TWI817065B - 改善透明質酸-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的方法 - Google Patents
改善透明質酸-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI817065B TWI817065B TW109143747A TW109143747A TWI817065B TW I817065 B TWI817065 B TW I817065B TW 109143747 A TW109143747 A TW 109143747A TW 109143747 A TW109143747 A TW 109143747A TW I817065 B TWI817065 B TW I817065B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- solution
- hyaluronic acid
- drug
- dmso
- synthesizing
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 194
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 194
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 190
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 189
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 34
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 29
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 24
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 23
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 21
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 15
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 11
- -1 prixonide Chemical compound 0.000 claims description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 5
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 claims description 2
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 claims 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 183
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 49
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 3
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- ZWLIYXJBOIDXLL-UHFFFAOYSA-N decanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCCCCCC(=O)NN ZWLIYXJBOIDXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1N[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAHUTFPWSUWSCR-XQHVRGAUSA-N (e)-2-methylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O.OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O PAHUTFPWSUWSCR-XQHVRGAUSA-N 0.000 description 1
- PAHUTFPWSUWSCR-BHPSOXLSSA-N (z)-2-methylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O.OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O PAHUTFPWSUWSCR-BHPSOXLSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMMNIKBLMRRJP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentane Chemical compound CC(C)[C]C(C)C HRMMNIKBLMRRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCURORHKGPKIX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)=O KUCURORHKGPKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEGKXINITVUOO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O.OC(=O)CC(=C)C(O)=O GIEGKXINITVUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNMWLWTZWWEIE-FNORWQNLSA-N 2E-decenedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC\C=C\C(O)=O XUNMWLWTZWWEIE-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFVIBJVZVQUOY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound NCCCCC(O)=O.NCCCCC(O)=O HFFVIBJVZVQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLFPEYYIQQJOP-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O.NCCCCCC(O)=O PGLFPEYYIQQJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 1
- NPTTZSYLTYJCPR-HRFVKAFMSA-N D-arabinaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C(O)[C@H](O)C(O)=O NPTTZSYLTYJCPR-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 241000079420 Fluda Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N Glutinic acid Natural products OC(=O)C=C(C)CCC1(C)C(C)CCC2(C)C1CCC=C2C(O)=O FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QSBINWBNXWAVAK-PSXMRANNSA-N PE-NMe(16:0/16:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCNC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC QSBINWBNXWAVAK-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HCOMFAYPHBFMKU-UHFFFAOYSA-N butanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC(=O)NN HCOMFAYPHBFMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- XUNMWLWTZWWEIE-UHFFFAOYSA-N dec-2t-enedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCC=CC(O)=O XUNMWLWTZWWEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N diphenic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GWZCCUDJHOGOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SWRGUMCEJHQWEE-UHFFFAOYSA-N ethanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)C(=O)NN SWRGUMCEJHQWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950002031 galidesivir Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- OXAGUPFRAIIDLT-UHFFFAOYSA-N heptanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCCC(=O)NN OXAGUPFRAIIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXGJDCOLWPOOD-UHFFFAOYSA-N heptanedioic acid;2-hexylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O.CCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O ROXGJDCOLWPOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- AQTNCAREYVLVMX-UHFFFAOYSA-N icosanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NN AQTNCAREYVLVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
在此揭示用以製備透明質酸-藥物複合物的方法。所述方法在一均質反應相中使用氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯/二異丙基碳二亞胺偶合系統,此一反映系統出乎意料地改善了利用各種藥物來製備透明質酸-藥物複合物時的接枝率及/或接枝效率。
Description
本揭示內容一般是關於用以合成透明質酸(hyaluronic acid,簡稱HA)-藥物複合物的方法,特別是關於用以改善HA-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的合成方法。
目前已廣泛地研究以透明質酸(HA,亦稱為hyaluronate或hyaluronan)作為多種小分子藥物或治療用蛋白/胜肽的新型藥物載體。HA是一種陰離子、非硫酸鹽化的糖胺聚糖,由重複序列的二糖單元(即D-葡萄糖醛酸和N-乙醯-D-葡萄糖胺(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)所組成,其分子量可從379道爾頓(Da)(單一個二糖單元)到幾百萬道爾頓不等。
在某些應用中,會將透明質酸與治療用分子(細胞毒性藥物與抗發炎藥物)複合。然而,由於空間障礙與可用官能基等因素,HA與藥物複合的效率不彰。雖然先前已提出使用多種連接物來解決上述問題,但成效仍然非常有限。
有鑑於此,本領域亟需一種能夠提升HA-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的合成方法。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要,以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的全面概述,且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。發明內容的主要目的在於以簡化的形式提出此處揭露的某些概念,以作為下文提出之實施方式的前序。
本揭示內容的一態樣是關於用以合成HA-藥物複合物的方法。具體來說,根據本揭示內容實施方式的方法使用了氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(ethyl cyano(hydroxyimino)acetate,簡稱Oxyma)/二異丙基碳二亞胺(diisopropylcarbodiimide,簡稱DIC)偶合系統,並在包含水和二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,簡稱DMSO)的均質反應相中進行反應。根據本揭示內容的原理與精神,利用DMSO作為共溶劑,以使反應系統中的各成分能在均質反應相中反應,且同時可以避免傳統使用EDC/NHS之水相反應系統中會發生的重排(re-arrangement)問題。如此一來,此處提出的方法能夠顯著地提升合成各種HA-藥物複合物的接枝率及/或接枝效率。
根據本揭示內容多種實施方式,用以合成透明質酸-藥物複合物的方法包含以下步驟:將複數個藥物分子溶解於二甲基亞碸(DMSO)中以製得一藥物溶液;將一添加物溶解於DMSO中以製得一添加物溶液;將複數個透明質酸分子溶解於水與DMSO中以製得一透明質酸溶液;混合該藥物溶液、該添加物溶液、該透明質酸溶液與二異丙基碳二亞胺(DIC)以得到一反應混合物;以及使該反應混合物中的成分反應,藉以形成該透明質酸-藥物複合物。
於某些視需要而採用的實施方式中,所述添加物有助於形成活性酯。具體來說,所述添加物有助於形成活性酯且同時能夠降低消旋反應。此類添加物的實施例包括氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯、羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole,HOBt)與N-羥基琥珀醯亞胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)。
根據本揭示內容某些視需要而採用的實施方式,至少一個藥物分子帶有或經修飾而帶有至少一胺基。於某些實施方式中,所述胺基為一級胺。於某些實施方式中,上述藥物分子經修飾而帶有一或多個胺基酸(如,β-丙胺酸(β-Ala)或甘胺酸)或尿素。
於某些視需要而採用的實施方式中,當至少一藥物分子經修飾而帶有一級胺時,上述混合藥物溶液、添加物溶液、透明質酸溶液與DIC的步驟包含以下步驟:混合該添加物溶液與該透明質酸溶液以製得一透明質酸/添加物溶液;混合該藥物溶液與該透明質酸/添加物溶液;以及將該DIC加入至該透明質酸/添加物溶液中。
根據本揭示內容另一些視需要而採用的實施方式,至少一藥物分子帶有或經修飾而帶有一羧基。於某些實施方式中,所述藥物分子經修飾而帶有C2
-C20
二羧酸。在另一些實施方式中,所述透明質酸分子或經修飾而帶有一連接物,如二醯肼(如,己二酸二醯肼(adipic acid dihydrazide,簡稱ADH)。
根據本揭示內容某些實施方式,所述透明質酸分子的重量平均分子量(Mw)為約5 kDa至500 kDa。根據多種不同的實施方式,所述透明質酸分子為透明質酸(HA)分子或其衍生物或鹽類。
根據本揭示內容某些視需要而採用的實施方式,所述透明質酸-藥物複合物的中藥物分子的接枝率(degree of substitution)為0.5至70%。根據本揭示內容另一些視需要而採用的實施方式,透明質酸-藥物複合物的接枝效率(接枝效率)為至少20%。
根據本揭示內容多種實施方式,所述藥物分子為類固醇藥物、核苷或核苷酸類似物、非類固醇抗發炎藥物(non-steroid anti-inflammatory drug,簡稱NSAID)、細胞毒性藥物或免疫調節劑。舉例來說,所述類固醇藥物為膽固醇(cholesterol)、皮質酮(cortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、去氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone)、特安皮質醇(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、雌酮(estrone)、雌二醇(estradiol)、雌三醇(estriol)、睪固酮(testosterone)或11-脫氧皮質酮(11-deoxycorticosterone)。非限制性的核苷或核苷酸類似物包括:脫氧腺苷類似物(deoxyadenosine analogs)、腺苷類似物(adenosine analogs)、脫氧胞苷類似物(deoxycytidine analogs)、鳥苷類似物(guanosine analogs)、脫氧鳥苷類似物(deoxyguanosine analogs)、胸苷類似物(thymidine analogs)、脫氧胸苷類似物(deoxythymidine analogs)或脫氧尿苷類似物(deoxyuridine analogs)。例示性的NSAID包括但不限於:阿司匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)、尼美舒利(nimesulide)、雙氯芬酸(diclofenac)、美芬那酸(mefenamic acid)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、酮咯酸(ketorolac)、酮洛芬(ketoprofen)、替莫昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、伐地昔布(valdecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、依替考昔(etoricoxib)或羅非考昔布(rofecoxib)。細胞毒性藥物可以是,例如:氮雜胞苷(azacytidine)、貝利司他(belinostat)、苯達莫司汀(bendamustine)、布倫妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、多柔比星(doxorubicin)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、氟達拉濱(fludarabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、吉西他濱(gemcitabine)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、美法崙(methotrexate)、胺甲喋呤(melphalan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、羅米地辛(romidepsin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、拓普替康(topotecan)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或長春鹼(vinblastine)。免疫調節劑的例子包括但不限於:來那度胺(lenalidomide)、泊馬利度胺(pomalidomide)以及沙利度胺(thalidomide)。
在參閱下文實施方式與附隨圖式後,本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本揭示內容之諸多特徵與優點。
下文連同附隨圖式揭示的實施方式旨在說明此處提出之例式,且不應視為用以建構或實施本揭示內容之實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的功能以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而,亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
為了便於說明,此處整理了說明書、實施例與附隨申請專利範圍中所用的某些詞彙。除非本說明書另有定義,此處所用的科學與技術詞彙的含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。
在不和上下文衝突的情形下,本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型;而所用的複數名詞亦涵蓋該名詞的單數型。此外,在本說明書與申請專利範圍中,「至少一」與「一或更多」等表述方式的意義相同,兩者都代表包含了一、二、三或更多。更有甚者,在本說明書與申請專利範圍中,「A、B及C其中至少一者」、「A、B或C其中至少一者」以及「A、B和/或C其中至少一者」係指涵蓋了僅有A、僅有B、僅有C、A與B兩者、B與C兩者、A與C兩者、以及A、B與C三者等情形。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值,此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而,任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處,「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是,「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內,視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。當可理解,除了實驗例之外,或除非另有明確的說明,此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此,除非另有相反的說明,本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值,且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處,將數值範圍表示成由一端點至另一端點或介於二端點之間;除非另有說明,此處所述的數值範圍皆包含端點。
在此處,HA複合物的「接枝率」(degree of substitution,簡稱DS)係指HA的每一個雙醣單元上連接有取代基(如,性荷爾蒙)的平均比例。
如本文所用,「鹽類」一詞是指任何和所有鹽類,並且包括藥學上可接受的鹽類。「藥學上可接受的鹽類」一詞是指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人和較低等動物的組織接觸而不會產生過度的毒性、刺激性、過敏反應等的鹽類,並且與合理的收益/風險比相稱。藥學上可接受的鹽類為本領域眾所周知的。
在此處,「連接物」一詞係指連接複合物之兩個部分的一化學部分(chemical moiety),譬如兩個官能基間的一個化學鍵結。所述連接物可以是存在於藥物分子與HA間的任何化學部分。於本揭示內容某些實施方式中,可經由化學或酵素方法將連接物切斷;或者是其可自動降解。
傳統上,係將DIC/Oxyma偶合系統用於異質反應相中,譬如固態胜肽合成系統。由於DIC不溶於水,DIC無法在水相反應系統中發揮作用。另一方面,HA-藥物複合物的合成都是在水相中進行。因此,只有相容於水相反應相(如,EDC/NHS偶合系統)的偶合系統可用於合成HA-藥物複合物。相反地,傳統DIC/Oxyma偶合系統與傳統HA-藥物複合物合成工藝並不相容。
本揭示內容至少是基於出乎意料地發現,使用共溶劑(如,DMSO)可使得DIC/oxyma偶合系統能夠在相對為水相的均質反應系統中作用。如此一來,DIC/oxyma偶合系統能夠成功地偶合透明質酸分子與藥物分子。使用DIC/Oxyma偶合系統可避免使用傳統EDC/NHS偶合系統來合成HA-藥物複合物時常見的重排問題,因而能夠改善HA-藥物複合物的接枝率以及接枝效率。
根據本揭示內容多種實施方式,用以合成透明質酸-藥物複合物的方法包含以下步驟:將複數個藥物分子溶解於DMSO中以製得一藥物溶液;將一添加物溶解於DMSO中以製得一添加物溶液;將複數個透明質酸分子溶解於水與DMSO中以製得一透明質酸溶液;混合該藥物溶液、該添加物溶液、該透明質酸溶液與二異丙基碳二亞胺(DIC)以得到一反應混合物;以及使該反應混合物中的成分反應,藉以形成該透明質酸-藥物複合物。
根據本揭示內容之實施方式,上述藥物溶液、複合溶液、添加物溶液以及透明質酸溶液都包含作為共溶劑的DMSO。然而,本揭示內容不限於此;相反地,亦可使用其他有機溶劑,只要此種溶劑可以實現相似的技術效果(亦即,使得DIC/oxyma偶合系統能夠作用於可用以合成HA-藥物複合物合成的反應系統中)。
根據本揭示內容視需要而採用的實施方式,至少一藥物分子帶有或經修飾而帶有一胺基。於某些實施方式中,所述胺基為一級胺。於某些實施方式中,至少一藥物分子經修飾而帶有一連接物,其中連接物為一或多個胺基酸(如,β-丙胺酸(β-Ala)或甘胺酸)或尿素。當可理解,在某些視需要而採用的實施方式中,當藥物分子本身具有胺基時,也可以修飾此種藥物分子而使其帶有更具活性的胺基(如,一級胺)。
於某些實施方式中,連接物為一單一胺基酸殘基,如丙胺酸(Ala;較佳為,β-丙胺酸)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸(Asp)、半胱胺酸(Cys)、麩胺酸(Glu)、谷醯胺胺(Gln)、甘胺酸(Gly)、組胺酸(His)、異白胺酸(Ilu)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、脯胺酸(Pro)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)、纈胺酸(Val)、γ-胺基丁酸(4-胺基丁酸)、δ-胺基戊酸(5-胺基戊酸)、ε-胺基己酸(6-胺基己酸)、7-胺基庚酸,8-胺基辛酸和11-胺基十一酸。於某些實施方式中,所述連接物可以是帶有2至100個胺基酸殘基的短胜肽。舉例來說,所述連接物可以是可撓性胜肽,其序列為(Gn
S)m
,其中n與m分別是介於1到4的整數。
當可理解,當至少一個藥物分子經修飾而帶有一級胺時,在較佳的情形中,可在加入藥物溶液之前活化HA,以提升接枝率及/或接枝效率。在本揭示內容某些視需要而採用的實施方式中,上述混合藥物溶液、添加物溶液、透明質酸溶液與DIC的步驟包含以下步驟:混合該添加物溶液與該透明質酸溶液以製得一透明質酸/添加物溶液;混合該藥物溶液與該透明質酸/添加物溶液;以及將該DIC加入至該透明質酸/添加物溶液中。
根據本揭示內容的實施方式,DIC係作為偶合劑,以使HA和帶有至少一胺基的藥物(或藥物-連接物)複合。然而,以碳二亞胺活化胺基酸衍生物時,經常會造成胺基酸的部分消旋作用。因此,在選擇添加物時,較佳應選擇能夠顯著減少與碳二亞胺相關之消旋作用的添加物。舉例來說,是當的添加物可以是Oxyma、HOBt或NHS。
根據本揭示內容另一些視需要而採用的實施方式,至少一藥物分子帶有或經修飾而帶有一羧基。於某些實施方式中,所述藥物分子經修飾而帶有C2
-C20
二羧酸(如,丁二酸(succinic acid))。例示性的C2
-C20
二羧酸可以是:草酸(oxalic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸、戊二酸(glutaric acid)、己二酸(adipic acid)、庚二酸(pimelic acid)、辛二酸(suberic acid)、壬二酸(azelaic acid)、癸二酸(sebacic acid)、十二烷二酸(dodecanedioic acid)、蕓苔酸(brassylic acid)、十六烷二酸(thapsic acid)、15,16-雙甲基三十烷二酸(diabolic acids)、藏花酸(crocetin)、馬來酸(maleic acid)、富馬酸(fumaric acid)、戊烯二酸(glutaconic acid)、2-癸二酸(2-decenedioic acid)、2-十二烯二酸(traumatic acid)、己二烯二酸(muconic acid)、戊炔二酸(glutinic acid)、甲基順丁烯二酸(citraconic acid)、甲基反丁烯二酸(mesaconic acid)、亞甲基丁二酸(itaconic acid)、羥丙二酸(tartronic acid)、中草酸(mesoxalic acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、草醯乙酸(oxaloacetic acid)、天冬胺酸(aspartic acid)、α-羥戊二酸(α-hydroxyglutaric acid)、阿拉伯糖酸(arabinaric acid)、丙酮二羧酸(acetonedicarboxylic acid)、α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid)、麩胺酸、二胺基庚二酸(diaminopimelic acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、鄰苯二甲酸(phthalic acid)、間苯二甲酸(isophthalic acid)、對苯二甲酸(terephthalic acid)、二苯甲酸(diphenic acid)或2,6-萘二甲酸(2,6-naphthalenedicarboxylic acid)。
在某些視需要而採用的實施方式中,複數個透明質酸分子中的一個分子經修飾而帶有一連接物,如二醯肼(譬如,ADH)。所述二醯肼連接物包括但不限於己二酸二醯肼(ADH)、癸二酸二醯肼(sebacic acid dihydrazide,SDH)、纈胺酸二醯肼(valine dihydrazide,VDH)、間苯二甲酸二醯肼(isophthalic dihydrazide,IDH)、碳二醯肼(carbodihydrazide,簡稱CDH)、二十二烷酸二醯肼(icosanedioic acid dihydrazide,簡稱LDH)、丁二酸二醯肼(succinic dihydrazide)、己二醯肼(adipic dihydrazide)、二醯肼亞碸(dihydrazide sulfoxide)、草酸二醯肼(oxalic dihydrazide)和庚二酸二醯肼(pimelic acid dihydrazide)。
在另一些實施方式中,經C2
-C20
二羧酸修飾的藥物分子可偶合至經二醯肼修飾的透明質酸分子。
根據本揭示內容某些實施方式,此處提出的透明質酸複合物之HA的重量平均分子量(Mw)介於約5 kDa至約500 kDa,舉例來說,約5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或500 kDa。
根據本揭示內容某些實施方式,本案透明質酸複合物之HA可以是未經取代(即,HA本身)或經取代(即,HA衍生物)的形式,或可為其之鹽類。如上文所述,HA的官能基可經過修飾,上述官能基如羥基、羧基、醯胺基或乙醯胺基。可在利用一系列化學製劑透過化學反映在HA的官能基(即羥基、羧基、醯胺基或乙醯胺基)上進行酯化、接枝及/或疏水化等修飾。HA衍生物的例示包括乙基磺酸化HA、去乙醯化HA或醯肼修飾HA。於本揭示內容一實施例中,本案透明質酸複合物的HA為未經取代之形式。於本揭示內容另一種實施例中,本案透明質酸複合物的HA為經取代之形式。
根據本揭示內容多種實施方式,此處提出的HA-藥物複合物之藥物分子的接枝率(DS)為0.5至70%。根據本揭示內容的實施例,可利用H-NMR光譜來決定接枝率。舉例來說,DS可以是0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70%。
根據本揭示內容另一些視需要而採用的實施方式,HA-藥物複合物的接合效率為至少20%。在本揭示內容中,接合效率定義為:接合效率 = DS / 藥物的反應當量。舉例來說,接合效率可以是20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%。
根據本揭示內容多種實施方式,藥物分子為類固醇藥物、核苷或核苷酸類似物、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、細胞毒性藥物或免疫調節劑。
舉例來說,所述類固醇藥物為膽固醇、皮質酮、氫皮質酮、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、去氫表雄固酮、特安皮質醇、地塞米松、倍他米松、丙酮特安皮質醇或布地奈德。在另一些實施方式中,所述類固醇可以是性荷爾蒙,例如雌酮、雌二醇、雌三醇、睪固酮或11-脫氧皮質酮。
非限制性的核苷或核苷酸類似物包括:脫氧腺苷類似物、腺苷類似物、脫氧胞苷類似物、鳥苷類似物、脫氧鳥苷類似物、胸苷類似物、脫氧胸苷類似物或脫氧尿苷類似物。舉例來說,核苷或核苷酸類似物可以是地達諾新(didanosine)、阿糖腺苷(vidarabine)、加利地韋(galidesivir)、瑞德西韋(remdesivir)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、恩替卡韋(entecavir)、司他夫定(stavudine)、替比夫定(telbivudine)、疊氮胸苷(azidothymidine)、異泛嘧啶(idoxuridine)或三氟吡啶(trifluridine)。
例示性的NSAID包括但不限於:阿司匹林、伊布洛芬、尼美舒利、雙氯芬酸、美芬那酸、萘普生、舒林酸、酮咯酸、酮洛芬、替莫昔康、吲哚美辛、伐地昔布、塞來昔布、依替考昔或羅非考昔布。細胞毒性藥物可以是,例如:氮雜胞苷、貝利司他、苯達莫司汀、布倫妥昔單抗維多汀、博來黴素、硼替佐米、白消安、卡鉑、卡莫司汀、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、柔紅黴素、地西他濱、去鐵胺、多柔比星、鹽酸表柔比星、氟達拉濱、福莫司汀、氟維司群、吉西他濱、伊達比星、異環磷醯胺、伊立替康鹽酸鹽、伊沙匹隆、美法崙、胺甲喋呤、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞、噴司他丁、雷替曲塞、羅米地辛、替莫唑胺、噻替哌、拓普替康、曲貝替定、曲妥珠單抗或長春鹼。
免疫調節劑的例子包括但不限於:來那度胺、泊馬利度胺以及沙利度胺。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣,以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明,且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後,可在不需過度解讀的情形下,完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻,其全文皆視為本說明書的一部分。
實驗例
比較例
在以下的比較例中,利用傳統的偶合系統,如PyBOP、EDC/NHS或DIC/HOBt,將HA與多種不同的藥物複合。
(1) HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽之合成
於合成HA-ADH時,在超音波震動與下將4,000 mg的360K HA (10.55 mmol)與9,200 mg的ADH (52.81 mmol)加入至1,000 mL的二次蒸餾水(DDW)中,並攪拌至完全溶解;之後,利用0.1 M HCl水溶液將HA/ADH溶液的pH調整至4.75。將2,040 mg的EDC (13.14 mmol)加入至HA/ADH溶液中,並於室溫下靜置15分鐘,且持續監控其酸鹼值並透過加入HCl水溶液將其維持在pH 4.75。之後,加入0.1 M NaOH水溶液以調整pH至7.00。重複以上步驟一次,最終可得到2公升的產物溶液。利用3,500 MWCO的透析袋來透析產物溶液,條件如下:10 L DDW透析、10 L 0.3 M NaCl以及10 L DDW X 4次(每日更換三次);凍乾保留物(DS = 32.4%)。
於利用EDC/NHS合成HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽時,在超音波震動下將1,000 mg的360K HA-ADH (DS = 32.4%)加入至含有70 mL DMSO與100 mL DDW的溶液中,並攪拌直到完全溶解;之後,將反應混合物置於油浴(外鍋溫度35°C)中30分鐘以達溫度平衡(A瓶)。將1,137.0 mg的普賴蘇濃-半琥珀酸鈉(3.1 eq)、282.6 mg的NHS以及550.0 mg的EDC-HCl溶解於30 mL DMSO中;使反應混合物反應直到由淡黃色轉為透明為止(B瓶)。將B瓶加入至A瓶中,並使反應混合物反應48小時,外鍋溫度為35°C。重複以上步驟兩次,並將反應溶液混合並攪拌5分鐘。利用3,500 MWCO的透析袋來透析產物溶液,條件如下:10 L DDW透析(一天)、10 L 0.3 M NaCl X 2次(一天)以及10 L DDW X 5次(每日更換三次);凍乾保留物。利用1H-NMR光譜來決定接枝率,且以EDC/NHS作為偶合系統製備之HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽的DS為8.43%。接枝效率為8.3% (接枝效率 = DS/藥物當量)。
於利用DIC/HOBt合成HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽時,在超音波震動下將497.8 mg的360K HA-ADH (DS = 32.4%)加入至含有70 mL DMSO與100 mL DDW的溶液中,攪拌直到完全溶解;之後,靜置反應混合物直到達到室溫為止(A瓶)。在攪拌下,將570.4 mg的普賴蘇濃-半琥珀酸鈉(3.2 eq)與188.0 mg的HOBt溶解於30 mL的DMSO中,直到完全溶解為止;之後,將223 µL DIC (180 mg,1.42 mmol)以低於液面的方式加入其中。使反應混合物反應15分鐘(B瓶)。將B瓶加入至A瓶中,並使反應混合物在室溫下反應24小時。利用3,500 MWCO的透析袋來透析產物溶液,條件如下:10 L DDW透析、10 L 0.3 M NaCl以及10 L DDW X 5次(每日更換兩次);凍乾保留物(DS = 0.6%)。
(2) HA-尼美舒利的合成
於利用EDC/NHS合成HA-尼美舒利時,將1,000 mg的360K HA溶解於450 mL DDW中;將552.2 mg的EDC (1.1 eq) /302 mg的NHS (1 eq)溶解於20 mL DDW,再將其加入HA溶液中以活化HA,反應進行5分鐘。將79.2 mg的NiNH2
(0.11 eq)溶解於22 mL DMSO中,接著將其逐滴加入HA溶液中;使反應混合物反應24小時。透析產物溶液,且利用1
H-NMR光譜決定之DS為1.1%;接枝效率為10%。
於利用DIC/HOBt合成HA-尼美舒利時,將100 mg的360K HA溶解於10 mL DDW中;將15 mL DMSO加入至HA溶液;之後,將30 mg的HOBt (0.8 eq)溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液。將溶液攪拌6分鐘。將2.2 mg (0.031 eq)、5.1 mg (0.074 eq)、10.1 mg (0.146 eq)、17.5 mg (0.25 eq)或26.4 mg (0.38 eq)的NiNH2
溶解於1 mL DMSO中,接著將其逐滴加入HA溶液中並攪拌1分鐘;之後,將81 µL DIC (2 eq)以低於液面的方式加入其中。使反應混合物反應24小時。透析產物溶液,表1摘要整理了利用1
H-NMR測定之DS以及接枝效率。線性回歸分析顯示,DS與藥物用量成線性關係,R2
=0.9982。
表1
NiNH2 量(當量) | DS (%) | 接枝效率 (%) |
0.031 | 2.36 | 76 |
0.074 | 4.15 | 56 |
0.146 | 9.01 | 61.7 |
0.25 | 14.74 | 59.0 |
0.38 | 22.99 | 60.5 |
PyBOP係用於全有機相合成;因此,於利用PyBOP合成HA-尼美舒利時,需先製備HA的季銨鹽。首先,利用以下方法製得游離的HA:將360kDa HA-鈉鹽溶於DDW (5 mg/mL)中;在攪拌下以500 mL DDW沖洗Dowex 50WX-8離子交換樹脂並過濾三次,藉使氫離子取代鈉離子;在持續攪拌下緩緩地將樹脂加入至HA溶液,並監控pH值直到pH低至2.5為止;過濾樹脂並凍乾濾液,以得到游離形式的HA。將50 mg的游離HA溶解於1 mL DDW中,將20 mg (58%)的TBA-OH(40w/w%)加入至HA溶液中,並將反應混合物攪拌4小時後凍乾,以得到白色塊狀物。將15 mg的360 kDa HA-TBA溶解於NMP與DMSO中,將9.4 mg的NiNH2
(1.34 eq)與16.6 mg的PyBOP 16.6加入至HA-TBA溶液中,並使反應混合物反應24小時。利用MWCO 12000至14000的透析袋來透析產物溶液(DS: 4.6%;接枝效率: 3.4%)。
(3) HA-來那度胺的合成
於利用EDC/NHS合成HA-來那度胺時,將161 mg的360K HA溶解於30 mL DDW與15 mL DMSO中;將78 mg的EDC (1 eq)與47 mg的NHS (1 eq)溶解於3 mL DDW,且之後立刻加入至HA溶液中,以活化HA,反應時間5分鐘。將82.1 mg的NiNH2 (0.79 eq)溶解於22 mL DMSO中,接著將其緩緩加入HA/EDC/NHS溶液中;使反應混合物反應12小時。透析產物溶液,且利用1
H-NMR測定之DS為2%;接枝效率為2.5%。
於利用DIC/HOBt合成HA-來那度胺時,將1,000 mg的360K HA溶解於100 mL DDW中;將80 mL DMSO加入至HA溶液中直到HA完全溶解;將100 mg的HOBt (0.26 eq)溶解於10 mL DMSO中,並將與117.1 mg的來那度胺(0.18 eq)溶解於10 mL DMSO中;之後將HOBt溶液與來那度胺溶液加入至HA溶液中並混合均勻;將810 µL DIC (2 eq)以低於液面的方式加入其中。使反應混合物反應24小時。透析產物溶液;DS為1.77%,且接枝效率為9.8%。
於利用PyBOP合成HA-來那度胺時,將50.8 mg的中HA (47 kDa)溶解於5 mL DDW;接著,將5 mL DMSO加入至HA溶液中;之後,將13.8 mg的來那度胺(0.626 eq)以及15 mg (20.7 mL)的三乙胺(triethylamine,TEA)加入至HA溶液中,接著將76 mg的PyBOP加入其中,並使反應混合物在室溫下反應24小時。利用MWCO 3500的透析袋透析產物溶液,但分析結果顯示HA上並無來那度胺分子複合(DS: 0%)。
(4) HA-β-Ala-吉西他濱的合成
首先,製備Boc-β-丙胺酸-吉西他濱。簡單來說,將吉西他濱(200 mg)溶解於DMF (2mL)中,且接著加入EDCl (192 mg)與HOBt (135.13 mg)。在氮氣環境下於室溫下攪拌反應混合物30分鐘。其後,加入Boc-β-Ala-OH (192mg),並在氮氣環境下於室溫下攪拌反應混合物。接著,利用旋轉蒸發儀使溶劑蒸發。之後,利用矽膠管柱層析法(洗滌液:DCM:MeOH=10:1)來純化產物,以得到Boc-β-Ala-吉西他濱(產率:80%)。
於利用EDC/NHS合成HA-β-Ala-吉西他濱時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW與DMSO中;將17.16 mg的EDC (1.2 eq)與10.3 mg的NHS (1.2 eq)溶解於DDW中,再將其加入HA溶液中。將3.24 mg的Gem-β-Ala-Boc (0.1 eq)去保護,接著將其溶解於DMSO中,再將其緩緩加入HA/EDC/NHS溶液中;待反應混合物反應。透析產物溶液,且以1
H-NMR光譜測得之DS為0.97%;接枝效率為9.7%。
於利用DIC/HOBt合成HA-β-Ala-吉西他濱時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW中;之後將DMSO加入至HA溶液中直到HA完全溶解;將12.1 mg的HOBt (1.2 eq)溶解於DMSO,將3.24 mg的Gem-β-Ala-Boc (0.1 eq)去保護之後再溶於DMSO中;之後將HOBt溶液與Gem-β-Ala溶液加入HA溶液中並混合均勻;將14 µL DIC (1.2 eq)以低於液面的方式加入其中。待反應混合物反應。透析產物溶液;DS為2.88%以及接枝效率為28%。
於利用PyBOP合成HA-β-Ala-吉西他濱時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW中;接著,將DMSO加入至HA溶液中;之後,將3.24 mg的Gem-β-Ala-Boc (0.1 eq)去保護,再將其加入HA溶液,再將42.71 mg的PyBOP (1.1 eq) 加入其中。待反應混合物反應。透析產物溶液,但分析結果顯示HA上並無來Gem-β-Ala分子複合(DS: 0%)。
(5) HA-β-Ala-雌二醇的合成
首先,製備Β-Ala-雌二醇。簡言之,將Boc-β-丙胺酸(2.92 mmol,552 mg)、DCC (3.40 mmol,702 mg)與4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)(3.04 mmol,372 mg)加入雌二醇(2.75 mmol,750 mg)的二氯甲烷(dichloromethane,DCM)(250 mL)溶液中,並將混合物在室溫下攪拌一夜。在真空下移除溶劑,並將沉澱物溶解於甲醇中。之後將所得到的混合物加入10% K2
CO3
溶液(甲醇:10% K2
CO3
=1:1)並在室溫下攪拌一夜。接著,以DCM與水濃縮並萃出混合物。在真空下移除混合物中大多數的DCM,並濾出混合物內的沉澱物。沉澱物以DCM沖洗後,取濾液在真空下濃縮。以丙酮沖洗殘留物,並濾出沉澱物。此後,將濾液濃縮並以矽膠管柱層析(沖提液:丙酮:己烷=1:1)純化,以得到產物Boc-βALA-E2。
於利用EDC/NHS合成HA-β-Ala-E2時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW與DMSO中;將17.16 mg的EDC (1.2 eq)與10.3 mg的NHS (1.2 eq)溶解於DDW中,再將其加入HA溶液中。將443.58 mg的E2-β-Ala-Boc (0.1 eq)去保護後再溶於DMSO,之後將其緩緩加入至HA/EDC/NHS溶液中;待反應混合物反應。透析產物溶液,且利用1
H-NMR光譜測得之DS為2.75%;接枝效率為27.5%。
於利用DIC/HOBt合成HA-β-Ala-吉西他濱時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW中;之後將DMSO加入至HA溶液中直到HA完全溶解;將12.1 mg的HOBt (1.2 eq)溶解於DMSO中,並將443.58 mg的E2-β-Ala-Boc (0.1 eq) 去保護後再溶於DMSO中;接著將HOBt溶液與Gem-β-Ala溶液加入HA溶液中並混合均勻;將14 µL DIC (1.2 eq)以低於液面的方式加入其中。待反應混合物反應。透析產物溶液,且利用1
H-NMR光譜測得之DS為8.02%;接枝效率為80.2%。
於利用PyBOP合成HA-β-Ala-吉西他濱時,將30 mg的360K HA (0.0746 mmol,1 eq)溶解於DDW中;接著,將DMSO加入至HA溶液中;之後,將443.58 mg的E2-β-Ala-Boc (0.1 eq)去保護,再將其加入HA溶液中,再將42.71 mg的PyBOP (1.1 eq)加入其中。待反應混合物反應。透析產物溶液,且利用1
H-NMR光譜測得之DS為0.6%;接枝效率為6%。
實驗例1
HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽與HA-ADH-普賴蘇濃的合成
於利用DIC/Oxyma合成HA-ADH-普賴蘇濃-半琥珀酸鹽時,在超音波震動下將497.8 mg的360K HA-ADH (DS = 32.4%)加入至含有70 mL DMSO與100 mL DDW的溶液中,並攪拌直到完全溶解;之後,靜置使反應混合物直到達到室溫為止(A瓶)。在攪拌下,將570.4 mg的普賴蘇濃-半琥珀酸鈉(3.2 eq)與175 mg的Oxyma溶解於30 mL DMSO中,直到完全溶解;之後,將223 µL DIC (180 mg,1.42 mmol)以低於液面的方式加入其中。待反應混合物反應15分鐘(B瓶)。將B瓶加入至A瓶中,並使反應混合物在室溫下反應24小時。利用3,500 MWCO的透析袋來透析產物溶液,條件如下: 10 L DDW透析、10 L 0.3 M NaCl以及10 L DDW X 5次(每日更換兩次);凍乾保留物(DS = 0.52%)。
於利用DIC/Oxyma合成HA-β-Ala-普賴蘇濃時,先利用以下步驟移除Pred-β-Ala-Boc上的boc保護基:將100 mg的Pred-β-Ala-Boc溶解於1 mL DCM中;之後,加入1 mL TFA;在TLC監控下(己烷:丙酮=1:1)使混合物反應3小時,以確認反應完全。之後,準備冰的碳酸氫鈉水溶液(1.1 g的NaHCO3
溶於20 g的冰水),並在冰浴中,將去-boc反應瓶中的反應物逐滴緩緩加入冰的碳酸氫鈉水溶液中;將5 mL DMSO加入至溶液中以供後續使用,直到沒有泡泡產生為止(A瓶)。將500 mg的HA加入至25 mL DDW中,且在HA完全溶解後,在攪拌下將35 mL DMSO加入至HA溶液中,並使反應混合物達到室溫(B瓶)。之後,將220 mg的Oxyma與A瓶加入至B瓶中,並以持續攪拌混合物直到均質為止。之後,將405 µL DIC以低於液面的方式緩緩加入其中。待反應混合物反應24小時。透析產物溶液,接著將其凍乾(DS = 43.4%)。
本實驗例的數據顯示,相較於傳統的合成方式(參見上文比較例),利用此處提出的DIC/Oxyma偶合系統並搭配Ala連接物,可顯著提升接枝率。
實驗例2
HA-尼美舒利與HA4-尼美舒利的合成
於利用DIC/Oxyma或DIC/HOBt合成HA-尼美舒利時,將100 mg的360K HA溶解於8 mL DDW中;將12 mL DMSO加入至HA溶液中;之後,將9.3 mg (0.26 eq)或28.3 mg (0.8 eq)的DIC或10 mg的HOBt (0.26 eq)先溶解於1 mL DMSO中,再與81 µL DIC (2 eq)混合,再將其加入HA溶液中,以活化HA,活化時間3分鐘。將12 mg (0.173 eq)的NiNH2
溶解於1 mL DMSO中,接著將其逐滴加入HA溶液中。使反應混合物反應24小時。透析產物溶液,表2摘要整理了利用1
H-NMR光譜測得之DS以及接枝效率。
表2
偶合系統 | DS (%) | 接枝效率 (%) |
DIC/HOBt (0.26 eq) | 6.76 | 39.0 |
DIC/Oxyma (0.26 eq) | 14.15 | 81.8 |
DIC/Oxyma (0.8 eq) | 16.87 | 91.3 |
參照表1的數據,由表2的數據可以看出,相較於傳統的偶合系統(如,DIC/HOBt),本案提出的DIC/Oxyma偶合系統可顯著提升HA-尼美舒利複合物的接枝率與接枝效率。
合成四醣HA (HA4)-尼美舒利的步驟如下。簡言之,將50 mg的HA4 (0.06437 mmol)溶解於3 mL DDW中;之後,家5 mL DMSO加入至HA4溶液中。將9.1 mg的Oxyma (0.06437 mmol)溶解於0.5 mL DMSO中,接著在攪拌下將其加入HA4溶液,並持續攪拌6分鐘;之後,將17.9 mg的尼美舒利-Boc (0.07081 mmol)去保護後再溶於0.5 mL DMSO中,將其加入至HA4溶液中。在攪拌下,將14 µL DIC (0.09656 mmol)溶解於0.5 mL DMSO中,並攪拌1分鐘,之後將其加入HA4溶液中。在室溫下將最終反應混合物攪拌48小時,並將所得之溶液凍乾三天 後以RP-TLC (Merck,1.05559.0001)純化。所得到之HA4-尼美舒利結構式如下:
或
實驗例3
HA-來那度胺與HA-β-Ala-來那度胺的合成
於合成HA-來那度胺時,將200 mg的210K HA (0.4975 mmol)溶解於20 mL DDW中;之後,在攪拌下將35 mL DMSO加入至HA溶液中,直到到達室溫為止。將70 mg的Oxyma (0.4975 mmol)溶解於3 mL DMSO中,並加入至HA溶液中,將混合物攪拌6分鐘。之後,將50 mg的來那度胺(0.1940 mmol)溶解於3 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。將160 µL DIC (0.9950 mmol)溶解於3 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時,且利用0.3M NaCl溶液將所得溶液透析四天之後再凍乾三天(DS = 8.5%)。
為了探究接枝率與藥物當量間的關係,將HA和不同當量之來那度胺複合。簡言之,將100.0 mg的190K HA (0.25 mmol)溶解於10 mL DDW,之後將15 mL DMSO加入至HA溶液中。將35.3 mg的Oxyma (0.25 mmol)溶解於1 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。之後,將25.2 mg (0.097 mmol;0.39 eq)、42.6 mg (0.16 mmol;0.66 eq)或64.5 mg (0.25 mmol;1.00eq)的來那度胺溶解於3 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。將77.8 µL DIC (0.5 mmol)溶解於3 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時,並透析所得溶液。表3摘要整理了利用1
H-NMR光譜測得之DS與接枝效率。表3的資料顯示,HA-來那度胺複合物的接枝率和複合反應中的來那度胺用量成正比。線性回歸分析顯示DS與藥物量成線性關係,R2=0.9964。
表3
來那度胺用量 (當量) | DS (%) | 接枝效率 (%) |
0.39 | 5.71 | 14.64 |
0.66 | 9.64 | 14.61 |
1.00 | 13.66 | 13.66 |
在另一實驗例中,將500 mg的190K HA (1.2438 mmol)溶解於50 mL DDW中,在HA溶解後,將86 mL DMSO加入至HA溶液中。將176.6 mg的Oxyma (1.2438 mmol)溶解於5 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。之後,將234.6 mg的來那度胺 (0.72767 mmol)溶解於5 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。將388.9 µL DIC (2.4876 mmol)加入至HA溶液。在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時,並透析所得溶液(DS = 14.94%)。
欲合成HA-β-Ala-來那度胺,需先製備來那度胺-β-Ala-Boc。簡言之,將Boc-β-Ala-OH (803.0 mg,4.24 mmol)溶解於DMF (5 mL)中,將EDC/HCl (812.8 mg,4.24 mmol)以及HOBt (573.3 mg,4.24 mmol)加入至Boc-β-Ala-OH溶液中。在氮氣環境下於65°C將反應混合物攪拌30分鐘。加入1000.0 mg的來那度胺 (3.86 mmol),並在氮氣環境下於室溫下將反應混合物攪拌24小時。接著,利用旋轉蒸發儀使溶劑蒸發。之後,利用矽膠管柱(以DCM/MeOH (96:4)為洗滌液)來純化產物。白色固體之來那度胺-β-Ala-Boc的產率為24% (400 mg),並以1
H NMR確認其結構。在與HA複合前,將來那度胺-β-Ala-Boc去保護,以製得來那度胺-β-Ala-NH2
。
於合成HA-β-Ala-來那度胺時,將210K HA (500.0 mg,1.2439 mmol)溶解於50 mL的DDW中。接著,將75 mL DMSO加入至HA溶液中。之後,金Oxyma (194.0 mg,1.3681 mmol)溶解於5 mL DMSO中,並加入至HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌6分鐘。將48.0 mg的來那度胺-β-Ala-Boc (0.1119 mmol)去保護後再溶於5 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌1分鐘。接著,將386 µL DIC (2.4875 mmol)溶解於5 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;將反應混合物在室溫下攪拌24小時;利用0.3 M NaCl溶液將所得溶液透析兩天再用DDW透析兩天,之後凍乾三天。1
H-NMR光譜測得之DS為9.27%。
實驗例4
HA-吉西他濱與HA-β-Ala-吉西他濱的合成
於合成HA-Gem時,將500 mg的360K HA (1.2439 mmol)溶解於50 mL DDW中;之後,將75 mL DMSO加入至HA溶液中。將194.0 mg的Oxyma (1.3681 mmol)溶解於5 mL DMSO中,再將其加入HA溶液,並將反應混合物攪拌6分鐘。接著,將327.3 mg的吉西他濱 (1.2437 mmol)溶解於5 mL水中,再將其加入HA溶液中。在攪拌1分鐘後,將386 µL (2.4875 mmol)的DIC溶解於5 mL DMSO中並加入至HA溶液中。在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時。利用0.3 M NaCl溶液透析所得溶液四天,之後凍乾三天。1
H-NMR光譜測得之DS為1.15%。
欲合成HA-β-Ala-Gem,需先製備吉西他濱-β-Ala-Boc。簡言之,將863 mg的Boc-β-丙胺酸(4.56 mmol)溶解於5 mL乾DMF中。引入氮氣以以除空氣。將648 mg的Oxyma (4.56 mmol)溶解於2.5 mL乾DMF中,接著將其加入Boc-β-Ala溶液中。其後,將1,000 mg的吉西他濱 (3.8 mmol)溶解於5 mL乾DMF中,再將其加入反應混合物中。最後,將575 mg的DIC (4.56 mmol)溶解於2.5 mL乾DMF中,再利用注射泵(流率:1.25 mL/hr)以2小時的時間將其加入反應混合物中。在氮氣環境下於室溫下使反應混合物反應24小時。其後,利用冷鹽水與乙酸乙酯(ethyl acetate,EA)將Gem-β-Ala-Boc萃取至EA層中。之後,利用旋轉蒸發儀使EA蒸發以得到濃縮的粗產物。最後,利用矽膠管柱(DCM-70%,EA-25%,MeOH-5%))來純化粗產物,以分離Gem-β-Ala-Boc與不純物(產率:22%)。
於合成HA-β-Ala-Gem時,將100.0 mg的360K HA溶解於10 mL的DDW中。接著,將15 mL DMSO加入至HA溶液中。之後,將36 mg的Oxyma溶解於1 mL DMSO中,並加入至HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌6分鐘。將20、40或60 mg的吉西他濱-β-Ala-NH2溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌1分鐘。接著,將81 µL DIC溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時;將所得溶液透析四天,再凍乾三天。1
H-NMR光譜測得之DS為5.83% (20 mg吉西他濱)、7.84% (40 mg吉西他濱)或8.67% (60 mg吉西他濱)。
實驗例5
HA-β-Ala-雌二醇的合成
於合成HA-β-Ala-雌二醇時,將500.0 mg的360K HA (1.2439 mmol)溶解於50 mL的DDW中。接著,將75 mL DMSO加入至HA溶液中。之後,將194.0 mg的Oxyma (1.3681 mmol)溶解於5 mL DMSO中,並加入至HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌6分鐘。將110.3 mg的雌二醇-β-Ala-NH2
(0.2487 mmol)溶解於5 mL DMSO中,再將其加入HA溶液;之後,將反應混合物攪拌1分鐘。接著,將386 µL DIC (2.4875 mmol)溶解於5 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;在室溫下將最終反應混合物攪拌24小時;利用DMSO/DDW (1:1)將所得溶液透析兩天並以DDW透析兩天,再凍乾三天。1
H-NMR光譜測得之DS為11.27%。
實驗例6
其他HA-連接物-藥物複合物的合成
利用與上文類似的方式製備了多種不同的HA-連接物-藥物複合物,表4摘要整理了其接枝率與接枝效率。
表4
藥物 | 用量(eq) | 連接物 | DS (%) | 接枝效率 (%) |
膽固醇 | 0.2 | β-Ala | 20.0 | 100.0 |
膽固醇 | 0.2 | Gly | 20.0 | 100.0 |
睪固酮 | 0.2 | β-Ala | 16.26 | 81.30 |
睪固酮 | 0.4 | β-Ala | 23.90 | 59.75 |
睪固酮 | 0.6 | β-Ala | 17.94 | 29.90 |
布地奈德 | 0.15 | β-Ala | 14.43 | 96.20 |
地塞米松 | 0.4 | β-Ala | 22.61 | 56.52 |
丙酮特安皮質醇 | 0.3 | β-Ala | 30.85 | 102.80 |
塞來昔布 | 0.16 | 尿素 | 4.45 | 27.81 |
於合成HA-Gly-膽固醇時,將500.0 mg的HA溶解於70 mL DDW中;之後,將90 mL DMSO加入至HA溶液中並持續攪拌溶液,直到達到室溫為止。將247.7 mg的Oxyma與113.0 mg的NH2
-Gly-膽固醇溶解於10 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。之後,將405 µL的DIC緩緩加入至HA溶液中,並將反應混合物攪拌24小時。以DMSO-水(50%/50% v/v)、0.3 M NaCl水溶液以及純水對所得溶液進行序列透析之後將其凍乾。對透析液進行HPLC以進行間接定量,進而得到DS。
於合成HA-β-Ala-膽固醇時,將500.0 mg的HA溶解於70 mL DDW中;之後,將90 mL DMSO加入至HA溶液中並持續攪拌溶液,直到達到室溫為止。將247.7 mg的Oxyma與116.6 mg的NH2
-β-Ala-膽固醇溶解於10 mL DMSO中,並加入至HA溶液中。之後,405 µL of DIC was slowly added to HA溶液以及反應混合物攪拌24小時。將405 µL的DIC緩緩加入至HA溶液中,並將反應混合物攪拌24小時。以DMSO-水(50%/50% v/v)、0.3 M NaCl水溶液以及純水對所得溶液進行序列透析之後將其凍乾。對透析液進行HPLC以進行間接定量,進而得到DS。
於合成HA-β-Ala-睪固酮時,將100.0 mg的360K HA溶解於10 mL的DDW中。接著,將15 mL的DMSO加入至HA溶液中。之後,將36 mg的Oxyma溶解於1 mL DMSO中,並加入至HA溶液中;將反應混合物攪拌6分鐘。之後,將17.8 (0.2 eq)、35.8 (0.4 eq)或53.7 (0.6 eq) mg的睪固酮-β-Ala-NH2加入至HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌1分鐘。接著,將81 µL DIC溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;使反應混合物在室溫下反應24小時;所得溶液透析四天再凍乾三天。
於合成HA-β-Ala-布地奈德時,將360K HA (1000.0 mg)溶解於100 mL的DDW中。接著,將110 mL DMSO加入至HA溶液中並持續攪拌溶液,直到達到室溫為止。將170 mg的布地奈德-β-Ala-Boc去保護。之後,將500 mg的Oxyma與布地奈德-β-Ala-NH2
加入至HA溶液中;之後,攪拌反應混合物直到均勻為止。接著,將810 µL DIC由液面下緩緩加入HA溶液中;使反應混合物在室溫下反應24小時;透析所得溶液再將其凍乾。
於合成HA-β-Ala-地塞米松時,將100.0 mg的HA (0.25 mmol)溶解於8 mL DDW中;之後,1將5 mL DMSO加入至HA溶液中(A瓶)。將53 mg的Boc-β-Ala-地塞米松(0.1 mmol)去保護、中和之後,再將其溶解於5 mL DMSO中,之後加入50 mg的Oxyma (B瓶)。將A瓶與B瓶混合,其後,將80 µL的DIC緩緩加入至HA溶液中,並將反應混合物攪拌24小時。透析所得溶液再將其凍乾。於合成HA-β-Ala-丙酮特安皮質醇時,將400.0 mg的HA (1 mmol)溶解於6 mL DDW中;之後,將18 mL DMSO加入至HA溶液中(A瓶)。將180 mg的Boc-β-Ala-丙酮特安皮質醇(0.3 mmol)去保護、中和之後,再將其溶解於5 mL DMSO中,之後加入200 mg的Oxyma (B瓶)。將A瓶與B瓶混合,其後,將320的DIC緩緩加入至HA溶液中,並將反應混合物攪拌24小時。透析所得溶液再將其凍乾。
於合成HA-尿素-塞來昔布時,將100 mg的360K HA 溶解於10 mL的DDW中。接著,將15 mL DMSO加入至HA溶液中。之後,將36 mg的Oxyma溶解於1 mL DMSO中,並加入至HA溶液中;將反應混合物攪拌6分鐘。之後,將20 mg的塞來昔布-連接物-NH2
溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;之後,將反應混合物攪拌1分鐘。接著,將81 µL DIC溶解於1 mL DMSO中,再將其加入HA溶液中;使反應混合物在室溫下反應24小時;將所得溶液透析四天再其凍乾三天。
當可理解,上文所述的實施方式僅為例示,且所屬技術領域中具有通常知識者可做出各種修改。上文的說明、實驗例與數據完整地描述了本發明的例示性實施方式的結構與運用。雖然上文實施方式已具體地或參照一或多個個別的實施方式揭露了本發明的多種實施方式,本發明所屬技術領域中具有通常知識者,當可對其進行各種更動而不至於悖離本發明之原理與精神。
無
無
Claims (10)
- 一種用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,包含以下步驟:將複數個藥物分子溶解於二甲基亞碸(DMSO)中以製得一藥物溶液,其中該藥物係選自由以下組成之群組:類固醇藥物、尼美舒利、塞來昔布、吉西他濱以及來那度胺;將氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯溶解於DMSO中以製得一添加物溶液;將複數個透明質酸分子溶解於水與DMSO中以製得一透明質酸溶液;混合該藥物溶液、該添加物溶液、該透明質酸溶液與二異丙基碳二亞胺(DIC)以得到一均質反應混合物;以及使該均質反應混合物中的成分反應,藉以形成該透明質酸-藥物複合物。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該藥物分子為尼美舒利,且至少一尼美舒利經修飾而帶有一-NH2基。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中至少一所述藥物分子經修飾而帶有一或多β-丙胺酸(β-Ala)、甘胺酸或尿素連接物。
- 如請求項3所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該混合該藥物溶液、該添加物溶液、該透明質酸溶液與該DIC以得到該均質反應混合物的步驟包含以下步驟:混合該添加物溶液與該透明質酸溶液以製得一透明質酸/添加物溶液;混合該藥物溶液與該透明質酸/添加物溶液;以及將該DIC加入至該透明質酸/添加物溶液中。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該藥物分子為普賴蘇濃,且至少一普賴蘇濃經修飾而帶有一半琥珀酸基。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中至少一該些透明質酸分子經修飾而帶有一二醯肼連接物。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該透明質酸分子的重量平均分子量(Mw)為約5kDa至500kDa。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該透明質酸分子為一透明質酸(hyaluronic acid,HA)分子或其鹽類。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該類固醇藥物為膽固醇、普賴蘇濃、地塞米松、丙酮特安皮質醇、布地奈德、雌二醇或睪固酮。
- 如請求項1所述的用以合成一透明質酸-藥物複合物的方法,其中該類固醇藥物為膽固醇、皮質酮、氫皮質酮、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、去氫表雄固酮、特安皮質醇、地塞米松、倍他米松、丙酮特安皮質醇、布地奈德、雌酮、雌二醇、雌三醇、睪固酮或11-脫氧皮質酮。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962856714P | 2019-06-03 | 2019-06-03 | |
US16/891,020 US11524079B2 (en) | 2019-06-03 | 2020-06-02 | Hyaluronan conjugates and uses thereof |
US16/891,020 | 2020-06-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202146051A TW202146051A (zh) | 2021-12-16 |
TWI817065B true TWI817065B (zh) | 2023-10-01 |
Family
ID=73550112
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109118583A TWI737330B (zh) | 2019-06-03 | 2020-06-03 | 透明質酸複合物及其用途 |
TW109143747A TWI817065B (zh) | 2019-06-03 | 2020-12-11 | 改善透明質酸-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109118583A TWI737330B (zh) | 2019-06-03 | 2020-06-03 | 透明質酸複合物及其用途 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11524079B2 (zh) |
EP (2) | EP3976019A4 (zh) |
JP (1) | JP7275320B2 (zh) |
KR (1) | KR20210151062A (zh) |
CN (1) | CN113660933B (zh) |
AU (1) | AU2020288834B2 (zh) |
BR (1) | BR112021019113A2 (zh) |
CA (1) | CA3133671C (zh) |
CO (1) | CO2021012240A2 (zh) |
EA (1) | EA202192225A1 (zh) |
IL (1) | IL287917A (zh) |
MX (1) | MX2021013140A (zh) |
SG (1) | SG11202109152UA (zh) |
TW (2) | TWI737330B (zh) |
WO (2) | WO2020247407A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024080183A1 (ja) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 糖鎖複合体、薬物担体、及びドラッグデリバリーシステム |
CN115970046B (zh) * | 2022-12-02 | 2024-04-26 | 南京工业大学 | 一种多功能水凝胶在制备治疗糖尿病伤口药物中的应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002087552A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Mcgill University | Androgen-mediated neuroprotection and uses thereof |
AU2002951868A0 (en) * | 2002-10-04 | 2002-10-24 | Prana Biotechnology Limited | Compound i |
US8293890B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
ES2447025T3 (es) * | 2005-07-12 | 2014-03-11 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y productos para el tratamiento de enfermedades |
CN103784960A (zh) * | 2005-07-27 | 2014-05-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 使用乙酰透明质酸的治疗方案 |
KR100806088B1 (ko) | 2007-08-09 | 2008-02-21 | 고려대학교 산학협력단 | 히알루론산과 폴리에틸렌이민으로 이루어진 양이온성고분자 접합체를 이용한 핵산 전달용 조성물 |
WO2011148116A2 (fr) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Laboratoire Idenov | Acide hyaluronique modifie, procede de fabrication et utilisations |
US8895069B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-11-25 | Postech Academy-Industry Foundation | Drug delivery system using hyaluronic acid-peptide conjugate micelle |
US20130116411A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-05-09 | Allergan, Inc. | Methods of making hyaluronic acid/collagen compositions |
JP6275044B2 (ja) * | 2012-09-05 | 2018-02-07 | 中外製薬株式会社 | アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 |
MX2015011847A (es) | 2013-03-08 | 2016-01-08 | Allergan Inc | Conjugados antibioticos vinculados con farmacos esteorides. |
US10000582B2 (en) * | 2013-04-02 | 2018-06-19 | The Regents Of The University Of California | Ethylsulfonated hyaluronic acid biopolymers and methods of use thereof |
US9572832B2 (en) | 2013-08-29 | 2017-02-21 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Compound of glycosaminoglycan and its fabrication method as well as application |
WO2016007856A1 (en) * | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Academia Sinica | Multi-drug delivery system and uses thereof |
US20160279108A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-29 | University Of Kansas | Targeted mtor inhibitors |
KR101818705B1 (ko) | 2015-07-20 | 2018-01-16 | 포항공과대학교 산학협력단 | 약물이 충전된 히알루론산 가교물 하이드로겔 및 이의 이용 |
WO2017120193A1 (en) | 2016-01-04 | 2017-07-13 | University Of Kansas | Drug delivery compositions and methods |
CZ2016826A3 (cs) | 2016-12-22 | 2018-07-04 | Contipro A.S. | Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití |
TWI626043B (zh) * | 2017-06-13 | 2018-06-11 | 心悅生醫股份有限公司 | 苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途 |
TW201912152A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-04-01 | 保羅 L 曼弗雷蒂 | 用於治療或預防神經系統病症及其症狀及表現、以及用於對抗疾病及細胞老化及其症狀及表現之細胞保護之化合物 |
-
2020
- 2020-06-02 KR KR1020217029017A patent/KR20210151062A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-06-02 BR BR112021019113A patent/BR112021019113A2/pt unknown
- 2020-06-02 WO PCT/US2020/035780 patent/WO2020247407A1/en active Application Filing
- 2020-06-02 EP EP20818542.1A patent/EP3976019A4/en active Pending
- 2020-06-02 EA EA202192225A patent/EA202192225A1/ru unknown
- 2020-06-02 SG SG11202109152UA patent/SG11202109152UA/en unknown
- 2020-06-02 CN CN202080016386.9A patent/CN113660933B/zh active Active
- 2020-06-02 CA CA3133671A patent/CA3133671C/en active Active
- 2020-06-02 JP JP2021568410A patent/JP7275320B2/ja active Active
- 2020-06-02 US US16/891,020 patent/US11524079B2/en active Active
- 2020-06-02 AU AU2020288834A patent/AU2020288834B2/en active Active
- 2020-06-02 MX MX2021013140A patent/MX2021013140A/es unknown
- 2020-06-03 TW TW109118583A patent/TWI737330B/zh active
- 2020-12-10 WO PCT/US2020/064293 patent/WO2021247076A1/en unknown
- 2020-12-10 EP EP20938836.2A patent/EP4157256A1/en active Pending
- 2020-12-11 TW TW109143747A patent/TWI817065B/zh active
-
2021
- 2021-09-17 CO CONC2021/0012240A patent/CO2021012240A2/es unknown
- 2021-11-08 IL IL287917A patent/IL287917A/en unknown
-
2022
- 2022-11-02 US US17/979,450 patent/US20230080473A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200376132A1 (en) | 2020-12-03 |
CA3133671C (en) | 2023-12-19 |
AU2020288834B2 (en) | 2022-12-22 |
JP2022539652A (ja) | 2022-09-13 |
CA3133671A1 (en) | 2020-12-10 |
MX2021013140A (es) | 2021-12-10 |
TW202110456A (zh) | 2021-03-16 |
EP3976019A1 (en) | 2022-04-06 |
EP3976019A4 (en) | 2023-03-01 |
KR20210151062A (ko) | 2021-12-13 |
CO2021012240A2 (es) | 2021-09-30 |
AU2020288834A1 (en) | 2021-09-16 |
CN113660933A (zh) | 2021-11-16 |
WO2020247407A1 (en) | 2020-12-10 |
WO2021247076A1 (en) | 2021-12-09 |
BR112021019113A2 (pt) | 2021-12-14 |
TW202146051A (zh) | 2021-12-16 |
JP7275320B2 (ja) | 2023-05-17 |
US11524079B2 (en) | 2022-12-13 |
EA202192225A1 (ru) | 2022-03-15 |
EP4157256A1 (en) | 2023-04-05 |
IL287917A (en) | 2022-01-01 |
SG11202109152UA (en) | 2021-12-30 |
CN113660933B (zh) | 2023-12-01 |
TWI737330B (zh) | 2021-08-21 |
US20230080473A1 (en) | 2023-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI817065B (zh) | 改善透明質酸-藥物複合物之接枝率及/或接枝效率的方法 | |
ES2229355T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de complejos medicamentosos. | |
ES2229354T3 (es) | Complejos medicamentosos polialcohol-alquildextrano. | |
AU2005219733B2 (en) | Hyaluronic acid-methotrexate conjugate | |
US11642357B2 (en) | Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions | |
JP2745351B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
JP2020533398A (ja) | 抗体薬物複合体中間体の製造方法 | |
JPH0383583A (ja) | アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法 | |
TW200836750A (en) | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist | |
JPH1192405A (ja) | 薬物複合体 | |
US20110015372A1 (en) | Methods and compositions for improved uptake of biological molecules | |
US11458204B2 (en) | Method for improving substitution rate and/or substitution efficiency of hyaluronan-drug conjugates | |
JP2007509218A (ja) | シクロデキストリン両親媒性誘導体、これを調製する方法、およびこれの使用 | |
JPH07316205A (ja) | シクロデキストリン誘導体 | |
CA2489561A1 (fr) | Composes se liant a l'interferon-gamma, leur procede de preparation, et medicaments les contenant | |
JPH05271094A (ja) | カルボキシメチル化キチン誘導体を用いる癌転移抑制剤 | |
CN111035623B (zh) | 一种ido1多肽纳米抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP3332735B2 (ja) | カンプトテシン誘導体 | |
JP2662830B2 (ja) | Cm−キチン誘導体およびその用途 | |
TW202308695A (zh) | 樹狀兩親分子的合成方法 | |
AU2003204343B2 (en) | Vitamin B12 derivatives and methods for their preparation | |
AU2014388585A1 (en) | Hemostatic pharmaceutical composition |