此处提出的透明质酸复合物用以制备一药学组合物，其中该药学组合物系用以治疗有需要个体之神经退化性疾病。
本揭示内容的另一种态样是提供一种治疗一个体之神经退化性疾病或降低其风险的方法，包含对该特体投予有效量的上述透明质酸复合物或包含其之药学组合物。
此处提出的透明质酸复合物可用以治疗一个体(如，患有、疑似患有、或可能患有神经退化性疾病之人类病患)的神经退化性疾病或降低其风险。于某些实施方式中，上述神经退化性疾病包括但不限于阿兹海默症、巴金森氏症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、杭丁顿氏症、额颞痴呆、癫痫、神经性疼痛或共济失调。
可利用本发明所属技术领域中具有通常知识者所知的适当途径来投予此处提出的透明质酸复合物或包含其之组合物，包括：口服、鼻腔、颅内、脊柱内、鞘内、髓内、脑内、脑室内、静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、经皮、腹膜内或肌内给药。此处具体提出的给药途径包括口服给药、静脉内给药(如，全身性静脉内注射)、透过血液及/或淋巴供应的区域给药及/或直接给药至受影响区域。一般来说，最适当的给药途径取决于多种因素，包括药剂的本质(如，其在肠胃道环境的安定性)及/或个体的状况(如，该个体是否能承受口服给药)。
本案透明质酸复合物或包含其之药学组合物的精确有效量视个体而不同，通常会取决于如上文所述的各种因素。可将有效量包含在单一剂中(如，单一口服剂)或多剂中(如，多个口服剂)。于一些实施方式中，当对个体投予多剂时，对该个体投予多剂的频率为每日三剂、每日两剂、每日一剂、每两日一剂、每三日一剂、每周一剂、每两周一剂、每月一剂或每两月一剂。于一些实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每日一剂。于一些实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每日两剂。于一些实施方式中，当对个体多次投药时，第一剂与最后一剂间的间隔可以是一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或该个体之终生。于一些实施方式中，多次投药之第一剂与最后一剂间的间隔可以是三个月、六个月或一年。于一些实施方式中，多次投药之第一剂与最后一剂间的间隔可以是该个体的终生。于一特定实施方式中，对该个体投予多次药物的频率可为每周三剂。
举例来说，根据本揭示内容某些实验例，用以治疗大鼠(约150克)神经退化性疾病之有效量可表示为透明质酸复合物中性荷尔蒙的均等量，其有效量为约100ng/公斤体重至10μg/公斤体重。因此，治疗大鼠之有效量可表示为透明质酸复合物中的性荷尔蒙量为约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980或990ng/公斤体重/剂、或1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10μg/公斤体重/剂。
此外，用以治疗小鼠(约20克)之有效量可表示为透明质酸复合物中性荷尔蒙的均等量，其有效量为约150ng/公斤体重至15μg/kg；举例来说，约150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980或990ng/公斤体重/剂、或1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15μg/公斤体重/剂。
以体重约60公斤的成年人类而言，从上述大鼠剂量(换算因子：0.16)换算所得之透明质酸复合物中性荷尔蒙均等量之人类均等剂量(human equivalent dose，简称HED)为约16ng/公斤体重至1.6μg/公斤体重/剂。另一方面，基于小鼠剂量(换算因子：0.08)所得之HED为约12ng/公斤体重至1.2μg/公斤体重/剂。总结来说，透明质酸复合物中性荷尔蒙均等量之HED为约12ng/公斤体重至1.6μg/公斤体重/剂。
当可理解，上文所述的剂量范围是对成人投予本案药学组合物之指引。举例来说，医师或本领域具有通常知识者可决定对儿童或青少年投予之剂量，且此剂量可以低于或等同于给予成人之剂量。考虑患者的年龄、体重与健康状况后，对人类个体而言，透明质酸复合物中性荷尔蒙之均等量的有效量可以是约6ng/公斤体重/剂至3μg/公斤体重/剂。具体来说，对人类个体而言，本案透明质酸复合物中性荷尔蒙之均等量的有效量可以是6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980或990ng/公斤体重/剂、或1、1.5、2、2.5或3μg/公斤体重/剂。
所属技术领域中具有通常知识者当可理解，可基于上文所述的透明质酸复合物中性荷尔蒙的均等量以及透明质酸复合物的药物负载量(或取代度)来决定此处提出的用以治疗各种神经退化疾病之透明质酸复合物的有效量。故，利用此种方式决定之本案透明质酸复合物的各种有效量亦属于本揭示内容的一部份。
举例来说，根据本揭示内容某些实验例，用以对大鼠(约150克)治疗各种神经退化性疾病之透明质酸复合物的有效量为约25至2,500μg/公斤体重，而对小鼠(约20克)则为约1至100μg/公斤体重。因此，本案透明质酸复合物于治疗大鼠神经退化性疾病的有效量为约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500μg/公斤体重/剂。此外，本案透明质酸复合物于治疗小鼠的有效量为约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100μg/公斤体重/剂。
相似地，对于体重约60公斤的成年人类而言，从上述小鼠剂量(换算因子：0.08)换算所得之透明质酸复合物之HED为约80ng/公斤体重/剂至8μg/公斤体重/剂，而基于大鼠剂量(换算因子：0.16)所得之HED为约4至400μg/公斤体重/剂。总结来说，透明质酸复合物之HED为约80ng/公斤体重至400μg/公斤体重/剂。考虑患者的年龄、体重与健康状况后，对人类个体而言，所述人类个体的有效量可以是约40ng/公斤体重/剂至700μg/公斤体重/剂。
具体来说，对人类个体之上述有效量可以是40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980或990ng/公斤体重/剂、或1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690或700μg/公斤体重/剂。
当可理解，上文所述的剂量范围是对成人投予本案药学组合物之指引。举例来说，医师或本领域具有通常知识者可决定对儿童或青少年投予之剂量，且此剂量可以低于或等同于给予成人之剂量。
可将本案的透明质酸复合物和能够治疗神经退化性疾病(如，治疗活性药物)及/或减低其风险的一或多种额外的治疗药剂合并给药。于一些实施方式中，此处提出的透明质酸复合物与额外的药剂对治疗神经退化性疾病有加乘效果。此处提出的透明质酸复合物可在一或多种额外的药剂之前、同时、或之后给药，此类药剂可作为譬如合并疗法，以治疗个体的神经退化性疾病及/或降低其罹病风险。
上述药剂包含治疗活性药物。可根据依各该药剂所定的给药剂量与时间方案来投予各额外的药剂。亦可将所述额外药剂彼此或包含本案透明质酸复合物之组合物一起给药，譬如以单一剂的方式或分成多剂分别给药。于一些实施方式中，所述额外药剂为用以治疗及/或降低神经退化性疾病风险的药物，其可用以治疗阿兹海默症(AD)，所述药物包括但不限于：多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、赛福太(selfotel)、，米达福太(midafotel)、他克林(tacrine)、司来吉兰(selegiline)和维生素E。
根据本揭示内容某些实施方式，本案透明质酸复合物可治疗之个体为哺乳类动物。于某些实施例中，所述个体为小鼠或大鼠。于其他实施例中，所述个体为人类。
本揭示内容亦涵盖用以治疗此处所述之任何目标神经退化性疾病之套组。所素套组可包含此处提出的透明质酸复合物或包含其之药学组合物。所述套组亦可视需要地包含一或多个额外的药剂，如上文所述。
下文提出多个实验例来说明本发明的某些态样，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信习知技艺者在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。
实验例
实验例1
HA-βALA-雌二醇的合成与定性
于本实验例中，根据图1所是的路径I合成含有HA-βALA-C17雌二醇(A式)及HA-βALA-C3雌二醇(B式)的混合物。
简言之，将Boc-β-丙胺酸(2.92mmole，552mg)、DCC(3.40mmole，702mg)与4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，简称DMAP)(3.04mmole，372mg)加入雌二醇(2.75mmole，750mg)的二氯甲烷(dichloromethane，简称DCM)(250mL)溶液中，并将混合物在室温(RT)下搅拌一夜。在真空下移除溶剂，并将沉淀物溶解于甲醇中。之后将所得到的混合物加入10％K2CO3溶液(甲醇：10％K2CO3＝1：1)并在室温下搅拌一夜。接着，以DCM与水浓缩并萃出混合物。在真空下移除混合物中大多数的DCM，并滤出混合物内的沉淀物。沉淀物以DCM冲洗后，取滤液在真空下浓缩。以丙酮冲洗残留物，并滤出沉淀物。此后，将滤液浓缩并以硅胶管柱层析(冲提液：丙酮：己烷＝1：1)纯化，以得到产物Boc-βALA-雌二醇。
HA-βALA-雌二醇的逐步(stepwise)合成程序如下：A瓶：将Boc-β-ALA-雌二醇(0.19mmole，83mg)溶解于DCM(1mL)中，并将溶液在室温下搅拌。在溶液中加入三氟乙酸(trifluoroacetic acid，简称TFA)(0.2mL，2mmole)并使反应持续4小时；之后将Na2CO3溶液(55mg/mL)逐滴加入冰浴上的反应溶液中，直到溶液不再释出泡泡为止。接着，在真空下移除溶液中的DCM。接着将氰基羟基亚胺基乙酸乙酯(ethyl cyanohydroxyiminoacetate，简称oxyma)(1.39mmole，250mg)与二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，简称DMSO)(20mL)加入残余物，并在室温下搅拌溶液。B瓶：将HA溶液(500mg/25mL)和DMSO(20mL)混合，并搅拌混合物直到温度回到室温为止。将B瓶溶液倒入A瓶中，并使混合物均匀混合。将N,N’-二异丙基碳二亚胺(N,N’-diisopropylcarbodiimide，简称DIC)(2.58mmole，326mg)加入混合物的液面以下，并使反应持续24小时。其后，利用透析法(透析袋截留分子量(molecular weight cutoff，简称MWCO)为3500，10L的水进行12小时；1L的0.3M NaCl进行12小时、两次；以及10L的水进行12小时、5次)来纯化反应混合物，且之后收集透析袋中的部分并将其冻干。
以UPLC设备(AcquityUPLC与PDA侦测器，购自Waters)来确认所合成的HA-βALA-C3/C17雌二醇(HA-E2)；所用管柱为：ACQUITYUPLC BEH200 SEC管柱(1.7μm，ID 4.6mm×150mm)；流速：0.3mL/分；注入体积：50μl；侦测器：UV 280nm；温度：管柱25℃、自动进样器20℃；运作时间：18分钟；相对滞留时间：HA-E2(即HA-βALA-C3/C17雌二醇)为2.7、E2(雌二醇)为10.1。进行计算时，使用线性回归以产生标准曲线y＝mx+b，其中：x为E2浓度(μg/ml)；y为所有标准品的峰值面积；m为标准曲线的斜率；b为标准曲线的截距；以及，标准曲线之可接受的相关系数(r2)为≥0.9950。
图2A及图2B分别显示雌二醇(E2)及HA-βALA-C3/C17雌二醇(HA-E2)的UPLC图谱。
实验例2
透明质酸复合物对神经细胞摄取的影响
于本实验例中，进行成对实验以探讨神经细胞(人类神经胚细胞瘤SH-SY5Y细胞株)对本案透明质酸复合物之摄取。试验结果(数据未示出)显示，神经细胞所舍取的HA-E1复合物多于雌酮本身，在其他成对的试验中亦可见到相同的结果，包括HA-E2复合物对雌二醇本身、HA-E3复合物对雌三醇本身、HA-睪固酮复合物对睪固酮本身以及HA-脱氧皮质固酮对11-脱氧皮质固酮本身。
基于以上成对试验的结果，对HA-E2及E2进行后续分析。
已知雌激素有助于保持神经细胞存活，且此现象的表征之一为细胞中ATP量上调。由于粒腺体膜电位是粒腺体ATP合成的驱动力，以HA-C17-E2及E2分别处理神经细胞，之后再测量细胞粒腺体膜电位水平。
简言之，将人类神经胚细胞瘤SH-SY5Y细胞培养于Eagle's最低必要培养基(Eagle's minimum essential medium，简称EMEM)中，培养基中添加了10％热不活化胎牛血清(fetal bovine serum，简称FBS)、100单位/mL盘尼西林以及100μg/mL链霉素，细胞培养于37℃、加湿之5％CO2培育箱中。于测量粒腺体膜电位时，将SH-SY5Y细胞和E2(0.14、0.34、0.68与1.36μg/mL)、HA(6.48、16.19、32.38与64.76μg/mL)或HA-C17-E2(6.48、16.19、32.38与64.76μg/mL，分别对应于E2浓度)一起培养18个小时。
四甲基若丹明甲酯(tetramethylrhodamine methyl ester，简称TMRM)是一种具细胞渗透性的阳离子红橙色荧光染料，易于被活化粒腺体螯合。细胞经胰蛋白酶处理后，重新悬浮于0.5mL的PBS中，其中含100nM的TMRM(购自Molecular Probes,Eugene,OR)。于黑暗中37℃下培育30分钟后，立刻将细胞转移到冰上的试管中，并利用流式细胞仪以FL2侦测器来测定荧光强度。
流式细胞分析使用配备有488-nm氩激光之FACS Calibur流式细胞仪(购自BectonDickinson,Bedford,MA)。利用前向与侧向散射来建立尺寸门(size gates)并将细胞碎屑排除于分析外。激发波长设定为488nm。每次测量时，至少分析20,000个细胞。获取信息并利用Cell Quest软件(Becton Dickinson)分析。计算平均荧光强度的相对改变，其系指经处理细胞与对照细胞之信道中的平均荧光强度间的比例。
如图3所示，相较于对照组与以及仅使用HA或E2处理之组别，HA-C17-E2(32.38μg/mL，相当于0.68μg/mL E2)或HA-C17-E2(64.76μg/mL，相当于1.36μg/mL E2)处理能够增加细胞中的粒腺体膜电位水平。
实验例3
透明质酸复合物对β类淀粉蛋白表现的影响
于本实验例中，探究此处提出的透明质酸复合物对APP/PS1转基因小鼠之数种阿兹海默症指数的影响，包括类淀粉蛋白斑块形成以及Aβ42的分布与表现量。APP/PS1转基因小鼠会产生过量的类淀粉蛋白β(amyloidβ，简称Aβ)，故是常用的阿兹海默症动物模型。
APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因小鼠系购自Jackson Lab。所有实验程序根据中医药研究所的规格书(IACUC No.106-417-4)进行。
对8周大APP/PS1小鼠以静脉内注射0.206mg/kg的E2或12.5mg/kg的HA-E2(相当于0.206mg/kg的E2)或对照媒剂，每周注射三次，共计8周。在第7周，连续七天每日以腹腔内注射5-溴-2’-脱氧尿苷(5-bromo-2’-deoxyuridine，简称BrdU)，注射剂量为每剂50mg/Kg/天。之后对小鼠静脉内注射舒泰/甲苯噻嗪(Zoletil/Xylazine；20mg/Kg:5mg/Kg)使其麻最后牺牲。在深度麻醉后，由心脏收集血液，以13,000rpm离心以分离血清。在以pH 7.4生理食盐水灌注后，利用手术移除脑部半球的皮质与海马回并将其均质化后储存于-30℃。脑部的另一半以4％甲醛浸泡3至7天，之后以浸泡于其他20％及30％蔗糖脱水3至7天，以固定组织。将脑部组织冷冻以供后续切片。
采用2％SDS和70％甲酸(formic acid，简称FA，购自Sigma)进行脑部Aβ的两步连续提取。简而言之，将皮质匀浆与含有蛋白酶抑制剂的H-缓冲液中的4％SDS以等体积混合。然后以超音波处理样本，并在4℃下以100,000x g离心60分钟。样本的上清液是SDS可溶馏分。对于不溶于SDS的馏分，将样本沉淀物重新悬浮在70％的FA中，并在4℃下以100,000x g离心60分钟。接着，收集上清液，并用pH 11的1M Tris中和。将SDS可溶馏分和SDS不溶馏分都保存在-80℃下，直到进行夹心ELISA分析为止。根据制造商的操作手册，以人Aβ40和Aβ42ELISA试剂盒(购自Invitrogen)来测量Aβ量。
图4A及图4B分别摘要整理了利用上述方法测定之血清与海马回中的Aβ42表现量。经HA-E2处理之小鼠在血清与海马回中的Aβ42表现量皆低于仅经E2媒剂处理之小鼠。
实验例4
HA-βALA-C17雌二醇(HA-C17-E2)之合成
于本实验例中，根据图5所示的路径III来合成HA-βALA-C17雌二醇(HA-C17-E2)。
首先，将雌二醇(1.84mmole，500mg)溶解于DCM(40mL)中并搅拌15分钟。接着，将255μL、2.02mmole的苯甲酰氯以及5滴的三乙胺加入反应混合物中，之后将其在20℃下于氮气下搅拌24小时。在真空下浓缩反应混合物，之后以硅胶管柱层析(冲提液：EA/DCM＝3/97)纯化，以得到雌二醇苯甲酸酯(Bz-雌二醇)。
接着，将Bz-雌二醇(0.23mmole，85mg)溶解于干的DCM(20mL)中并搅拌10分钟。将N,N’-二环己基碳二亚胺(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide，简称DCC)(0.45mmole，94mg)与DMAP(0.23mmole，27mg)加入反应混合物中，再搅拌30分钟。其后，加入Boc-β-丙胺酸(0.45mmole，87mg)并在25℃于氮气下搅拌24小时。过滤反应混合物并以DDW萃取。收集有机层并于真空下移除溶剂，以得到粗产物，之后利用硅胶管柱层析(冲提液：EA/DCM＝3/97)纯化以得到雌二醇-苯甲酸酯-Ala-Boc(Bz-雌二醇-β-ALA-boc)。
接着，将Bz-雌二醇-β-ALA-boc(0.18mmole，100mg)溶解于MeOH(5mL)中，并利用5MNaOH将pH值调整为9-10。接着，在室温下搅拌反应混合物。24小时之后，利用50％的AcOH将反应混合物的pH值调整为6，接着将反应混合物浓缩以得到油状液体。利用EA与卤水萃取上述油状液体三次。利用MgSO4移除有机层中的水，之后在真空下移除溶剂，以得到粗产物，接着以硅胶管柱层析(冲提液：EA/DCM＝5/95)纯化粗产物以得到E2-Ala-Boc。
HA-C17-E2的逐步合成程序如下。A瓶：将HA(0.49mmole，200mg)在DDW(20mL)中搅拌2小时使其溶解，之后在搅拌下将DMSO(25mL)倒入反应混合物中直到温度回到室温为止。B瓶：将E2-Ala-Boc(0.10mmole，44.1mg)溶解于DCM(2mL)中，之后加入TFA(1.31mmole，0.1mL)。在室温下搅拌溶液2小时。之后，透过浓缩移除大部分的DCM与TFA，且之后将DDW(2mL)倒入反应混合物中，并利用0.5M的NaHCO3将pH值调整至7。将DMSO加入反应混合物中直到沉淀物溶解为止。将Oxyma(0.55mmole，77mg)溶解于DMSO(4mL)中，接着将溶液倒入A瓶中，再搅拌10分钟。利用吸量管将B瓶溶液缓缓加入A瓶中，并使混合物均匀混合15分钟。利用吸量管将DIC(2.58mmole，326mg)加入混合物的液面下，并使反应持续24小时。其后，利用透析法(MWCO为3500，5L的0.3M NaCl进行12小时、6次；以及5L的水进行12小时、6次)来纯化反应混合物，且之后收集透析袋中的部分并将其冻干。
以UPLC设备来确认所合成的HA-C17-E2(数据未示出)，并利用UV-Vis光谱仪在280nm下决定载药率。于一实验例中，HA-C17-E2的DS为约0.54％；于另一实验例中，HA-C17-E2的DS为约13.55％。
实验例5
透明质酸复合物对认知功能的影响
先前的研究显示经卵巢切除(ovariectomy，简称OVX)或子宫切除(hysteroovariotomy，简称OHE)的雌性大鼠在感觉运动皮质及海马回CA1区域中之锥体神经元的树突棘明显减少，且会出现认知障碍，这意味着雌激素和大鼠的学习与记忆功能有相当程度的关系。
于本实验例中，以本案透明质酸复合物处理经OHE手术的雌性大鼠，之后使其进行经修改的莫里森水迷宫测试(modified Morrison water maze task)，以评估大鼠的认知功能(如，学习与记忆)。
本试验采用8周大的雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠。所有动物分别饲养于经温度(24±1℃)、湿度(60％至65％)与光线(12/12小时之光暗循环)控制的饲养室中，食物与水任食。所有实验步骤依循中国台湾科技部的指引并经中兴大学实验动物照护及使用委员会之核准。
进行OHE手术时，以7％水合氯醛与2％甲苯噻嗪(0.45mL/100克体重)将大鼠深度麻醉以进行OHE手术。数后两周，每周两次给予大鼠药物，持续两周，并于手术后四周牺牲大鼠。
大鼠牺牲前五天，开始进行经修改的莫里森水迷宫测试。迷宫是由黑色圆形泳池所组成，其直径为145公分，且深度为22公分。在泳池的边缘设立一视觉线索(星形纸板)。在水面下3公分处设置透明平台。利用相机纪录动物表现并以SMART影像追踪系统(SMART3.0V,Panlab,Havard Apparatus,Cambridge，UK)分析。
于评估逃离潜伏期时，连续三天每天对大鼠进行两次测试。将大鼠随机放置于泳池的不同象限且面向泳池壁。若大鼠在180秒内逃离，则允许其在平台上停留60秒，或者是，若大鼠未能在180秒内找到水下平台，则将其放置于平台上使其停留60秒。每天进行的两次测试间，有10分钟的回复期间。将每天两次测试的逃离潜伏期平均以供后续分析。
空间探索试验的进行方式如下，移除泳池内的平台，并根据平台前一次的位置设置虚拟的目标象限与虚拟平台。在最后一次逃避潜伏期试验之后，使大鼠休息一天，再将大鼠放置于目标象限的对角区域使其面向泳池壁。允许大鼠游动30秒并记录其游动路径。
所有实验数据表现为平均值±SEM。统计显著性采用方差单因子变异数分析(analysis of variance，简称ANOVA)进行检验，然后进行用学生氏-纽曼-库尔(Student-Newman-Keuls，简称SNK)事后检验(post hoc test)。当p值<0.05，差异具统计上显著性。
在一轮测试中，OHE大鼠接受以下处置：2X的E2(280ng/公斤体重；n＝6)、1X的HA-C17-E2(35μg/公斤体重；DS：0.54％；相当于140ng/kg E2；n＝5)或1.5X的HA-C17-E2(5.25μg/100g体重；DS：0.54％；相当于210ng/kg E2；n＝5)。OHE大鼠(n＝6)与未经OHE手术的一般大鼠(n＝4)分别作为正对照组与负对照组。
图6A(游泳距离)与图6B(游泳时间)所示的潜伏期测试结果指出OHE手术对大鼠学习功能有负面影响，而投予1X的HA-C17-E2、1.5X的HA-C17-E2以及2X的E2可改善OHE大鼠之学习能力，且相较于OHE组有统计上的显著差异。
在空间探索试验中，图7A(目标象限中的距离)与图7B(目标象限中的时间)显示相较于OHE处理组(#，p<0.05)、1X HA-C17-E2组(@，p<0.05)以及2X E2组($，p<0.05)，投予1.5X的HA-C17-E2可显著提升大鼠的记忆功能。由于本实验例的初步结果显示2X的E2在提升OHE大鼠学习与记忆功能方面的效果不及于1.5X的HA-C17-E2，且后者的E2均等含量只有2X E2的75％，在后续的测试中，进一步提高了投予OHE大鼠之E2的用量。
在另一回合的测试中，对OHE大鼠进行以下处置：2.5X的E2(350ng/公斤体重；n＝16)或1.5X的HA-C17-E2(52.5μg/公斤体重；相当于210ng/公斤体重的E2；n＝16)。OHE大鼠(n＝8)与未经OHE手术的一般大鼠(n＝8)分别作为正对照组与负对照组。
图8A(游泳距离)与图8B(游泳时间)所示的潜伏期测试结果指出OHE手术对大鼠学习功能有负面影响，而投予1.5X的HA-C17-E2以及2.5X的E2在第三天可改善OHE大鼠之学习能力，且相较于OHE组有统计上的显著差异(#，p<0.05)。
在空间探索试验中，图9A(目标象限中的距离)与图9B(目标象限中的时间)显示相较于OHE处理组(#，p<0.05)，投予1.5X的HA-C17-E2与2.5X的E2可显著提升大鼠的记忆功能。
应注意到，在第二回合的实验中，经1.5X之HA-C17-E2或2.5X之E2处理的大鼠之认知功能都有明显的改善；然而，在1.5X之HA-C17-E2中，其E2均等量仅有2.5X E2的60％。
实验例6
透明质酸复合物对树突数目与树突密度之影响
以7％水合氯醛与2％甲苯噻嗪(5mL/公斤体重)将大鼠深度麻醉后固定于解剖桌上。利用以下方式处理组织，以在细胞内注入色素并进行免疫组织染色。简言之，以2％多聚甲醛的0.1M磷酸缓冲液(phosphate buffer，简称PB)溶液(pH 7.3)对大鼠进行经心灌注30分钟。小心地取出大脑，并以玻璃纤维刀(Technical Products International,St.Louis,MO)切成两部分：(1)两片350μm厚的冠状切片，其含有海马回以用于细胞内染料注射；(2)1000微米厚的冠状切片，其包含内侧中隔(medial septal，MS)核、以及2000微米厚的冠状切片，其包含海马回，均用于免疫组织化学染色。将用于免疫组织化学染色的厚切片在4％多聚甲醛的0.1M PB溶液中固定1天。将用于细胞内染料注射的切片浸入10-7M之4',6-二甲脒基-2-苯基-吲哚(4',6-diamidino-2-phenyl-indole，简称DAPI；购自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)的0.1M PB溶液中，以供后续处理。进行断头以取得含有前脑基底核、大脑皮层和海马回的新鲜脑组织。将脑组织储存在-70℃的冰箱中，以供后续蛋白质定量。
图10A及图10B分别为大鼠远程根尖树突与基底根尖树突的照片。由图式中可以看出，相较于未经过OHE手术的对照组大鼠，OHE大鼠的树突数目较少。另一方面，经过2.5X E2与1.5X HA-C17-E2处理的大鼠则比OHE处理之大鼠有更多的树突。
图11A(根尖区段)与图11B(基底区段)的定量结果显示相较于对照组大鼠，OHE手术与树突棘密度的降低有关(*，p<0.05)。另一方面，虽然投予1.5X的HA-C17-E2以及2.5X的E2都会导致树突棘密度相对于OHE大鼠有显著的提升(#，p<0.05)，经1.5X HA-C17-E2处理之大鼠的树突棘密度略高于经2.5X E2处理的大鼠。有鉴于在以1.5X HA-C17-E2处理的组别中，给予受试动物的雌二醇量只有经2.5X E2处理组的60％，这样的结果相当出乎意料。
在每只大鼠的三个区段随机选择背侧海马回。分析CA1锥体细胞的远程根尖及远程基底树突，以决定海马回中的树突棘密度。每10μm随机计数海马回CA1区的五个独立细胞和每个树突的3个片段。所有实验数据表现为平均值±SEM。树突棘密度的统计显著性采用单因子ANOVA进行检验，然后进行SNK事后检验(post hoc test)。当p值<0.05，差异具统计上显著性。
实验例7
透明质酸复合物对感觉运动功能的影响
于本实验例中，进行杆与平衡木穿越测验(爬杆测验)，以评估本案透明质酸复合物对小鼠感觉运动功能的影响。
本实验采用8周大雄性C57BL/6小鼠(每组n＝4-5)，小鼠购自乐斯科生物科技公司。所有动物分别饲养于经温度(24±1℃)、湿度(60％至65％)与光线(12/12小时之光暗循环)控制的饲养室中，食物与水任食。所有实验步骤依循中国台湾科技部的指引并经中兴大学实验动物照护及使用委员会之核准。
在MPTP诱发组中，于第一及第五天，对小鼠以腹膜内(i.p.)投予甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，简称MPTP；20mg/kg)，每天四次，每次间隔两小时。在第2天与第6天对试验动物以静脉内(i.v.)投予5X的E2(342ng/kg)及2.5X或5X的HA-C17-E2复合物(1.96或3.92μg/公斤体重；DS：13.55％；相当于171或342ng/kg E2)。假性处理组则是以相同的方式经腹膜内注射生理食盐水或静脉内注射PBS缓冲液。
在MPTP诱发前两天，对小鼠进行预测试，并在第2与第6天在给药后4小时进行爬杆测试。简言之，使用高50公分、直径1公分的管子并在管子顶部接上一爬杆。动物通常会自然地面向下方并爬下爬杆以回到其饲育笼。小鼠爬下并回到饲育笼者给予0分。另一方面，无法转向而将身体保持水平方向并以类似开瓶器之方式爬下的小鼠则给予1分。利用IBMSPSS Statistics 20.0软件对结果进行卡方独立性检验；设定p<0.05为具有统计显著性。
图12摘要整理的结果显示MPTP诱发会负面地影响小鼠的运动协调功能(*，p<0.05)，且投予5X的E2无法有效改善经MPTP处理小鼠的运动协调功能。相反地，投予2.5X或5X的HA-C17-E2可明显地改善经MPTP处理小鼠的运动协调功能(*，p<0.05)。
上文实验例提出了多个活体外与活体内的实验结果，这些资料证实此处提出的透明质酸复合物能够提高树突棘密度、改善认知功能(例如学习与记忆)，且可提升感觉运动功能。综合观之，这些实验数据显示此处提出的透明质酸复合物确实能在小鼠与大鼠体内防止神经退化之发生，因此可作为开发神经退化性疾病治疗药物的优先候选药物，所述神经退化性疾病例如阿兹海默症、巴金森氏症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、杭丁顿氏症、额颞痴呆、癫痫、神经性疼痛或共济失调。
当可理解，上文所述的实施方式仅为例示，且所属技术领域中具有通常知识者可做出各种修改。上文的说明、实验例与数据完整地描述了本发明的例示性实施方式的结构与运用。虽然上文实施方式已具体地或参照一或多个个别的实施方式揭露了本发明的多种实施方式，本发明所属技术领域中具有通常知识者，当可对其进行各种更动而不至于悖离本发明之原理与精神。
Claims (15)
1.一种透明质酸复合物，包含：
一透明质酸(透明质酸acid，HA)或其衍生物或盐类；
一性荷尔蒙，其系选自由以下物质所组成的群组：雌酮、雌二醇、雌三醇、睪固酮以及11-脱氧皮质固酮；以及
一连接物，将该性荷尔蒙共价连接至该HA或其衍生物或盐类的多个双醣单元中的一个。
2.如权利要求1所述的透明质酸复合物，其中该连接物系选自由以下物质所组成的群组：一或多个氨基酸、脂肪、二酰肼-C2-C20二酸以及C2-C20二酸。
3.如权利要求1所述的透明质酸复合物，其中该透明质酸复合物的性荷尔蒙取代度为0.1至60％。
4.如权利要求1所述的透明质酸复合物，其中该HA或其衍生物或盐类的重量平均分子量(Mw)为约5至500kDa。
5.如权利要求2所述的透明质酸复合物，其中该连接物系共价连接至该性荷尔蒙的羟基(–OH)。
6.如权利要求2所述的透明质酸复合物，其中该氨基酸为β-丙胺酸(β-ALA)。
7.如权利要求2所述的透明质酸复合物，其中该二酰肼-C2-C20二酸为己二酸二酰肼(adipic dihydrazide，ADH)-琥珀酸酯。
8.如权利要求2所述的透明质酸复合物，其中该C2-C20二酸为琥珀酸。
9.一种透明质酸复合物于制备用以治疗或防止神经退化性疾病的药物的用途，其中该透明质酸复合物系如权利要求1至8任一项所述。
10.一种透明质酸复合物于治疗或防止神经退化性疾病的用途，其中该透明质酸复合物系如权利要求1至8任一项所述。
11.一种用于治疗或防止神经退化性疾病的药学组合物，包含一有效量的如权利要求1至8任一项所述的透明质酸复合物，以及一药学上可接受的赋型剂。
12.一种对有需要的一个体治疗或防止神经退化性疾病的方法，包含对所述个体投予一有效量的如权利要求1至8任一项所述的透明质酸复合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述透明质酸复合物可经由以下方法投予该个体：口服、鼻腔、颅内、脊柱内、鞘内、髓内、脑内、脑室内、静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、经皮、腹膜内或肌内给药。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述神经退化性疾病为：阿兹海默症、巴金森氏症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、杭丁顿氏症、额颞痴呆、癫痫、神经性疼痛或共济失调。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述个体为人类。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1720238A (zh) * | 2002-10-04 | 2006-01-11 | 普拉纳生物技术有限公司 | 神经活性化合物 |
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| CN105025930A (zh) * | 2013-03-08 | 2015-11-04 | 阿勒根公司 | 与类固醇药物键联的抗生素缀合物 |
| US20160279108A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-29 | University Of Kansas | Targeted mtor inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
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| CN101282646A (zh) * | 2005-07-12 | 2008-10-08 | Dmi生物科学公司 | 治疗疾病的方法和产品 |
| CN105025930A (zh) * | 2013-03-08 | 2015-11-04 | 阿勒根公司 | 与类固醇药物键联的抗生素缀合物 |
| CN106714817A (zh) * | 2014-07-10 | 2017-05-24 | 中央研究院 | 多药物递送系统及其用途 |
| US20160279108A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-29 | University Of Kansas | Targeted mtor inhibitors |
| TWI626043B (zh) * | 2017-06-13 | 2018-06-11 | 心悅生醫股份有限公司 | 苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途 |
| TW201912152A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-04-01 | 保羅 L 曼弗雷蒂 | 用於治療或預防神經系統病症及其症狀及表現、以及用於對抗疾病及細胞老化及其症狀及表現之細胞保護之化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAVIER PEREZ QUINONESA等: "Self-assembled hyaluronic acid-testosterone nanocarriers for delivery of anticancer drugs", EUROPEAN POLYMER JOURNAL, vol. 99, pages 384 - 393, XP085351255, DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2017.12.043 * |
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