JP6409573B2 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIa)で示される基を表し、かつ、R4が炭素数2〜6のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基を表す化合物(Ia−a)は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物(IIa−a)と化合物(III)とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
(工程1)
化合物(Ia−b)は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物(IIa−b)と化合物(III)とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIa)で示される基であり、かつ、R4が水素原子である化合物(Ia−c)は、化合物(Ia−b)の脱保護により得られる。
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIa)で示される基であり、かつ、R4が炭素数2〜6のアルキルカルボニル基である化合物(Ia−d)は、例えば、塩基存在下、化合物(Ia−c)と炭素数2〜6のカルボン酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤とを反応させることにより得られる。
化合物(Ia−a)、(Ia−b)、(Ia−c)及び(Ia−d)の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物(Ia−a)、(Ia−b)、(Ia−c)又は(Ia−d)と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
2−1.化合物(IIa−a)の製造方法:
(工程4)
化合物(VIA)は、化合物(IVA)と化合物(VA)との還元的アミノ化反応により得られる。
化合物(IIa−a)は、化合物(VIA)の脱保護により得られる。
化合物(IIa−b)は、化合物(VIIIA)の脱保護により得られる。
(工程8)
化合物(X)は、化合物(IX)の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬(LI)を作用させるアルキル化反応により得られる。
化合物(XI)は、化合物(X)の塩基による脱プロトン化後にホルミル基導入試薬を作用させるホルミル化反応により得られる。
化合物(XI)は、化合物(XII)の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬(LI)を作用させるアルキル化反応により得られる。
化合物(XIII)は、化合物(XI)のオレフィン化反応により得られる。
(工程12)
化合物(III)のうち、R2が水素原子である化合物(IIIa)は、化合物(XIV)の加水分解反応により得られる。
(工程14)
化合物(XVI)は、化合物(XV)の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬(LI)を作用させるアルキル化反応により得られる。
化合物(XVI)は、化合物(XVII)の酸化反応により得られる。
化合物(XVIII)は、化合物(XVI)のオレフィン化反応により得られる。
化合物(XIX)は、化合物(XVIII)に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
化合物(III)は、化合物(XIX)の加水分解反応により得られる。
化合物(XIII)は、化合物(XX)の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬(LI)を作用させるアルキル化反応により得られる。
化合物(XXIII)は、化合物(XXII)のオレフィン化反応により得られる。
化合物(XVIII)は、化合物(XXIII)の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬(LI)を作用させるアルキル化反応により得られる。
7−1.化合物(Ib−a)の製造方法:
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIb)で示される基を表し、かつ、R4が炭素数2〜6のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基を表す化合物(Ib−a)は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物(IIb−a)と化合物(III)とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
(工程24)
化合物(Ib−b)は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物(IIb−b)と化合物(III)とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIb)で示される基であり、かつ、R4が水素原子である化合物(Ib−c)は、化合物(Ib−b)の脱保護により得られる。
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIb)で示される基であり、かつ、R4が炭素数2〜6のアルキルカルボニル基である化合物(Ib−d)は、例えば、塩基存在下、化合物(Ib−c)と炭素数2〜6のカルボン酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤とを反応させることにより得られる。
化合物(Ib−a)、(Ib−b)、(Ib−c)及び(Ib−d)の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物(Ib−a)、(Ib−b)、(Ib−c)又は(Ib−d)と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
8−1.化合物(IIb−a)の製造方法:
(工程27)
化合物(VIB)は、化合物(IVB)と化合物(VB)との還元的アミノ化反応により得られる。
化合物(IIb−a)は、化合物(VIB)の脱保護により得られる。
(工程29)
化合物(XXV1)は、化合物(XXIV)と化合物(XXV)との還元的アミノ化反応により得られる。
(工程30)
化合物(VIB)は、化合物(XXVI)と化合物(XXVII)との還元的アミノ化反応により得られる。
(工程31)
化合物(VIIIB)は、化合物(IVB)と化合物(VIIB)との還元的アミノ化反応により得られる。
化合物(IIb−b)は、化合物(VIIIB)の脱保護により得られる。
9−1.化合物(Ic)の製造方法:
環状アミン誘導体(I)のうち、Aが一般式(IIc)で示される基を表す化合物(Ic)は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物(IIc−a)と化合物(III)とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
化合物(Ic)の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物(Ic)と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
化合物(IIc−a)は、化合物(VIC)の脱保護により得られる。
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.05 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.90-3.03 (5H, m), 3.82 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.01-4.05 (3H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 409 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.81-1.83 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.46(11H, m), 1.71-1.80(2H, m), 2.19-2.23(3H, m), 2.47-2.60(4H, m), 2.88-3.00(5H, m), 3.12-3.20(2H, m), 3.62(3H, s), 4.00-4.08(1H, m), 4.62-4.70(1H, m), 4.91-4.98(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.46(2H, m), 1.64-1.85(2H, m), 2.20(3H, m), 2.43-2.60(4H, m), 2.68-2.74(2H, m), 2.86-3.00(5H, m), 3.60(3H, s), 3.96-4.06(1H, m), 4.60-4.68(1H, m), 6.77(1H, brs), 6.88(1H, brs).
ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.50 (4H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.34 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.45-2.65(6H, m), 3.13 (2H, d, J=12.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 3.53-3.63 (6H, m), 3.15 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.15 (1H, tt, J=10.0, 3.6 Hz), 2.29 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.15 (1H, tt, J=10.0, 3.6 Hz), 2.29 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.14 (2H, brs).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 9.79-9.91 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 183 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.28-7.45 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14-7.23(2H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.28(2H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.44(3H, s), 2.54-2.62(1H, m), 2.72-2.81(1H, m), 2.88-3.00(4H, m), 3.03-3.13(1H, m), 3.62(3H, s), 3.90-3.98(1H, m), 4.41-4.49(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 251 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.40-1.68(2H, m), 2.13-2.26(2H, m), 2.72-2.80(4H, m), 3.01-3.08(2H, m), 3.15-3.26(3H, m), 3.33-3.43(1H, m), 3.82(3H, s), 4.01-4.13(1H, m), 4.43-4.52(1H, m), 7.28-7.34(2H, m).
ESI-MS: 3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−(4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンとして: m/z= 251 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.43-1.72(4H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.52-2.93(8H, m), 3.00-3.14(1H, m), 3.59-3.61(3H, m), 3.96-4.05(1H, m), 4.47-4.60(2H, m), 6.74-6.78(1H, m), 6.87-6.90(1H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.55-1.85(4H, m), 2.08-2.19(3H, m), 2.66-2.89(4H, m), 2.98-3.05(2H, m), 3.13-3.25(3H, m), 3.80(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.38-4.53(2H, m), 7.27-7.30(2H, m).
ESI-MS: N−メチル−N−(1−(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドとして: m/z= 293 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.42(2H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.97 (3H, s), 2.21(3H, m), 2.46-2.62(4H, m), 2.87-3.01(5H, m), 3.25-3.32(2H, m), 3.61(3H, s), 4.00-4.08(1H, m), 4.63-4.72(1H, m), 5.97-6.05(1H, m), 6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.90(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.85(2H, m), 2.04(3H, s), 2.07-2.20(2H, m), 2.70-2.80(1H, m), 2.88(3H, s), 3.02-3.10(2H, m), 3.18-3.30(4H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.84(3H, s), 4.10-4.18(1H, m), 7.31-7.35(2H, m), 7.52-7.60(1H, m).
ESI-MS: N−(2−(メチル(1−(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)エチル)アセトアミドとして: m/z= 336 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.28(2H, m), 1.79-1.89(2H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.85-3.10(6H, m), 3.62(3H, s), 3.90-3.98(1H, m), 4.45-4.54(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 237 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.46-1.69 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.20-3.25 (3H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.02-4.06 (1H, m), 4.43-4.46 (2H, m), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: 1−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オンとして: m/z= 237 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.34(2H, m), 1.88-2.02(4H, m), 2.07-2.20(1H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.82-3.02(4H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.60(3H, s), 3.88-4.02(2H, m), 4.45-4.55(1H, m), 5.68-5.82(1H, m), 6.77(1H, d, J=1.2Hz), 6.87(1H, d, J=1.2Hz).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30-1.50(2H, m), 1.85-1.99(5H, m), 2.83-2.94(1H, m), 2.97-3.06(2H, m), 3.17-3.30(3H, m), 3.79-3.93(5H, m), 4.17-4.27(1H, m), 7.27-7.33(2H, m).
ESI-MS: N−(1−(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドとして: m/z= 279 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.41 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.26-2.36 (7H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.95-3.03 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.51-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.05-3.08 (2H, m), 3.16-3.30 (3H, m), 3.52 (2H, tt, J=12.0, 4.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m).
ESI-MS: 1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オンとして:m/z= 295 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.99-3.02 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.39 (2H, s).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として:m/z= 307 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.34 (1H, tt, J=11.0, 3.8 Hz) 2.56-2.63 (1H, m), 2.92-3.05 (7H, m), 3.98-4.04 (3H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.55-1.81 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.06-3.31 (5H, m), 3.50-3.60 (3H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 4.61 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.44-7.51 (2H, m).
ESI-MS: 3−(1−(2−(アミノエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンとして:m/z= 294 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.45 (5H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.48-2.63 (4H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (3H, m), 1.33-1.65 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.25-2.70 (6H, m), 2.72-2.80 (3H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 4.76-4.83 (2H, m), 6.74-6.85 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.28-1.35 (3H, m), 1.54-1.82 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.68-2.81 (4H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.35-7.38 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(エチルメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.43 (5H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.47-2.58 (4H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.88-3.00 (6H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m),6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.25-1.36 (9H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m),3.60-3.70 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 5.17 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸エチルとして: m/z=365 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.56-1.86 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.12-3.28 (10H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.42-7.47 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.27-1.34 (6H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.33-7.36 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (4H, m), 1.54-1.63 (4H, m), 1.7-1.86 (2H, m), 2.40-2.58 (6H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 2.91 (4H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.35-1.90 (8H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.55 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.30 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.48 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.26-1.72 (6H, m), 1.83 (2H, d, J=14.4 Hz), 2.02 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.57 (1H, t, J=12.8 Hz), 2.83-2.95 (4H, m), 2.97-3.14 (3H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.27 (2H, s).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: 349 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J=10.8, 3.6 Hz), 2.53 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.59 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.44 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 1.57 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 2.11 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.58 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.98-3.17 (5H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.68 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21(1H, d, 1.6 Hz).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.36-2.64 (10H, m), 2.91 (4H, s), 2.95-3.03 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 392 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.26(1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.36(1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.91(2H, t, J=13.2 Hz), 2.55(1H, t, 12.4 Hz), 2.60-3.30(9H, m), 2.70(1H, s), 2.83(2H, t, J=6.8 Hz), 3.04(2H, t, J=6.8 Hz), 3.82-3.89(1H, m), 4.27-4.36 (1H, s), 4.66(2H, s), 7.19(1H, d, J=1.6 Hz), 7.21(1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: 364 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2), 4.45-4.67 (1H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (5H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: 2−(2−(3−((R)−3−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸として: 309 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.71-1.84 (1H, m), 2.09-2.28 (7H, m), 2.61-2.96 (5H, m), 3.02-3.46 (2H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.72-4.77 (2H, m), 6.81-6.82 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.95-2.18 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.67-2.90 (8H, m), 3.05-3.11 (2H, m),3.29-3.67 (3H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.22-7.26 (2H, m).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.48-1.72 (11H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.90-3.25 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチルとして: m/z= 365 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.33 (1H, tt, J=11.1, 3.5 Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=0.7 Hz).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.77 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.16-3.25 (3H, m), 3.52 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.08-4.11 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.41-7.42 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸メチルとして:m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.42 (5H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.24-2.36 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.89-3.04 (5H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53-4.62 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.96-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.73 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.98-3.05 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.47-4.53 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸エチルとして: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.40-1.67 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.88 (8H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.54-4.64 (3H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 307 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.22-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.23-2.34 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.51-4.61 (1H, m), 6.72-6.76 (2H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 6.94-6.95 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (4H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.39-7.43 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸プロピルとして: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.38 (8H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.69 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.08-5.18 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸イソプロピルとして: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70-0.78 (4H, m), 1.25-1.45 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.78-0.85 (4H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.68-2.90 (7H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.38-7.45 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸シクロプロピルとして: m/z= 349 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.42 (4H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.22-2.34 (7H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.95-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.26-7.38 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸ブチルとして: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.89 (6H, m), 1.20-1.36 (2H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 2.22-2.34 (7H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.86-3.00 (5H, m), 3.88-3.98 (3H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.88-0.94 (6H, m), 1.52-1.77 (2H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.12-3.28 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.32-4.42 (3H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸イソブチルとして: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.23-0.29 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 1.05-1.16 (1H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.20-2.34 (7H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.87-3.02 (5H, m), 3.93-4.00 (3H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.30-0.35 (2H, m), 0.58-0.65 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.52-1.75 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 4.05-4.12 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.39-7.41 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸シクロプロピルメチルとして: m/z= 363 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.23-2.35 (7H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.0 Hz). 1.50-1.76 (4H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.80-2.90 (7H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.37-7.42 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸sec−ブチルとして: m/z= 365 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.23-1.43 (12H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84-0.89 (3H, m), 1.14-1.37 (10H, m), 1.54-1.76 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.05 (2H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).
ESI-MS: 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸オクチルとして: m/z= 421 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.42 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.24-2.40 (7H, m), 2.50-2.64 (1H, m), 2.83-3.03 (9H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 4.98-5.03 (2H, m), 6.82-7.02 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 425 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30-1.62 (2H, m), 1.94-2.16 (4H, m), 2.58-2.78 (7H, m), 2.87-3.15 (7H, m), 3.25-3.50 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m).
ESI-MS: 2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセテートとして: m/z= 425 (M+H)+.
−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトキシ)メチルピバレートの合成:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.45 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.22-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 5.81 (2H, s), 6.81 (1H, brs), 6.97 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 423 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.44 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.20-2.42 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.86-3.04 (5H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.44 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.78-3.05 (12H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.79 (2H, m), 4.90-4.94 (2H, m), 6.86-6.88 (1H, m), 6.94-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.78 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 2.85-3.05 (14H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.36 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m).
ESI-MS: 2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル 2−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセテートとして: m/z= 394 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.38 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.22-2.36 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.2 Hz), 10.64 (1H, s).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.45 (5H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.90-3.05 (5H, m), 3.98-4.18 (3H, m), 4.24 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.19-1.25 (3H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.07-4.20 (3H, m), 4.45-4.58 (3H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m).
ESI-MS: 3−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸エチルとして: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.47 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.60-2.68 (8H, m), 2.75-3.05 (7H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 7.13 (1H, brs), 7.33 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.34 (7H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.43-4.58 (3H, m), 7.34 (1H, brs), 7.43 (1H, brs).
ESI-MS: 3−(2−(3−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸として: m/z= 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.50 (2H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.43-2.60 (1H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 2.81-3.03 (5H, m), 3.83-4.06 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.47-4.68 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (7H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: 3−(2−(3−((S)−3−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸として: 323 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.23-1.27 (3H, m), 1.67-1.91 (1H, m), 2.06-2.26 (7H, m), 2.58-3.36 (9H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 4.12-4.28 (4H, m), 6.85-6.93 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.95-2.21 (1H, m), 2.35-2.49 (1H, m), 2.64-2.94 (10H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.29-4.08 (5H, m), 4.30-4.33 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, s).
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル(Seltzerモデル)を用い、環状アミン誘導体(I)若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Seltzerらの方法(Malmbergら、Pain、1998年、第76巻、p.215−222)に従って作製した。
坐骨神経結紮手術7日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例8の化合物(実施例8の化合物は、10mg/kg)又は陽性対照としてプレガバリン(10mg/kg;Bosche Scientific)を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例8の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮+実施例8の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮+プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮+蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術+蒸留水」群とした。
坐骨神経結紮手術7日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68若しくは70の化合物(実施例2及び4の化合物は、それぞれ0.1〜10mg/kg、実施例13の化合物は、0.01〜1mg/kg、実施例18及び22の化合物は、それぞれ0.1及び1mg/kg、実施例25、27、29、31、33、66、68及び70の化合物は、それぞれ0.1mg/kg)又は陽性対照としてプレガバリン(1mg/kg;Bosche Scientific又は3mg/kg;KEMPROTEC)を、生理食塩液に溶解して尾静脈より投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68又は70の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮+実施例2の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例4の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例13の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例18の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例22の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例25の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例27の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例29の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例31の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例33の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例66の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例68の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例70の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮+プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに生理食塩液を静脈内投与した群を、「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群とし、偽手術群のマウスに生理食塩液を静脈内投与した群を、「偽手術+生理食塩液」群とした。
坐骨神経結紮手術7日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例2、4、6、10、12、13又は15の化合物(10μg/site)を、生理食塩液に溶解して脳室内投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例2、4、6、10、12、13又は15の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮+実施例2の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例4の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例6の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例10の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例12の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例13の化合物」群、「坐骨神経部分結紮+実施例15の化合物」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに生理食塩液を脳室内投与した群を、「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群とし、偽手術群のマウスに生理食塩液を脳室内投与した群を、「偽手術+生理食塩液」群とした。
(1)経口投与
結果を図1及び図11に示す。図において、縦軸はvon Frey試験の総スコア(平均値±標準誤差;図1は、n=5、図11は、n=4〜5である。)を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間(hr)を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮+蒸留水」群(図中の「坐骨神経部分結紮+蒸留水」)を対照として、対応のない2群のt検定若しくはWelch検定、(図1)、又は、多群の対応のないt検定(Dunnettによる補正)(図11)により統計処理を行った。図中の*印は、「坐骨神経部分結紮+蒸留水」群との比較で統計学的に有意である(p<0.05)ことを示す。
結果を図2、図3及び図12〜22に示す。図において、縦軸はvon Frey試験の総スコア(平均値±標準誤差;図2及び図3は、n=5〜6である。、図12〜22は、n=4〜7)を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間(min又はhr)を示す。薬効評価は、プレガバリンを投与した群(図中の「坐骨神経部分結紮+プレガバリン」)については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群(図中の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」)を対照として、対応のない2群のt検定又はWelch検定により統計処理を行った。一方、実施例2又は4の化合物を投与した群(図中の「坐骨神経部分結紮+実施例2の化合物」又は「坐骨神経部分結紮+実施例4の化合物」)については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群(図中の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」)を対照として、Williams検定又はShirley−Williams検定により統計処理を行った。また、実施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68又は70の化合物を投与した群(図中の「坐骨神経部分結紮+実施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68又は70の化合物」)については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群(図中の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」)を対照として、Shirley−Williams検定又はWelch検定により統計処理を行った。図中の*印は、「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群との比較で統計学的に有意である(p<0.05)ことを示す(対応のない2群のt検定又はWelch検定)。図中の#印は、「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群との比較で統計学的に有意であることを示す(Williams検定若しくはShirley−Williams検定(p<0.025)又はWelch検定(p<0.05))。
結果を図4〜10に示す。図において、縦軸はvon Frey試験の総スコア(平均値±標準誤差;図4〜10は、n=4〜5である。)を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間(min)を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群(図中の「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」)を対照として、対応のない2群のt検定又はWelch検定により統計処理を行った。図中の*印は、「坐骨神経部分結紮+生理食塩液」群との比較で統計学的に有意である(p<0.05)ことを示す。
線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体(I)若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット(Slukaら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302巻、p.1146−50;Nagakuraら、Pain、2009年、第146巻、p.26−33;Slukaら、Pain、2009年、第146巻、p.3−4)を作製するために、pH4.0に調整した酸性生理食塩液100μLをイソフルラン持続吸入麻酔下のCrl:CD(SD)ラット(6〜7週齢、オス;日本チャールス・リバー)の右側後肢腓腹筋に2回(酸性生理食塩液の初回投与日を1日目として、1日目と6日目にそれぞれ1回ずつ)筋肉内注射し、室内温度21〜25℃、室内湿度40〜70%に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット(図23及び図24の「生理食塩液−溶媒」群)を実験に使用した。
結果を図23及び図24に示す。図において、縦軸は50%反応閾値(右側後肢と左側後肢の平均値)(g)(平均値±標準誤差、n=5〜6)を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。
環状アミン誘導体(I)のカルボキシル基がエステル化されたプロドラッグの薬理学的に許容される塩である実施例38の化合物を、ラットに経口投与し、血漿をLC/MS/MS分析した。その結果、実施例38の化合物は、ラット体内で環状アミン誘導体(I)である実施例39の化合物に変換されることを確認した。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Aが一般式(IIc)で示される基を表す場合は、R 1 は、カルボキシル基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表し、R 2 は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Xは、CH 2 、O又は−NR 5 を表し、R 5 は、炭素数1〜6のアルキル基を表す。]
[実施形態2]
Aは、一般式(IIa)又は(IIb)である、実施形態1記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態3]
R 3 は、水素原子、メチル基又はエチル基である、実施形態2記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態4]
R 2 は、水素原子又は塩素原子であり、
R 3 は、水素原子又はメチル基であり、
R 4 は、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基である、実施形態2記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態5]
Aは、一般式(IIc)である、実施形態1記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態6]
R 2 は、水素原子又は塩素原子であり、
R 5 は、メチル基である、実施形態5記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態7]
実施形態1〜6のいずれか記載の環状アミン誘導体のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態8]
実施形態1〜6のいずれか記載の環状アミン誘導体のカルボキシル基がエステル化されたプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
[実施形態9]
実施形態1〜8のいずれか記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
[実施形態10]
実施形態1〜8のいずれか記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
[実施形態11]
実施形態1〜8のいずれか記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
[実施形態12]
実施形態1〜8のいずれか記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
Claims (12)
- 一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Aが一般式(IIc)で示される基を表す場合は、R1は、カルボキシル基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表し、R2は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Xは、CH2、O又は−NR5を表し、R5は、炭素数1〜6のアルキル基を表す。] - Aは、一般式(IIa)又は(IIb)である、請求項1記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R3は、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項2記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2は、水素原子又は塩素原子であり、
R3は、水素原子又はメチル基であり、
R4は、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基である、請求項2記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - Aは、一般式(IIc)である、請求項1記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2は、水素原子又は塩素原子であり、
R5は、メチル基である、請求項5記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載の環状アミン誘導体のカルボキシル基がメチルエステル化、エチルエステル化、n−プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、シクロプロピルエステル化、n−ブチルエステル化、イソブチルエステル化、sec−ブチルエステル化、tert−ブチルエステル化、シクロプロピルメチルエステル化、n−ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、シクロペンチルエステル化、n−ヘキシルエステル化、イソヘキシルエステル化、シクロヘキシルエステル化、n−ヘプチルエステル化、n−オクチルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、アセチルオキシメチルエステル化、1−アセチルオキシエチルエステル化、プロピオニルオキシメチルエステル化、1−プロピオニルオキシエチルエステル化、バレリルオキシメチルエステル化、1−バレリルオキシエチルエステル化、イソブチリルオキシメチルエステル化、1−イソブチリルオキシエチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、1−ピバロイルオキシエチルエステル化、エトキシカルボニルオキシメチルエステル化、1−((エトキシカルボニル)オキシ)エチルエステル化、1−((エトキシカルボニル)オキシ)イソブチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル化、1−((シクロヘキシル)カルボニル)オキシエチルエステル化、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチルエステル化、フタリジルエステル化又はインダニルエステル化されたプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
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