JP3332735B2 - カンプトテシン誘導体 - Google Patents

カンプトテシン誘導体

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JP3332735B2
JP3332735B2 JP19893996A JP19893996A JP3332735B2 JP 3332735 B2 JP3332735 B2 JP 3332735B2 JP 19893996 A JP19893996 A JP 19893996A JP 19893996 A JP19893996 A JP 19893996A JP 3332735 B2 JP3332735 B2 JP 3332735B2
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隆行 川口
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、増強された抗腫瘍
作用を示す新規なカンプトテシン誘導体およびその中間
体に関する。さらに詳しくは、本発明は、アミノアルコ
キシ−またはヒドロキシアルコキシ−カンプトテシン類
化合物をアミノ酸またはペプチドを介してカルボキシル
基を有する多糖類に結合させてなる新規なカンプトテシ
ン誘導体およびその中間体、さらにそれらの製造法に関
する。本発明のカンプトテシン誘導体は、標的作用部位
に多量かつ選択的に送達され、その部位で所望の薬理学
的作用を発揮することができるものであって、カンプト
テシン類化合物の有する抗腫瘍作用が著しく増強される
と共に、その副作用が軽減され、医薬品として極めて有
用なものである。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシンは植物アルカロイドの一
種であって、下記の化学構造式：
【化１８】 を有し、抗白血病作用および抗腫瘍作用を有することが
知られており、その誘導体であるイリノテカン塩酸塩
(ＣＰＴ−１１)はすでに市販にも供されている。しかし
ながら、この化合物は、臨床において強い抗腫瘍活性を
示す反面、他の抗腫瘍剤等と同様に副作用が強く、その
使用に制限を受けている[癌と化学療法、２１巻、７０
９頁(１９９４年)]。一方、この種の副作用の強い薬物
について抗腫瘍活性を増大させると共にその副作用をで
きるだけ抑えるために、近年、薬物を必要な組織に必要
な量だけ送達する、いわゆるドラッグ・デリバリー・シ
ステム(Ｄrug Ｄelivery Ｓystem)の技術が研究されて
いる。特に、癌化学療法においては、腫瘍細胞と正常細
胞との間で抗癌剤感受性に十分な差異が得られないこと
が問題であり、抗癌剤を癌病巣へ選択的に送達するター
ゲッティング型ドラッグ・デリバリー・システムの研究
が盛んに行われており、例えば、ドキソルビシン−多糖
類複合体(ＷＯ ９４／１９３７６号)、ドキソルビシン
封入リポソーム[抗癌剤の効果増強とターゲッティング
療法(サイエンス・フォーラム株式会社発行)、２２７頁
(１９８７年)]、デキストラン結合マイトマイシン[抗癌
剤の効果増強とターゲッティング療法(サイエンス・フ
ォーラム株式会社発行)、２７８頁(１９８７年)]等が知
られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】カンプトテシン類化合
物は、上述の如く、優れた抗腫瘍作用を有し、医薬とし
て極めて有用である反面、その強い副作用のためにその
使用が著しく制限されるという問題がある。したがっ
て、その優れた薬物活性を保持しつつ、好ましくない副
作用の発現を抑えた新しい誘導体の開発が望まれてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記カン
プトテシン類化合物の持つ問題点を排除した優れたカン
プトテシン誘導体を得るべく、前記ドラッグ・デリバリ
ー・システムの技術を応用し、ＷＯ ９４／１９３７６
号に記載の方法をさらに発展させてカンプトテシン類化
合物に応用する研究を重ねた結果、反応性基を有するカ
ンプトテシン化合物に、アミノ酸またはペプチドを介し
てカルボキシル基を有する多糖類を結合させることによ
り、所望の効果を有するカンプトテシン誘導体が得られ
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明によれば、下記の一般式
【化１９】 [式中、Ｒ1は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ1は
式：−ＮＨＲ2(Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を
表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは酸素原子が介
在していることもある直鎖または分枝鎖アルキレン基を
表す]で示されるアミノアルコキシ基またはヒドロキシ
アルコキシ基を有するカンプトテシン化合物に、アミノ
酸またはペプチドを介して、カルボキシル基を有する多
糖類と結合させたところ、得られたカンプトテシン誘導
体は著しく強い抗腫瘍作用を有すると共に毒性が低いこ
とが判明した。
【０００６】本発明者らの研究によれば、上記式[Ｉ]で
示される新規カンプトテシン化合物およびそれにアミノ
酸またはペプチドが結合した化合物が、最終目的物であ
るカンプトテシン誘導体のための中間体として有用であ
るばかりでなく、それらカンプトテシン化合物自体優れ
た抗腫瘍作用を有することが判明した。
【０００７】本発明の目的は、式[Ｉ]で示されるカンプ
トテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とをア
ミノ酸またはペプチドを介して結合させてなる新規なカ
ンプトテシン誘導体を提供するものである。本発明の他
の目的は、式[Ｉ]で示されるカンプトテシン化合物およ
び該化合物[Ｉ]にアミノ酸またはペプチドを結合させて
得られるカンプトテシン化合物から選ばれる新規な中間
体を提供するものである。本発明のさらに他の目的は、
これらカンプトテシン誘導体および中間体の製造法を提
供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明のカンプトテシン誘導体と
しては、カンプトテシン化合物[Ｉ]とカルボキシル基を
有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合
してなるものをあげることができる。その具体例として
は、多糖類のカルボキシル基の一部または全部とアミノ
酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド結合し、そのア
ミノ酸またはペプチドにおけるカルボキシル基の全部ま
たは一部と化合物[Ｉ]のＸ1とが酸アミド結合またはエ
ステル結合している化合物をあげることができ、より具
体的には多糖類のカルボキシル基の一部または全部とア
ミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基が酸アミド結合
し、そのアミノ酸またはペプチドのＣ末端カルボキシル
基と化合物[Ｉ]のＸ1とが酸アミド結合またはエステル
結合している化合物等をあげることができる。
【０００９】本発明の式[Ｉ]で示される化合物における
各置換基はつぎの基を含む。Ｒ1およびＸ1が式：−ＮＨ
Ｒ2である場合とするＲ2における低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル等の炭素数１〜４個のア
ルキル基が挙げられ、Ｒ1における低級アルキル基の置
換基としては、保護されていてもよい水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基等(例えば、アルキル基またはアシル基
で保護されていてもよい)を挙げることができる。
【００１０】Ａlkとしての「酸素原子が介在しているこ
ともある直鎖または分枝鎖アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチ
ルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピ
レン等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレン
基、および−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−Ｏ
−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ2−等の一個またはそれ以上の酸素原子が介在
している炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレン
基が挙げられる。
【００１１】上記化合物[Ｉ]のうち、Ｘ1が式：−ＮＨ
Ｒ2である下記の式
【化２０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡlkは前記と同じ]で示される化
合物が好ましく、上記化合物[Ｉ']中、Ｒ1が非置換低級
アルキル基、Ｒ2が水素原子、Ａlkが炭素数２〜４個の
直鎖アルキレン基(酸素原子が介在していない)である化
合物がより好ましい。上記化合物[Ｉ]のうち、Ｒ1がエ
チル基、Ｘ1−Ａlk−Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ
基であって、カンプトテシン骨格１０位に結合している
化合物がとりわけ好ましい。
【００１２】本発明における、カンプトテシン化合物
[Ｉ]とアミノ酸またはペプチドを介して結合される「カ
ルボキシル基を有する多糖類」とは、前記ＷＯ ９４／
１９３７６号に開示されている物質と同じものを含み、
本来的にその構造中にカルボキシル基を有する多糖類
(例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン酸、コ
ンドロイチン、ヘパリンなど)と、本来的にカルボキシ
ル基を有さない多糖類(例えば、プルラン、デキストラ
ン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサンな
ど)にカルボキシル基を導入したものを含む。このう
ち、多糖類としてはデキストランが特に好ましく、その
平均分子量は２０,０００〜４００,０００、とりわけ５
０,０００〜１５０,０００[ゲル浸透クロマトグラフィ
ー(ＧＰＣ)法、新生化学実験講座第２０巻第７頁]の範
囲であるのが好ましい。本来的にカルボキシル基を有さ
ない多糖類にカルボキシル基を導入したものは、そのカ
ルボキシル基を有さない多糖類の、一部もしくは全部の
水酸基の水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置
換されているものを意味する。また、本発明の「カルボ
キシル基を有する多糖類」には、本来的にカルボキシル
基を有さない多糖類をいったん還元剤で処理後、一部ま
たは全部の水酸基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基で置換したものも含まれる。
【００１３】上記多糖類の水酸基の水素原子と置換され
るカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基のアルキル部分は直鎖
または分枝鎖のいずれであってもよい。カルボキシ−Ｃ
1-4アルキル基の好ましい例としては、カルボキシメチ
ル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピ
ル基、１−メチル−３−カルボキシプロピル基、２−メ
チル−３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチ
ル基などが挙げられ、特にカルボキシメチル基、１−カ
ルボキシエチル基が好ましい。本発明においては、カル
ボキシル基を有する多糖類がカルボキシメチル化された
デキストランまたはプルランであるものが好ましい。な
お、上記のカルボキシアルキル基を導入する場合、その
導入の程度は、糖残基一つあたりのカルボキシアルキル
基の数(ペプチド鎖がさらにこれらに導入された基も含
む)として定義される「置換度」によって表すことがで
きる。すなわち、
【００１４】
【数１】 と表すことができる。なお、以下この置換度を、カルボ
キシアルキル基がカルボキシメチル基である場合には
「カルボキシメチル(ＣＭ)化度」ということがある。多
糖類がプルラン、デキストランまたはマンノグルカンの
場合、全ての水酸基が置換された場合には置換度は３で
あり、０.３以上０.８以下が好ましい。多糖類がキチン
である場合、全ての水酸基が置換された場合には置換度
は２であり、０.３以上０.８以下が好ましい。なお、多
糖類が元来カルボキシル基を有するものである場合を除
き、多糖類分子中に少なくとも１つのカルボキシアルキ
ル基が存在していることが必要である。従って、この意
味で置換度が０である化合物は本発明の多糖類から除か
れる。これらのカルボキシル基を有する多糖類は、ＷＯ
９４／１９３７６号に記載の方法によって製造されう
る。
【００１５】カンプトテシン化合物[Ｉ]とカルボキシル
基を有する多糖類との結合に際して介在させるべきアミ
ノ酸としては、天然アミノ酸および合成アミノ酸(Ｄ−
アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む)のい
ずれも含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸および
酸性アミノ酸のいずれであってもよい。さらにα−アミ
ノ酸に限らず、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−アミ
ノ酸等も含まれる。具体例としては、グリシン、α−ア
ラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、プロリン、オキシプロリン、γ−アミノ酪酸、ε−
アミノカプロン酸等が挙げられる。
【００１６】またペプチドとしては、上記アミノ酸から
導かれるペプチドのほか、鎖中の一部にアミノ酸以外の
化合物を含む場合も包含する。例えば、コハク酸のよう
なジカルボン酸、エチレンジアミンの様なジアミンある
いはエチレングリコールの様なジオールがペプチド鎖の
中にまたは末端に存在していてもよい。また、ペプチド
鎖の結合方向は、多糖類のカルボキシル基にＮ末端から
酸アミド結合によって結合しているのが通常であるが、
ペプチド鎖中に塩基性アミノ酸(例えば、リジン)が存在
する場合にはそのε−アミノ基を多糖類のカルボキシル
基と結合させ、α−アミノ基をペプチド鎖のＣ末端と結
合させることによってペプチド鎖の結合方向を逆転させ
てもよい。このようなペプチドは２以上のアミノ酸がペ
プチド結合したもの、すなわちペプチド鎖２以上のもの
であって、好ましくは、ペプチド鎖２〜５のものであ
る。その具体的なペプチド鎖の例としては、例えば、−
Ｇly−Ｇly−ＬまたはＤ−Ｐhe−Ｇly−、−ＬまたはＤ
−Ｐhe−Ｇly−、−ＬまたはＤ−Ｔyr−Ｇly−、−Ｌま
たはＤ−Ｌeu−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly
−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−または−Ｇly−
Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−および鎖中にこの配列を含む
ペプチド鎖が挙げられる(ここで、これらペプチドおよ
びこれら配列を含むペプチド鎖のＮ末端側が多糖類のカ
ルボキシル基に導入される)。これらペプチドのうち、
−Ｇly−Ｇly−ＬまたはＤ−Ｐhe−Ｇly−、−Ｇly−Ｇ
ly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇ
ly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｌまたは
Ｄ−Ｐhe−Ｇly−および−ＬまたはＤ−Ｌeu−Ｇly−で
あるものがより好ましい。また、これらのうち、−Ｇly
−Ｇly−Ｌ−Ｐhe−Ｇly、−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇ
ly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｌまたは
Ｄ−Ｐhe−Ｇly−がとりわけ好ましい。
【００１７】本発明のカンプトテシン誘導体を製造する
には、通常、式[Ｉ]で示される化合物にアミノ酸または
ペプチドを結合させ、ついでこれにカルボキシル基を有
する多糖類を反応させて結合させる方法が採用される。
化合物[I]とアミノ酸またはペプチドとの反応により、
式[I]中Ｘ1が式：−ＮＨＲ2のときはアミノ酸またはペ
プチドのＣ末端カルボキシル基との間で酸アミド結合さ
れ、またＸ1が−ＯＨのときはエステル結合される。こ
の際、該酸アミド結合またはエステル結合にあずからな
いアミノ酸またはペプチド中の他の官能基、例えばＮ末
端アミノ基また他のカルボキシル基等は常法により保護
しておくのが好ましい。そのような保護基は一般にアミ
ノ酸の保護に用いられているものであればとくに制限さ
れないが、例えばアミノ基の保護基としてはt−ブトキ
シカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基などが、またカルボキシル基の保護基としては低級
アルキル基(例えばt−ブチル基)、ベンジル基などを挙
げることができる。
【００１８】上記酸アミド結合およびエステル結合の形
成は、常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶
媒中、縮合剤の存在下で行うことができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン等を、縮合剤としてはジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用いるのが
好ましい。
【００１９】上記のようにして得られるアミノ酸または
ペプチドが結合したカンプトテシン化合物を、アミノ基
が保護されている場合はその保護基を常法により除去し
たのち、カルボキシル基を有する多糖類を反応させるこ
とにより目的とするカンプトテシン誘導体が製造され
る。この反応により、多糖類のカルボキシル基の一部ま
たは全部と、上記カンプトテシン化合物[Ｉ]に結合した
アミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基とが酸アミド
結合する。
【００２０】カンプトテシン化合物[Ｉ]にアミノ酸また
はペプチドが結合したものとカルボキシル基を有する多
糖類との反応は、常法に従って行うことができ、例え
ば、適当な溶媒中、縮合剤の存在下で行うことができ
る。溶媒としては、水、エタノール、ジメチルホルムア
ミドおよびそれらの混合溶媒を、縮合剤としては、１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩、２−エチルオキシ−１−エチルオキシカル
ボニル−１,２−ジヒドロキノリン等を用いるのが好ま
しい。
【００２１】本発明のカンプトテシン誘導体において、
多糖類と薬効成分たるカンプトテシン化合物[Ｉ]との結
合割合は多糖類の種類によって適宜選択されるが、一般
的にカンプトテシン化合物[Ｉ]の含有率は以下の割合と
するのが好ましい。多糖類がプルラン、デキストラン、
キチン、マンノグルカンおよびＮ−アセチル−脱Ｎ−硫
酸化ヘパリンの場合には０.１〜２０重量％が好まし
く、２〜１０重量％が特に好ましい。本発明のカンプト
テシン誘導体の平均分子量(ＧＰＣ法で測定)は、多糖類
がデキストランである場合、３０,０００〜５００,００
０が好ましく、とりわけ６０,０００〜２００,０００が
好ましい。
【００２２】なお、上記の方法で得られるカンプトテシ
ン誘導体は、所望により、その薬理学的に許容される塩
に導くことができる。そのような塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の塩、アルギニン塩、リジン塩
のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２３】本発明におけるカンプトテシン化合物[Ｉ]
は下記反応式１で示す方法で製造される。
【化２１】 [式中、Ｘ2は保護基−Ｎ(Ｒ2)−または保護基−Ｏ−を
表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡlkは前記に同じ］
【００２４】すなわち、アミノカルボニル化合物（１)
を公知物質のピラノインドリジン(２)(ＥＰ−０２２０
６０１−Ａを参照)とフリードランダー縮合反応として
知られている方法(オルガニック・リアクションズ(Ｏrg
anic Ｒeactions)２８,pp３７〜２０２,Ｊohn Ｗiley
＆ Ｓons.Ｉnc.Ｎew Ｙork(１９８２)を参照)によって
縮合させ、ついで保護基を除去することにより目的とす
るカンプトテシン化合物[Ｉ]を得る。なお、上記の製法
において、Ｒ1で示される基は該フリードランダー縮合
反応後に導入することもできる。すなわち、出発化合物
(１)の代わりに、該化合物(１)においてＲ1で示される
基の代わりに水素を有する化合物を用い、それを化合物
(２)とフリードランダー縮合反応に付し、ついで得られ
た縮合生成物に、式：Ｒ1−ＣＯ−Ｘ(Ｘは水素または反
応性基)で示される誘導体を、例えば、Ｃhem.Ｐharm.Ｂ
ull.３９,２５７４−２５８０(１９９１)に記載のラジ
カル反応に付すことにより化合物[Ｉ]を得る。また、上
記反応式１において、アミノカルボニル化合物(１)のか
わりに、一般式[II]:
【化２２】 [式中、Ｘ3はＲ3−Ｎ(Ｒ2)−またはＲ3−Ｏ−を表し、
Ｒ3はアミノ基の保護されたアミノ酸またはペプチドか
らカルボキシル基の水酸基を除いた基を表し、Ｒ1、Ｒ2
およびＡlkは前記に同じ]で示される化合物を用いれ
ば、カンプトテシン化合物[Ｉ]にアミノ酸またはペプチ
ドが結合した化合物を直接得ることもできる。
【００２５】上記の方法において用いられる出発化合物
のアミノカルボニル化合物(１)は、基Ｘ2が保護基−Ｎ
(Ｒ2)−である場合は、例えば下記反応式２で示される
方法で製造される。
【化２３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡlkは前記に同じ、Ｒ3は置換も
しくは非置換低級アルケニル基またはアルキル基、Ｒ4
は保護されたアミノアルキル基、Ｐrotは保護基、Ｔは
トシル基またはメシル基を意味する]
【００２６】すなわち、アミノアルカノールに保護基を
導入して保護されたアミノアルカノール(a)を得、これ
をトシル化またはメシル化して水酸基を活性化した化合
物(b)を得る。一方、水酸基置換o−ニトロベンズアルデ
ヒドにグリニヤール試薬(Ｒ3ＭgＢr)を作用させ、得ら
れる化合物(c)に、先に調製した活性化した保護アミノ
アルカノール(b)を反応させてフェノール性水酸基をア
ルキル化した化合物(d)を得、これを酸化剤、例えば活
性二酸化マンガンで処理してケトン(e)とし、ついでこ
れを適当な接触還元剤、例えばＰd−Ｃの存在下に接触
還元することにより化合物(１1)を得る。なお、この化
合物(１1)は単離できるが、単離精製することなく、そ
のまま化合物(２)との縮合反応に使用することもでき
る。また、上記反応式２において、ケトン(e)のＲ4にお
けるアミノ基の保護基を常法により除去したのち、化合
物[Ｉ]の場合と同様に、アミノ基の保護されたアミノ酸
またはペプチドと反応させて、ペプチド結合させ、生成
物をケトン(e)と同様に接触還元すれば、アミノカルボ
ニル化合物(１)のＸ2における保護基の代わりに、アミ
ノ基の保護されたアミノ酸またはペプチドからカルボキ
シル基の水酸基を除いた基に変換した化合物を得ること
もできる。
【００２７】また上記反応式１におけるアミノカルボニ
ル化合物(１)のうち、Ｘ2が保護基−Ｏ−である化合物
は、例えば下記反応式３で示される方法によって製造さ
れる。
【化２４】 [式中、Ａlk、Ｒ1およびＲ3は前記に同じ、Ｒ5は低級ア
ルキル基、Ｘ3はハロゲン原子、Ｒ6はヒドロキシアルキ
ル基、Ｒ7は保護されたヒドロキシアルキル基を意味す
る］
【００２８】すなわち、水酸基置換ｏ−ニトロベンズア
ルデヒド ジアルキルアセタールにヒドロキシアルキル
ハライドを作用させてフェノール性水酸基をヒドロキシ
アルキル化し、そのヒドロキシアルキル基の水酸基を例
えば、t−ブチルジメチルシリル基等で保護した後、得
られたアセタールを加水分解してアルコキシ置換o−ニ
トロベンズアルデヒド誘導体を得、ついでこれに前記反
応式２の方法と同様にグリニヤール試薬を反応させ、得
られる化合物(d1)を上記反応式２と同様に酸化して化合
物(e1)を得、さらに接触還元して化合物(ｌ11)を得る。
また、上記反応式３において、化合物(e1)の水酸基の保
護基を常法により除去した後、化合物[Ｉ]の場合と同様
に、アミノ基の保護されたアミノ酸またはペプチドと反
応させて、エステル結合させ、生成物をケトン体(e1)と
同様に接触還元すれば、化合物[II]を得ることもでき
る。
【００２９】本発明のカンプトテシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩は、各種腫瘍に対し、優れた抗腫
瘍作用を示し、とりわけ、固形腫瘍[例えば、肺癌、子
宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌(大腸癌、胃癌等)]に対
して優れた治療効果を有する。
【００３０】本発明のカンプトテシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩は、非経口的(例えば、静脈注射)
に投与するのが好ましく、通常、液剤(例えば、溶液、
懸濁液、エマルジョン)として用いられる。
【００３１】本発明の目的物の投与量は、投与方法、患
者の年令、体重、状態等によっても異なるが、通常、１
日あたり、カンプトテシン化合物[Ｉ][Ｘ1が式：−ＮＨ
Ｒ2である場合には、塩酸塩]に換算して、０.０２〜５
０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgとなるような範
囲で投与するのが好ましい。
【００３２】
【実施例】本発明の化合物およびその製法を以下の実施
例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されない。
【００３３】実施例１ １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)３−t−ブトキシカルボニルアミノプロパノールの
合成 ３−アミノプロパノール６.０gを塩化メチレン５０mlに
溶解し氷冷撹拌下にてジ−t−ブチルジカルボネート１
８.３gを滴下する。室温２時間撹拌後反応液を濃縮、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色
油状の３−t−ブトキシカルボニルアミノプロパノール
１３.９８gを得る。 収率：９９.９％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３８０,１７９０ Ｍass：m／z＝１７６(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４５(９Ｈ,
s),１.６２−１.７２(２Ｈ,m),３.０(１Ｈ,brs),３.２
９(２Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈzおよび６Ｈz),３.６６(２Ｈ,d
d,Ｊ＝１２Ｈzおよび６Ｈz),４.８０(１Ｈ,brs)
【００３４】(２)３−t−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピル トシレートの合成 ３−t−ブトキシカルボニルアミノプロパノール１０.０
gを塩化メチレン１００mlに溶解し氷冷撹拌下にてトリ
エチルアミン８.６６g並びにトシルクロリド１６.３gを
加え、室温一夜撹拌する。反応液を濃縮し、残渣を水−
酢酸エチルに溶解後、有機層を分離、飽和食塩水洗、硫
酸ナトリウム乾燥後溶媒留去、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡黄色油状の３−t−ブト
キシカルボニルアミノプロピル トシレート１５.３７g
を得る。 収率：８２％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３４００,３３４０,１７０
０,１６００ Ｍass：m／z＝３５２(Ｍ＋Ｎa+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４２(９Ｈ,
s),１.７８−１.９０(２Ｈ,m),２.４５(３Ｈ,s),３.１
１−３.２２(２Ｈ,m),４.０９(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.
５−４.６５(１Ｈ,m),７.３６(２Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),７.
７７−７.８３(２Ｈ,m)
【００３５】(３)１−(５'−ヒドロキシ−２'−ニトロ
フェニル)−２−プロペン−１−オールの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド６.０gを
乾燥テトラヒドロフラン９０mlに溶解し、−７８℃で撹
拌下、２.３当量のビニルマグネシウムブロミドを滴下
する。徐々に昇温して反応終了後、１Ｎ−塩酸を加え、
酢酸エチル抽出、有機層を分離、飽和食塩水洗、硫酸ナ
トリウム乾燥後溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して黄褐色粉末状の１−(５'−ヒド
ロキシ−２'−ニトロフェニル)−２−プロペン−１−オ
ール５.０９gを得る。 収率：７３％ 融点：１２６−１３０℃ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４４０,１６００ Ｍass：m／z＝１９５(Ｍ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝２.４(１Ｈ,b
r),５.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.５Ｈzおよび１.５Ｈz),
５.３８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７Ｈzおよび１.５Ｈz),５.８９
(１Ｈ,m),６.０８(１Ｈ,ddd,Ｊ＝１７Ｈz,１０.５Ｈzお
よび５Ｈz),６.８０(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),
７.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.９７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈ
z),９.９０(１Ｈ,brs)
【００３６】(４)１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−
２−プロペン−１−オールの合成 １−(５'−ヒドロキシ−２'−ニトロフェニル)−２−プ
ロペン−１−オール２.０gを乾燥ＤＭＦ１００mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム１当量及び炭酸カリウム並びに３
−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル トシレート
１.５当量を加える。５０℃にて６時間撹拌後、酢酸エ
チルを加え、飽和食塩水洗、硫酸ナトリウム乾燥する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して淡
褐色カラメル状の１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−
２−プロペン−１−オール３.５３gを得る。 収率：９８％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３４００,１６９０,１６８０ Ｍass：m／z＝３７５(Ｍ＋Ｎa+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),１.９６−２.０６(２Ｈ,m),２.８０(１Ｈ,brs),３.
３３(２Ｈ,q,Ｊ＝６.５Ｈz),４.１１(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈ
z),４.８(１Ｈ,brs),５.２４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.５Ｈz
および１.５Ｈz),５.４２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７Ｈzおよび
１.５Ｈz),５.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),６.０８(１Ｈ,d
dd,Ｊ＝１７Ｈz,１０.５Ｈzおよび５Ｈz),６.８６(１
Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝３
Ｈz),８.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００３７】(５)１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−
２−プロペン−１−オンの合成 １−(５'−(３"−t−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ルオキシ)−２'−ニトロフェニル)−２−プロペン−１
−オール９.６６gをクロロホルム３００mlに溶解し、活
性二酸化マンガン７２gを加えて加熱環流する。反応終
了後、無機物をセライト濾過して除き、濾液を濃縮、５
０℃にて６時間撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水
洗、硫酸ナトリウム乾燥する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して黄色の１−[５'−(３"−t
−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−２'−ニ
トロフェニル]−２−プロペン−１−オン６.０１gを得
る。 融点：６５−７１℃ 収率：６３％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３５０,１７００ Ｍass：m／z＝３５１(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),１.９８−２.１８(２Ｈ,m),３.２８−３.３７(２Ｈ,
q,Ｊ＝６.５Ｈz),４.０８−４.１６(２Ｈ,m),４.６７
(１Ｈ,brs),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈz),６.０２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.
５Ｈzおよび１０.５Ｈz),６.８２(１Ｈ,d,J=3Hz),７.０
３(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ
＝９Ｈz)
【００３８】(６)１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピルオキシ)−２'−アミノフェニル]−
プロパン−１−オンの合成 １−[５'−(３"−t−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−２−プロペン−１
−オン３２５mgをエタノール１５mlに溶解し、１０％パ
ラジウム炭素４０mgを加えた後、水素気流下１.５時間
撹拌する。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色粉末状
の１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボニルアミノプロ
ピルオキシ)−２'−アミノフェニル]−プロパン−１−
オン２４８mgを得る。 融点：１１２−１１５℃ 収率：８３％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４５０,３４００,３３４
０,１７００,１６５０Ｍass：m／z＝３２３(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣｌ3)：δTMS＝１.２１(３
Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.４５(９Ｈ,s),１.９０−２.０１
(２Ｈ,m),２.９５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.３３(２
Ｈ,q,Ｊ＝６.５Ｈz),３.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.５Ｈz),
４.４８(１Ｈ,brs),５.９６(２Ｈ,brs),６.６２(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz),６.９５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈ
z),７.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz)
【００３９】(７−１)１０−(３'−t−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシンの合成 １−[５'−(３"−t−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ルオキシ)−２'−アミノフェニル]−プロパン−１−オ
ン４.５４gをエタノール２００mlに溶解し、(４Ｓ)−
７,８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ピラノ[３,４−f]インドリジン−３,６,１０(４Ｈ)−
トリオン１.８５gおよびp−トルエンスルホン酸１３４m
gを加え、加熱環流する。反応終了後溶媒留去、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して淡黄
色粉末状の１０−(３'−t−ブトキシカルボニルアミノ
プロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン２.４７gを得る。 融点：１９６−２０１℃(分解) 収率：６４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４５０,３３８５,１７４
０,１７１５,１６８５,１６６５,１６２０ Ｍass：m／z＝５５０(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.０３(３Ｈ,
t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４
６(９Ｈ,s),１.８２−１.９８(２Ｈ,m),２.０４−２.１
６(２Ｈ,m),３.１２(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.４１(２
Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),３.９３(１Ｈ,s),４.２０(２Ｈ,t,Ｊ
＝６Ｈz),４.８４(１Ｈ,brs),５.２１(２Ｈ,s),５.２９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),５.７４(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),
７.２８(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.４３(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈ
zおよび３Ｈz),７.６０(１Ｈ,s),８.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz)
【００４０】(７−２)１０−(３'−アセチルアミノプロ
ピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
の合成 対応原料化合物から上記(１)〜(７−１)と同様にして、
１０−(３'−アセチルアミノプロピルオキシ)−７−エ
チル−(２０Ｓ)−カンプトテシンを得る。 融点：２４０−２４５℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４０５,３３３０,１７３
０,１６８０,１６５５Ｍass：m／z＝４９２(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８２(３Ｈ,s),１.８０−２.０(４Ｈ,m),３.１−
３.２(２Ｈ,m),３.２６(２Ｈ,dt,Ｊ＝１３Ｈzおよび６
Ｈz),４.２１(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２６(２Ｈ,s),５.
４２(２Ｈ,s),６.５１(１Ｈ,s),７.２５(１Ｈ,s),７.４
５(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.４９(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよ
び３Ｈz),７.９８(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),８.０５(１Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈｚ）
【００４１】（８−１)１０−(３'−アミノプロピルオ
キシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩
の合成 １０−(３'−t−ブトキシカルボニルアミノプロピルオ
キシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン６４１m
gをジオキサン１０mlに溶解し、氷浴上撹拌しながら１
８％塩酸−ジオキサン１１mlを滴下する。室温撹拌、反
応終了後イソプロピルエーテル１５mlを加え撹拌、析出
した粉末を濾取、エーテル洗後、減圧乾燥して、得られ
た粉末を水に溶解後、凍結乾燥して黄色粉末状の１０−
(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩５６３mgを得る。 融点：２１８℃以上(分解) 収率：９９％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７０,１７４５,１６５
５ Ｍass：m／z＝４５０[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),１.７
８−１.９５(２Ｈ,m),２.０８−２.１９(２Ｈ,m),３.０
−３.１(２Ｈ,m),３.１３−３.２５(２Ｈ,m),４.３２
(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３２(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,
s),７.２８(１Ｈ,s),７.５−７.５６(２Ｈ,m),７.９９
(３Ｈ,brs),８.１１(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz)
【００４２】(８−２)１０−(３'−アミノプロピルオキ
シ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 (７−２)の生成物を塩酸−メタノールで処理することに
より、１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチ
ル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。本品の物
理化学定数は上記(８−１)の生成物と一致する。
【００４３】実施例２ １０−(２'−アミノエチルオキシ)−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、黄色粉末の１０−(２'−アミノ
エチルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩を得る。 融点：２４９℃以上(分解) 収率：９７％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４００,１７４５,１６５
５,１６２０ Ｍass：m／z＝４３６[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９４(２Ｈ,m),３.２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７
Ｈz),３.２７−３.３７(２Ｈ,m),４.４５(２Ｈ,t,Ｊ＝
５Ｈz),５.３１(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８(１
Ｈ,s),７.５４−７.５８(２Ｈ,m),８.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝
１０Ｈz),８.３１(３Ｈ,brs)
【００４４】実施例３ １０−(５'−アミノペンチルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、黄色粉末状の１０−(５'−アミ
ノペンチルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプト
テシン塩酸塩を得る。 融点：１７９℃以上(分解) 収率：９８％ ＩＲ(ＫＢr)：νmax cm-1＝３４２０,１７４５,１６６
０,１６１５ Ｍass：m／z＝４７８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.４９−１.５９(２Ｈ,m),１.６３−１.７３(２Ｈ,
m),１.８０−１.９１(４Ｈ,m),２.７７−２.８８(２Ｈ,
m),３.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝８Ｈz),４.２１(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,
s),７.４８−７.５３(２Ｈ,m),７.９８(３Ｈ,brs),８.
０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００４５】実施例４ ９−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、９−(３'−アミノプロピルオキ
シ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を
得る。
【００４６】実施例５ １１−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、１１−(３'−アミノプロピルオ
キシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩
を得る。
【００４７】実施例６ １０−[２'−(２"−アミノエチルオキシ)エチルオキシ]
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、黄色粉末状の１０−[２'−(２"
−アミノエチルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：１３５℃以上(徐々に分解) ＩＲ(ＫＢr)：νmax cm-1＝３４０５,１７４５,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝４８０[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９４(２Ｈ,m),２.９７−３.０６(２Ｈ,
m),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.７５(２Ｈ,t,Ｊ
＝５.５Ｈz),３.８９−３.９２(２Ｈ,m),４.３８−４.
４０(２Ｈ,m),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２
９(１Ｈ,s),７.５２−７.５６(２Ｈ,m),８.１０(１Ｈ,
d,Ｊ＝９.５Ｈz),８.０４−８.２３(３Ｈ,brs)
【００４８】実施例７ １０−(３'−メチルアミノプロピルオキシ)−７−エチ
ル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、黄色粉末状の１０−(３'−メチ
ルアミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：１８０℃以上(分解) 収率：９７％ ＩＲ(ＫＢr)：νmax cm-1＝３４１０,１７４５,１６６
０,１６１５ Ｍass：m／z＝４６４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９４(２Ｈ,m),２.１５−２.２４(２Ｈ,
m),２.５７−２.６１(３Ｈ,m),３.１７−３.２４(４Ｈ,
m),４.３３(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３１(２Ｈ,s),５.４
３(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,s),７.５２−７.５５(２Ｈ,
m),８.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz),９.００(２Ｈ,brs)
【００４９】実施例８ １０−[３'−(Ｌ−チロシルアミノ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシンの合成 １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２００mgを乾燥ＤＭＦ１
０mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらt−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン１３９mg、トリエチルアミン４４m
g、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド８５mg、および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩９５mgを順次加える。触媒量の４−ジメチル
アミノピリジン(ＤＭＡＰ)を加えた後室温撹拌し、反応
終了後溶媒留去、クロロホルム抽出、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより分離精製して淡黄色粉末状の
１０−[３'−(ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシル
アミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カン
プトテシン１８１mgを得る。 収率：６２％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８０,１７５０,１７１
０ Ｍass：m／z＝７３５(Ｍ＋Ｎa+) NMR(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝０.９２(３Ｈ,t,
Ｊ＝７Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４１(９
Ｈ,s),１.７５−２.０２(４Ｈ,m),２.８６−３.１０(４
Ｈ,m),３.３−３.６(２Ｈ,m),３.８−４.０(２Ｈ,m),
４.２４−４.３８(１Ｈ,m),４.７８(１Ｈ,brs),５.００
(２Ｈ,s),５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.５Ｈz),５.２６−
５.３７(１Ｈ,m),５.６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６.５Ｈz),
６.５６(１Ｈ,br),６.８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.
０６(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.５
Ｈz),７.２２−７.３１(１Ｈ,m),７.６０(１Ｈ,s),８.
１６(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００５０】(２)１０−[３'−(Ｌ−チロシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシルア
ミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシン１５７mgをジオキサン５mlに溶解し、氷浴上撹
拌しながら１８％塩酸−ジオキサン２mlを滴下する。室
温撹拌、反応終了後イソプロピルエーテル２０mlを加え
撹拌、析出した粉末を濾取、エーテル洗後、減圧乾燥
し、水に溶解後凍結乾燥して、黄色粉末状の１０−[３'
−(Ｌ−チロシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル
−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１２０mgを得る。 融点：１９０℃以上(分解) 収率：８４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７５,３２４０,１７４
０ Ｍass：m／z＝６１３[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),１.７
５−１.９８(４Ｈ,m),２.９３(２Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),３.
１４−３.４３(４Ｈ,m),３.８７(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz),
４.０５−４.２３(２Ｈ,m),５.３０(２Ｈ,s),５.４３
(２Ｈ,s),６.７１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.０３(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.２８(１Ｈ,s),７.４３−７.５
４(２Ｈ,m),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈｚ),８.３(３Ｈ,
m),８.６６(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)
【００５１】実施例９ １０−[３'−(グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例８と同様にして、黄色粉末状の１０−[３'−(グ
リシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：１９０℃以上(分解) 収率：９３％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３５５,３２２５,１７４
５,１６５５ Ｍass：m／z＝５０７[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８５
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),
１.７９−１.９４(２Ｈ,m),１.９４−２.０６(２Ｈ,m),
３.２０(２Ｈ,q),３.３７(２Ｈ,q),３.５２−３.６０
(２Ｈ,m),４.２８(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２９(２Ｈ,
s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.４７−７.５
６(１Ｈ,m),７.５１(１Ｈ,s),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈ
z),８.２０(３Ｈ,m),８.７１(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz）
【００５２】実施例１０ １０−[３'−(Ｌ−セリルアミノ)プロピルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリル
アミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カン
プトテシンの合成 １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩３２０mgを用いて、前記
実施例８−(１)と同様に処理し、淡黄色粉末状の１０−
[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリルアミノ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン３５１mgを得る。 融点：１２３−１２９℃ 収率：８４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３０５,１７５０,１７０
５ Ｍass：m／z＝６３７(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.００(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),１.３５(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),１.４５(９
Ｈ,s),１.７−１.９５(２Ｈ,m),２.０８−２.２０(２
Ｈ,m),２.９４−３.１５(２Ｈ,m),３.５３−３.６４(２
Ｈ,m),３.６６−３.７７(２Ｈ,m),４.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝
４Ｈz),４.１８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz),４.２−４.３(１
Ｈ,m),５.０５(２Ｈ,s),５.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),
５.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),５.７４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
５Ｈz),７.１３−７.２４(１Ｈ,m),７.４０(１Ｈ,dd,Ｊ
＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.５６(１Ｈ,s),８.０２(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz)
【００５３】(２)１０−[３'−(Ｌ−セリルアミノ)プロ
ピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
塩酸塩の合成 前記実施例８−(２)と同様にして、黄色粉末状の１０−
[３'−(Ｌ−セリルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチ
ル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２６２mgを得る。 融点：１７３−１７７℃(分解) 収率：８８％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３５０,３２４０,１７４
５ Ｍass：m／z＝５３７[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８６
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),１.７
７−１.９５(２Ｈ,m),１.９５−２.０７(２Ｈ,m),３.１
３−３.２６(２Ｈ,m),３.３２−３.４５(２Ｈ,m),３.６
８−３.７８(２Ｈ,m),３.７８−３.８６(１Ｈ,m),４.２
７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２
Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.４８−７.５６(１Ｈ,m),７.
５１(１Ｈ,brs),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１７−
８.２８(３Ｈ,m),８.７２(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)
【００５４】実施例１１ １０−[３'−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)
プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩の合成 (１)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エ
チル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２００mgを乾燥ＤＭＦ２
０mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらt−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン１９９mg、トリエ
チルアミン４４mg、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２８mgおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩１１８mgを順次加える。触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた後室温撹拌
し、反応終了後溶媒留去、クロロホルム抽出、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して淡黄色
粉末状の１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン２２８mgを得る。
【００５５】収率：７３％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３００,１７５０,１６５
５,１６２５ Ｍass：m／z＝７５４(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.０２(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),１.３７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３８(９
Ｈ,s),１.８１−１.９７(２Ｈ,m),２.０６−２.１７(２
Ｈ,m),２.９５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび８Ｈz),３.
０１−３.１６(２Ｈ,m),３.１２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz
および６Ｈz),３.３９−３.６２(２Ｈ,m),３.９３(２
Ｈ,m),４.１２−４.２７(３Ｈ,m),５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝
６.５Ｈz),５.１３(２Ｈ,s),５.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.
５Ｈz),５.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.５Ｈz),６.７(１Ｈ,b
r),６.９(１Ｈ,br),７.０９−７.１７(１Ｈ,m),７.１８
−７.３３(５Ｈ,m),７.３５−７.４３(１Ｈ,m),７.５５
(１Ｈ,s),８.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００５６】(２)１０−[３'−(Ｌ−フェニルアラニル
−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル
−(２０Ｓ)−カンプトテシン１９７mgをジオキサン５ml
に溶解し、氷浴上撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン
２.５mlを滴下する。室温撹拌、反応終了後イソプロピ
ルエーテル３０mlを加え撹拌、析出した粉末を濾取、エ
ーテル洗後、減圧乾燥し、得られた粉末を水に溶解後凍
結乾燥することにより、黄色粉末状の１０−[３'−(Ｌ
−フェニルアラニルグリシルアミノ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１５２mg
を得る。 融点：１９０℃以上(分解) 収率：８４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２３０,１７４５ Ｍass：m／z＝６５４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.７
８−１.９３(２Ｈ,m),１.９３−２.０６(２Ｈ,m),２.９
８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.５Ｈzおよび７.５Ｈz),３.１１
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.５Ｈzおよび６Ｈz),３.１−３.２５
(２Ｈ,m),３.２５−３.３８(２Ｈ,m),３.６−３.７１
(１Ｈ,m),３.７５−３.９(１Ｈ,m),４.０９(１Ｈ,m),
４.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２９(２Ｈ,s),５.４３
(２Ｈ,s),７.２−７.３５(６Ｈ,m),７.５０(１Ｈ,s),
７.４７−７.５５(１Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈ
z),８.２０(１Ｈ,m),８.４(３Ｈ,brs),８.９２(１Ｈ,m)
【００５７】上記実施例１１と同様にして下記実施例１
２〜１５の化合物を得る。 実施例１２ １０−[２'−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)
エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩
【００５８】実施例１３ ９−[３'−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩
【００５９】実施例１４ １１−[３'−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)
プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩
【００６０】実施例１５ １０−[３'−(Ｌ−チロシル−グリシルアミノ)プロピル
オキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸
塩
【００６１】実施例１６ １０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ンの合成 １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩６５０mgを用いて実施例
１１−(１)と同様に合成し、淡黄色粉末状の１０−[３'
−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン７１４mgを得
る。 収率：６２％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２９０,１７５０,１６５
５,１６２５ Ｍass：m／z＝８９０(Ｍ＋Ｎa+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3−d6ＤＭＳＯ)：δTMS＝
１.０２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３６(３Ｈ,t,Ｊ＝
７.５Ｈz),１.４３(９Ｈ,s),１.８２−１.９８(２Ｈ,
m),２.１２(２Ｈ,m),３.００(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４.５Ｈz
および１０Ｈz),３.０５−３.１５(２Ｈ,m),３.１９−
３.２９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４.５Ｈzおよび６Ｈz),３.４９
(２Ｈ,m),３.６５−３.８５(４Ｈ,m),３.９０(２Ｈ,m),
４.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈｚ),４.４３−４.５４(１Ｈ,
m),４.８０(１Ｈ,brs),５.１５(２Ｈ,s),5.２８(１Ｈ,
d,Ｊ＝１６.５Ｈz),５.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.５Ｈz),
５.８５−５.９５(１Ｈ,m),７.０８−７.３(６Ｈ,m),
７.２８(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.４２(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈ
zおよび３Ｈz),７.５０(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),７.５６(１
Ｈ,s),７.６１(１Ｈ,m),７.６６−７.７８(１Ｈ,m),８.
０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００６２】(２)１０−[３'−(グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリ
シル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピ
ルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン６
８０mgを用いて実施例８−(２)と同様に脱保護し、黄色
粉末状の１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩５５６mgを得
る。 融点：１８５℃以上(分解) 収率：８８％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２４０,１７４５ Ｍass：m／z＝７６８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz),１.７
９−１.９３(２Ｈ,m),１.９３−２.０５(２Ｈ,m),２.８
３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０５(１Ｈ,
dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび４Ｈz),３.１−３.２５(２Ｈ,m),
３.２５−３.４(２Ｈ,m),３.５３−３.６１(２Ｈ,m),
３.６４(１Ｈ,m),３.６９(１Ｈ,m),３.７６(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１６Ｈzおよび６Ｈz),３.８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈz
および６Ｈz),４.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５２(１
Ｈ,m),５.２８(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１２−７.
１９(１Ｈ,m),７.１９−７.２７(５Ｈ,m),７.３０(１
Ｈ,s),７.４８−７.５７(２Ｈ,m),７.９１(１Ｈ,t,Ｊ＝
６Ｈz),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１７(３Ｈ,br),
８.３６(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５
Ｈz),８.６５(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)
【００６３】実施例１７ １０−[５'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ)ペンチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の１０−[５'−(グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ)ペンチルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：１８５℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２５０,１７４０,１６６
０ Ｍass：m／z＝７９６[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.５６−１.６０(４Ｈ,m),１.７７−１.９４(４Ｈ,
m),２.７９−２.８９(１Ｈ,m),３.０２−３.２３(５Ｈ,
m),３.５８−３.９０(６Ｈ,m),４.２０(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),４.４９−４.６０(１Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.
４３(２Ｈ,s),７.１４−７.２７(５Ｈ,m),７.３０(１
Ｈ,s),７.４７−７.５４(２Ｈ,m),７.８５(１Ｈ,t,Ｊ＝
６Ｈz),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.０４−８.２０
(３Ｈ,br),８.３３(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.４２(１Ｈ,
d,Ｊ＝８Ｈz),８.６４(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)
【００６４】実施例１８ １０−[３'−(Ｎ−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−グリシル)−Ｎ−メチルアミノ)プロピルオキ
シ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の１０−[３'−(Ｎ−(グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシル)−Ｎ−メチルアミノ)
プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩を得る。 融点：１９０℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２３０,１７４５,１６５
５ Ｍass：m／z＝７８２[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),1.２９−１.３４(３Ｈ,m),１.
８０−１.９４(２Ｈ,m),２.００−２.１５(２Ｈ,m),２.
６５−２.８４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),
３.０１(３Ｈ,s),３.０６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび
４Ｈz),３.１４−３.２５(２Ｈ,m),３.８２−４.４０
(８Ｈ,m),４.２０−４.３０(２Ｈ,m),４.５３−４.６４
(１Ｈ,m),５.２８(２Ｈ,s),５.３０(２Ｈ,s),７.１３−
７.２７(５Ｈ,m),７.３０(１Ｈ,s),７.４９−７.５７
(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３.５Ｈz),
８.１０−８.１８(３Ｈ,m),８.３１−８.３９(１Ｈ,m),
８.４７(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.５３−８.６０(１
Ｈ,m)
【００６５】実施例１９ １０−[２'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ)エチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の１０−[２'−(グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ)エチルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：１８９℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２１０,１７４５,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝７５４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.２６−１.３３(３Ｈ,m),１.
８０−１.９３(２Ｈ,m),２.８１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz
および１０Ｈz),３.０６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび５
Ｈz),３.２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.５４−３.９０
(８Ｈ,m),４.２６(２Ｈ,t,Ｊ=５.５Ｈz),４.５２−４.
６０(１Ｈ,m),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１
７−７.２５(５Ｈ,m),７.２９(１Ｈ,s),７.５０−７.５
６(２Ｈ,m),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１２(３Ｈ,
br),８.２１(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.３９(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.５Ｈz),８.４０(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.６０(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【００６６】実施例２０ １０−[３'−(γ−アミノブチロイルアミノ)プロピルオ
キシ]−７−エチル−(20S)−カンプトテシン塩酸塩の合
成 実施例８と同様にして、黄色粉末状の１０−[３'−(γ
−アミノブチロイルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチ
ル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：＞１５２℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２５５,１７４５,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝５３５[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.７
５−１.９９(６Ｈ,m),２.２３(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),２.
７４−２.８１(２Ｈ,m),３.１８−３.４０(４Ｈ,m),４.
２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２
Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.５０−７.５４(２Ｈ,m),８.
０２(３Ｈ,br),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１８(１
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)
【００６７】実施例２１ １０−[３'−{(Ｎ−(γ−アミノブチロイル)−γ−アミ
ノブチロイル)アミノ}プロピルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１と同様にして、黄色粉末状の１０−[３'−
{(Ｎ−(γ−アミノブチロイル)−γ−アミノブチロイ
ル)アミノ}プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：＞１３４℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)：νmax cm-1＝１７４５,１６５５ Ｍass：m／z＝６２０[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.５８−１.７０(２Ｈ,m),１.７０−１.８２(２Ｈ,
m),１.８２−２.０２(４Ｈ,m),２.１１(２Ｈ,t,Ｊ＝７.
５Ｈz),２.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),２.７０−２.８
１(２Ｈ,m),２.９９−３.０８(２Ｈ,q),３.１５−３.３
３(４Ｈ,m),４.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３１(２Ｈ,
s),５.４３(２Ｈ,s),７.３０(１Ｈ,s),７.４９−７.５
５(２Ｈ,m),７.８６−８.１０(５Ｈ,m),８.０９(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈｚ）
【００６８】実施例２２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２５】 ［ＣＭ・Ｄextran・Ｎaはカルボキシメチルデキストラ
ン・ナトリウム塩を表す]ＣＭ−デキストラン・ナトリ
ウム塩１.５g(ＣＭ化度＝０.４)を水１５０mlに溶解
し、１０℃以下にて撹拌しながら実施例１６−(２)で得
た１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル
−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩７５mgを加える。１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩(ＥＤＣ)３gを含む水溶液約４mlを加え、
その間反応液のｐＨを７.０〜６.５に保つ(０.１規定塩
酸を使用)。１０℃以下にて撹拌しながら２時間反応
後、ｐＨを９に調製し(０.１Ｎ−水酸化ナトリウムを使
用)、フィルター濾過後、濾液にエタノール７５０mlを
加え、生成した沈殿を遠心分離して集め、水５０mlに溶
解後、イオン交換樹脂ＡＧＭＰ−５０(Ｎa type、Ｂio
Ｒad社製)に賦し、目的物を含むフラクションをフィル
ター濾過し、エタノールを加え生成した沈殿を遠心分離
して集め、溶媒洗浄した後、減圧乾燥して所望のカンプ
トテシン誘導体１.１７gを得る。３８０nmにおける吸収
により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチ
ル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−(８−
１)の化合物)として求めた含量は１.４％である。ゲル
浸透カラムクロマトグラフィー(ＧＰＣ)による分析の結
果、求められる平均分子量は１３７,０００、多分散度
Ｍw／Ｍnは２.３である。 ＊：ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＰＷＸＬ、０.２Ｍリ
ン酸緩衝液(pＨ７.０)：アセトニトリル＝８０：２０、
またはＧ４０００ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍりん
酸緩衝液(ｐＨ７.０)
【００６９】実施例２３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２６】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４)
１.０gを水１００mlに溶解し、１０℃以下にて撹拌しな
がら実施例１６−(２)で得た１０−[３'−(グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩１２０mgを加える。ＥＤＣ ３gを含む水溶液約
１０mlを加え、その間反応液のｐＨを７.０−６.５に保
つ(０.１Ｎ塩酸を使用)。以下実施例２２と同様にして
所望のカンプトテシン誘導体１.０３gを得る。３８０nm
における吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキ
シ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実
施例１−(８−１)の化合物)として求めた含量は４.６％
である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均
分子量は１３２,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは２.３であ
る。
【００７０】実施例２４ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２７】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４)
１.２gと１０−[３'−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシ
ルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシン塩酸塩(実施例１１の化合物)１３０mgよ
り、実施例２３と同様にして所望のカンプトテシン誘導
体１.２４gを得る。３８０nmにおける吸収により１０−
(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化合物)
として求めた含量は５.７％である。ＧＰＣ分析による
分析の結果、求められる平均分子量は１３９,０００、
多分散度Ｍw／Ｍnは２.２である。
【００７１】実施例２５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２８】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５)
５００mgと１０−[２'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシルアミノ)エチルオキシ]−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１９
の化合物)５０mgより、実施例２３と同様にして所望の
カンプトテシン誘導体３４５mgを得る。３８０nmにおけ
る吸収により１０−(２'−アミノエチルオキシ)−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例２の
化合物)として求めた含量は４.１％である。ＧＰＣ分析
による分析の結果、求められる平均分子量は１６９,０
００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.４である。
【００７２】実施例２６ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２９】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.６)
１.０gと１０−[３'−(Ｎ−(グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシル)−Ｎ−メチルアミノ)プロ
ピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
塩酸塩(実施例１８の化合物)１００mgより、実施例２３
と同様にして所望のカンプトテシン誘導体９４３mgを得
る。３７５nmにおける吸収により１０−(３'−メチルア
ミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシン塩酸塩(実施例７の化合物)として求めた含量は
３.３％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求めら
れる平均分子量は１２９,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは
２.４である。
【００７３】実施例２７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３０】 実施例２２と同様にしてＣＭ−デキストラン・ナトリウ
ム塩(ＣＭ化度＝０.５)１.２gと後記実施例４３で得る
１０−(３'−(グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
ルアミノ)プロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシン塩酸塩１６０mgより所望のカンプトテシン
誘導体１１２５mgを淡黄色粉末状複合体として得る。３
８０nmにおける吸収により１０−(３'−アミノプロピル
オキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸
塩として求めた含量は５.３％である。ＧＰＣ分析によ
る分析の結果、求められる平均分子量は１５５,００
０、多分散度Ｍw／Ｍnは１.４６である。
【００７４】実施例２８ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３１】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４
５)１１５４mgと実施例２０で得た１０−[３'−(γ−ア
ミノブチロイルアミノ)プロピルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１５０mgを実施例２３
と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン
誘導体１１００mgを得る。３８０nmにおける吸収により
１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化
合物)として求めた含量は２.９％である。ＧＰＣ分析に
よる分析の結果、求められる平均分子量は１４９,００
０、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５３である。
【００７５】実施例２９ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３２】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４
５)１３５９mgを水８０mlに撹拌溶解し、氷冷下にて実
施例２１で得た１０−[３'−{(Ｎ−(γ−アミノブチロ
イル)−γ−アミノブチロイル)アミノ}プロピルオキシ]
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１３５
mgを加える。ＤＭＦ４５ml、ＥＥＤＱ(２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン)２
７５５mgを順次加える。室温にて１６時間撹拌後、エタ
ノール６００ml中に注ぎ、３Ｍ食塩水３ｍｌを加えて、
沈殿生成する。生じた沈殿を遠心分離して集め、水１５
０mlに溶解後、陽イオン交換カラム(Ｂio−Ｒad ＡＧＭ
Ｐ−５０、Ｎaタイプ)に賦し、主分画を集め、フィルタ
ー濾過(０.２２μm)し、４倍量のエタノールと３Ｍ食塩
水を沈殿剤として沈殿精製する。さらに、水に溶解後、
フィルター濾過、エタノールより沈殿精製する操作を繰
り返し、得られた沈殿を９０％エタノール、９９.５％
エタノール、アセトン、エーテルにて順次洗浄し、減圧
乾燥して淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１
２５４mgを得る。３８０nmにおける吸収により１０−
(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化合
物）として求めた含量は４.９％である。ＧＰＣ分析に
よる分析の結果、求められる平均分子量は１４７,００
０、多分散度Ｍw／Ｍnは１.６３である。
【００７６】実施例３０ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３３】 [ＣＭ・Ｐullulan・Ｎaはカルボキシメチルプルラン・
ナトリウム塩を表す]ＣＭ−プルラン・ナトリウム塩(Ｃ
Ｍ化度＝０.５)６１６mgと実施例１１で得た１０−[３'
−(Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオ
キシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩
６３mgを実施例２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所
望のカンプトテシン誘導体５４３mgを得る。３８０nmに
おける吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施
例１−(８)の化合物)として求めた含量は４.７％であ
る。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子
量は１９０,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.８である。
【００７７】実施例３１ １０−(３'−ヒドロキシプロピルオキシ)−７−エチル
−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 (１)５−[３'−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピルオキシ]−２−ニトロベンズアルデヒドの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール５.３３gを乾燥ＤＭＦ５０mlに溶解し、炭
酸カリウム６.９１g、ヨウ化ナトリウム７.５ｇ、並び
に３−クロロプロパノール４．７３gを加え７０℃にて
２２時間撹拌する。酢酸エチルを加えた後不溶物を濾過
して除き、濾液を減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより分離して淡黄色油状の５−(３'−ヒド
ロキシプロピルオキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
ジメチルアセタール６.３９gを得る。 収率：９３％ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.６０(１Ｈ,
t,Ｊ＝５Ｈz),２.０８(２Ｈ,quintet,Ｊ＝６Ｈz),３.４
４(６Ｈ,s),３.８７(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),４.２２(２Ｈ,
t,Ｊ＝６Ｈz),６.０１(１Ｈ,s),６.９１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
９Ｈzおよび３Ｈz),７.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.９
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈz)
【００７８】５−(３'−ヒドロキシプロピルオキシ)−
２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタール６.３
５gを７０％酢酸に加え６０℃にて１.５時間撹拌する。
減圧濃縮した残渣を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄後、
乾燥し減圧濃縮する。残渣を乾燥ＤＭＦ５０mlに溶解
し、t−ブチルジメチルシリルクロリド４.５５gとイミ
ダゾール３.４２gを加え室温にて２時間撹拌する。溶媒
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して淡黄色油状の５−[３'−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)プロピルオキシ]−２−ニトロベンズアルデヒ
ド５.８２gを得る。 収率：７３％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝１７００ Ｍass：m／z＝３４０(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝０.０４(６Ｈ,
s),０.８８(９Ｈ,s),２.０３(２Ｈ,quintet,Ｊ＝６Ｈ
z),３.８０(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.２２(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),７.１４(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.３３
(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),８.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),１０.
４９(１Ｈ,s)
【００７９】(２)１−{５'−[３"−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}
−２−プロペン−１−オンの合成 ５−[３'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル
オキシ]−２−ニトロベンズアルデヒド５.８０gを乾燥
ＴＨＦ３５mlに溶解し、ドライアイス−アセトン浴上撹
拌しながら１.７当量のビニルマグネシウムブロミド−
ＴＨＦ溶液を加える。２時間撹拌後５％塩酸３０mlを加
え、室温撹拌、酢酸エチル抽出、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより１−{５'−[３"−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルオキシ]−
２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オール５.
０２gを得る。 収率：８０％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４２０ Ｍass：m／z＝３９０(Ｍ＋Ｎa+) ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl3)：δTMS＝０.０４(６
Ｈ,s),０.８８(９Ｈ,s),２.００(２Ｈ,quintet,Ｊ＝６
Ｈz),２.６７(１Ｈ,brs),３.８０(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),
４.１６(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
０.５Ｈzおよび１.５Ｈz),５.４１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７Ｈ
zおよび１.５Ｈz),５.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),６.０８
(１Ｈ,ddd,Ｊ＝１７Ｈz,１０.５Ｈzおよび１.５Ｈz),
６.８７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.２４(１
Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),８.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００８０】１−{５'−[３"−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２
−プロペン−１−オール４.９８gをクロロホルム１４０
mlに溶解し、活性二酸化マンガン３６gを加え、６時間
加熱撹拌する。不溶物を濾過後、濾液を濃縮、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー精製して１−{５'−[３"−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルオキシ]−
２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オン２.８
７gを得る。 収率：５８％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１６８０ Ｍass：m／z＝３６４(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.０１
(６Ｈ,s),０.８４(９Ｈ,s),１.９３(２Ｈ,quintet,Ｊ＝
６Ｈz),３.７５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.２２(２Ｈ,t,Ｊ
＝６Ｈz),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈz),６.１５(１
Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈ
zおよび１０.５Ｈz),７.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.２
５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.２２(１Ｈ,d,Ｊ
＝９Ｈz)
【００８１】(３)１０−(３'−ヒドロキシプロピルオキ
シ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 １−{５'−[３"−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペ
ン−１−オン７６５mgをエタノール１０mlに溶解し、１
０％パラジウム炭素１５６mgを加えて室温常圧にて水素
気流下撹拌する。触媒を濾過して除き溶媒を濃縮する。
残渣をエタノール２０mlに溶解し、(４Ｓ)−７,８−ジ
ヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ
[３,４−f]インドリジン−３,６,１０(４Ｈ)−トリオン
２２０mg並びにp−トルエンスルホン酸３２mgを加え、
加熱環流する。反応終了後溶媒留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより分離精製して淡黄色粉末状
の７−エチル−１０−(３'−ヒドロキシプロピルオキ
シ)−(２０Ｓ)−カンプトテシン３４３mgを得る。 融点：２３３.５−２３４.５℃ 収率：９１％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３８０,１７５０,１６４
５ Ｍass：m／z＝４５１(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.７６−１.９５(２Ｈ,m),１.９７(１Ｈ,quintet,
Ｊ＝６.５Ｈz),３.１７(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.６３
(２Ｈ,dt,Ｊ＝６.５Ｈzおよび５Ｈz),４.２６(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.５Ｈz),４.６２(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),５.２５(２
Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.４９(１Ｈ,s),７.２６(１
Ｈ,s),７.４５−７.５１(２Ｈ,m),８.０５(１Ｈ,d,Ｊ＝
９.５Ｈz)
【００８２】実施例３２ １０−(２'−ヒドロキシエチルオキシ)−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 (１)１−{５'−[２"−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロ
ペン−１−オンの合成 前記実施例３１−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルオ
キシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オ
ンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１６８０ Ｍass：m／z＝３５２(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝０.０９(６Ｈ,
s),０.９０(９Ｈ,s),３.９９(２Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),４.１
６(２Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),５.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈ
z),６.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１７.５Ｈzおよび１１Ｈz),６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈ
z),７.０６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０Ｈzおよび３Ｈz),８.１７
(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００８３】(２)１０−(２'−ヒドロキシエチルオキ
シ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３１−(３)と同様にして、１０−(２'−ヒド
ロキシエチルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシンを合成する。 融点：２５１−２５４℃ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４７0，１７３０,１６５
５ Ｍass：m／z＝４３６(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９３(２Ｈ,m),３.１７(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
５Ｈz),３.８３(２Ｈ,q,Ｊ＝５Ｈz),４.２３(２Ｈ,t,Ｊ
＝５Ｈz),４.９６(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),５.２７(２
Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.４９(１Ｈ,s),７.２６(１
Ｈ,s),７.４９−７.５１(２Ｈ,m),８.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz)
【００８４】実施例３３ １０−[２'−(２"−ヒドロキシエチルオキシ)エチルオ
キシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 (１)１−{５'−[２"−(２"'−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロ
フェニル}−２−プロペン−１−オンの合成 実施例３１−(１)および(２)と同様にして１−{５'−
(２"−(２"'−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２
−プロペン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１６８０ Ｍass：m／z＝３９６(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝０.０６(６Ｈ,
s),０.８９(９Ｈ,s),３.６２(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),３.７
５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),３.８７−３.９２(２Ｈ,m),４.
２０−４.２５(２Ｈ,m),５.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈ
z),６.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,
Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１０.５Ｈz),６.８４(１Ｈ,d,Ｊ
＝３Ｈz),７.０５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.
１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００８５】(２)１０−[２'−(２"−ヒドロキシエチル
オキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシンの合成 前記実施例３１−(３)と同様にして、１−{５'−[２"−
(２"'−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルオ
キシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロ
ペン−１−オンより１０−[２'−(２"−ヒドロキシエチ
ルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カン
プトテシンを合成する。 融点：２３０−２３１.５℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１７３５,１６５５ Ｍass：m／z＝４８１(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.７９−１.９４(２Ｈ,m),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
５Ｈz),３.５５(４Ｈ,m),３.８６(２Ｈ,m),４.３４(２
Ｈ,m),４.６３(１Ｈ,brs),５.２７(２Ｈ,s),５.４２(２
Ｈ,s),６.４８(１Ｈ,s),７.２６(１Ｈ,s),７.４８−７.
５４(２Ｈ,m),８.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈｚ）
【００８６】実施例３４ １０−［３'−(Ｌ−アラニルオキシ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１−[５'−(３"−ヒドロキシプロピルオキシ)−２'
−ニトロフェニル]−２−プロペン−１−オンの合成 １−{５'−[３"−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペ
ン−１−オン(実施例３１−(２)の化合物)１.８４gをＴ
ＨＦ２０mlならびに５０％酢酸水３０mlと混じ、室温一
夜撹拌反応させる。反応液を減圧濃縮、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して１−[５'−(３"−
ヒドロキシプロピルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−
２−プロペン−１−オン１.２６gを得る。 収率：９５％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３４２０,１６７５ Ｍass：m／z＝２５１(Ｍ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝２.０８(３Ｈ,
m),３.８６(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.２３(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),５.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈz),６.０２(１Ｈ,
d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzお
よび１０.５Ｈz),６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.1７(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz)
【００８７】(２)１−[５'−(３"−t−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニルオキシ−プロピルオキシ)−２'−ニ
トロフェニル]−２−プロペン−１−オンの合成 １−[５'−(３"−ヒドロキシプロピルオキシ)−２'−ニ
トロフェニル]−２−プロペン−１−オン１.２２gとt−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン２.７６gをＴＨＦ５
０mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらＤＣＣ３.０１gを加
える。室温反応後反応液を濾過、減圧濃縮、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して１−[５'−
(３"−t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ−
プロピルオキシ)−２'−ニトロフェニル]−２−プロペ
ン−１−オン１.１９gを得る。 収率：５８％ ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３７０,１７４０,１７１５ Ｍass：m／z＝４２３(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.３８(３Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz),１.４３(９Ｈ,s),２.１９(２Ｈ,quintet,
Ｊ＝６Ｈz),４.１６(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.２７−４.
４２(３Ｈ,m),４.９８(１Ｈ,m),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１
７.５Ｈz),６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz),６.６２(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１１Ｈz),６.８２(１Ｈ,d,
Ｊ＝３Ｈz),７.０４(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),
８.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００８８】(３)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
−Ｌ−アラニルオキシ）プロピルオキシ]−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 １−{５'−[３"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ルオキシ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２
−プロペン−１−オン１.１７gをエタノール３０mlに溶
解し、１０％パラジウム炭素２０６mgを加えて室温常圧
にて水素気流下撹拌する。触媒を濾過して除き溶媒濃縮
する。残渣をエタノール３０mlに溶解し、(４Ｓ)−７,
８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ
ラノ[３,４−f]−インドリジン−３,６,１０(４Ｈ)−ト
リオン２９０mg並びにp−トルエンスルホン酸１０mgを
加え、加熱還流する。反応終了後溶媒留去、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより分離精製して淡黄色粉
末状の１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニルオキシ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシン２５７mgを得る。 融点：１８０℃以上(分解) 収率：３８％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８０,１７６０,１７１
５,１６６０ Ｍass：m／z＝６２２(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.２５(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３５(９Ｈ,s),
１.７８−１.９５(２Ｈ,m),２.０８−２.２０(２Ｈ,m),
３.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.２８−３.３４(２
Ｈ,m),４.２０−４.３７(３Ｈ,m),５.３０(２Ｈ,s),５.
４３(２Ｈ,s),６.５０(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.３
０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),７.４８−７.５４(２Ｈ,m),
８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz)
【００８９】(４)１０−[３'−(Ｌ−アラニルオキシ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオ
キシ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシン２４０mgをジオキサン２mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら塩酸−ジオキサン４mlを加えて反応し、反応
終了後ジイソプロピルエーテル３０mlを加える。生じた
沈殿を濾取し、淡黄色粉末状の１０−[３'−(Ｌ−アラ
ニルオキシ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシン塩酸塩１８３mgを得る。 収率：８７％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７５,１７５０,１６６
０ Ｍass：m／z＝５２２[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.４４(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.７６−１.９４(２
Ｈ,m),２.２０(１Ｈ,quintet,Ｊ＝６Ｈz),３.２０(２
Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),４.０５−４.２０(１Ｈ,m),４.３
４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.４０(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.
２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,s),７.４
９−７.５５(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz),
８.５２−８.７３(３Ｈ,m)
【００９０】実施例３５ １０−[２'−(Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１−{５'−[２"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−
２−プロペン−１−オンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキ
シ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペ
ン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７０,１７５０,１７１
５ Ｍass：m／z＝４０９(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.３９(３Ｈ,
d,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４３(９Ｈ,s),４.２９−４.３５
(３Ｈ,m),４.５３(２Ｈ,brt),５.００(１Ｈ,br),５.８
５(１Ｈ,d,Ｊ＝１７Ｈz),６.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.５
Ｈz),６.６３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１０.５Ｈ
z),６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０６(１Ｈ,dd,Ｊ＝
９Ｈzおよび３Ｈz),８.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００９１】(２)１０−[２'−(t−ブトキシカルボニル
−Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−[２'−(t−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンを合成する。 融点：１１４−１２０℃ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３２０,１７５０,１７１
０,１６６０ Ｍass：m／z＝６０８(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.２６(３Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３５(９Ｈ,s),
１.８０−１.９４(２Ｈ,m),３.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５
Ｈz),３.９９−４.１０(１Ｈ,m),４.４３−４.５６(４
Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),６.４９(１
Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),
７.４９−７.５３(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈ
z)
【００９２】(３)１０−[２'−(Ｌ−アラニルオキシ)エ
チルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
塩酸塩の合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−[２'−(Ｌ−
アラニルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩を合成する。 融点：１８０℃以上(分解) IR(Ｎujol)：νmax cm-1＝３６８０,１７５０,１６５５ Ｍass：ｍ／ｚ＝５０８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.４５(３Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),１.８０−１.９４(２
Ｈ,m),３.２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),４.１０−４.１
９(１Ｈ,m),４.５０(２Ｈ,m),４.６０−４.６５(２Ｈ,
m),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,
s),７.５１−７.５５(２Ｈ,m),８.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.
５Ｈz),８.５６−８.６８(３Ｈ,m)
【００９３】実施例３６ １０−{２'−[２"-(Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]
エチルオキシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩の合成 (１)１０−{５'−[２"−(２"'−(t−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]
−２’−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オンの
合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして、１０−
{５'−[２"−(２"'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニト
ロフェニル}−２−プロペン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３８５,１７５５,１６９
０ Ｍass：m／z＝４５３(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.３８(３Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz),１.４４(９Ｈ,s),３.７４−３.７９(２
Ｈ,m),３.８５−３.９０(２Ｈ,m),４.２１−４.２５(２
Ｈ,m),４.２９−４.３５(３Ｈ,m),５.０３(１Ｈ,br),
５.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝１７Ｈz),６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１
１Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１１Ｈ
z),６.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０７(１Ｈ,dd,Ｊ＝
９Ｈzおよび３Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００９４】(２)１０−{２'−[２"-(t−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]エチルオキ
シ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−{２'−[２"−
(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ)エチル
オキシ]エチルオキシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシンを合成する。 融点：１６４℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３８０,１７５０,１７０
５,１６５５ Ｍass：m／z＝６５２(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.２２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３７(９Ｈ,s),
１.７５−１.９４(２Ｈ,m),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５
Ｈz),３.７３(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),３.８７(２Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),３.９４−４.０５(１Ｈ,m),４.１０−４.３５
(４Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.４８
(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈ
z),７.４７−７.５４(２Ｈ,m),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝１
０Ｈz)
【００９５】(３)１０−{２'−[２"−(Ｌ−アラニルオ
キシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−{２'−[２"−
(Ｌ−アラニルオキシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を合成す
る。 融点：１８０℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３８０,１７６０,１７４
０,１６６０ Ｍass：m／z＝５５２[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.４１(３Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),１.７９−１.９４(２
Ｈ,m),３.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.７８(２Ｈ,t,
Ｊ＝７Ｈz),３.８９(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),４.００−４.
１５(１Ｈ,m),４.２６−４.４４(４Ｈ,m),５.２９(２
Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,s),７.４９−７.
５５(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz),８.５２−
８.７０(３Ｈ，ｍ）
【００９６】実施例３７ １０−［３'−(Ｌ−プロリルオキシ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１−{５'−[３"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}
−２−プロペン−１−オンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[３"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキ
シ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロ
ペン−１−オンを得る。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝１７５０,１７００ Ｍass：m／z＝４７１(Ｍ＋Ｎa+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),１.８１−２.３０(６Ｈ,m),３.３７−３.５４(２Ｈ,
m),４.１３−４.３７(５Ｈ,m),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１
７.５Ｈz),６.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６２
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１０.５Ｈz),６.８２
(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび
３Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００９７】(２)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ)プロピルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 １−{５'−[３"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ルオキシ)プロピルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２
−プロペン−１−オンを用い、前記実施例３４−(３)と
同様の方法により淡黄色粉末の１０−[３'−(t−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−プロリルオキシ)プロピルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンを得る。 融点：１３６−１３９℃ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８０,１７５５,１７０
０,１６６０ Ｍass：m／z＝６４８(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３６(９Ｈ,s),１.７４−１.９４(６Ｈ,m),２.１
０−２.２８(２Ｈ,m),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),
３.２７−３.４０(２Ｈ,m),４.１５−４.２２(１Ｈ,m),
４.２４−４.３７(４Ｈ,m),５.２８(２Ｈ,s),５.４２
(２Ｈ,s),６.４８(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.４８−
７.５３(２Ｈ,m),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００９８】(３)１０−[３'−(Ｌ−プロリルオキシ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオ
キシ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプ
トテシンから、前記実施例３４−(４)と同様の方法によ
り淡黄色粉末状の１０−[３'−(Ｌ−プロリルオキシ)プ
ロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩を得る。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３６８０,１７５０,１６６
０,１６２０ Ｍass：m／z＝５４８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),
１.８１−２.０６(６Ｈ,m),２.１９−２.３４(２Ｈ,m),
３.１７−３.２４(４Ｈ,m),４.０５−４.２０(１Ｈ,m),
４.３４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.４２(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈ
z),５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,
s),７.５０−７.５５(２Ｈ,m),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１
０Ｈz),９.００−９.２０(１Ｈ,m)
【００９９】実施例３８ １０−[２'−(Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１−{５'−[２"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−
２−プロペン−１−オンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキ
シ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペ
ン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝１７５０,１７００ Ｍass：m／z＝４３５(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),１.８６−２.２９(４Ｈ,m),３.３７−３.５７(２Ｈ,
m),４.２５−４.３５(３Ｈ,m),４.４８−４.５３(２Ｈ,
m),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈz),６.０２(１Ｈ,d,
Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよ
び１０.５Ｈz),６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝３.５Ｈz),７.０４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz)
【０１００】(２)１０−[２'−(t−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−[２'−(t−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ]
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンを合成する。 融点：２０３−２０５℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１７５５,１７３５,１６８
５,１６７０,１６１０Ｍass：m／z＝６３４(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３７(９Ｈ,s),１.７９−１.９４および２.１６−
２.２６(６Ｈ,m),３.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.２
８−３.４０(２Ｈ,m),４.２０−４.２４(１Ｈ,m),４.４
５−４.５６(４Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,
s),６.４８(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.４６−７.５
３(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz)
【０１０１】(３)１０−[２'−(Ｌ−プロリルオキシ)エ
チルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
塩酸塩の合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−[２'−(Ｌ−
プロリルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)
−カンプトテシン塩酸塩を合成する。 融点：１７０℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３６８０,１７５０,１６５
５ Ｍass：m／z＝５３４[(Ｍ−Ｃl-)+] NMR(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８(３
Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),
１.８０−２.０９および２.２３−２.３５(６Ｈ,m),３.
１７−３.２９(４Ｈ,m),４.４０−４.４７(１Ｈ,m),４.
５２(２Ｈ,m),４.６２−４.６９(２Ｈ,m),５.３０(２
Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.５１−７.
５５(２Ｈ,m),８.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz),９.０３
−９.２３および１０.２３−１０.４３(２Ｈ,m)
【０１０２】実施例３９ １０−{２'−[２"−(Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキ
シ]エチルオキシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩の合成 (１)１−{５'−[２"−(２"'−(t−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]−
２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(２"'−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフ
ェニル}−２−プロペン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝１７５０,１７００ Ｍass：m／z＝４７９(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４５(９Ｈ,
s),１.７９−２.３０(４Ｈ,m),３.３３−３.５９(２Ｈ,
m),３.７７(２Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),３.８７(２Ｈ,t,Ｊ＝５
Ｈz),４.１９−４.２６(２Ｈ,m),４.２６−４.３６(３
Ｈ,m),５.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝１８Ｈz),６.０１(１Ｈ,d,
Ｊ＝１１Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１８Ｈzおよび１１
Ｈz),６.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０６(１Ｈ,dd,Ｊ
＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【０１０３】(２)１０−{２'−[２"−(ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ]エチルオ
キシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３４−(３)と同様にして淡黄色粉末状の１０
−{２'−[２"−(t−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル
オキシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７０,１７５０,１７０
０,１６５５ Ｍass：m／z＝６７８(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３７(９Ｈ,s),１.６９−１.８５(４Ｈ,m),１.７
９−１.９４(２Ｈ,m),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),
３.２４−３.３９(２Ｈ,m),３.６９−３.７７(２Ｈ,m),
３.８３−３.９１(２Ｈ,m),４.１２−４.２１(１Ｈ,m),
４.２１−４.２８(２Ｈ,m),４.３０−４.３８(２Ｈ,m),
５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),
７.４７−７.５４(２Ｈ,m),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈ
z)
【０１０４】(３)１０−{２'−[２"−(Ｌ−プロリルオ
キシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−{２'−[２"−
(Ｌ−プロリルオキシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を合成す
る。 融点：１７０℃以上分解 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７０,１７５０,１６６
０ Ｍass：m／z＝５７８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.７９−２.３２(６Ｈ,m),３.１２−３.２８(４Ｈ,
m),３.７９(２Ｈ,m),３.８９(２Ｈ,m),４.２８−４.４
６(５Ｈ,m),５.２８(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.３０
(１Ｈ,s),７.４９−７.５４(２Ｈ,m),８.０９(１Ｈ,d,
Ｊ＝９.５Ｈz),８.９５−９.３２(２Ｈ,m)
【０１０５】実施例４０ １０−[３'−(Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキ
シ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプト
テシン(下記式で表されるカンプトテシン誘導体)塩酸塩
の合成
【化３４】 (１)１−{５'−[３"−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)プロピルオ
キシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オ
ンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして淡黄色油
状の１−{５'−[３"−(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｏ
−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)プロピルオキ
シ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オン
を合成する。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３７０,１７４０,１７１
５,１６８０ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.２６(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),１.４４(９Ｈ,s),２.１７(２Ｈ,quintet,
Ｊ＝６Ｈz),２.８４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６.５Ｈzおよび５
Ｈz),２.９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６.５Ｈzおよび５Ｈz),
４.１５(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),４.２０(４Ｈ,m),４.２９
(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５３−４.５７(１Ｈ,m),５.４
３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１８Ｈz),
６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz),６.６３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
８Ｈzおよび１１Ｈz),６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.
０４(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.１８(１Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈz)
【０１０６】(２)１０−[３'−(Ｎ−t−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)プロ
ピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
の合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−[３'−(Ｎ−t
−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパル
チルオキシ)プロピルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシンを合成する。 融点：１０７−１１０℃ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２６０,１７５０,１７２
０,１６６０,１６１０ Ｍass：m／z＝６９４(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１４(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３６(９Ｈ,s),１.８
０−１.９４(２Ｈ,m),２.１４(２Ｈ,quintet,Ｊ＝６Ｈ
z),２.６８(１Ｈ,dｄ,Ｊ＝１６Ｈzおよび８Ｈz),２.８
１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈzおよび６Ｈz),３.１９(２Ｈ,q,
Ｊ＝７.５Ｈz),４.０６(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.２３−
４.３３(１Ｈ,m),４.３７(４Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),
５.４３(２Ｈ,s),６.４８(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),
７.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈｚ),７.５０−７.５３(２Ｈ,
m),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz)
【０１０７】(３)１０−[３'−(Ｏ−エチル−Ｌ−β−
アスパルチルオキシ)プロピルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−[３'−(Ｏ−
エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)プロピルオキシ]
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を合成
する。 融点：２１５℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３６９０,１７５０,１６６
０,１６２０ Ｍass：m／z＝５９４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１８(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.８０−１.９４(２
Ｈ,m),２.１８(２Ｈ,quintet,Ｊ＝６Ｈz),３.００(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび６Ｈz),３.０８(１Ｈ,dd,
Ｊ＝１７.５Ｈzおよび６Ｈz),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈ
z),４.１６(１Ｈ,m),４.３０(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.３
２(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,
s),７.２８(１Ｈ,s),７.５０−７.５３(２Ｈ,m),８.０
９(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz),８.６５−８.７８(３Ｈ,m)
【０１０８】実施例４１ １０−[２'−(Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキ
シ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン(下記式で表されるカンプトテシン誘導体)塩酸塩の
合成
【化３５】 (１)１−{５'−[２"−(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｏ
−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチルオキシ]
−２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１−オンの合
成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ
−β−アスパルチルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニト
ロフェニル}−２−プロペン−１−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４３０,１７２０,１６８
０ Ｍass：m／z＝４８１(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.２６(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),１.４４(９Ｈ,s),２.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１７Ｈzおよび５Ｈz),３.０２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７Ｈzお
よび５Ｈz),４.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.２７(２Ｈ,
m),４.４８(２Ｈ,m),４.５５−４.６１(１Ｈ,m),５.４
５(１Ｈ,brd,Ｊ＝８Ｈz),５.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５
Ｈz),６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６３(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび１０.５Ｈz),６.８５(１Ｈ,d,
Ｊ＝３Ｈz),７.０７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),
８.１９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【０１０９】(２)１０−[２'−(Ｎ−t−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチ
ルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンの
合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−[２'−(Ｎ−t
−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパル
チルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシンを合成する。 融点：１１１−１１４℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３１０,１７４５,１７２
０,１６５５,１６０５ Ｍass：m／z＝６８０(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３７(９Ｈ,s),１.８
０−１.９４(２Ｈ,m),２.７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈzお
よび６Ｈz),２.８４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈzおよび６Ｈ
z),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),４.０７(２Ｈ,q),
４.３４−４.４７(５Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.４３
(２Ｈ,s),６.４８(１Ｈ,s),７.２７(１Ｈ,s),７.２９
(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),７.５０−７.５４(２Ｈ,m),８.０
８(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz)
【０１１０】(３)１０−[２'−(Ｏ−エチル−Ｌ−β−
アスパルチルオキシ)エチルオキシ]−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−[２'−(Ｏ−
エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチルオキシ]−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を合成す
る。 融点：１６０℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３６８０,１７５０,１６６
０,１６１５ Ｍass：m／z＝５８０[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.８０−１.９４(２
Ｈ,m),３.０３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび６Ｈz),
３.１２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび５.５Ｈz),３.
２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),４.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５
Ｈz),４.３６(１Ｈ,brm),４.４７−４.５３(４Ｈ,m),
５.３０(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),
７.５１−７.５４(２Ｈ,m),８.１１(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈ
z),８.６７−８.８０(３Ｈ，ｍ）
【０１１１】実施例４２ １０−｛２'−[２"−(Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチ
ルオキシ)エチルオキシ]エチルオキシ}−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン(下記式で表されるカンプト
テシン誘導体)塩酸塩の合成
【化３６】 (１)１−{５'−[２"−(２"'−(Ｎ−t−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチ
ルオキシ)エチルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−
プロペン−１−オンの合成 前記実施例３４−(１)および(２)と同様にして１−{５'
−[２"−(２"'−(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｏ−エ
チル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチルオキシ)エチ
ルオキシ]−２'−ニトロフェニル}−２−プロペン−１
−オンを合成する。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３７０,１７４０,１７２
０,１６８０ Ｍass：m／z＝５２５(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.２６(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),１.４４(９Ｈ,s),２.８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝
７Ｈzおよび５Ｈz),３.０１(１Ｈ,dd,Ｊ＝７Ｈzおよび
５Ｈz),３.７５(２Ｈ,m),３.８６−３.９０(２Ｈ,m),
４.２２−４.３１(４Ｈ,m),４.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈ
z),４.５０−４.６２(１Ｈ,m),５.５１(１Ｈ,brd,Ｊ＝
８Ｈz),５.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝１７.５Ｈz),６.０１(１
Ｈ,d,Ｊ＝１０.５Ｈz),６.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈ
zおよび１０.５Ｈz),６.８６(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.０
８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ
＝９Ｈｚ）
【０１１２】（２)１０−[２'−(２"−(Ｎ−t−ブトキ
シカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキ
シ)エチルオキシ）エチルオキシ]−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシンの合成 前記実施例３４−(３)と同様にして１０−[２'−(２"−
(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−ア
スパルチルオキシ)エチルオキシ)エチルオキシ]−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンを合成する。 融点：１６４℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３６５,１７５０,１６５
５ Ｍass：m／z＝７２４(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３７(９Ｈ,s),１.７
９−１.９４(２Ｈ,m),２.６６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈzお
よび６Ｈz),２.７８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈzおよび６Ｈ
z),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.７３(２Ｈ,t,Ｊ
＝５Ｈz),３.８７(２Ｈ,m),４.０７(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０
Ｈz),４.２０(２Ｈ,m),４.３０−４.３９(３Ｈ,m),５.
２８(２Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.４８(１Ｈ,s),７.２
６(１Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz),７.２７(１Ｈ,s),７.４９−７.
５４(２Ｈ,m),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz)
【０１１３】(３)１０−{２'−[２"−(Ｏ−エチル−Ｌ
−β−アスパルチルオキシ)エチルオキシ]エチルオキ
シ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 前記実施例３４−(４)と同様にして１０−{２'−[２"−
(Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ)エチルオキ
シ］エチルオキシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプト
テシン塩酸塩を合成する。 融点：１７０℃以上(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３７５,１７５０,１６６
０ Ｍass：m／z＝６２４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.１９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),
１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.７９−１.９４(2H,
m),２.９９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび６Ｈz),３.
０８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１７.５Ｈzおよび６Ｈz),３.１９(２
Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.７５(２Ｈ,m),３.８８(２Ｈ,
m),４.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.２８−４.３５(５
Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９(１
Ｈ,s),７.５０−７.５５(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝
１０Ｈz),８.６６−８.８２(３Ｈ,m)
【０１１４】実施例４３ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシン塩酸塩の合成 (１)７−エチル−１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
−グリシル−グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成実施
例８−(１)と同様にして７−エチル−１０−(３'−アミ
ノプロピルオキシ)−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩２００mgと、ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシン２当量より黄色粉末状の７
−エチル−１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピル
オキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン２６９mgを得る。 収率：８４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２９０,１７５０,１７１
０,１６５０,１６２５ Ｍass：m／z＝７７８(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3＋d6−ＤＭＳＯ)：δTMS
＝１.０１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.４０(３Ｈ,t,Ｊ＝７.
５Ｈz),１.４３(９Ｈ,s),１.９３(２Ｈ,dq,Ｊ＝７.５Ｈ
zおよび３Ｈz),２.０１−２.１６(２Ｈ,m),３.１８(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),３.４７(２Ｈ,m),３.７４(２Ｈ,d,
Ｊ＝５.５Ｈz),３.８３−３.８９(６Ｈ,m),４.２２(２
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２４(２Ｈ,s),５.２９(１Ｈ,d,Ｊ
＝１６Ｈz),５.６４(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),５.８８(１
Ｈ,s),６.５５(１Ｈ,m),７.３８(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),
７.４７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.５６(１
Ｈ,s),７.８５(１Ｈ,t),８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),
８.０７−８.１７(３Ｈ,m)
【０１１５】(２)７−エチル−１０−[３'−(グリシル
−グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例８−(２)と同様にして７−エチル−１０−[３'−
(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−グリシ
ル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カン
プトテシン２６１mgより黄色粉末状の７−エチル−１０
−[３'−(グリシル−グリシル−グリシル−グリシルア
ミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸
塩２３７mgを得る。 収率：９９％ 融点：＞１９０℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３１９５,１７５０,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝６７８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−２.０２(４Ｈ,m),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝８
Ｈz),３.３１(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),３.６１(２Ｈ,q,Ｊ＝
６Ｈz),３.７０(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),３.７６(２Ｈ,q,Ｊ
＝６Ｈz),３.８４(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),４.２４(２Ｈ,t,
Ｊ＝６Ｈz),５.３１(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２９
(１Ｈ,s),７.５１−７.５５(２Ｈ,m),８.０１(１Ｈ,t,
Ｊ＝５.５Ｈz),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz),８.１４
(３Ｈ,br),８.１８(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.４０(１Ｈ,
t,Ｊ＝６Ｈz),８.７４(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【０１１６】実施例４４ ７−エチル−１０−{２'−[２"−(グリシル−グリシル
−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)エチルオキ
シ]エチルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 (１)７−エチル−１０−{２'−[２"−(t−ブトキシカル
ボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−
グリシルアミノ)エチルオキシ]エチルオキシ}−(２０
Ｓ)−カンプトテシンの合成 実施例８−(１)と同様にして７−エチル−１０−(２'−
(２"−アミノエチルオキシ)エチルオキシ)−(２０Ｓ)−
カンプトテシン塩酸塩４００mgと、t−ブトキシカルボ
ニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリ
シン２当量より黄色粉末状の７−エチル−１０−{２'−
[２"−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ)エチルオキシ]エ
チルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプトテシン５５０mgを得
る。 収率：７９％ 融点：＞１６０℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３００,１７５０,１６５
５ Ｍass：m／z＝８９８(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.２７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３
６(９Ｈ,s),１.８３−１.８９(２Ｈ,m),２.７８(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
４Ｈzおよび４.５Ｈz),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),
３.１１−３.８０(８Ｈ,m),３.２９(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈ
z),３.８４−３.８７(２Ｈ,m),４.３４−４.３６(２Ｈ,
m),４.４５−４.５３(１Ｈ,m),５.３０(２Ｈ,s),５.４
３(２Ｈ,s),６.５１(１Ｈ,s),７.００(１Ｈ,t,Ｊ＝５.
５Ｈz),７.１４−７.２５(５Ｈ,m),７.２７(１Ｈ,s),
７.５２−７.５５(２Ｈ,m),７.８３(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５
Ｈz),７.９３(１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝
９.５Ｈz),８.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),８.２９(１Ｈ,
t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【０１１７】(２)７−エチル−１０−{２'−[２"−(グ
リシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルア
ミノ)エチルオキシ]エチルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプ
トテシン塩酸塩の合成 実施例８−(２)と同様にして７−エチル−１０−{２'−
[２"−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)エチルオキシ]
エチルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプトテシン５５０mgよ
り黄色粉末状の７−エチル−１０−{２'−[２"−(グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ)エチルオキシ]エチルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプト
テシン塩酸塩３３４mgを得る。 収率：６５％ 融点：＞１６５℃(分解) IR(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２２５,１７５０,１６５５ Ｍass：m／z＝７９８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.２６−１.３４(３Ｈ,m),１.
８０−１.９４(２Ｈ,m),２.８２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz
および１０Ｈz),３.０６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび
５.５Ｈz),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.２９(２
Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),３.５５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),３.６２
−３.８０(６Ｈ,m),３.８２−３.８９(２Ｈ,m),４.３３
−４.３７(２Ｈ,m),４.５１−４.５８(１Ｈ,m),５.３０
(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１４−７.２５(５Ｈ,m),
７.３０(１Ｈ,s),７.５３−７.５６(２Ｈ,m),７.９４
(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈ
z),８.１４(３Ｈ,br),８.３２(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.
３８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),８.６０(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５
Ｈz)
【０１１８】実施例４５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３７】 実施例２２と同様にしてＣＭ−デキストラン・ナトリウ
ム塩(ＣＭ化度＝０.５)２.３gと実施例４４で得た７−
エチル−１０−{２'−[２"−(グリシル−グリシル−Ｌ
−フェニルアラニルグリシルアミノ)エチルオキシ]エチ
ルオキシ}−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩３１０mg
より所望のカンプトテシン誘導体１.８３gを淡黄色粉末
状複合体として得る。３８０nmおける吸収により７−エ
チル−１０−(２'−アミノエチルオキシ−エチルオキ
シ)−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩として求めた含
量は１.６％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求
められる平均分子量は２００,０００、多分散度Ｍw／Ｍ
nは１.３８である。
【０１１９】実施例４６ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルオキシ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 (１)７−エチル−１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシ
ルオキシ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン
の合成 ７−エチル−１０−(３'−ヒドロキシプロピルオキシ)
−(２０Ｓ)−カンプトテシン５０mgと、t−ブトキシカ
ルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル
−グリシン２当量並びに触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンを乾燥ジメチルホルムアミド２.５mlに混じ、Ｎ,
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド３当量を加え
る。室温一夜反応後、実施例８−(１)と同様に処理して
黄色粉末状の７−エチル−１０−[３'−(t−ブトキシカ
ルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル
−グリシルオキシ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプ
トテシン７１mgを得る。 収率：７４％ ＩＲ（Ｎujol)：νmax cm-1＝３３００,１７５０,１６６
０ Ｍass：m／z＝８６９(Ｍ＋Ｈ+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.３７(９Ｈ,s),１.８０−１.９４(２Ｈ,m),２.１
１−２.２０(２Ｈ,m),２.７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzお
よび１０Ｈz),３.０２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび５Ｈ
z),３.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),３.５２−３.７９(４
Ｈ,m),３.８８(２Ｈ,dd,Ｊ＝６Ｈzおよび２Ｈz),４.３
０(４Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５０(１Ｈ,m),５.２９(２Ｈ,
s),５.４３(２Ｈ,s),６.５０(１Ｈ,s),６.９８(１Ｈ,t,
Ｊ＝６Ｈz),７.１２−７.２５(５Ｈ,m),７.２７(１Ｈ,
s),７.５１−７.５５(２Ｈ,m),７.８８(１Ｈ,t,Ｊ＝５
Ｈz),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz),８.３２(１Ｈ,t,
Ｊ＝５Ｈz)
【０１２０】(２)７−エチル−１０−[３'−(グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルオキシ)
プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 実施例８−(２)と同様にして７−エチル−１０−[３'−
(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシルオキシ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン５８mgより黄色粉末状の７−
エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−グリシルオキシ)プロピルオキシ]−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩３９mgを得る。 収率：７２％ 融点：＞１６７℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８５,１７４５,１６５
５ Ｍass：m／z＝７６９[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),
１.８０−１.９３(２Ｈ,m),２.１２−２.２０(２Ｈ,m),
２.７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０２
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび４.５Ｈz),３.１８(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.５Ｈz),３.５４−３.９２(６Ｈ,m),４.３１
(４Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５１−４.５９(１Ｈ,m),５.２
９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１３−７.２２(５Ｈ,
m),７.２７(１Ｈ,s),７.５１−７.５６(２Ｈ,m),８.０
３(３Ｈ,br),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz),８.３５
(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.５１(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),
８.６０(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)
【０１２１】実施例４７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３８】 実施例２２と同様にしてＣＭ−デキストラン・ナトリウ
ム塩(ＣＭ化度＝０.５)２５０mgと実施例４６で得た７
−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシルオキシ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩３３mgより所望のカン
プトテシン誘導体１９６mgを淡黄色粉末状複合体として
得る。３８０nmにおける吸収により７−エチル−１０−
(３'−ヒドロキシプロピルオキシ)−(２０Ｓ)−カンプ
トテシンとして求めた含量は３.６％である。ＧＰＣ分
析による分析の結果、求められる平均分子量は１８２,
０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.４８ある。
【０１２２】実施例４８ １０−(４'−アミノブチルオキシ)−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１と同様にして、黄色粉末状の１０−(４'−アミ
ノブチルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩を得る。 融点：＞２００℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４１０,１７４５,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝４６４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.７７−１.９３(６Ｈ,m),２.９０(２Ｈ,t,Ｊ＝７
Ｈz),３.２０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz),４.２４(２Ｈ,t,
Ｊ＝６Ｈz),５.３１(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２８
(１Ｈ,s),７.５０−７.５３(２Ｈ,m),８.００(３Ｈ,b
r),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz)
【０１２３】実施例４９ １０−[４'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ)ブチルオキシ]−７−エチル−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の１０−[４'−(グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ)ブチルオキシ]−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：＞１５６℃(分解) IR(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２７０,１７４５,１６５５,
１６１５ Ｍass：m／z＝７８２[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.６０−１.９４(６Ｈ,m),２.７９−２.８７(１Ｈ,
m),３.０７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz,５Ｈz),３.１５−３.
２３(４Ｈ,m),３.７３−３.９０(６Ｈ,m),４.２２(２
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５０−４.５８(１Ｈ,m),５.３０
(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１７−７.２７(５Ｈ,m),
７.２８(１Ｈ,s),７.５０−７.５３(２Ｈ,m),７.８７
(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.０７−８.１２(４Ｈ,br),８.３
９(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),８.
６０(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)
【０１２４】実施例５０ １０−{３'−[Ｎ−(グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−
グリシル−グリシル)−Ｎ−メチルアミノ]プロピルオキ
シ}−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 実施例８と同様にして、１０−{３'−[Ｎ−(グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−グリシル)−Ｎ−メ
チルアミノ]プロピルオキシ}−７−エチル−(２０Ｓ)−
カンプトテシン塩酸塩を得る。
【０１２５】実施例５１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化３９】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４
５)１１１６mgと実施例９で得た７−エチル−１０−
[３'−(グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−
カンプトテシン塩酸塩９５mgを実施例２３と同様に処理
して淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１１１
７mgを得る。３８０nmにおける吸収により１０−(３'−
アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カン
プトテシン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化合物)として
求めた含量は４.８％である。ＧＰＣ分析による分析の
結果、求められる平均分子量は１４３,０００、多分散
度Ｍw／Ｍnは１.５３である。
【０１２６】実施例５２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４０】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.６
４)１４００mgと実施例１７で得た１０−[５'−(グリシ
ル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ)ペンチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプト
テシン塩酸塩１８２mgを実施例２３と同様に処理して淡
黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１３３０mgを
得る。３７７nmにおける吸収により１０−(５'−アミノ
ペンチルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩(実施例３の化合物)として求めた含量は３.
４％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる
平均分子量は１９３,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５
６である。
【０１２７】実施例５３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４１】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.６
４)１４００mgと実施例４９で得た１０−[４'−(グリシ
ル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ)ブチルオキシ]−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩１８２mgを実施例２３と同様に処理して淡黄
色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１３９０mgを得
る。３７７nmにおける吸収により１０−(４'−アミノブ
チルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン
塩酸塩(実施例４８の化合物)として求めた含量は３.８
％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平
均分子量は１８１,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.７６
である。
【０１２８】実施例５４〜６９ 前記実施例２２または２３と同様にして、下記表１記載
の対応する原料化合物から下記表１記載のカンプトテシ
ン誘導体を得る。
【表１】
【０１２９】実施例７０ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシルアミノ)
プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 実施例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−[３'−(グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：＞１８１℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３００,１７５０,１６６
０,１６１５ Ｍass：m／z＝５６４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９３(２Ｈ,m),１.９３−２.０３(２Ｈ,
m),３.１５−３.２６(２Ｈ,m),３.２７−３.３６(２Ｈ,
m),３.５７−３.６４(２Ｈ,m),３.７９(２Ｈ,d,Ｊ＝５.
５Ｈz),４.２５(２Ｈ,brt),５.３１(２Ｈ,s),５.４３
(２Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,s),７.４９−７.５５(２Ｈ,m),
８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.０５−８.２５(３Ｈ,b
r),８.２１(１Ｈ,ｂｒt),８.７１(１Ｈ,ｂｒd)
【０１３０】実施例７１ ７−エチル−１０−[３'−(Ｄ−フェニルアラニル−グ
リシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩の合成 実施例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−[３'−(Ｄ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得
る。 融点：＞１８０℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２５０,１７４５,１６５
５,１６１０ Ｍass：m／z＝６５４[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９１(２Ｈ,m),１.９１−２.０２(２Ｈ,
m),２.９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz,７.５Ｈz),３.１０
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz,６Ｈz),３.１５−３.２９(２Ｈ,
m),３.２８−３.３６(２Ｈ,m),３.６９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
６Ｈz,６Ｈz),３.８０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈz,６Ｈz),
４.０９(１Ｈ,m),４.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),５.３０
(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.２２−７.３５(６Ｈ,m),
７.４７−７.５５(２Ｈ,m),８.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５
Ｈz),８.１９(１Ｈ,brt),８.２５−８.４２(３Ｈ,br)
【０１３１】実施例７２ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−グリ
シルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩の合成 実施例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−[３’−(グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プ
ロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得
る。 融点：＞１５８℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２５０,１７５０,１６５
５,１６１５ Ｍass：m／z＝６２１[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.８
０−２.２０(４Ｈ,m),３.２０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz),３.
３１(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),３.６１(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),
３.７１(２Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),３.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝６
Ｈz),４.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３０(２Ｈ,s),５.
４３(２Ｈ,s),６.５６(１Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.５
１(１Ｈ,s),７.５２(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.０６(１Ｈ,
t,Ｊ＝６Ｈz),８.１９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１９(３
Ｈ,br),８.３６(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.８０(１Ｈ,t,Ｊ
＝５.５Ｈz)
【０１３２】実施例７３ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピ
ルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得る。 融点：＞１８６℃(分解) IR(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２２０,１７４５,１６５５,
１６１５ Ｍass：m／z＝７３５[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８３−１.９１(２Ｈ,m),１.９４−２.０２(２Ｈ,
m),３.１６−３.３４(２Ｈ,mt),３.３０(２Ｈ,q,Ｊ＝６
Ｈz),３.６９(２Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),３.７４−３.７８
(４Ｈ,m),３.８５(２Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),４.２４(２
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.３１(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),
７.３０(１Ｈ,s),７.５１−７.５５(２Ｈ,m),８.００
(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz),
８.１８(３Ｈ,br),８.２３(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.２８
(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.４３(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈ
z),８.８２(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【０１３３】実施例７４ ７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｄ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 実施例１１−(１)および実施例８−(２)と同様にして、
黄色粉末状の７−エチル−１０−[３'−(グリシル−グ
リシル−Ｄ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロ
ピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を得
る。 融点：＞１３６℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２２０,１７４５,１６５
５ Ｍass：m／z＝７６８[(Ｍ−Ｃl-)+] ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),１.８０−１.９３(２Ｈ,m),１.９２−２.０４(２Ｈ,
m),２.８０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz,１０Ｈz),３.０４(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈz,４.５Ｈz),３.１４−３.２４(２Ｈ,
m),３.２８−３.３５(２Ｈ,m),３.５４−４.２０(６Ｈ,
m),４.２５(２Ｈ,brt),４.４８−４.５８(１Ｈ,m),５.
２９(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１３−７.２７(５
Ｈ,m),７.２８(１Ｈ,s),７.５１(１Ｈ,m),７.５０−７.
５６(１Ｈ,m),７.９５(１Ｈ,brt),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz),８.０４−８.１７(３Ｈ,br),８.３５(１Ｈ,br
t),８.３９(１Ｈ,brd),８.５９(１Ｈ，ｂｒｔ）
【０１３４】実施例７５〜７８ 実施例１の生成物から実施例８または実施例１１と同様
にして、下記表２記載の化合物を得る。
【表２】
【０１３５】実施例７９〜８０ 実施例４または実施例５の生成物から実施例８または実
施例１１と同様にして、下記表３記載の化合物を得る。
【表３】
【０１３６】実施例８１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４２】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０.６
５)２２２０mgと実施例７０で得た７−エチル−１０−
[３'−(グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２２２mgを実施例２３
と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン
誘導体２３１０mgを得る。３８０nmにおける吸収により
１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化
合物)として求めた含量は５.２％である。ＧＰＣ分析に
よる分析の結果、求められる平均分子量は１６６,００
０、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５５である。
【０１３７】実施例８２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４３】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５
５)２３２０mgと実施例７１で得た７−エチル−１０−
[３'−(Ｄ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)プロピ
ルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２９１mg
を実施例２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカ
ンプトテシン誘導体１９６４mgを得る。３８０nmにおけ
る吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７
−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１
−(８−１)の化合物)として求めた含量は６.７％であ
る。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子
量は１８４,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５７であ
る。
【０１３８】実施例８３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４４】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５
５)２２４０mgと実施例７４で得た７−エチル−１０−
[３'−(グリシル−グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−
グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプト
テシン塩酸塩２９１mgを実施例２３と同様に処理して淡
黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体２００５mgを
得る。３８０nmにおける吸収により１０−(３'−アミノ
プロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化合物)として求めた
含量は５.５％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、
求められる平均分子量は１４８,０００、多分散度Ｍw／
Ｍnは１.８４である。
【０１３９】実施例８４ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４５】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４
５)２０００mgと実施例７２で得た７−エチル−１０−
[３'−(グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピル
オキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩２６０mgを
実施例２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカン
プトテシン誘導体１９０１mgを得る。３８０nmにおける
吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−
エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩(実施例１−
(８−１)の化合物)として求めた含量は５.３％である。
ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子量は
１３８,０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５１である。
【０１４０】実施例８５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化４６】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.４
５)１６４０mgと実施例７３で得た７−エチル−１０−
[３'−(グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グ
リシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩２３０mgを実施例２３と同様に処理して淡黄
色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１７００mgを得
る。３８０nmにおける吸収により１０−(３'−アミノプ
ロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩(実施例１−(８−１)の化合物)として求めた含
量は４.７％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求
められる平均分子量は１４９,０００、多分散度Ｍw／Ｍ
nは１.５０である。
【０１４１】実施例８６〜９２ 対応原料化合物から実施例２２または実施例２３と同様
にして、下記表４記載の化合物を得る。
【表４】 [ＣＭ・Ｐullulan・Ｎaはカルボキシメチルプルラン・
ナトリウム塩を表す]
【０１４２】実施例９３〜１１３ 前記実施例１１と同様にして、下記表５記載の対応する
原料化合物から下記表５記載の化合物を得る。
【表５】
【０１４３】実施例１１４〜１５８ 前記実施例２２または実施例２３と同様にして、下記表
６〜８記載の対応する原料化合物から下記表６〜８記載
の化合物を得る。
【表６】
【０１４４】
【表７】
【０１４５】
【表８】
【０１４６】参考例１ (１)デキストラン[ファルマシア社製、Ｄextran Ｔ−１
１０、平均分子量：１００,０００(ＧＰＣ法)]２９gと
水２９０mlに溶解する。この溶液に０〜５℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム１.４５gを加え、５℃で１夜撹拌する。
反応液に酢酸を滴下してpＨ５とし、室温で更に３時間
撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ７に調整し、激
しく撹拌しながら、エタノール１.２リットルを加え
る。静置して不溶物を沈殿させたのち、デカンテーショ
ンにより上澄みを除去し、残渣を遠心分離する。残渣を
水０.５リットルに溶解して凍結乾燥し、白色粉末２６.
３gを得る。
【０１４７】(２)上記(１)で得られる白色粉末１００g
を水１０００mlに溶解し、この溶液に氷冷下で水酸化ナ
トリウム４００gを加え、３０分間撹拌する。反応液を
室温に戻した後、モノクロロ酢酸２２０gの水溶液６６
０mlを滴下し、４０℃で１８時間撹拌する。反応液を１
０℃以下に冷却し、酢酸でpＨ８〜９に調整する。反応
液を激しく撹拌しながら、メタノール８リットルを加
え、不溶物を沈殿させる。不溶物を濾取し、純水５リッ
トルに溶解し、限外濾過で脱塩する。残液を減圧濃縮
し、濃縮液を濾過する。濾液にエタノールを加え、析出
した沈殿物を濾取し、水性エタノール、アセトンで洗浄
後、室温および５０℃で減圧乾燥することにより、カル
ボキシメチルデキストラン(ＣＭ−デキストラン)ナトリ
ウム塩[カルボキシメチル化度(中和滴定法)：０.４５]
１０１gを得る。
【０１４８】参考例２〜７ モノクロロ酢酸の使用量を変え、参考例１と同様に実施
することにより、下記表９のＣＭ−デキストラン・ナト
リウム塩を得る。
【表９】
【０１４９】参考例８ プルラン[林原生物化学研究所株式会社製、平均分子
量：１５００００(ＧＰＣ法)]を参考例１と同様に処理
することにより、カルボキシメチルプルラン(ＣＭ−プ
ルラン)ナトリウム塩[カルボキシメチル化度(中和滴定
法)：０.５]を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 5/083 5/083 5/103 5/103 7/06 7/06 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 37/02 37/02 // Ｃ０７Ｋ 105:00 Ｃ０７Ｋ 105:00 (56)参考文献 国際公開94／19376（ＷＯ，Ａ１) Ａｋｉｏ Ｅｊｉｍａ，ｅｔ ａ ｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ ｓ．Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｃｔｉｖ ｉｔｙ ｏｆ Ｅ−ｒｉｎｇ ｍｏｄｉ ｆｉｅｄ（ＲＳ）−ｃａｍｐｔｏｔｈｅ ｃｉｎ ａｎａｌｏｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈ ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．43，Ｎ ｏ．３，ｐ．683−688，1992 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/22 A61K 31/4375 - 31/739 A61P 35/00 C07K 2/00 - 9/00 C08B 37/00 - 37/18 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式[Ｉ]： 【化１】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ１
    は式：−ＮＨＲ２(Ｒ２は水素原子または低級アルキル
    基を表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは酸素原子
    が介在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または
    分枝鎖アルキレン基を表す] で示される化合物[Ｉ]のＸ１とカルボキシル基を有する
    デキストランまたはプルランとがアミノ酸または２〜５
    個のアミノ酸からなるペプチドを介して結合してなるカ
    ンプトテシン誘導体またはその薬理学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 化合物[Ｉ]のＲ１が保護されていてもよ
    い水酸基、保護されていてもよいメルカプト基および保
    護されていてもよいアミノ基からなる群から選ばれた基
    で置換された低級アルキル基または非置換低級アルキル
    基である請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許
    容しうる塩。
  3. 【請求項３】 デキストランまたはプルランのカルボキ
    シル基の一部または全部とアミノ酸または２〜５個のア
    ミノ酸からなるペプチドのアミノ基が酸アミド結合し、
    このアミノ酸または２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドにおけるカルボキシル基の全部または一部と化合物
    [Ｉ]のＸ１とが酸アミド結合またはエステル結合してな
    る請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しう
    る塩。
  4. 【請求項４】 デキストランまたはプルランのカルボキ
    シル基の一部または全部とアミノ酸または２〜５個のア
    ミノ酸からなるペプチドのＮ末端アミノ基とが酸アミド
    結合し、このアミノ酸または２〜５個のアミノ酸からな
    るペプチドのＣ末端カルボキシル基と化合物[Ｉ]のＸ１
    とが酸アミド結合またはエステル結合してなる請求項３
    に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 化合物[Ｉ]のＸ１が式：−ＮＨＲ２(Ｒ
    ２は前記に同じ)であり、カルボキシル基を有するデキ
    ストランまたはプルランがカルボキシメチル化されたデ
    キストランまたはプルランであり、両成分が２〜５個の
    アミノ酸からなるペプチドを介して結合してなる請求項
    ４に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 化合物[Ｉ]のＲ１が非置換低級アルキル
    基、Ｘ１がアミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖また
    は分枝鎖アルキレン基(酸素原子が介在していない)であ
    り、カルボキシル基を有するデキストランまたはプルラ
    ンがカルボキシメチル化されたデキストランである請求
    項５に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 化合物[Ｉ]のＲ１が非置換低級アルキル
    基、Ｘ１がアミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖アル
    キレン基(酸素原子が介在していない)であり、カルボキ
    シル基を有するデキストランまたはプルランがカルボキ
    シメチル化されたデキストランである請求項５に記載の
    化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチド
    がグリシル−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル
    −グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル
    −グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
    ン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
    ン、ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシンまたはＬ
    またはＤ−ロイシル−グリシンである請求項６または７
    に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチド
    がグリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシ
    ンであり、化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−
    Ａlk−Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であって、カ
    ンプトテシン骨格１０位に結合している請求項８に記載
    の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシンであり、化合物[Ｉ]のＲ１がエ
    チル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−が３−アミノプロピル
    オキシ基であって、カンプトテシン骨格１０位に結合し
    ている請求項８に記載の化合物またはその薬理的に許容
    しうる塩。
  11. 【請求項１１】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−グリシンであり、化合物[Ｉ]
    のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−が３−アミ
    ノプロピルオキシ基であって、カンプトテシン骨格１０
    位に結合している請求項８に記載の化合物またはその薬
    理的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−グリシル−グリシンであり、
    化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−
    が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシ
    ン骨格１０位に結合している請求項８に記載の化合物ま
    たはその薬理的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシンであり、
    化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−
    が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシ
    ン骨格１０位に結合している請求項８に記載の化合物ま
    たはその薬理的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 デキストランのカルボキシメチル化度
    が０.３以上０.８以下である請求項９、１０、１１、１
    ２または１３に記載の化合物またはその薬理的に許容し
    うる塩。
  15. 【請求項１５】 一般式[Ｉ]： 【化２】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ１
    は式：−ＮＨＲ２(Ｒ２は水素原子または低級アルキル
    基を表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは酸素原子
    が介在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または
    分枝鎖アルキレン基を表す] で示されるカンプトテシン化合物またはその塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１が保護されていてもよい水酸基、
    保護されていてもよいメルカプト基および保護されてい
    てもよいアミノ基からなる群から選ばれた基で置換され
    た低級アルキル基または非置換低級アルキル基である請
    求項１５に記載の化合物またはその塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１が非置換低級アルキル基、Ｘ１が
    アミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖ア
    ルキレン基(酸素原子が介在していない)である請求項１
    ５に記載の化合物またはその塩。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１が非置換低級アルキル基、Ｘ１が
    アミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖アルキレン基
    (酸素原子が介在していない)である請求項１５に記載の
    化合物またはその塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−
    Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプト
    テシン骨格１０位に結合している請求項１８に記載の化
    合物またはその塩。
  20. 【請求項２０】 一般式[Ｉ]： 【化３】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ１
    は式：−ＮＨＲ２(Ｒ２は水素原子または低級アルキル
    基を表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは酸素原子
    が介在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または
    分枝鎖アルキレン基を表す] で示される化合物とアミノ酸または２〜５個のアミノ酸
    からなるペプチドとが結合してなるカンプトテシン化合
    物またはその塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１が保護されていてもよい水酸基、
    保護されていてもよいメルカプト基および保護されてい
    てもよいアミノ基からなる群から選ばれた基で置換され
    た低級アルキル基または非置換低級アルキル基である請
    求項２０に記載の化合物またはその塩。
  22. 【請求項２２】 アミノ酸または２〜５個のアミノ酸か
    らなるペプチドにおけるカルボキシル基の全部または一
    部と化合物[Ｉ]のＸ１とが酸アミド結合またはエステル
    結合してなる請求項２１に記載の化合物またはその塩。
  23. 【請求項２３】 アミノ酸または２〜５個のアミノ酸か
    らなるペプチドのＣ−末端カルボキシル基と化合物[Ｉ]
    のＸ１とが酸アミド結合またはエステル結合してなる請
    求項２２に記載の化合物またはその塩。
  24. 【請求項２４】 化合物[Ｉ]のＸ１が式：−ＮＨＲ
    ２(Ｒ２は前記に同じ)である請求項２３に記載の化合物
    またはその塩。
  25. 【請求項２５】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニ
    ル−グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
    ル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
    ン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
    ン、ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシンまたはＬ
    またはＤ−ロイシル−グリシンである請求項２４に記載
    の化合物またはその塩。
  26. 【請求項２６】 Ｒ１が非置換低級アルキル基、Ｘ１が
    アミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖ア
    ルキレン基(酸素原子が介在していない)である請求項２
    ５に記載の化合物またはその塩。
  27. 【請求項２７】 Ｒ１が非置換低級アルキル基、Ｘ１が
    アミノ基、Ａlkが炭素数１〜６個の直鎖アルキレン基
    (酸素原子が介在していない)である請求項２５に記載の
    化合物またはその塩。
  28. 【請求項２８】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリ
    シンであり、化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１
    −Ａlk−Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であって、
    カンプトテシン骨格１０位に結合している請求項２７に
    記載の化合物またはその塩。
  29. 【請求項２９】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシンであり、化合物[Ｉ]のＲ１がエ
    チル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−が３−アミノプロピル
    オキシ基であって、カンプトテシン骨格１０位に結合し
    ている請求項２７に記載の化合物またはその塩。
  30. 【請求項３０】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−グリシンであり、化合物[Ｉ]
    のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−が３−アミ
    ノプロピルオキシ基であって、カンプトテシン骨格１０
    位に結合している請求項２７に記載の化合物またはその
    塩。
  31. 【請求項３１】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがグリシル−グリシル−グリシル−グリシンであり、
    化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−
    が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシ
    ン骨格１０位に結合している請求項２７に記載の化合物
    またはその塩。
  32. 【請求項３２】 該２〜５個のアミノ酸からなるペプチ
    ドがＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシンであり、
    化合物[Ｉ]のＲ１がエチル基であり、Ｘ１−Ａlk−Ｏ−
    が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシ
    ン骨格１０位に結合している請求項２７に記載の化合物
    またはその塩。
  33. 【請求項３３】 一般式[Ｉ]: 【化４】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ１
    は式：−ＮＨＲ２(Ｒ２は水素原子または低級アルキル
    基を表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは炭素数１
    〜６個の酸素原子が介在していることもある直鎖または
    分枝鎖アルキレン基を表す] で示される化合物とアミノ酸または２〜５個のアミノ酸
    からなるペプチドとが結合してなるカンプトテシン化合
    物を、アミノ基が保護されている場合はその保護基を除
    去したのち、カルボキシル基を有するデキストランまた
    はプルランと反応させ、所望により、生成物を薬理的に
    許容しうる塩とすることを特徴とする、化合物[Ｉ]のＸ
    １とカルボキシル基を有するデキストランまたはプルラ
    ンとがアミノ酸または２〜５個のアミノ酸からなるペプ
    チドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体または
    その薬理的に許容しうる塩の製法。
  34. 【請求項３４】 一般式[Ｉ]: 【化５】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ１
    は式：−ＮＨＲ２(Ｒ２は水素原子または低級アルキル
    基を表す)または−ＯＨで示される基、Ａlkは酸素原子
    が介在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または
    分枝鎖アルキレン基を表す] で示される化合物と、アミノ酸または２〜５個のアミノ
    酸からなるペプチドとを反応させ、得られた化合物のア
    ミノ基またはカルボキシル基が保護されている場合はそ
    の保護基を除去し、所望により、生成物を塩とすること
    を特徴とする、化合物[Ｉ]のＸ１とアミノ酸または２〜
    ５個のアミノ酸からなるペプチドとが結合してなるカン
    プトテシン化合物またはその塩の製法。
  35. 【請求項３５】 一般式[II]: 【化６】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ａlk
    は酸素原子が介在していることもある炭素数１〜６個の
    直鎖または分枝鎖アルキレン基、Ｘ３はＲ３−Ｎ(Ｒ２)
    −またはＲ３−Ｏ−、Ｒ２は水素原子または低級アルキ
    ル基、Ｒ３はアミノ基の保護されたアミノ酸または２〜
    ５個のアミノ酸からなるペプチドからカルボキシル基の
    水酸基を除いた基を表す] で示されるアミノカルボニル化合物と、一般式(２)： 【化７】 で示されるピラノインドリジン化合物とを反応させ、得
    られた化合物からアミノ基の保護基を除去し、所望によ
    り、生成物を塩とすることを特徴とする、一般式[Ｉ]: 【化８】 [式中、Ｘ１は式：−ＮＨＲ２または−ＯＨで示される
    基、Ｒ１、Ｒ２およびＡlkは前記に同じ] で示される化合物[Ｉ]のＸ１とアミノ酸または２〜５個
    のアミノ酸からなるペプチドとが結合してなるカンプト
    テシン化合物またはその塩の製法。
  36. 【請求項３６】 一般式(１)： 【化９】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ａlk
    は酸素原子が介在していることもある炭素数１〜６個の
    直鎖または分枝鎖アルキレン基、Ｘ２は保護基−Ｎ(Ｒ
    ２)−または保護基−Ｏ−、Ｒ２は水素原子または低級
    アルキル基を表す]で示されるアミノカルボニル化合物
    と、一般式(２): 【化１０】 で示されるピラノインドリジン化合物とを反応させ、得
    られた化合物から保護基を除去し、所望により、生成物
    を塩とすることを特徴とする一般式[Ｉ]: 【化１１】 [式中、Ｘ１は式：−ＮＨＲ２または−ＯＨで示される
    基、Ｒ１、Ｒ２およびＡlkは前記に同じ] で示されるカンプトテシン化合物またはその塩の製法。
  37. 【請求項３７】 一般式(１): 【化１２】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ａlk
    は酸素原子が介在していることもある炭素数１〜６個の
    直鎖または分枝鎖アルキレン基、Ｘ２は保護基−Ｎ(Ｒ
    ２)−または保護基−Ｏ−、Ｒ２は水素原子または低級
    アルキル基を表す]で示されるアミノカルボニル化合物
    と、一般式(２)： 【化１３】 で示されるピラノインドリジン化合物とを反応させ、得
    られた化合物から保護基を除去して、一般式[Ｉ]: 【化１４】 [式中、Ｘ１は式：−ＮＨＲ２または−ＯＨで示される
    基、Ｒ１、Ｒ２およびＡlkは前記に同じ] で示される化合物を得、ついで、化合物[Ｉ]とアミノ酸
    または２〜５個のアミノ酸からなるペプチドとを反応さ
    せ、得られた化合物のアミノ基またはカルボキシル基が
    保護されている場合はその保護基を除去し、さらに、得
    られたアミノ酸または２〜５個のアミノ酸からなるペプ
    チドを有する化合物とカルボキシル基を有するデキスト
    ランまたはプルランとを反応させ、所望により、生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、化合
    物[Ｉ]のＸ１とカルボキシル基を有するデキストランま
    たはプルランとがアミノ酸または２〜５個のアミノ酸か
    らなるペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘
    導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
  38. 【請求項３８】 一般式[II]: 【化１５】 [式中、Ｒ１は置換または非置換低級アルキル基、Ａlk
    は酸素原子が介在していることもある炭素数１〜６個の
    直鎖または分枝鎖アルキレン基、Ｘ３はＲ３−Ｎ(Ｒ２)
    −またはＲ３−Ｏ−、Ｒ２は水素原子または低級アルキ
    ル基、Ｒ３はアミノ基の保護されたアミノ酸または２〜
    ５個のアミノ酸からなるペプチドからカルボキシル基の
    水酸基を除いた基を表す] で示されるアミノカルボニル化合物と、一般式(２): 【化１６】 で示されるピラノインドリジン化合物とを反応させ、得
    られた化合物からアミノ基の保護基を除去して、一般式
    [Ｉ]: 【化１７】 [式中、Ｘ１は式：−ＮＨＲ２または−ＯＨで示される
    基、Ｒ１、Ｒ２およびＡlkは前記に同じ] で示される化合物とアミノ酸または２〜５個のアミノ酸
    からなるペプチドとが結合してなるカンプトテシン化合
    物を得、この化合物にカルボキシル基を有するデキスト
    ランまたはプルランを反応させ、所望により、生成物を
    薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、化合物
    [Ｉ]のＸ１とカルボキシル基を有するデキストランまた
    はプルランとがアミノ酸または２〜５個のアミノ酸から
    なるペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導
    体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
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