WO2013081118A1 - リードスルー活性を有する化合物 - Google Patents

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alkyl
alkenyl
alkynyl
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良雄 林
晃弘 田口
文華 薬師寺
有理 山崎
良一 松田
政孝 塩塚
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国立大学法人 東京大学
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    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having read-through activity.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound, and the use of the compound and the pharmaceutical composition as a genetic disease therapeutic agent.
  • Genetic diseases cause abnormalities in genes due to various causes, impairing life activities.
  • abnormalities caused by nonsense mutations cause a stop codon in the middle of a structural gene, thereby suppressing the expression of a full-length protein having a function, resulting in various genetic diseases. It is said that there are more than 2500 nonsense mutant genetic diseases.
  • replacement therapy is exceptionally successful, but generally there is no direct cure for genetic disease, and currently it depends on the targeted therapy to relieve symptoms, leading to complete cure No cure has been found.
  • One of the most promising therapies is gene therapy, but the therapy has not reached a stage where it can sufficiently withstand clinical application.
  • a typical genetic disease is Duchenne muscular dystrophy found in boys.
  • a mutation occurs on the muscular dystrophy gene present in the X chromosome, and a stop codon is formed by the mutation (immature immature). Stop codon), translation is interrupted and terminated at the mutation site, thereby inhibiting the expression of normal dystrophin and dystrophin-related proteins. As a result, dystrophin protein is lacking and muscular dystrophy occurs.
  • Non-Patent Document 2 It has also been reported that typical electrophysiological abnormalities can be normalized by locally administering gentamicin to the respiratory epithelium of cystic fibrosis patients (see Non-Patent Document 2).
  • gentamicin is not suitable for this treatment method, which has remarkable nephrotoxicity and ototoxicity and is considered to require long-term administration.
  • negamycin methylhydrazinoacetate-bound ⁇ -hydroxy- ⁇ -lysine: NM
  • NM methylhydrazinoacetate-bound ⁇ -hydroxy- ⁇ -lysine
  • NM a dipeptide antibiotic
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a read-through activity and a therapeutic agent for a nonsense mutation-type disease containing the compound.
  • the inventors of the present invention focused on negamycin and naturally-occurring analogs, and as a result of intensive studies, succeeded in creating a novel derivative having a strong read-through activity, and completed the present invention. .
  • Negamycin has a hydroxyl group at the 5-position of the amino acid that constitutes the left wing.
  • the inventors of the present invention have also studied 5-epi-negamycin in which the configuration of the 5-position hydroxyl group is different from that of negamycin. Similarly, it was confirmed that it had a read-through activity, and it was found that the hydroxyl group did not contribute to the read-through activity.
  • the compound which does not have a hydroxyl group in the 5-position of the amino acid which comprises the left wing of negamycin has unexpectedly discovered that it has the same or more read-through activity as negamycin, and completed this invention.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, C 6 -C 10 aralkyl group, C 6 -C 10 aralkenyl group, sulfonyl group, cyclic amine or guanidyl group, R 1 and R 2 may also be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5 or 6 membered heterocyclyl or heteroaryl attached through N, It may contain 1 to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as members, and further said heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10, being optionally substituted with aralken
  • heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10, being optionally substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10;
  • R 7 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a C 3 -C 7 cycloalkyl group.
  • the substituent of the substituted aralkyl group is halogen, C 1 -C 4 alkyl groups, alkoxy groups, hydroxy groups, nitro groups, amino groups, C 1 -C 6 acyl groups, or amino groups modified with alkyl groups, sulfonic acid groups; n is an integer of 0 to 3.
  • a salt or solvate thereof (2)
  • the compound or salt or solvate thereof according to (1) represented by the following general formula (3): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined in (1)).
  • R 1 and R 2 are amino acid residues introduced through an amide bond formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and the amino acid residue is represented by the following formula (2) Or a salt or solvate thereof according to (1) or (4):
  • R 8 is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 10 alkenyl group, a C 2 -C 10 alkynyl group, a C 6 -C 10 aralkyl group or A C 6 -C 10 aralkenyl group, the substituent which these substituents may have is a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group or an amide group;
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 6 -C 10 group.
  • An aralkyl group, a C 6 -C 10 aralkenyl group, a cyclic amine or a guanidyl group, R 9 and R 10 may also be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3-6 membered heterocyclyl or heteroaryl attached through N; Optionally containing 1 to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, wherein said heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl Or optionally substituted with a C 2 -C 6 alkynyl, a C 6 -C 10 aralkyl group, a C 6 -C 10 alkenyl group; m is an integer of 0-4.
  • N-linked amino acid residue of X is represented by the following formula (4), or the compound or salt or solvate thereof according to any one of (1), (4) to (5) :
  • R 11 is hydrogen or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • R 12 is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 10 alkenyl group, a C 2 -C 10 alkynyl group, a C 6 -C 10 aralkyl group or a C 6 -C 10 aralkenyl groups, and the substituents that these substituents may have are halogen, hydroxyl group, carboxyl group, amino group or amide group
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 6 -C 10 group.
  • An aralkyl group, a C 6 -C 10 aralkenyl group, a cyclic amine or a guanidyl group, R 8 and R 9 are also bonded via N together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • heterocyclyl or heteroaryl which may contain 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as ring members (e.g., Okisazorishin), further said heterocyclyl or heteroaryl, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10 It may be substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10; p is an integer of 0 to 3.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, C 6 -C 10 aralkyl group, C 6 -C 10 aralkenyl group, sulfonyl group, cyclic amine or guanidyl group, R 1 and R 2 may also be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5 or 6 membered heterocyclyl or heteroaryl attached through N, It may contain 1 to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as members, and further said heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10, being optionally substituted with aralkenyl group
  • heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10, being optionally substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10;
  • R 7 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a C 3 -C 7 cycloalkyl group.
  • substituent of the substituted aralkyl group examples include halogen, C 1 -C 4 alkyl groups, alkoxy groups, hydroxy groups, nitro groups, amino groups, C 1 -C 6 acyl groups, or amino groups modified with alkyl groups, sulfonic acid groups; n is an integer of 0 to 3.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by: or a salt or solvate thereof, (8) The following general formula (5): (Wherein R 1 , R 2 , X, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in (7).)
  • the pharmaceutical composition according to (7) or (8), which is used for treatment or prevention of a disease caused by a nonsense mutation (10) Diseases caused by nonsense mutations include muscular dystrophy, Deschanne muscular dystrophy, infant neuronal ceroid lipofuscinosis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Tay-Sachs disease, neural tissue degeneration, Parkinson's disease, rheumatoid arthritis, Host graft disease, arthritis, hemophilia, von Willebrand disease, telangiectasia ataxia, ⁇ -thalassemia, kidney stones, osteogenesis imperfecta, cir
  • the negamycin derivative defined by the general formula (1) of the present invention is generally a compound that has a better read-through activity than negamycin and is useful as a pharmaceutical product.
  • regulated by General formula (1) can be provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used particularly for the treatment or prevention of comprehensive diseases caused by nonsense mutation types, and further for the treatment or prevention of cancers involving nonsense mutations of suppressor genes such as the p53 gene. Is extremely useful.
  • Negamycin methyl hydrazinoacetic acid bond ⁇ -hydroxy- ⁇ -lysine
  • a compound represented by the following chemical formula is a compound represented by the following chemical formula.
  • the epimer 5-epinegamycin also has read-through activity.
  • the present invention has been made based on the finding that the configuration of the hydroxyl group at the 5-position does not contribute to the read-through activity. Has no hydroxyl group. Its structural formula is shown below.
  • the compound of the present invention first reduces a protected ⁇ -amino acid, whose side chain amino group is protected, to an alcohol, and leads to a sulfonate ester. From here, introduction of a nitrile group, alkali hydrolysis, and condensation reaction with a hydrazine unit are carried out. Finally, each protecting group can be removed and purified. For example, it can be obtained from commercially available Boc-Orn (Boc) -OH by the reaction shown in Scheme 1 of Example 1.
  • the compound according to the present invention is a compound represented by the following general formula (1) or a salt or solvate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, C 6 -C 10 aralkyl group, C 6 -C 10 aralkenyl group, sulfonyl group, cyclic amine or guanidyl group
  • R 1 and R 2 may also be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5 or 6 membered heterocyclyl or heteroaryl attached through N, It may contain 1 to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as members, and further said heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl
  • R 1 and R 2 are introduced through an amide bond formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and is represented by the following formula (2): ).
  • R 8 is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 10 alkenyl group, a C 2 -C 10 alkynyl group, or a C 6 -C 10 aralkyl.
  • a group or a C 6 -C 10 aralkenyl group; R 9 and R 10 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 6 -C 10 group.
  • An aralkyl group, a C 6 -C 10 aralkenyl group, a cyclic amine or a guanidyl group, R 9 and R 10 are also bonded via N together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • heterocyclyl or heteroaryl which may contain 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as ring members (e.g., such as Okisazorishin), further the heterocyclyl or heteroaryl, Aruaruki of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 10 Group, may be substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10; m is an integer of 0-4.
  • Examples of the substituent that the alkenyl group can have include a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and an amide group.
  • One preferred embodiment of the present invention is a compound represented by the following general formula (3), or a salt or solvate thereof, wherein X is N (R 3 ) (R 4 ).
  • Another preferred embodiment of the present invention is a compound represented by formula (1) or a salt or solvate thereof, wherein X is an N-linked amino acid residue.
  • the N-linked amino acid include ⁇ -amino acids and ⁇ -amino acids having C 1 -C 12 in the side chain.
  • the side chain has an amino group, cyclic amine, guanidyl group or oxygen It contains atoms.
  • ⁇ -amino acid leucine, isoleucine, valine, lysine, ornithine, threonine, arginine, asparagine, aspartic acid, glutamine, glutamic acid, serine, histidine, phenylalanine, alanine, glycine, tryptophan, tyrosine, N-methylleucine 2,3-diaminopropanoic acid, 2,4-diaminobutyric acid, ornithine, lysine, ⁇ -hydroxyleucine and the like, ⁇ -amino acid, ⁇ -alanine and the like.
  • side chain composed of C 1 to C 12 other chain and cyclic aliphatic hydrocarbons are preferable, and those having a branched structure at the ⁇ or ⁇ position are more preferable, and t-butylalkyl, sec- Examples thereof include alkylalkyl and bicycloalkylalkyl groups. More specifically, t-butyl, t-butylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, menthylmethyl, adamantylmethyl, decalinylmethyl and the like.
  • the N-linked amino acid residue of X is represented by the following formula (4).
  • R 11 is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • R 12 represents hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, a C 2 -C 10 alkenyl group, a C 2 -C 10 alkynyl group, a C 6 -C 10 aralkyl group, or a C 6 -C 10 aralkenyl groups
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 6 -C 10 group.
  • An aralkyl group, a C 6 -C 10 aralkenyl group, a cyclic amine or a guanidyl group, R 8 and R 9 are also bonded via N together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • heterocyclyl or heteroaryl which may contain 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as ring members (e.g., Okisazorishin), further said heterocyclyl or heteroaryl, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10 It may be substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10; p is an integer of 0 to 3.
  • R 12 optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, C 2 -C 10 alkenyl group, C 2 -C 10 alkynyl group, C 6 -C 10 aralkyl group or C 6 -C 10 aralkyl
  • substituent that the alkenyl group can have include a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and an amide group.
  • Another preferred embodiment of the present invention is a compound represented by the following general formula (5) or a salt or solvate thereof, wherein n is 1 in formula (1).
  • One preferred embodiment of the compound of formula (3) is an amino acid residue in which R 1 and R 2 are introduced via an amide bond formed together with the nitrogen atom to which they are attached,
  • the amino acid residue is represented by the formula (2).
  • N-linked amino acid residue of X is represented by the formula (4).
  • the present invention also includes salts of the above compounds.
  • the salt preferably include a pharmaceutically acceptable salt that can be used as a medicine, including both salt hydrates and salt anhydrides, and salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; methyl Examples thereof include salts with organic bases such as amine, ethylamine and ethanolamine; salts with basic amino acids such as lysine and ornithine and ammonium salts.
  • the salt may be an acid addition salt.
  • the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other mineral acids; formic acid, acetic acid, Organic acids such as propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid Examples include acid addition salts.
  • the compound of the present invention acts on the ribosome in a situation where a specific protein cannot be produced due to a nonsense mutation resulting from a nonsense mutation, and the ribosome reads and translates the immature stop codon generated by the nonsense mutation (read-through).
  • wild-type normal protein refers to a protein consisting of an amino acid sequence encoded by a normal wild-type gene having no mutation.
  • the wild-type normal protein also includes a protein having an amino acid sequence substantially the same as the amino acid sequence.
  • the substantially identical protein is, for example, a protein comprising an amino acid sequence having a deletion, substitution or addition of one or more amino acids in an amino acid sequence encoded by a normal wild type gene, A protein having the same function and activity as the protein encoded by the type gene.
  • the term “one or more” refers to preferably one or several, specifically 1 to 100, preferably 1 to 50, more preferably 1 to 10, particularly preferably 1 to 5. 4, 3, or 2.
  • the substantially identical protein is 80% or more, preferably 90% when calculated using an amino acid sequence encoded by a normal wild-type gene and BLAST or the like (eg, default or default parameters). % Or more, more preferably 95% or more, particularly preferably 96, 97, 98 or 99% or more of sequence identity, and refers to a protein having the same function and activity as a protein encoded by a normal wild-type gene.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, C 6 -C 10 aralkyl group, C 6 -C 10 aralkenyl group, sulfonyl group, cyclic amine or guanidyl group, R 1 and R 2 may also be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5 or 6 membered heterocyclyl or heteroaryl attached through N, It may contain 1 to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S as members, and further said heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl
  • heterocyclyl or heteroaryl is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl, aralkyl group C 6 -C 10, being optionally substituted with aralkenyl group of C 6 -C 10;
  • R 7 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a C 3 -C 7 cycloalkyl group.
  • substituent of the substituted aralkyl group examples include halogen, C 1 -C 4 alkyl groups, alkoxy groups, hydroxy groups, nitro groups, amino groups, C 1 -C 6 acyl groups, or amino groups modified with alkyl groups, sulfonic acid groups; n is an integer of 0 to 3.
  • the compound represented by the above general formula (1) includes 3-epi-5-dehydroxynegamycin which has been isolated from nature and has been known in the past, but the natural product has weak antibacterial activity. Since no further studies have been conducted in the past, there was no knowledge of read-through activity, and it was not easily expected. In addition, the existence of a natural product in which leucine is added to the amino group at the 3-position by an amide bond has been known, but this natural product has no antibacterial activity and has been left as an unknown activity. The present inventor has found a strong read-through activity also in 3-N-leucyl-3-epi-5-dehydronegamycin, and has completed the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for treatment or prevention of nonsense mutation-type diseases.
  • a nonsense mutation-type disease is that a stop codon (immature stop codon) is created in the middle of a gene due to point mutations, deletions, insertions, etc. on the gene, and thus the expression of proteins with normal functions is suppressed.
  • the nonsense mutation-type disease refers to a disease caused by inhibition of protein expression accompanying degradation of mRNA containing an immature stop codon.
  • Nonsense mutational diseases include muscular dystrophy, Deschanne muscular dystrophy, infant neuronal ceroid lipofuscinosis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Tay-Sachs disease, neural tissue degeneration, Parkinson's disease, etc .; rheumatoid arthritis, Autoimmune diseases such as graft-versus-host disease; Inflammatory diseases such as arthritis; Hemophilia, Von Willebrand disease, telangiectasia ataxia, ⁇ -thalassemia, kidney stones and other blood diseases; bone formation failure, cirrhosis Collagen fibrosis such as neurofibromatosis, bullous disease, lysosomal storage disease, Harrah's disease, familial hypercholesterolemia, cerebellar ataxia, tuberous sclerosis, immunodeficiency, kidney disease, lung Disease, cystic fibrosis, familial cholesterolemia, retinitis pigmentosa, amyloidosis, atherosclerosis, giantosis, Human
  • cancer is also exemplified.
  • lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, renal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer are cancers involving nonsense mutations of suppressor genes such as p53 gene.
  • Ovarian cancer, skin cancer, brain tumor and the like it can be suitably used for muscular dystrophy, cystic fibrosis, Hurler's disease and infant neuronal ceroid lipofuscinosis.
  • the pharmaceutical composition may contain two or more of the above compounds.
  • the compounds of the present invention can also be used as prodrugs. That is, in the compounds of the above formulas (1), (3) and (5), when the moiety represented by —COOR 7 is an ester, the water solubility of the compound is decreased and the fat solubility is increased.
  • a compound with increased fat-solubility promotes absorption in the body and becomes an active form while being absorbed by esterases present in the digestive tract, etc., increasing enteral absorption, or reaching the site where it should act in vivo. Therefore, it can be converted to a carboxyl group by an esterase present in organs and tissues and act on the reached site. As a result, the bioavailability is finally increased.
  • the compounds of the present invention include such prodrug forms of the compound as well as non-prodrug forms of the compound.
  • the administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not limited and is administered by oral administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, nasal administration, buccal administration, transmucosal administration, and the like. can do. Also, the dosage form is not limited.
  • parenteral agents include subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc .; transdermal administration or patches, ointments or lotions Sublingual and buccal patches for intraoral administration; and aerosols for nasal administration.
  • parenteral agents include subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc .; transdermal administration or patches, ointments or lotions Sublingual and buccal patches for intraoral administration; and aerosols for nasal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered as an injection (for example, an intramuscular injection for direct administration to muscle).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a sustained or sustained release dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain various pharmaceutically acceptable ingredients.
  • excipients for example, excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, coloring agents, sweeteners, corrigents, suspending agents, wetting agents, emulsifiers, dispersants, adjuvants, preservatives, buffering agents , Binders, stabilizers, coating agents and the like, and a plurality of these may be included.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but the effectiveness of the contained components, dosage form, administration route, type of disease, characteristics of the patient's weight, age, medical condition, etc., or judgment of a doctor It is appropriately selected depending on the like. For example, it is in the range of about 0.01 ⁇ g to about 100 mg, preferably about 0.1 ⁇ g to about 1 mg per kg body weight of the patient.
  • the dose can be divided into 1 to several times a day, and may be intermittently administered once every several days or weeks.
  • the read-through activity of the compound of the present invention includes, for example, (i) a promoter, (ii) a first translation initiation codon and a first reporter gene located downstream of the above promoter, (iii) the above first reporter A second translation initiation codon and a second reporter gene located downstream of the gene, (iv) located between the first reporter gene and the second translation initiation codon, and derived from the causative gene of the nonsense mutant disease (V) constructing a vector containing a sequence containing an immature stop codon, and (v) a translation stop codon located downstream of the second reporter gene, introducing the vector into a host cell or introducing it into an animal Animals can be generated and performed using the host cells or transgenic animals.
  • a compound is administered to a host cell or a transgenic animal, and the ratio of the expression level of the second reporter gene to the first reporter gene is compared when the test compound is added and when it is not added. It can be determined that the greater the expression level of the second reporter gene, the greater the read-through activity.
  • a CMV promoter, ⁇ -actin promoter, etc. can be used as the promoter.
  • the first reporter gene and the second reporter gene for example, a ⁇ -galactosidase gene, a luciferase gene, a GFP (Green Fluorescent Protein) gene, a CAT (Chromphenicol Acetyl Transferase) gene, and the like can be used.
  • a sequence containing a premature stop codon derived from a gene causing nonsense disease a sequence containing a stop codon (TAA, TAG or TGA) in the reading frame may be used.
  • a gene containing an immature stop codon of the mdx mouse dystrophin gene may be used.
  • reaction solution was filtered, washed with THF, and a solution of sodium borohydride (171 mg, 4.52 mmol) in water (1.5 mL) was added to the resulting mother liquor in an ice-salt bath, and the same temperature was maintained for 20 minutes. Stir. The mixture was extracted with diethyl ether, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the mother liquor was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oily substance (523 mg). This was used in the next reaction without purification.
  • reaction solution was added to a 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over Na 2 SO 4 .
  • reaction solution was filtered, washed with THF, and a solution of sodium borohydride (2.60 g, 68.7 mmol) in water (15 mL) was added to the resulting mother liquor in an ice-salt bath and stirred at the same temperature for 5 minutes. did. 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the mother liquor was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oily substance. This was used in the next reaction without purification.
  • reaction solution was added to a 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over Na 2 SO 4 .
  • borane-tetrahydrofuran complex (1.0 M, 5.42 mL) was added dropwise to an anhydrous tetrahydrofuran solution (11 mL) of the residue with stirring at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution under ice-cooling and stirring, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 13 In-vitro evaluation (1) Cell culture African Green Monkey SV40-transf'd kidney fibroblast cell line (COS-7) was seeded in a cell culture dish 100x20 mm manufactured by Falcon and cultured at 37 ° C in 5% CO 2 . . As a culture solution, D-MEM (containing high glucose, L-glutamine and phenol red) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., and 50 mL of fetal bovine serum (FBS) added to 500 mL were used to prepare 10% FBS. . (Hereafter referred to as culture solution)
  • FBS fetal bovine serum
  • the lead-through activity was evaluated using Compound Example 2 synthesized in Example 1, Compound Example 3 synthesized in Example 5, and Compound Example 1 and Compound Example 4 separately synthesized in the same manner. The result is shown in FIG. From FIG. 1, it can be seen that Compound Examples 1 to 4 have a read-through activity like Negamycin, and in particular, Compound Example 3 shows a significantly high read-through efficiency.
  • FIG. 3 shows that these compounds having a smaller number of carbon atoms in the main chain than Compound Example 2 also have a read-through efficiency equivalent to or higher than that of Negamycin.
  • Example 14 For the compound examples 14 to 46 obtained in Examples 6 to 12, the read-through activity was evaluated in the same manner as in Example 13. The results are shown in Table 1 below.
  • Example 15 In-vivo evaluation Transgenic mice into which a luciferase gene and a ⁇ -galactosidase gene were introduced as reporter genes were produced by the method described in International Publication No. WO2008 / 004610.
  • Example 2 the physiological saline solution of Compound Example 2 synthesized in Example 1 was subcutaneously administered to the abdomen every day for 24 days every 24 hours. On day 8, the mouse's rectus femoris, gastrocnemius and soleus muscles were excised and fragmented with ophthalmic scissors, and then 3 times the wet weight of Reporter Buffer (Promega, USA) was added. The organization was destroyed by the sound science instrument factory.
  • ⁇ -galactosidase activity was measured by Beta-Glo Assay System (Promega, USA), and luciferase was further obtained by Bright-Glo Assay System (Promega, USA). Activity was measured. A luminometer (ATTO) was used for the measurement. The luciferase activity value was divided by the ⁇ -galactosidase activity value and multiplied by 10 4 to determine the read-through efficiency.
  • FIG. 4 shows the measurement results of the lead-through activity of gentamicin, 5-epi-negamycin and Compound Example 2 of the present invention.
  • Compound Example 2 of the present invention showed a read-through activity, and had a high read-through activity as compared with gentamicin and 5-epi-negamycin.

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Abstract

【解決課題】 リードスルー活性を有する新規化合物、及び当該化合物を含むナンセンス突然変異型疾患の治療薬の提供。 【解決手段】 下記の一般式（１）： で表される化合物、及び該化合物を含む医薬組成物。

Description

リードスルー活性を有する化合物
　本発明は、リードスルー活性を有する新規化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物及び医薬組成物の遺伝病治療薬としての使用に関する。
　遺伝子疾患は、種々の原因で遺伝子が異常を来たし、生命活動に支障が生じる。中でも、ナンセンス変異による異常では、構造遺伝子の途中に終始コドンが生じるため、機能を持った完全長タンパク質の発現が抑制され、その結果、種々の遺伝病が引き起こされる。２５００種類以上のナンセンス変異型遺伝病があると言われている。遺伝子異常によるホルモン欠損ではその補充療法が例外的に奏功するが、一般には遺伝病の直接的治療法は未だ存在せず、現状では、症状を緩和する対象療法に依存しており、根治に繋がる治療法は見出されていない。最も期待されている治療法の一つとして、遺伝子治療があるが、該治療法は臨床適用に十分耐えうる段階には至っていない。
　代表的な遺伝子疾患として、男児に見られるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを挙げることができるが、当該疾患においては、Ｘ染色体中に存在する筋ジストロフィー遺伝子上に変異が生じ、該変異により終止コドンが形成され（未熟終止コドン）、翻訳が前記変異部位で中断され終了してしまうことにより正常なジストロフィンおよびジストロフィン関連タンパク質の発現が阻害される。その結果、ジストロフィンタンパク質が欠如し、筋ジストロフィーが起こる。
　ナンセンス突然変異型疾患の治療のためにリードスルー活性を有する化合物を用いることが報告されている。ナンセンス変異により未熟終止コドンが生じ特定のタンパク質が欠如している患者に特定の化合物を投与した際に、当該化合物がリボソームに作用し、リボソームが終止コドンを読み越えて翻訳を行う現象が見られる。この現象を、リードスルーという。リードスルーが生じる結果、野生型正常タンパク質が合成され疾患を治療することができる。このようなリードスルー活性を有する化合物としては、例えばアミノグリコシド系抗生物質であるゲンタマイシンが知られており、デュシャンヌ型筋ジストロフィー患者にゲンタマイシンを投与した場合に、ジストロフィンタンパク質が蓄積することが報告されている（非特許文献１を参照）。また、嚢胞性線維症患者の気道上皮にゲンタマイシンを局所投与することにより、典型的な電気生理学的異常を正常化できることも報告されている（非特許文献２を参照）。しかしながら、ゲンタマイシンは、他のアミノグリコシド系抗生物質と同様に、腎毒性、耳毒性が顕著であり、長期投与が必要と考えられる本治療法には適さない。また、副作用などを考慮すると、当該化合物が有する抗菌活性との薬効分離が必要である。
　また、ジペプチド系抗生物質であるネガマイシン（メチルヒドラジノ酢酸結合δ－ヒドロキシ－βーリジン：ＮＭ）がリードスルー活性を有することも報告されており、ネガマイシンを筋ジストロフィーモデルマウスに投与した場合にジストロフィンの発現が回復することが報告されている（特許文献１を参照）。しかしながら、ネガマイシンは抗菌活性も高いことから、その副作用を考えると、リードスルー活性を選択的に有するナンセンス突然変異型疾患の治療薬を提供することが望まれる。
国際公開第ＷＯ２００２／１０２３６１号パンフレット
Ａｃｔａ．Ｍｙｏｌ．，２２、ｐ．１５～２１（２００３） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４９、ｐ．１４３３～１４４１（２００３） Ｙ．Ｆ．Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，ｐ．６４６５－６４６６（１９８２） Ｈ．ｌｉｄａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，ｐ．４６４７－４６４８（１９８６）
　本発明は、リードスルー活性を有する新規化合物、及び当該化合物を含むナンセンス突然変異型疾患の治療薬の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題に対して、ネガマイシン及び天然由来類縁体に着目し、鋭意検討した結果、強力なリードスルー活性を有する新規誘導体の創製に成功し、本発明を完成するに至った。
　ネガマイシンは、その左翼を構成するアミノ酸の５位にヒドロキシル基を有するが、本発明者らは、鋭意検討する中で、当該５位のヒドロキシル基の立体配置がネガマイシンと異なる５－エピ－ネガマイシンも同様にリードスルー活性を有することを確認し、当該ヒドロキシル基がリードスルー活性に寄与しないことを見出した。そして、ネガマイシンの左翼を構成するアミノ酸の５位にヒドロキシル基を持たない化合物が、意外にも、ネガマイシンと同等あるいはそれ以上のリードスルー活性を有することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
（１）下記の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ6－Ｃ10のアルアルキル基、Ｃ6－Ｃ10のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基又はＣ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり；
ｎは、０～３の整数である。）
で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物、
（２）下記の一般式（３）で表される、（１）に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、（１）で定義された通りである。）、
（３）ＸのＮ－結合アミノ酸残基が、α－アミノ酸、β－アミノ酸から選択される、（１）に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、
（４）下記の一般式（５）で表される（１）に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（１）で定義された通りである。）、
（５）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり、当該アミノ酸残基は、以下の式（２）で表される、（１）又は（４）に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

（式中、Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり、これらの置換基が有することができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基又はアミド基であり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ９及びＲ１０はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
ｍは、０～４の整数である。）、
（６）ＸのＮ－結合アミノ酸残基は以下の式（４）で表される、（１）、（４）～（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

（式中、Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１２は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり、これらの置換基が有することができる置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基又はアミド基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ８及びＲ９はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく（例えば、オキサゾリシン）、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
ｐは、０～３の整数である。）、
（７）下記の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく； 
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基、Ｃ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり；
ｎは、０～３の整数である。）
で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、
（８）下記の一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、（７）で定義された通りである。）
で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物を含む、（７）に記載の医薬組成物、
（９）ナンセンス変異に起因した疾患の治療又は予防に用いる（７）又は（８）に記載の医薬組成物、
（１０）ナンセンス変異に起因した疾患が、筋ジストロフィー、デシャンヌ型筋ジストロフィー、乳児神経セロイドリポフスチン沈着症、多発性硬化症、アルツハイマー病、テイ－サックス病、神経組織変性、パーキンソン病、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病、関節炎、血友病、ヴォンヴィレブラント病、毛細管拡張性運動失調、β-サラセミア、腎結石、骨形成不全、肝硬変、神経繊維腫症、水疱性疾患、ライソゾーム性蓄積症、ハーラー疾患、家族性高コレステロール血症、小脳運動失調、結節性硬化症、免疫不全、腎臓病、肺疾患、嚢胞性繊維症、家族性コレステロール血症、色素性網膜症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満、ニーマン－ピック病及びマルファン症候群からなる群から選択される疾患である（９）に記載の医薬組成物、及び
（１１）ナンセンス変異に起因した疾患が、筋ジストロフィー、嚢胞性繊維症、ハーラー疾患及び乳児神経セロイドリポフスチン沈着症からなる群から選択される疾患である（１０）に記載の医薬組成物、
に関るものである。
　本発明の一般式（１）で規定されるネガマイシン誘導体は、一般に、リードスルー活性がネガマイシンに比べ良好であり、医薬品として有用な化合物である。そして、本発明により、一般式（１）で規定される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物は、特に、ナンセンス突然変異型に起因する包括的な疾患の治療又は予防、更に、ｐ５３遺伝子等のサプレッサー遺伝子のナンセンス変異が関与する癌の治療又は予防に用いることができ、極めて有用である。
本発明の化合物のリードスルー活性のｉｎ－ｖｉｔｒｏでの測定結果を示す図である。 本発明の化合物のリードスルー活性のｉｎ－ｖｉｔｒｏでの測定結果を示す図である。 本発明の化合物のリードスルー活性のｉｎ－ｖｉｔｒｏでの測定結果を示す図である。 本発明の化合物のリードスルー活性のｉｎ－ｖｉｖｏでの測定結果を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　ネガマイシン（メチルヒドラジノ酢酸結合δ-ヒドロキシ-β-リジン）は、以下の化学式で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また、エピマーである５-エピネガマイシンもリードスルー活性を有している。本発明は、当該５位のヒドロキシル基の立体配置がリードスルー活性に寄与しないことを見出したことに基づいてなされたものであり、本発明の化合物は、ネガマイシンの左翼を構成するアミノ酸の５位にヒドロキシル基を持たないことを特徴とする。
　その構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明の化合物は、まず、側鎖アミノ基が保護された、保護α－アミノ酸をアルコールへと還元し、スルホン酸エステルへ導く。ここから、ニトリル基の導入、アルカリ加水分解、ヒドラジンユニットとの縮合反応を行う。最後に各保護基を除去し、精製することで合成できる。例えば、市販のＢｏｃ-Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨから、実施例１のスキーム１に示す反応により得ることができる。
　本発明に関る化合物は、下記の一般式（１）で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017

（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく； 
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基（ベンジル基、フェネチル基等）又はＣ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり； 
ｎは、０～３の整数である。）
　本発明における好ましい一つの態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり、以下の式（２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018

　式（２）において、Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ９及びＲ１０はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく（例えば、オキサゾリシンなど）、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
ｍは、０～４の整数である。
　Ｒ８における置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基が有することができる置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基などが挙げられる。
　本発明における好ましい一つの態様は、Ｘが、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）である、以下の一般式（３）で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、一般式（１）で定義された通りである。）
　また、本発明におけるもう一つの好ましい態様は、ＸがＮ－結合アミノ酸残基である式（１）で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。ここで、Ｎ－結合アミノ酸としては、例えば、側鎖にＣ１－Ｃ１２を有するα－アミノ酸、β－アミノ酸があげられ、好ましくは、当該側鎖にアミノ基、環状アミン、グアニジル基または酸素原子を含むものである。より好ましくは、α－アミノ酸として、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、オルニチン、スレオニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、トリプトファン、チロシン、Ｎ－メチルロイシン、２，３－ジアミノプロパン酸、２，４－ジアミノ酪酸、オルニチン、リジン、α－ヒドロキシロイシンなど、β－アミノ酸として、β－アラニンなどである。また、Ｃ１～Ｃ１２からなる側鎖としては、他に鎖状および環状脂肪族炭化水素が好ましく、より好ましくはβまたはγ位に分岐構造を持つものが良く、ｔ－ブチルアルキル、ｓｅｃ－アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル基が上げられる。より具体的には、ｔ－ブチル、ｔ－ブチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル、メンチルメチル、アダマンチルメチル、デカリニルメチルなどである。
　本発明の一つの好ましい側面において、ＸのＮ－結合アミノ酸残基は以下の式（４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020

　式（４）において、Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１２は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ８及びＲ９はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく（例えば、オキサゾリシン）、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
ｐは、０～３の整数である。
　Ｒ１２の置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基が有することができる置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基が挙げられる。
　式（４）において、ｐが０のときは、Ｎに結合するアミノ酸残基はα－アミノ酸の形を、ｐが１のときは、β－アミノ酸の形をとる。式（４）においてＮに結合して導入されるα－アミノ酸、β－アミノ酸として好ましいものは、前記した好ましいα－アミノ酸、β－アミノ酸と同様である。
　更に、本発明におけるもう一つの好ましい態様は、式（１）においてｎが１である、以下の一般式（５）で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式（３）の化合物の好ましい一つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり、当該アミノ酸残基は、前記式（２）で表される。
　また、式（３）の化合物の好ましい一つの実施形態は、ＸのＮ－結合アミノ酸残基は前記式（４）で表される。
　本発明の化合物として、具体的には、以下の式（６）～（１８）で表される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　本発明の化合物の合成は、既に数多く報告されているネガマイシンの全合成を基本に、それらを改変することで容易に成し遂げられる。これらの全合成例は、古くは例えば、Ｙ．－Ｆ．　Ｗａｎｇ，Ｔ．Ｉｚａｗａ，Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　ａｎｄ　Ｍ．Ｏｈｎｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，６４６５－６４６６．Ｈ．Ｉｉｄａ，Ｋ．Ｋａｓａｈａｒａ　ａｎｄ　Ｃ．Ｋｉｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，１０８，４６４７－４６４８などが挙げられるが、最近の例ではＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１９９６，７，１９１９－１９２２．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６３６１－６３６５．などがその例である。
　本発明は、上記化合物の塩も含む。塩としては、好ましくは医薬として使用され得る医薬として許容される塩が挙げられ、塩水和物も塩無水物も含まれ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩及びアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
　更に、本発明の、上記化合物の水和物等の医薬として許容し得る各種溶媒和物や結晶多形等も含む。
　本発明の化合物は、ナンセンス変異により未熟停止コドンが生じ特定のタンパク質の産生ができなくなった状況において、リボソームに作用し、リボソームがナンセンス変異により生じた未熟停止コドンを読み越え翻訳を行い（リードスルーし）、その結果野生型正常タンパク質が産生されるようになる。本発明において、野生型正常タンパク質とは、変異を有しない正常な野生型遺伝子がコードするアミノ酸配列からなるタンパク質をいう。野生型正常タンパク質には、前記アミノ酸配列と実質的に同一なアミノ酸配列からなるタンパク質も包含される。実質的に同一なタンパク質とは、例えば、正常な野生型遺伝子がコードするアミノ酸配列において、１個又は複数のアミノ酸の欠失、置換又は付加を有するアミノ酸配列からなるタンパク質であって、正常な野生型遺伝子がコードするタンパク質と同じ機能や活性を有するタンパク質をいう。ここで、１個又は複数とは、好ましくは１個又は数個をいい、具体的には１～１００個、好ましくは１～５０個、さらに好ましくは１～１０個、特に好ましくは１～５、４、３若しくは２個をいう。さらに、前記実質的に同一なタンパク質は、正常な野生型遺伝子がコードするアミノ酸配列と、ＢＬＡＳＴ等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９６、９７、９８若しくは９９％以上の配列同一性を有し、正常な野生型遺伝子がコードするタンパク質と同じ機能や活性を有するタンパク質をいう。
　本発明のもう一つの別の態様は、以下の一般式（１）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068

（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく； 
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基、Ｃ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり；
ｎは、０～３の整数である。）
　上記一般式（１）で表される化合物には、過去に天然より単離され公知となっている３－エピ－５－デヒドロキシネガマイシンも含まれるが、当該天然物については抗菌活性が弱く、過去において更なる研究が実施されていないためにリードスルー活性についての知見はなく、容易に予想されるものではなかった。また、３位のアミノ基にロイシンがアミド結合により付加した天然物の存在も知られていたが、この天然物については、抗菌活性がなく、活性が未知のものとして放置されていた。本発明者は、この３－Ｎ－ロイシル－３－エピ－５－デヒドロネガマイシンにおいても強力なリードスルー活性を見出し、本発明の医薬組成物の完成に至ったのである。
　本発明の該医薬組成物は、ナンセンス突然変異型疾患の治療又は予防に用いることができる。ナンセンス突然変異型疾患とは、遺伝子上の点変異、欠失、挿入等により遺伝子の中途に終止コドン（未熟終止コドン）ができてしまい、そのため正常な機能を有するタンパク質の発現が抑制されたことにより起因する疾患をいう。さらに、ナンセンス突然変異型疾患は、未熟終止コドンを含むｍＲＮＡの分解に伴い、タンパク質の発現が阻害されることに起因する疾患をいう。ナンセンス突然変異型疾患は、筋ジストロフィー、デシャンヌ型筋ジストロフィー、乳児神経セロイドリポフスチン沈着症、多発性硬化症、アルツハイマー病、テイ－サックス病、神経組織変性、パーキンソン病等の中枢神経疾患；慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病等の自己免疫疾患；関節炎等の炎症性疾患；血友病、ヴォン　ヴィレブラント病、毛細管拡張性運動失調、β－サラセミア、腎結石等の血液疾患；骨形成不全、肝硬変等の膠原病が挙げられ、また、神経繊維腫症、水疱性疾患、ライソゾーム性蓄積症、ハーラー疾患、家族性高コレステロール血症、小脳運動失調、結節性硬化症、免疫不全、腎臓病、肺疾患、嚢胞性繊維症、家族性コレステロール血症、色素性網膜症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満、ニーマン－ピック病、マルファン症候群等が挙げられ。さらに、癌も挙げられ、例えばｐ５３遺伝子等のサプレッサー遺伝子のナンセンス変異が関与する癌として、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、腎癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、皮膚癌、脳腫瘍等が含まれる。この中でも、筋ジストロフィー、嚢胞性繊維症、ハーラー疾患及び乳児神経セロイドリポフスチン沈着症に対して好適に用いることができる。
該医薬組成物は、２種以上の上記化合物を含んでいても良い。
　本発明の化合物は、プロドラッグとして用いることもできる。すなわち、上記式（１）、（３）、(５)の化合物において、－ＣＯＯＲ７で表される部分がエステルの場合、化合物の水溶性が減じ、脂溶性が増す。脂溶性が増した化合物は、体内吸収を促進すると共に、消化管などに存在するエステラーゼにより吸収されながら活性体になり、経腸吸収を増加させたり、あるいは生体内で作用すべき部位に到達し、そこで、臓器及び組織に存在するエステラーゼにより、カルボキシル基に転換され、到達した部位で作用し得る。この結果、最終的に生体内利用率が高くなる。本発明の化合物は、このようなプロドラッグの形態の化合物も含み、またプロドラッグでない形態の化合物も含む。
　本発明の医薬組成物の投与経路は限定されず、経口投与、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経鼻投与、口腔内投与、経粘膜投与等により投与することができる。また、剤形も限定されず、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等の注射剤；経皮投与又は貼付剤、軟膏又はローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができる。例えば、筋ジストロフィーの治療のためには、本発明の医薬組成物を注射剤（例えば、筋肉への直接投与のための筋肉内注射剤）として投与することができる。本発明の医薬組成物は、持続性又は徐放性剤形であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される、種々の成分を含み得る。例えば、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等が挙げられ、これらの複数を含んでいてもよい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、限定されないが、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、投与する患者の体重、年齢、病状等の特性、あるいは医師の判断等に応じて適宜選択される。例えば患者の体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ～約１００ｍｇ、好ましくは約０．１μｇ～約１ｍｇ程度の範囲である。投与量は１日１～数回に分けて投与することができ、数日又は数週間に１回の割合で間欠的に投与してもよい。
　本発明の化合物のリードスルー活性は、例えば、（ｉ）プロモーター、（ｉｉ）上記のプロモーターの下流に位置する第１の翻訳開始コドン及び第１のレポーター遺伝子、（ｉｉｉ）上記の第１のレポーター遺伝子の下流に位置する第２の翻訳開始コドン及び第２のレポーター遺伝子、（ｉｖ）上記の第１のレポーター遺伝子及び第２の翻訳開始コドンの間に位置し、ナンセンス変異型疾患の原因遺伝子由来の未熟終止コドンを含む配列、並びに（ｖ）上記の第２のレポーター遺伝子の下流に位置する翻訳終止コドンを含むベクターを構築し、該ベクターを宿主細胞に導入し、又は動物に導入しトランスジェニック動物を作出し、該宿主細胞又はトランスジェニック動物を用いて行うことができる。すなわち、宿主細胞又はトランスジェニック動物に化合物を投与し、第１のレポーター遺伝子に対する第２のレポーター遺伝子の発現量の比を、試験化合物の添加時及び非添加時において比較する。第２のレポーター遺伝子の発現量が多いほど、リードスルー活性が大きいと判断することができる。この際、プロモーターとしては、例えば、ＣＭＶプロモーター，β－アクチンプロモーター等を用いることができる。また、第１のレポーター遺伝子及び第２のレポーター遺伝子としては、例えば、β－ガラクトシダーゼ遺伝子、ルシフェラーゼ遺伝子、ＧＦＰ（Ｇｒｅｅｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）遺伝子、ＣＡＴ（Ｃｈｒｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ　Ａｃｅｔｙｌ　Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）遺伝子等を用いることができる。また、ナンセンス型疾患の原因遺伝子由来の未熟終止コドンを含む配列は、リーディングフレーム中に終止コドン（ＴＡＡ、ＴＡＧ又はＴＧＡ）を含む配列を用いればよい。例えば、ｍｄｘマウスのジストロフィン遺伝子の未熟終止コドンを含む遺伝子を使用すればよい。
Ａ．本発明の化合物の合成
［実施例１］
　化合物例２（（Ｓ）－２－（２－（３，６－ジアミノヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）酢酸）の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例２を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（１）化合物１（（Ｓ）－２，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルメタンスルホネート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070

　Ｂｏｃ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．００ｇ、３．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、－１５℃にて、Ｎ－メチルモルホリン（３３６μＬ，３．０１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル　（３９５μＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度にて１０分間撹拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、得られた母液に氷塩浴中、水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を添加し、同温度にて２０分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去することで、無色油状物質（５２３ｍｇ）を得た。このものは精製すること無く次の反応に用いた。
　続いて、得られた残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２９６μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１９０μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することで、白色粉末を得た。（３８１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、３工程３２％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　４．８０－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０　ａｎｄ　４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０　ａｎｄ　４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
（２）化合物２（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－シアノペンタン－１，４－ジイルジカルバメート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071

　化合物１（２３９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、１８－クラウン－６（２３９ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１５７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することで、白色固体を得た。（１４６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、７４％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　４．８７（ｂｒｄ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７ａｎｄ ５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．
（３）化合物３（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３，６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）アセテート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072

　化合物２（１１５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のエタノール：水＝２：１（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１９７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて４時間４５分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、１Ｍ塩酸を加えｐＨ１～２にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（２３３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（９７．３μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することで、白色固体を得た。（４０．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ，２工程２３％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．９０（ｓ）ａｎｄ ７．３６（ｂｒｄ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．５４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．４８（ｍ）ａｎｄ２．４１－２．２０（ｍ，ｔｏｔａｌ　５Ｈ），　１．９８－１．１０（ｍ，３１Ｈ）．
（４）化合物例２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073

　化合物３（６６．９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒，　Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　：　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ．　Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　０－５％　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡｏｖｅｒ　４０　ｍｉｎ．　流速５ｍＬ／分、２２２ｎｍのＵＶで検出）で精製することにより、無色油状物質を得た。（４４．９ｍｇ、９７．５μｍｏｌ、７１％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　３．５８－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２３３．１６１４，　ｆｏｕｎｄ　２３３．１６１４．
［実施例２］
　化合物例５（（Ｓ）－エチル２－（２－（３，６－ジアミノヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）アセテート）の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（１）化合物５（（Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルメタンスルホネート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　Ｂｏｃ－Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）－ＯＨ（５．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、－１５℃にて、Ｎ－メチルモルホリン（１．９７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１．６８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度にて１０分間撹拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、得られた母液に氷塩浴中、水素化ホウ素ナトリウム（７７２ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を添加し、同温度にて１０分間撹拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去することで、無色油状物質を得た。このものは精製すること無く次の反応に用いた。
　続いて、得られた残渣をジクロロメタン（６８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．８３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３．１４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで、白色粉末を得た。（４．４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３工程、７７％）
［α］２５Ｄ－１７．２°（ｃ０．３４，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０－４．６２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１５６．５，１５５．４，１３６．５，１２８．６，１２８．２，８０．０，７１．０，６６．７，４９．５，４０．６，３７．３，２８．３，２６．４；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ７ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）４５３．１６７１，ｆｏｕｎｄ　４５３．１６４５．
（２）化合物６（（Ｓ）－ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５－シアノペンタン－１，４－ジリ）ジカルバメート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076

　化合物５（３００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液に、１８－クラウン－６（２２１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１３６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、白色固体を得た。（２０６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、８２％）
［α］２５Ｄ－４１．２°（ｃ０．７４，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．９２（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９２－３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７ａｎｄ ５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１５６．５，１５５．１，１３６．４，１２８．５，１２８．１，１２８．０，１１７．３，８０．０，６６．６，４７．０，４０．３，３０．５，２８．２，２６．４，２３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）３８４．１８９９，　ｆｏｕｎｄ　３８４．１８５７．
（３）化合物７（（Ｓ）－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナール）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077

　アルゴン雰囲気下、化合物６（５．７４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．００Ｍトルエン溶液、４７．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を－５０℃まで昇温し、１時間２０分撹拌した。同温度にて反応溶液にメタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで、無色油状物質を得た。（１．５８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３５％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　９．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
（４）化合物８（（Ｓ）－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078

　化合物７（１．５８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のｔ－ブチルアルコール：水＝２：１（１４ｍＬ）溶液に、２－メチル－２－ブテン（２．３０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１．６９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。次いで亜塩素酸ナトリウム（１．５７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することで、無色油状物質を得た。（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９２％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．３５－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．０９－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）３８１．２０２６，ｆｏｕｎｄ　３８１．２０２０．
（５）化合物９（（Ｓ）－エチル２－（２－（６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）アセテート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079

　化合物８（８１．１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（５６．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６５．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（５９．２μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８１．８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することで、無色固体を得た。（５５．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、５３％）
［α］２５Ｄ－１５．５°（ｃ０．３８，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４７－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．３４（ｍ，１３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７０．８，１６９．７，１５６．５，１５５．７，１３６．７，１２８．５，１２８．０８，１２８．０５，７９．２，６６．６，６０．９，５７．７，４７．６，４４．１，４０．７，３９．３，３２．０，２８．５，２６．７，１４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３９Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋＋Ｈ）４９５．２８１９，　ｆｏｕｎｄ　４９５．２８１６．
（６）化合物例５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080

　アルゴン雰囲気下、化合物９（４４．０ｍｇ、８９．０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．４ｍｇ）を添加し、水素置換を行い、５０℃で３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製すること無く次の反応に用いた。残渣に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒，Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ．Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　５－１０％　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０　ｍｉｎ．流速５ｍＬ／分、２２２ｎｍのＵＶで検出）で精製することにより、無色油状物質を得た。（１９．３ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、２工程、４４％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３５（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２６１．１９２７，　ｆｏｕｎｄ　２６１．１９２６．
［実施例３］
　化合物例９（（Ｓ）－２－（２－（３，６－ジアミノヘキサノイル）－１－エチルヒドラジニル）酢酸）の合成
（１）化合物１１（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル－１－エチルヒドラジニル）アセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081

　実施例２で合成した化合物８（９１．７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（１６７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７３．９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（６６．８μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９２．４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）で精製することで、無色固体を得た。（７１．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、５５％）
［α］２５Ｄ－６．３１°（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．７３（ｓ）　ａｎｄ　７．１５（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．５９－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０５－４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．３４（ｍ，２２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７０．５，１６９．４，１５６．５，１５５．７，１３６．７，１２８．４，１２８．０６，１２８．０３，８２．４，７９．３，６６．５，５７．３，５０．４，４７．５，４０．８，３６．４，３２．０，２８．４，２８．２，２６．６，１２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ４５Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋＋Ｈ）　５３７．３２８８，　ｆｏｕｎｄ　５３７．３３０３．
（２）化合物例９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082

　アルゴン雰囲気下、化合物１１（５５．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．５ｍｇ）を添加し、水素置換を行い、５０℃で３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製すること無く次の反応に用いた。残渣に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒，　Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　：　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ．Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　１０－２０％　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０　ｍｉｎ．　流速５ｍＬ／分、２２２ｎｍのＵＶで検出）で精製することにより、無色油状物質を得た。（２６．７ｍｇ、５６．２μｍｏｌ、２工程、５４％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　３．６５－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７　ａｎｄ　５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２４７．１７７０，　ｆｏｕｎｄ　２４７．１７７７．
［実施例４］
　化合物例７（２－（２－（（Ｓ）－６－アミノ－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）酢酸）の合成
　以下の合成スキームにより化合物例７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（１）化合物１３（（Ｓ）－ベンジル２－（２－（６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）－１－メチルヒドラジニル）アセテート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084

　化合物８（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（１６３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することで、白色固体を得た。（１３９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、５９％）
［α］２５Ｄ－６．４９°（ｃ０．７５，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．７５（ｓ）ａｎｄ７．４２－７．１９（ｍ，ｔｏｔａｌ，１１Ｈ），５．４８－４．７６（ｍ，６Ｈ），４．００－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７０．６，１６９．３，１５６．５，１５５．６，１３６．７，１３５．１，１２８．７１，１２８．６７，１２８．６２，１２８．５１，１２８．４３，１２８．０６，７９．２，６６．６，５８．９，５７．７，４７．５，４４．１，４０．７，３９．３，３２．０，２８．４，２６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ４１Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋＋　Ｈ）５５７．２９７５，　ｆｏｕｎｄ　５５７．２９８５．
（２）化合物１４（（７Ｓ，１０Ｓ）－ベンジル７－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）－１０－イソブチル－３，１４，１４－トリメチル－５，９，１２－トリオキソ－１３－オキサ－３，４，８，１１－テトラアザペンタデカン－１－オエート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085

　化合物１３（６６．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣は精製すること無く、次の反応に用いた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（３５．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（１８．２μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することで、無色固体を得た。（５４．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２工程６８％）
［α］２５Ｄ－２１．５°（ｃ０．６７，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．７９（ｓ）ａｎｄ７．４５－７．２９（ｍ，ｔｏｔａｌ　１１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５－５．００（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．０３－０．７５（ｍ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７２．４，１７０．６，１６９．０，１５６．５８，１５６．５４，１３６．７２，１３５．１６，１２８．７３，１２８．６６，１２８．５２，１２８．４８，１２８．４５，１２８．０４，８０．０，６６．７，６６．６，５７．８，５３．６，４６．１，４４．２，４１．４，４０．７，４０．６，３８．８，３１．４，２８．３，２６．４，２３．９，２２．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ５２Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６７０．３８１６，　ｆｏｕｎｄ　６７０．３８０８．
（３）化合物例７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086

　アルゴン雰囲気下、化合物１４（３１．３ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１ｍｇ）を添加し、水素置換を行い、５０℃で４５分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製すること無く次の反応に用いた。残渣に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒，Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ．Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　１０－１５％　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０ｍｉｎ．流速５ｍＬ／分、２２２ｎｍのＵＶで検出）で精製することにより、白色綿状物質を得た。（１６．１ｍｇ、２８．０μｍｏｌ、２工程、６０％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　４．２３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５　ａｎｄ　５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５ａｎｄ ９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．３５（ｍ，７Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ３２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３４６．２４５４，　ｆｏｕｎｄ　３４６．２４５２．
［実施例５］
　化合物例３（（Ｓ）－２－（２－（３，５－ジアミノペンタノイル）－１－メチルヒドラジニル）酢酸の合成
　以下の合成スキームにより化合物例３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（１）化合物１６（（Ｓ）－２，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート）の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ　（１５．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４５ｍＬ）溶液に、水（３６ｍＬ）を添加し、氷冷下、ヨードベンゼンジアセテート（２３．５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて４時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を減圧留去し、得られた残渣を冷クロロホルムで複数回洗浄し、乾燥させることで、白色粉末を得た（１０．０ｇ）。このものは精製すること無く次の反応に用いた。
　上記粉末（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン：水＝２：１（２２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム（２．０２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた残渣に、氷冷下、１Ｍ塩酸を加えｐＨ１～２にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去することで、黄色油状物質を得た。このものは精製すること無く次の反応に用いた。
　残渣をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、－１５℃にて、Ｎ－メチルモルホリン（５．６３ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（６．６２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、同温度にて５分間撹拌した。反応溶液をろ過、ＴＨＦで洗浄し、得られた母液に氷塩浴中、水素化ホウ素ナトリウム　（２．６０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加し、同温度にて５分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去することで、無色油状物質を得た。このものは精製すること無く次の反応に用いた。
　残渣のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（９．５２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１０．６ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に氷冷下、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、無色油状物質を得た。（７．９７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、４工程、４６％）
［α］２５Ｄ－３８．１°（ｃ１．９７，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５．２１－５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３－４．７８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０ａｎｄ ３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０　ａｎｄ　４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１５６．０，１５５．７，８０．１，７９．４，７１．４，４７．３，３７．３，３６．９，３１．９，２８．４，２８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ３０Ｎ２Ｏ７ＳＮａ（Ｍ＋＋Ｎａ）４０５．１６７１，　ｆｏｕｎｄ　４０５．１６７１．
（２）化合物１７（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノブタン－１，３－ジイルジカルバメート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088

　化合物１６（７．９７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０５ｍＬ）溶液に、１８－クラウン－６（２．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２．７２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて終夜撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、白色固体物質を得た。（４．０８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６２％）
［α］２５Ｄ－６４．１°（ｃ１．１４，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　５．０３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７ａｎｄ ５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１５６．０，１５５．３，１１７．２，８０．４，７９．６，４５．０，３６．９，３４．３，２８．４，２８．３，２３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）３３６．１８９９，　ｆｏｕｎｄ　３３６．１８９６．
（３）化合物１８（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）－１－メチルヒドラジニル）アセテート）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089

　化合物１７（９０．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のエタノール：水＝２：１（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１６２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて７時間３０分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、１Ｍ塩酸を加えｐＨ１～２にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（１９１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８８．２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（７９．８μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。
　１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することで、白色固体を得た。（５１．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２工程３８％）
［α］２５Ｄ－４０．１°（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．９４（ｓ）ａｎｄ７．３８（ｂｒｄ，ｔｏｔａｌ　１Ｈ），５．８３－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．１８（ｍ，２９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１７４．７，１７０．２，１６９．１，１５６．１，８２．４，７９．３，７９．０，５８．２，４５．１，４３．９，３８．９，３７．１，３５．２，２８．４４，２８．３６，２８．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ４２Ｎ４Ｏ７Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）４９７．２９５１，　ｆｏｕｎｄ　４９７．２９５９．
（４）化合物例３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090

　化合物１８（２９．３ｍｇ、６１．９μｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒，Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ．Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　０－５％　ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０ｍｉｎ．流速５ｍＬ／分、２２２ｎｍのＵＶで検出）で精製することにより、無色油状物質を得た。（１４．６ｍｇ、３５．３μｍｏｌ、５７％）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２１９．１４５７，　ｆｏｕｎｄ　２１９．１４５５．
［実施例６］
化合物例１４～１８の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例１４～１８を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（Ａ）化合物２０ａ～２０ｅ
（１）化合物２０ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092

　化合物２０ａは、化合物１３（８２．９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１４と同様の方法にて合成した（白色固体、９２．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２工程８８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ５０Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）７０４．３６５９、ｆｏｕｎｄ　７０４．３６５２．
（２）化合物２０ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093

　化合物２０ｂは、化合物１３（６１．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１４と同様の方法にて合成した（無色固体、３９．３ｍｇ、５４．６μｍｏｌ、２工程５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ５０Ｎ５Ｏ９（Ｍ＋＋Ｈ）７２０．３６０９，ｆｏｕｎｄ　７２０．３５９５．
（３）化合物２０ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094

　化合物２０ｃは、１３（７１．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１４と同様の方法にて合成した（白色固体、７７．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、２工程９２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）６７８．３４７９，ｆｏｕｎｄ　６７８．３４８1
（４）化合物２０ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095

　化合物２０ｄは、化合物１３（５２．０ｍｇ、９３．５μｍｏｌ）を用いて、化合物１４と同様の方法にて合成した（無色固体、５１．７ｍｇ、８４．３μｍｏｌ、２工程９０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４４Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６１４．３１９０，ｆｏｕｎｄ　６１４．３１７５．
（５）化合物２０ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096

　化合物２０ｅは、化合物１３（７９．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１４と同様の方法にて合成した（白色固体、９０．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２工程９５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ８Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）６９２．３６３５，ｆｏｕｎｄ　６９２．３６３８．
（Ｂ）化合物例１４～１８
（１）化合物例１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097

　化合物２０ａ（４３．７ｍｇ、６２．１μｍｏｌ）を用い、化合物例７と同様の方法にて合成した（無色固体、１１．２ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、２工程３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３８０．２２９８，ｆｏｕｎｄ　３８０．２２９０．
（２）化合物例１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098

　化合物２０ｂ（２７．８ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）を用い、化合物例７と同様の方法にて合成した（無色固体、８．２５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、２工程３４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ３０Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）３９６．２２４７，ｆｏｕｎｄ　３９６．２２５８．
（３）化合物例１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099

　化合物２０ｃ（４０．４ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）を用い、化合物例７と同様の方法にて合成した（無色固体、１１．２ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、２工程３３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３３２．２２９８，ｆｏｕｎｄ　３３２．２２８６．
（４）化合物例１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100

　化合物２０ｄ（３０．８ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）を用い、化合物例７と同様の方法にて合成した（無色固体、１２．３ｍｇ、２３．８μｍｏｌ、２工程４７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）２９０．１８２８，ｆｏｕｎｄ　２９０．１８２９．
（５）化合物例１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101

　化合物２０ｅ（４３．１ｍｇ、６４．４μｍｏｌ）を用い、化合物例７と同様の方法にて合成した（無色固体、１７．２ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、２工程４７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ３２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３４６．２４５４，ｆｏｕｎｄ　３４６．２４５９．
［実施例７］
化合物例１９～２０の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例１９～２０を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（Ａ）化合物２２ａ～２２ｂ
（１）化合物２２ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103

　化合物１７（１．０３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のエタノール：水＝２：１（１６ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．８５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、１Ｍ塩酸を加えｐＨ１～２にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（９１２μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することで、白色固体（７７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２工程４６％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ４１Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋＋Ｈ）５０９．２９７５，ｆｏｕｎｄ　５０９．２９８１．
（２）化合物２２ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104

　化合物２２ｂは、化合物１７（１１１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（ｏ－Ｂｒ）（６２．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を用い、化合物２２ａと同様の方法にて合成した（白色固体、７５．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、２工程３６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ７Ｂｒ（Ｍ＋＋Ｈ）５８７．２０８０，ｆｏｕｎｄ　５８７．２０９２．
（Ｂ）化合物例１９～２０
（１）化合物例１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105

　化合物２２ａ（６４．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒：Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ．　Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　１５－４５％ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０ｍｉｎ．　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ　５ｍＬ／ｍｉｎ，ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ａｔ　ＵＶ２２２ｎｍ）で精製することにより、無色固体（３４．６ｍｇ、６４．５μｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４２－７．４０（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）３０９．１９２７，ｆｏｕｎｄ　３０９．１９１５．
（２）化合物例２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106

　化合物２２ｂ（５２．０ｍｇ、８８．５μｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒、Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ．　Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　３０－５０％ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０　ｍｉｎ．　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ　５ｍＬ／ｍｉｎ，ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ａｔ　ＵＶ２２２ｎｍ）で精製することにより、白色粉末（２６．９ｍｇ、４３．９μｍｏｌ、５０％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｂｒ（Ｍ＋＋Ｈ）３８７．１０３２，ｆｏｕｎｄ　３８７．１０３３．
［実施例８］
化合物例２１～２４の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例２１～２４を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（Ａ）化合物２４ａ～２４ｄ
（１）化合物２４ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108

　アルゴン雰囲気下、化合物２２ａ（１０８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．８ｍｇ）を添加し、水素置換を行い、室温で１時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製すること無く次の反応に用いた。残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温にて３－ブロモベンジルアルコール（４７．５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷撹拌下、ＤＭＡＰ（２．５９ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）、ＤＣＣ（４８．１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムで希釈し、ろ過した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することで、白色固体（８４．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２工程　６８％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ７Ｂｒ（Ｍ＋＋Ｈ）５８７．２０８０，ｆｏｕｎｄ　５８７．２０８０．
（２）化合物２４ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109

　化合物２４ｂは、化合物２２ａ（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンジルアルコール（５３．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を用い、化合物２４ａと同様の方法にて合成した（白色固体、７１．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２工程５２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ７Ｂｒ（Ｍ＋＋Ｈ）５８７．２０８０，ｆｏｕｎｄ　５８７．２０７８．
（３）化合物２４ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110

　化合物２４ｃは、化合物２２ａ（９９．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンジルアルコール（３６．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を用い、化合物２４ａと同様の方法にて合成した（白色固体、２８．３ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、２工程２６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５０（ｍ，３Ｈ），５．４０－５．１８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
（４）化合物２４ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111

　化合物２２ａ（１１４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンジルアルコール（３７．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、化合物２４ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５９．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、２工程４９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ４３Ｎ４Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）５３９．３０８１，ｆｏｕｎｄ　５３９．３０７９．
（Ｂ）化合物例２１～２４
（１）化合物例２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112

　化合物２４ａ（４４．９ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）を用い、化合物例２０と同様の方法にて合成した（白色固体、１０．７ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、２３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７０．６０，１６８．８２，１３７．７３，１３１．４９，１３０．９４，１３０．５３，１２７．０３，１２１．９４，６６．２，５８．４，４６．０，４４．３，３５．６，３４．５，２９．８．
（２）化合物例２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113

　化合物２４ｂ（３７．２ｍｇ，６３．３μｍｏｌ）を用い、化合物例２０と同様の方法にて合成した（白色固体、１８．４ｍｇ、２９．９μｍｏｌ、４７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｂｒ（Ｍ＋＋Ｈ）３８７．１０３２，ｆｏｕｎｄ　３８７．１０２４．
（３）化合物例２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114

　化合物２４ｃ（２８．３ｍｇ、５１．１μｍｏｌ）を用い、化合物例２０と同様の方法にて合成した（白色固体、２１．８ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、７３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）３５４．１７７７，ｆｏｕｎｄ　３５４．１７８２．
（４）化合物例２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115

　化合物２４ｄ（３０．４ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）を用い、化合物例２０と同様の方法にて合成した（白色固体、２０．８ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３３９．２０３２，ｆｏｕｎｄ　３３９．２０２５．
［実施例９］
化合物例２５～２８の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例２５～２８を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（Ａ）化合物２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117

　１，３－アセトンジカルボン酸ジメチル（１４．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２８５ｍＬ）に酢酸アンモニウム（２３．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ（２４ｇ）を添加し、室温で５時間３０分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．８６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、メタノール－塩酸溶液をｐＨ３まで添加し、室温で２０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）に溶解させジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷撹拌下、ｐＨ１０付近まで、炭酸ナトリウムを添加した。同温度にて、ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシジカルボネート（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、無色油状物質（２３．３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３９－５．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
（Ｂ）化合物２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118

　化合物２７（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のリン酸緩衝液（ｐＨ８、０．５Ｍ、１００ｍＬ）にアセトン（４ｍＬ）、ｅｓｔｅｒａｓｅ，ｆｒｏｍ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｌｉｖｅｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７０．６ｍｇ、１２００ｕｎｉｔ）を添加し、２５℃にてｐＨ８を維持し、終夜撹拌した。反応溶液に濃塩酸をｐＨ１付近まで加え、ろ過した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。アルゴン雰囲気下、残渣の無水テトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ）に、－７８℃撹拌下にてボラン－テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、５．４２ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、無色油状物質（５８８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
［α］２５Ｄ－２０．７°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３），ｌｉｔ［α］２５Ｄ－２３．９°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
（Ｃ）化合物２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119

　化合物２８（５０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（４２．１μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３１．１μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間分撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、白色固体であるメシル体（５９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０－５．１０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
上記メシル体（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２１９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて終夜撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、無色油状物質（２７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１３－５．０３（ｂｒｄ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
（Ｄ）化合物３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120

　化合物２９（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール－水（２：１、９ｍＬ）混合溶液に氷冷撹拌下、水酸化カリウム（３１０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて、１時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた残渣を氷冷撹拌下、ｐＨ１付近まで１Ｍ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。残渣のＤＭＦ溶液（９ｍＬ）にＰＴＳＡ・Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（１．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５６４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（５１０μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥　（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより、無色油状物質（２４１ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、２工程３３％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ３３Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）４０１．２５１２，ｆｏｕｎｄ　４０１．２５０９．
（Ｅ）化合物３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121

　化合物３０（１３５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．５ｍｇ）を水素雰囲気下で、１時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（５６．０μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ノシルクロリド（８２．２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３５分撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、無色油状物質（１６４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２工程８７％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ３８Ｎ５Ｏ８Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）５６０．２３９０，ｆｏｕｎｄ　５６０．２３８６．
（Ｆ）化合物３２ａ～３２ｄ
（１）化合物３２ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122

　化合物３１（４９．７ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（１４．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロピン（７．２８μＬ、９７．８μｍｏｌ）を室温にて添加し、５０℃で１時間４５分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、無色油状物質（５０．１ｍｇ、８３．９μｍｏｌ、９４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ４０Ｎ５Ｏ９Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）５９８．２５４７，ｆｏｕｎｄ　５９８．２５４３．
（２）化合物３２ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123

　化合物３１（６１．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１－ブロモプロパン（５５．０μＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を用い、化合物３２ａと同様の方法にて合成した（黄色油状物質、６０．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、９１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ４４Ｎ５Ｏ９Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）６０２．２８６０，ｆｏｕｎｄ　６０２．２８４５．
（３）化合物３２ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124

　化合物３１（６０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１－ブロモペンタン（６６．９μＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を用い、化合物３２ａと同様の方法にて合成した（無色油状物質、６２．７ｍｇ、９９．６μｍｏｌ、９２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）６３０．３１７３，　ｆｏｕｎｄ　６３０．３１７４．
（４）化合物３２ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125

　化合物３１（５８．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１２．４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を用い、化合物３２ａと同様の方法にて合成した（無色油状物質、５２．７ｍｇ、８１．２μｍｏｌ、７８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ４４Ｎ５Ｏ９Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）６５０．２８６０，ｆｏｕｎｄ　６５０．２８４２．
（Ｇ）化合物例２５～２８
（１）化合物例２５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126

　化合物３２ａ（３５．８ｍｇ、５９．９μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（４１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、チオフェノール（３０．６μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間１５分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を氷冷撹拌下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧留去後、残渣を水に溶解し、ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を凍結乾燥することで、白色固体（１３．３ｍｇ、２７．４μｍｏｌ、２工程４６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．９６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２５７．１６１４，ｆｏｕｎｄ　２５７．１６１６．
（２）化合物例２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127

　化合物３２ｂ（４３．２ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）を用い、化合物例２５と同様の方法にて合成した（白色固体、１８．７ｍｇ、３８．３μｍｏｌ、２工程５３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２６１．１９２７，ｆｏｕｎｄ　２６１．１９３１．
（３）化合物例２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128

　化合物３３ｃ（３９．２ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）を用い、化合物例２５と同様の方法にて合成した（白色固体、１１．４ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、２工程３５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）２８９．２２４０，ｆｏｕｎｄ　２８９．２２３８．
（４）化合物例２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129

　化合物３３ｄ（３５．２ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）を用い、化合物例２５と同様の方法にて合成した（白色固体、９．２３ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、２工程３２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４９－７．４３（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋＋Ｈ）３０９．１９２７，　ｆｏｕｎｄ　３０９．１９２０．
［実施例１０］
　化合物例２９～３１の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例２９～３１を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
（Ａ）化合物３４ａ～３４ｃ
（１）化合物３４ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131

　化合物３０（５４．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．４９ｍｇ）を水素雰囲気下で、１時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。残渣のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮ－Ｂｏｃ－グリシン（２６．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２３．１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（２２．８μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより、無色油状物質（５７．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２工程７９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ４６Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）５３２．３３４６，ｆｏｕｎｄ　５３２．３３２９．
（２）化合物３４ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132

　化合物３０（５５．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－γ－アミノ酪酸（３０．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、化合物３４ａと同様の方法にて合成した（白色固体、６４．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、２工程８３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ５０Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋　Ｈ）５６０．３６５９，　ｆｏｕｎｄ　５６０．３６４６．
（３）化合物３４ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133

　化合物３０（４８．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ε－アミノカプロン酸（３０．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を用い、化合物３４ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５２．５ｍｇ、８９．４μｍｏｌ、２工程７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ５４Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）５８８．３９７２，ｆｏｕｎｄ　５８８．３９７９．
（Ｂ）化合物例２９～３１
（１）化合物例２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134

　化合物３４ａ（３３．７ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）に氷冷撹拌下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧留去後、残渣を水に溶解し、ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を凍結乾燥することで、無色固体（１３．９ｍｇ、２７．５μｍｏｌ、４３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１０Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）２７６．１６７２，ｆｏｕｎｄ　２７６．１６６６．
（２）化合物例３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135

　化合物３４ｂ（３２．４ｍｇ、５７．９μｍｏｌ）を用い、化合物例２９と同様の方法にて合成した（無色固体、１７．３ｍｇ、３２．５μｍｏｌ、５６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．６６－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２６Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３０４．１９８５，ｆｏｕｎｄ　３０４．１９８２．
（３）化合物例３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136

　化合物３４ｃ（３３．３ｍｇ、５６．７μｍｏｌ）を用い、化合物例２９と同様の方法にて合成した（無色固体、１７．５ｍｇ、３１．２μｍｏｌ、５５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３３２．２２９８，ｆｏｕｎｄ　３３２．２２８９．
［実施例１１］
　化合物例３２の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例３２を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（１）化合物３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138

　化合物３０（５３．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．３６ｍｇ）を水素雰囲気下で、２時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。残渣のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（２２．３μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１１．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、無色油状物質（４３．１ｍｇ、９５．３μｍｏｌ、２工程７１％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ３７Ｎ４Ｏ７Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）４５３．２３８３，ｆｏｕｎｄ　４５３．２３９０．
（２）化合物例３２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139

　化合物３６（２２．１ｍｇ、４８．９μｍｏｌ）に氷冷撹拌下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧留去後、残渣を水に溶解し、ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を凍結乾燥することで、白色固体（９．８６ｍｇ、２４．０μｍｏｌ、４９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ２１Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋＋Ｈ）２９７．１２３３，ｆｏｕｎｄ　２９７．１２２１．
［実施例１２］
　化合物例３３～４６の合成：
　以下の合成スキームにより化合物例３３～４６を合成した。尚、スキーム中、構造式の下に付した番号は化合物の番号を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（Ａ）化合物３８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141

　化合物２９（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（１４３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を用い、化合物３０と同様の方法にて合成した（無色油状物質、１２７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、２工程７９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）４５７．２１７５，ｆｏｕｎｄ　４５７．２１７５．
（Ｂ）化合物３９ａ～３９ｎ
（１）化合物３９ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142

　化合物３８（５３．６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣は精製すること無く、次の反応に用いた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（６５．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３７．８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下、トリエチルアミン（３４．２μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜撹拌した。１０％クエン酸水溶液に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、母液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することで、白色固体（６８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、２工程９６％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ４０Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）５８２．３０４０，ｆｏｕｎｄ　５８２．３０３０．
（２）化合物３９ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143

　化合物３８（４２．８ｍｇ、９８．６μｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、４９．５ｍｇ、８２．９μｍｏｌ、２工程８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ７Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）６２０．２８０９，ｆｏｕｎｄ　６２０．２８１１．
（３）化合物３９ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144

　化合物３８（４４．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５３．２ｍｇ、９９．８μｍｏｌ、２工程９８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ４０Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）５３４．３０４０，ｆｏｕｎｄ　５３４．３０２９．
（４）化合物３９ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145

　化合物３８（１０９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（黄色油状物質、３８．０ｍｇ、７５．２μｍｏｌ、２工程１８％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
（５）化合物３９ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146

　化合物３８（４６．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（黄色油状物質、４２．７ｍｇ、８９．７μｍｏｌ、２工程８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ３４Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）４９２．２５７１，ｆｏｕｎｄ　４９２．２５７６．
（６）化合物３９ｆの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147

　化合物３８（５２．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５８．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、２工程８８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ４２Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）５４８．３１９７，ｆｏｕｎｄ　５４８．３２０１．
（７）化合物３９ｇの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148

　化合物３８（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、３０．０ｍｇ、４８．４μｍｏｌ、２工程４２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．８８－５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９－５．１０（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）
（８）化合物３９ｈの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149

　化合物３８（５０．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、２５．９ｍｇ、４０．８μｍｏｌ、２工程３５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．４２－５．０１（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
（９）化合物３９ｉの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150

　化合物３８（５１．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、７４．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２工程９７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ４９Ｎ８Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６４９．３６７３，　ｆｏｕｎｄ　６４９．３６７９．
（１０）化合物３９ｊの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151

　化合物３８（５０．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（黄色固体、７２．３ｍｇ、０．１０９ｍｏｌ、２工程９３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ５１Ｎ８Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６６３．３８３０，ｆｏｕｎｄ　６６３．３８２３．
（１１）化合物３９ｋの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152

　化合物３８（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、４１．０ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、２工程６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３７Ｎ８Ｏ７（Ｍ＋＋Ｈ）５４９．２７８５，ｆｏｕｎｄ　５４９．２７８５．
（１２）化合物３９ｌの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153

　化合物３８（５０．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、４７．９ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、２工程６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６４０．３０９５，ｆｏｕｎｄ　６４０．３０９９．
（１３）化合物３９ｍの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154

　化合物３８（５０．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５４．９ｍｇ、９７．６μｍｏｌ、２工程８３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０２－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４５－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
（１４）化合物３９ｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155

　化合物３８（５２．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９ａと同様の方法にて合成した（白色固体、５４．７ｍｇ、８６．１μｍｏｌ、２工程７１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ８（Ｍ＋＋Ｈ）６５４．３２５１，ｆｏｕｎｄ　６５４．３２６２．
（Ｃ）化合物例３３～４６
（１）化合物例３３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156

　アルゴン雰囲気下、化合物３９ａ（４２．４ｍｇ、７２．９μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．２ｍｇ）を添加し、水素置換を行い、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製すること無く次の反応に用いた。残渣に氷冷下、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（溶媒、Ｈ２Ｏ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ．　Ａ　ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｏｆ　１０－１５％ＣＨ３ＣＮ　ｉｎ　０．１％ＴＦＡ　ｏｖｅｒ　４０ｍｉｎ．　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ　５ｍＬ／ｍｉｎ，ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ａｔ　ＵＶ２２２ｎｍ）で精製することにより、白色固体（１０．４ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、２工程２４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３６６．２１４１，ｆｏｕｎｄ　３６６．２１４１．
（２）化合物例３４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157

　化合物３９ｂ（３０．０ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（白色固体、５．１２ｍｇ、８．９５μｍｏｌ、２工程１６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ２８Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）３８２．２０９０，ｆｏｕｎｄ　３８２．２０８９．
（３）化合物例３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158

　化合物３９ｃ（３３．４ｍｇ、６２．６μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、４．０７ｍｇ、７．４７μｍｏｌ、２工程１２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３１８．２１４１，ｆｏｕｎｄ　３１８．２１４２．
（４）化合物例３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159

　化合物３９ｄ（２９．８ｍｇ、５８．９μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、１１．２ｍｇ、２１．６μｍｏｌ、２工程３８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）２９０．１８２８，ｆｏｕｎｄ　２９０．１８１９．
（５）化合物例３７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160

　化合物３９ｅ（２４．７ｍｇ、５１．９μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（緑色固体、７．５０ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、２工程２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１０Ｈ２２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）２７６．１６７２，ｆｏｕｎｄ　２７６．１６７５．
（６）化合物例３８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161

　化合物３９ｆ（３２．０ｍｇ、５８．５μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、１３．４ｍｇ、２３．９μｍｏｌ、２工程４１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３３２．２２９８，ｆｏｕｎｄ　３３２．２２９１．
（７）化合物例３９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162

　化合物３９ｇ（３０．０ｍｇ、４８．４μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、９．２０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、２工程２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ２５Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３０５．１９３７，ｆｏｕｎｄ　３０５．１９３０．
（８）化合物例４０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163

　化合物３９ｈ（２５．９ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、４．９６ｍｇ、７．５１μｍｏｌ、２工程１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２７Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３１９．２０９４，ｆｏｕｎｄ　３１９．２０８５．
（９）化合物例４１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164

　化合物３９ｉ（４４．６ｍｇ、６８．８μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、３．３５ｍｇ、４．９７μｍｏｌ、２工程７．２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２９Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３３３．２２５０，ｆｏｕｎｄ　３３３．２２３８．
（１０）化合物例４２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165

　化合物３９ｊ（５７．８ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、１１．８９ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、２工程２０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ３１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋＋Ｈ）３４７．２４０７，ｆｏｕｎｄ　３４７．２４０８．
（１１）化合物例４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166

　化合物３９ｋ（３４．６ｍｇ、６３．１μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、１０．６４ｍｇ、１９．０μｍｏｌ、２工程３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２５Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）３３３．１８８６，ｆｏｕｎｄ　３３３．１８８０．
（１２）化合物例４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167

　化合物３９ｌ（３４．４ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（緑色固体、９．５６ｍｇ、１７．０μｍｏｌ、２工程３２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２４Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）３３４．１７２７，ｆｏｕｎｄ　３３４．１７２４．
（１３）化合物例４５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168

　化合物３９ｍ（４８．２ｍｇ、８５．７μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（黄色固体、２０．５ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、２工程４２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２７Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋＋Ｈ）３４７．２０４３，ｆｏｕｎｄ　３４７．２０４０．
（１４）化合物例４６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169

　化合物３９ｎ（４４．８ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）を用い、化合物例３３と同様の方法にて合成した（緑色固体、１８．５５ｍｇ、３２．３μｍｏｌ、２工程４６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ２６Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋＋Ｈ）３４８．１８８３，ｆｏｕｎｄ　３４８．１８７３．
Ｂ．リードスルー活性の測定
［実施例１３］
ｉｎ－ｖｉｔｒｏ評価
（１）細胞培養
　Ａｆｒｉｃａｎ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍｏｎｋｅｙ　ＳＶ４０－ｔｒａｎｓｆ’ｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ（ＣＯＳ－７）を、ファルコン社製セルカルチャーディッシュ１００ｘ２０ｍｍに播種し、３７℃、５％ＣＯ２中で培養した。培養液として、和光純薬工業株式会社製Ｄ－ＭＥＭ（高グルコース、Ｌ－グルタミン、フェノールレッド含有）、５００ｍＬにウシ胎児血清（ＦＢＳ）５０ｍＬを添加し、１０％ＦＢＳに調製したものを用いた。（以下、培養液とする。）
（２）リードスルー活性評価
　以後、表記するＲｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ，５ｘ、Ａｓｓａｙ　２ｘ　ｂｕｆｆｅｒ、１ＭＮａ２ＣＯ３および検量線作成に用いるスタンダードは、Ｐｒｏｍｅｇａ社製β－Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｗｉｔｈ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒに含まれているものである。
　Ｃｏｒｎｉｎｇ社製　細胞培養用平底９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ（登録商標）３５９６）にＣＯＳ－７細胞（８．０ｘ１０３個／１ウェル）を１００μＬずつ連続分注で播種し、３７℃にて１５～１６時間インキュベートした。
　レポーター遺伝子（β－ガラクトシダーゼ遺伝子とルシフェラーゼ遺伝子とを連結し、その繋ぎ目に未熟終止コドン（ＴＧＡ）を挿入したコンストラクト）１．３２μＬ（２μｇ）、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ　１Ｘ）１００μＬ、Ｒｏｃｈｅ社製ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ　４μＬの比率にて調製したＤＮＡ溶液を１ウェルに４μＬずつ、液中で添加し、３７℃にて１０～１１時間インキュベートした。
　培養液を全て吸い取り、評価する化合物を培養液で２００μＭに調製し、１ウェル当たり２００μＬずつ連続分注にて添加した。１００μＭ、５０μＭも同様に調製し、２００μＬずつ連続分注にて添加した。添加後３７℃にて４８時間インキュベートした。
　４８時間が経過した後、ウェル中の培養液を全て吸い取り、ＰＢＳで２回洗浄した。続いて、Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ，５ｘをｍｉｌｌｉＱにて希釈し、Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ，１ｘに調製した溶液を１００μＬずつ連続分注で添加後、１５分間室温で静置した。その後、ウェルごとに内容物を回収し、全量をサーモフィッシャーサイエンティフィック社製Ｎｕｎｃマイクロウェルプレート（Ｖ底）に移し替え、遠心分離（１８００回転、１５分間）を行った。このライセート８５μＬをサーモフィッシャーサイエンティフィック社製Ｎｕｎｃローバインディングプレート、９６ウェルプレート（平底）クリアに移し替えた。
＜β－ガラクトシダーゼ活性評価＞
　サーモフィッシャーサイエンティフィック社製Ｎｕｎｃローバインディングプレート、９６ウェルプレート（平底）クリアを用い、１ウェルあたりＲｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ，１ｘを連続分注にて３０μＬ添加後、回収したライセート２０μＬを添加し５０μＬとした。また別に、検量線作成に必要なスタンダードをＰｒｏｍｅｇａ社製β－Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｗｉｔｈ　Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒのプロトコールに従い、０、１、２、３、４、５ｍＵとなるようにそれぞれ添加した。これらウェルにＡｓｓａｙ　２ｘ　ｂｕｆｆｅｒ　を５０μＬずつ添加し、室温にて２５分インキュベートした。反応停止液である１ＭＮａ２ＣＯ３を１５０μＬずつ添加し、直ちにテカン社製　吸光／蛍光マイクロプレートリーダーＴＥＣＡＮ　ＳＡＦＩＲＥを用いて発光強度（４２０ｎｍ，ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　０ｎｍ）を測定した。スタンダードの吸光度から検量線を作成し、この検量線に従い、吸光度をｍＵに換算することで活性値とした。
＜ルシフェラーゼ活性評価＞
　Ｃｏｒｎｉｎｇ社製９６ウェルホワイトプレート（ｃｏｓｔａｒ（登録商標）３９１２）に回収したライセートを５０μＬずつ添加し、東洋インキ社製ピッカジーン（登録商標）を１００μＬ添加後、室温にて５分インキュベートした。５分後、ベルトールドジャパン社製ベルトールドルミノメーター　マイクロルーマットプラスＬＢ９６Ｖ型にて、発光強度を測定した。
＜リードスルー効率の算出＞
　前記測定したルシフェラーゼ活性をβ－ガラクトシダーゼ活性で割った値とした。
　実施例１で合成した化合物例２、実施例５で合成した化合物例３、及び別途同様の方法で合成した化合物例１及び化合物例４を用いて、リードスルー活性を評価した。その結果を図１に示す。図１から、化合物例１～４は、ネガマイシンと同様にリードスルー活性を有しており、とりわけ、化合物例３は顕著に高いリードスルー効率を示すことが分かる。
　次に、化合物例２の末端カルボキシル基をエステル化した化合物例５、及び化合物例２の３位にＮ－結合アミノ酸基を導入した化合物例７について、リードスルー活性を評価した。これら化合物と、化合物例２、化合物例３、及びネガマイシンのリードスルー活性を評価し、その結果を図２に示す。図２から、化合物例２、３、５及び７は、ネガマイシンに比べても顕著に高いリードスルー効率を有することが示される。
　更に、一般式（３）に含まれる化合物例３、及びその３位にＮ－結合アミノ酸基を導入した化合物例１２について、リードスルー活性を評価した。図３から、化合物例２に対して主鎖の炭素数が少ないこれら化合物も、ネガマイシンと同等以上のリードスルー効率を有することが示される。
［実施例１４］
　実施例６～実施例１２で得た化合物例１４～４６について、実施例１３と同様の方法によりリードスルー活性を評価した。その結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170

　ネガマイシンについて同様の条件で評価したところ、リードスルー活性は１．５３±０．０４であった。表１で示す通り、本発明の化合物例はいずれもネガマイシンと同等程度あるいはそれ以上のリードスルー活性を有する。
［実施例１５］
ｉｎ－ｖｉｖｏでの評価
　国際公開第ＷＯ２００８／００４６１０号パンフレットに記載の方法で、レポーター遺伝子として、ルシフェラーゼ遺伝子とβガラクトシダーゼ遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作出した。
　作出したトランスジェニックマウスに、実施例１で合成した化合物例２の生理食塩水溶液を、２４時間毎に７日間連日腹部皮下に投与した。８日目にマウスの大腿直筋と腓腹・ヒラメ筋を摘出し、眼科用ハサミで細片化した後，湿重量の３倍量のＲｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，米国）を加え、ヒスコトロン（日音理科器械製作所）により組織を破壊した。一晩凍結し融解後、遠心上清を９６穴プレートに入れ、Ｂｅｔａ－Ｇｌｏ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，米国）によりβ－ガラクトシダーゼ活性を測定し、さらに、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，米国）によりルシフェラーゼ活性を測定した。測定にはルミノメータ（ＡＴＴＯ）を用いた。β－ガラクトシダーゼ活性値でルシフェラーゼ活性値を割り、１０４を掛けた値をリードスルー効率とした。
　図４にゲンタマイシン、５－エピ－ネガマイシン並びに本発明の化合物例２のリードススルー活性の測定の結果を示す。本発明の化合物例２は、リードスルー活性が認められ、ゲンタマイシン、５－エピ－ネガマイシンと比較しても高いリードスルー活性を有していた。

Claims (11)

  1. 　下記の一般式（１）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ6－Ｃ10のアルアルキル基、Ｃ6－Ｃ10のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
    Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
    Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
    Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基又はＣ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり；
    ｎは、０～３の整数である。）
    で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物。
  2. 　下記の一般式（３）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、請求項１で定義された通りである。）
  3. 　ＸのＮ－結合アミノ酸残基が、α－アミノ酸、β－アミノ酸から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物。
  4. 　下記の一般式（５）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１で定義された通りである。）
  5. 　Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり、当該アミノ酸残基は、以下の式（２）で表される、請求項１又は４に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    （式中、Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり、これらの置換基が有することができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基又はアミド基であり；
    Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
    Ｒ９及びＲ１０はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
    ｍは、０～４の整数である。）
  6. 　ＸのＮ－結合アミノ酸残基は以下の式（４）で表される、請求項１、４～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩もしくは溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    （式中、Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ１２は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基又はＣ６－Ｃ１０のアルアルケニル基であり、これらの置換基が有することができる置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基又はアミド基であり；
    Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ８及びＲ９はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している３～６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく（例えば、オキサゾリシン）、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
    ｐは、０～３の整数である。）
  7. 　下記の一般式（１）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、スルホニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、
    Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく、
    Ｒ１及びＲ２はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成したアミド結合を介して導入されるアミノ酸残基であり；
    Ｘは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ－結合アミノ酸残基、又は置換基を有するアミノ基を含むＣ１－Ｃ６アルキル基であり、当該アミノ基の置換基は、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基又はＣ２－Ｃ４アルキニル基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するアルキル基であり；Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基、環状アミン又はグアニジル基であり、Ｒ５及びＲ６はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎを介して結合している５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成していてもよく、環構成員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、さらに該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０のアルアルケニル基で置換されていてもよく； 
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換又は無置換のアルアルキル基、Ｃ3－Ｃ７シクロアルキル基であり、置換アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６のアシル基、またはアルキル基で修飾されたアミノ基、スルホン酸基であり；
    ｎは、０～３の整数である。）
    で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  8. 　下記の一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項７で定義された通りである。）
    で表される化合物又はその塩もしくは溶媒和物を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　ナンセンス変異に起因した疾患の治療又は予防に用いる請求項７又は８に記載の医薬組成物。
  10. 　ナンセンス変異に起因した疾患が、筋ジストロフィー、デシャンヌ型筋ジストロフィー、乳児神経セロイドリポフスチン沈着症、多発性硬化症、アルツハイマー病、テイ－サックス病、神経組織変性、パーキンソン病、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病、関節炎、血友病、ヴォンヴィレブラント病、毛細管拡張性運動失調、β-サラセミア、腎結石、骨形成不全、肝硬変、神経繊維腫症、水疱性疾患、ライソゾーム性蓄積症、ハーラー疾患、家族性高コレステロール血症、小脳運動失調、結節性硬化症、免疫不全、腎臓病、肺疾患、嚢胞性繊維症、家族性コレステロール血症、色素性網膜症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満、ニーマン－ピック病及びマルファン症候群からなる群から選択される疾患である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　ナンセンス変異に起因した疾患が、筋ジストロフィー、嚢胞性繊維症、ハーラー疾患及び乳児神経セロイドリポフスチン沈着症からなる群から選択される疾患である請求項１０に記載の医薬組成物。
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