JPWO2015046403A1 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。
神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又はガバペンチン若しくはプレガバリン等の抗てんかん薬が使用されている。
線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリン、米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用され、線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬についても使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。
その一方で、特許文献１には、ある種の置換ピペリジン類が強心活性を有していることが開示され、特許文献２には、イミダゾール誘導体がＦＸａ阻害作用を示すことが開示されており、特許文献３では、置換ピペリジン類が超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されている。
仏国特許発明第２５６７８８５号明細書 特開２００６−００８６６４号公報 国際公開第２００３／０３１４３２号
Ｒｅｃｌａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０年、第３巻、ｐ．８９−１０３
しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、めまい、悪心又は嘔吐等の中枢性の副作用が高い頻度で伴い、長期投与が困難となるため、新たな神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きいため、十分な治療効果を発揮する新たな線維筋痛症治療薬の開発が切望されている。
なお、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、偏頭痛への有効性がある旨の示唆はされているが、本願で鎮痛作用を明らかにした化合物自体の開示や鎮痛作用と化学構造との関連性についての示唆は一切なく、特許文献２に記載のイミダゾール誘導体及び特許文献３に記載の置換ピペリジン類については、鎮痛作用を有する可能性すら開示も示唆もされていない。
そこで本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体を見出すに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2015046403
 ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure 2015046403
 Ａが一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子若しくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、又は、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎは、１又は２を表し、その際、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すが、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又は−ＮＲ５を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）であることが好ましく、その際、Ｒ３が水素原子、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ２が水素原子又は塩素原子であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、かつ、Ｒ４が、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であることがさらに好ましい。
より具体的には、例えば以下の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４が共にメチル基である場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基であることが特に好ましい。
Figure 2015046403
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子若しくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、又は、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
Figure 2015046403
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子若しくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、又は、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｃ）であることが好ましく、Ｒ２が水素原子又は塩素原子であり、Ｒ５がメチル基であることがより好ましい。
より具体的には、例えば以下の一般式（Ｉｃ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ５は、メチル基であることがより好ましい。
Figure 2015046403
 ［式中、Ｒ１は、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又は−ＮＲ５を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。
また、本発明は、上記の環状アミン誘導体のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を提供する。このプロドラッグは、上記の環状アミン誘導体のカルボキシル基がエステル化されたプロドラッグであることが好ましい。
これらに限定することで、ラットにおいて経口投与による優れた薬物動態が期待できる。
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。
本発明の環状アミン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示し、中枢性の副作用が軽減されることが期待でき、長期投与が可能な鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬として利用できる。
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例６の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１０の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１２の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１５の化合物の効果を示した図である（脳室内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例３８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２２の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２５の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２７の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２９の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例３１の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例３３の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例６６の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例６８の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例７０の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（静脈内投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例３８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure 2015046403
 ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure 2015046403
 Ａが一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子若しくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、又は、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎは、１又は２を表し、その際、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すが、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又は−ＮＲ５を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
上記の環状アミン誘導体は、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）であり、Ｒ３は、水素原子、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であることがより好ましい。
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａは、一般式（ＩＩｃ）であり、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ５は、メチル基であることが好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、水素原子が、それぞれ独立に、上記のハロゲン原子又は水酸基、アミノ基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよい、上記の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基若しくはシクロヘキシル基又は２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、１−カルボキシメチル基若しくは２−カルボキシエチル基が挙げられる。
「炭素数２〜６のアルキルカルボニル基」とは、炭素数１〜５の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられる。
「炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基」とは、上記の炭素数２〜６のアルキルカルボニル基がアミノ基に結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基又はイソプロピルカルボニルアミノ基が挙げられる。
「炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、上記の炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい、上記の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基若しくはシクロヘキシル基又は２−（メチルカルボニルアミノ）エチル基、２−（エチルカルボニルアミノ）エチル基、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エチル基、２−（イソプロピルカルボニルアミノ）エチル基、３−（メチルカルボニルアミノ）プロピル基若しくは４−（メチルカルボニルアミノ）ブチル基が挙げられる。
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））の好ましい化合物の具体例を表１−１〜表１−３に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure 2015046403
Figure 2015046403
Figure 2015046403
なお、環状アミン誘導体（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合は、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が含まれ、立体異性体が存在する場合は、全ての立体異性体及びそれらの混合物が含まれる。
また本発明は、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、環状アミン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、環状アミン誘導体（Ｉ）であるが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）の水酸基又はアミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物、あるいは、カルボキシル基が、エステル化又はアミド化された化合物、が挙げられるが、カルボキシル基がエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は、公知の方法に従って、環状アミン誘導体（Ｉ）から合成することができる。
環状アミン誘導体（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化された化合物としては、メチルエステル化、エチルエステル化、ｎ−プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、シクロプロピルエステル化、ｎ−ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｓｅｃ−ブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、シクロプロピルメチルエステル化、ｎ−ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、シクロペンチルエステル化、ｎ−ヘキシルエステル化、イソヘキシルエステル化、シクロヘキシルエステル化、ｎ−ヘプチルエステル化、ｎ−オクチルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、アセチルオキシメチルエステル化、１−アセチルオキシエチルエステル化、プロピオニルオキシメチルエステル化、１−プロピオニルオキシエチルエステル化、バレリルオキシメチルエステル化、１−バレリルオキシエチルエステル化、イソブチリルオキシメチルエステル化、１−イソブチリルオキシエチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−ピバロイルオキシエチルエステル化、エトキシカルボニルオキシメチルエステル化、１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エチルエステル化、１−（（エトキシカルボニル）オキシ）イソブチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル化、１−（（シクロヘキシル）カルボニル）オキシエチルエステル化、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルエステル化、フタリジルエステル化又はインダニルエステル化等された化合物が挙げられるが、メチルエステル化、エチルエステル化、ｎ−プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、シクロプロピルエステル化、ｎ−ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｓｅｃ−ブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、シクロプロピルメチルエステル化、ｎ−オクチルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルエステル化、フタリジルエステル化又はインダニルエステル化された化合物が好ましい。
環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの好ましい化合物の具体例を表２−１及び表２−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure 2015046403
Figure 2015046403
また、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．５、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で、環状アミン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はそのプロドラッグは、放射性同位元素で標識されていてもよく、標識される放射性同位元素としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はそのプロドラッグは、重水素変換体であってもよい。
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はそのプロドラッグは、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体（Ｉ）又はそのプロドラッグは、公知の手段、例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィーによって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換でき、環状アミン誘導体（Ｉ）又はそのプロドラッグが塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又は目的とする他の塩に変換できる。
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
また、以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に導入された保護基を脱保護することなく、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグを得ることもできる。
水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
１．化合物（Ｉａ）は以下に記載する製造方法に従って合成できる。
１−１．化合物（Ｉａ−ａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を表し、アルカリ金属としては、例えば、リチウム又はナトリウムが挙げられる。Ｒ４ａは、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基を表し、かつ、Ｒ４が炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す化合物（Ｉａ−ａ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩａ−ａ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、化合物（ＩＩａ−ａ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる化合物（ＩＩａ−ａ）及び化合物（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ａ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
１−２．化合物（Ｉａ−ｂ）、（Ｉａ−ｃ）及び（Ｉａ−ｄ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒ４ｂは、水素原子を表し、Ｒ４ｃは、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１）
化合物（Ｉａ−ｂ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩａ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、化合物（ＩＩａ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる化合物（ＩＩａ−ｂ）及び化合物（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩａ−ｂ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程２）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉａ−ｃ）は、化合物（Ｉａ−ｂ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ４が炭素数２〜６のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉａ−ｄ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉａ−ｃ）と炭素数２〜６のカルボン酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤とを反応させることにより得られる。
アシル化反応には、化合物（Ｉａ−ｃ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ−ｃ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
１−３．化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、（Ｉａ−ｃ）及び（Ｉａ−ｄ）の塩化工程：
化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、（Ｉａ−ｃ）及び（Ｉａ−ｄ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、（Ｉａ−ｃ）又は（Ｉａ−ｄ）と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
２．化合物（ＩＩａ）は以下に記載する製造方法に従って合成できる。
２−１．化合物（ＩＩａ−ａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程４）
化合物（ＶＩＡ）は、化合物（ＩＶＡ）と化合物（ＶＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程５）
化合物（ＩＩａ−ａ）は、化合物（ＶＩＡ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
２−２．化合物（ＩＩａ−ｂ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程６）
化合物（ＶＩＩＩＡ）は、化合物（ＩＶＡ）と化合物（ＶＩＩＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程７）
化合物（ＩＩａ−ｂ）は、化合物（ＶＩＩＩＡ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
３．化合物（ＩＩＩａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、Ｌは、脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜１０アラルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はベンジル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程８）
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる化合物（ＩＸ）は、市販の化合物を利用できる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販の化合物を利用できる。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜１０．０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程９）
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）の塩基による脱プロトン化後にホルミル基導入試薬を作用させるホルミル化反応により得られる。
ホルミル化反応に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
ホルミル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
ホルミル化反応に用いるホルミル基導入試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、市販の化合物を利用できる。
ホルミル化反応におけるホルミル基導入試薬の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
ホルミル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
ホルミル化反応の脱プロトン化における反応温度は、−１００〜０℃が好ましく、−８０〜−２０℃がより好ましい。また、ホルミル化反応のホルミル化における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
ホルミル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１０）
化合物（ＸＩ）は、化合物（ＸＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる化合物（ＸＩＩ）は、市販の化合物を利用できる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１１）
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）のオレフィン化反応により得られる。
オレフィン化反応に用いる試薬としては、例えば、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬又はジエチルホスホノ酢酸エチル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬が挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
オレフィン化反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１２）
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。
還元反応における遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．１〜１００重量％が好ましく、１〜５０重量％がより好ましい。
還元反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
還元反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１３）
化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）の加水分解反応により得られる。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
加水分解反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＶ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
加水分解反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
加水分解反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
４．化合物（ＩＩＩ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１４）
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる化合物（ＸＶ）は、市販品をそのまま用いることができる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＶ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１５）
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）の酸化反応により得られる。
酸化反応に用いる化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
酸化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１６）
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）のオレフィン化反応により得られる。
オレフィン化反応に用いる試薬としては、例えば、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬又はジエチルホスホノ酢酸エチル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬が挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
オレフィン化反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１７）
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。
還元反応における遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して０．１〜１００重量％が好ましく、１〜５０重量％がより好ましい。
還元反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
還元反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程１８）
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＸ）の加水分解反応により得られる。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
加水分解反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＸ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
加水分解反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
加水分解反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
５．化合物（ＸＩＩＩ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１９）
化合物（ＸＸ）は、化合物（ＸＩＩ）のオレフィン化反応により得られる。
オレフィン化反応に用いる試薬としては、例えば、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬又はジエチルホスホノ酢酸エチル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬が挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
オレフィン化反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程２０）
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＸ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＸ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
６．化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２１）
化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）の酸化反応により得られる。
酸化反応に用いる化合物（ＸＸＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（ＸＸＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
酸化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程２２）
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＩ）のオレフィン化反応により得られる。
オレフィン化反応に用いる試薬としては、例えば、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬又はジエチルホスホノ酢酸エチル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬が挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
オレフィン化反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の使用量は、１モルの化合物（ＸＸＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程２３）
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
７．化合物（Ｉｂ）は以下に記載する製造方法に従って合成できる。
７−１．化合物（Ｉｂ−ａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基を表し、かつ、Ｒ４が炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す化合物（Ｉｂ−ａ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩｂ−ａ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、化合物（ＩＩｂ−ａ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる化合物（ＩＩｂ−ａ）及び化合物（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩｂ−ａ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＩＩ）は上記の製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ａ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
７−２．化合物（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）及び（Ｉｂ−ｄ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２４）
化合物（Ｉｂ−ｂ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩｂ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、化合物（ＩＩｂ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる化合物（ＩＩｂ−ｂ）及び化合物（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩｂ−ｂ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＩＩ）は上記の製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｂ−ｂ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程２５）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉｂ−ｃ）は、化合物（Ｉｂ−ｂ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２６）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ４が炭素数２〜６のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉｂ−ｄ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｂ−ｃ）と炭素数２〜６のカルボン酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤とを反応させることにより得られる。
アシル化反応には、化合物（Ｉｂ−ｃ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ−ｃ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
７−３．化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）及び（Ｉｂ−ｄ）の塩化工程：
化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）及び（Ｉｂ−ｄ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）又は（Ｉｂ−ｄ）と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
８．化合物（ＩＩｂ）は以下に記載する製造方法に従って合成できる。
８−１．化合物（ＩＩｂ−ａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２７）
化合物（ＶＩＢ）は、化合物（ＩＶＢ）と化合物（ＶＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２８）
化合物（ＩＩｂ−ａ）は、化合物（ＶＩＢ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２９）
化合物（ＸＸＶ１）は、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＸＸＶ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＸＸＶ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３０）
化合物（ＶＩＢ）は、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＸＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
８−２．化合物（ＩＩｂ−ｂ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３１）
化合物（ＶＩＩＩＢ）は、化合物（ＩＶＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３２）
化合物（ＩＩｂ−ｂ）は、化合物（ＶＩＩＩＢ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
９．化合物（Ｉｃ）は以下に記載する製造方法に従って合成できる。
９−１．化合物（Ｉｃ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基を表す化合物（Ｉｃ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩｃ−ａ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、化合物（ＩＩｃ−ａ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる化合物（ＩＩｃ−ａ）及び化合物（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩｃ−ａ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＩＩ）は上記の製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｃ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｃ−ａ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩｃ−ａ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
９−２．化合物（Ｉｃ）の塩化工程：
化合物（Ｉｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｃ）と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
１０．化合物（ＩＩｃ−ａ）の製造方法：
Figure 2015046403
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３３）
化合物（ＶＩＣ）は、化合物（ＩＶＡ）と化合物（ＶＣ）との還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＣ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３４）
化合物（ＩＩｃ−ａ）は、化合物（ＶＩＣ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）が挙げられ、線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、ラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）が挙げられる。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、生体内で環状アミン誘導体（Ｉ）に変換されてその優れた鎮痛作用を発揮するが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが鎮痛作用を有してもよい。
ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３〜６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、経口的に投与することが好ましい。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を、乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬、アルプラゾラム等の抗不安薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬、リドカイン等の局所麻酔薬、アドレナリン等の交感神経作動薬、ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬、プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬、リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
環状アミン誘導体（Ｉ）及びそのプロドラッグの原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（参考例１）ベンジル ４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
Figure 2015046403
 ベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カーバメート塩酸塩（０．５６４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ベンジル ４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.46(11H, m), 1.67-1.76(2H, m), 2.22(3H, s), 2.47-2.55(3H, m), 2.64-2.82(2H, m), 3.12-3.21(2H, m), 4.16-4.32(2H, m), 4.90-5.00(1H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.37(5H, m).
ESI-MS: m/z= 392 (M+H)+.
（参考例２）粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメートの合成：
Figure 2015046403
 ベンジル ４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．０８１５ｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメートの粗生成物を得た。
（参考例３）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
Figure 2015046403
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２．４３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８６０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46(9H, s), 1.48-1.58(2H, m), 1.76-1.84(2H, m), 2.19(3H, s), 2.54-2.75(3H, m), 3.57(2H, s), 4.05-4.25(2H, m), 7.21-7.32(5H, m).
ESI-MS: m/z= 305 (M+H)+.
（参考例４）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンの合成：
Figure 2015046403
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／メタノール（１／１、８．０ｍＬ）混合溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、３．２８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（０．６５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、９７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.56(3H, m), 1.80-1.88(2H, m), 2.21(3H, s), 2.49-2.63(3H, m), 3.12-3.19(2H, m), 3.58(2H, s), 7.22-7.32(5H, m).
ESI-MS: m/z= 205 (M+H)+.
（参考例５）１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2015046403
 ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（１．９０ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．８１ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．６２ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、９４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 3.84 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.03 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.51 (1H, s)．
ESI-MS: m/z= 227 (M+H)+.
（参考例６）１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
Figure 2015046403
 １−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．６０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１．８ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６２Ｍ、１０．８０ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でＤＭＦ（１．４６ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌後室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３．９６ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.09 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.88 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.51 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27 (1H, s), 9.81 (1H, s)．
ESI-MS: m/z= 255 (M+H)+.
（参考例７）２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2015046403
 １Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１８時間撹拌を行った。反応液に酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、４８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 5.03 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.32 (1H, s), 9.80 (1H, s)．
ESI-MS: m/z= 211 (M+H)+.
（参考例８）３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルの合成：
Figure 2015046403
 水素化ナトリウム（０．７０２ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、５５％）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）懸濁液に、０℃下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．７６ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間攪拌後、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３．９０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６．７ｍＬ）溶液を加え、室温昇温後１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３．４２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、６９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.08 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.84 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.26 (3H, q, J=7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz)．
ESI-MS: m/z= 325 (M+H)+.
（参考例９）３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
Figure 2015046403
 水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５５％）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）懸濁液に、０℃下、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル（０．７００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で３０分間攪拌後、２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温昇温後１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．８２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、８２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.67 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.31-7.44 (6H, s)．
ESI-MS: m/z= 343 (M+H)+.
（参考例１０）粗３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３．４２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（４２．２ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、３４２ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。０℃に冷却後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１１．５９ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、５．８０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ、１７．４ｍＬ）加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物（３．３０ｇ）を無色油状物として得た。
（参考例１１）粗３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．８１８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（９．６ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、８１．８ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物（０．５９０ｇ）を得た。
（参考例１２）１−（４−ベンジル（メチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイックアシッド（０．３００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１７．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９２ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９６９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（０．３４８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で６０時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−ベンジル（メチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２０４ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、３５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.56(2H, m), 1.80-1.88(2H, m), 2.18(3H, s), 2.51-2.70(2H, m), 2.88-3.05(5H, m), 3.56(2H, s), 3.62(3H, s), 4.00-4.07(1H, m), 4.62-4.69(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz), 7.22-7.34(5H, m).
ESI-MS: m/z= 341 (M+H)+.
（参考例１３）３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸粗生成物（３．１５ｇ）のクロロホルム（５６．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．８０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１．１２ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２．８８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.05 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.90-3.03 (5H, m), 3.82 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.01-4.05 (3H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz)．
ESI-MS: m/z= 409 (M+H)+.
（参考例１４）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸粗生成物（０．３８０ｇ）のクロロホルム（１５．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６８０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１６７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４９ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.81-1.83 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).
（参考例１５）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメートの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイックアシッド（０．１１８ｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３４８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメート（０．１９７ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメート（０．２６０ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、８６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.46(11H, m), 1.71-1.80(2H, m), 2.19-2.23(3H, m), 2.47-2.60(4H, m), 2.88-3.00(5H, m), 3.12-3.20(2H, m), 3.62(3H, s), 4.00-4.08(1H, m), 4.62-4.70(1H, m), 4.91-4.98(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+.
（参考例１６）１−（４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）カーバメート（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．７６２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０４９８ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、６７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.46(2H, m), 1.64-1.85(2H, m), 2.20(3H, m), 2.43-2.60(4H, m), 2.68-2.74(2H, m), 2.86-3.00(5H, m), 3.60(3H, s), 3.96-4.06(1H, m), 4.60-4.68(1H, m), 6.77(1H, brs), 6.88(1H, brs).
ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+.
（参考例１７）粗４−エチルメチルアミノピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 ベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、エチルメチルアミン（０．２３０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−エチルメチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。
（参考例１８）粗４−ジエチルアミノピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 ベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．２７６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−ジエチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。
（参考例１９）４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（３．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．５４９ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０９１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（２．０４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.50 (4H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.34 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.45-2.65(6H, m), 3.13 (2H, d, J=12.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.
（参考例２０）４−（モルホリン−４−イル）ピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１．５１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．７９２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４６０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（１．５２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、７４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 3.53-3.63 (6H, m), 3.15 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+
（参考例２１）４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．９０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４９７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（０．８２６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.
（参考例２２）（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 （Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン水溶液（３６−３８ｗｔ％、２．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン（０．３８４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、６０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.15 (1H, tt, J=10.0, 3.6 Hz), 2.29 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+.
（参考例２３）（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジンの合成：
Figure 2015046403
 （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン水溶液（３６−３８ｗｔ％、２．１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン（０．３５１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、５５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.15 (1H, tt, J=10.0, 3.6 Hz), 2.29 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+.
（参考例２４）粗シクロプロパノールの合成：
Figure 2015046403
 シクロプロピルボロン酸（０．３００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．２９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）及び過酸化水素水溶液（３０％、９．９０ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シクロプロパノールの粗生成物を得た。
（参考例２５）粗４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの合成：
Figure 2015046403
 ４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．７５０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を６５℃に昇温し３時間撹拌した。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液に蒸留水（３．０ｍＬ）及び濃塩酸（０．１２０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの粗生成物を得た。
（参考例２６）２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成：
Figure 2015046403
 ２−（ベンジルオキシ）酢酸（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．７４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣をメタノール（３０．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、０．６４０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同じ温度で１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２５５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４１％）無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.14 (2H, brs).
（参考例２７）２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 １Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（０．５８５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８６４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を９０℃に昇温し４時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２６９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 9.79-9.91 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 183 (M+H)+.
（参考例２８）３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
Figure 2015046403
 水素化ナトリウム（５５％、０．９５８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル（４．６１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（４．３１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.28-7.45 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.
（参考例２９）粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（４．３１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、反応液を同じ温度で２４時間撹拌した。反応液を４０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（参考例３０）３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
Figure 2015046403
 水素化ナトリウム（５５％、１．１２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル（５．１２ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．４６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて６０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．３８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14-7.23(2H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+.
（参考例３１）３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６０６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、エチル ３−ブロモプロパノエート（０．４１９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３６４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を９０℃に昇温し４時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+.
（参考例３２）粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（９．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、０．１６９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（実施例１）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 １−（４−ベンジル（メチル）アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．０８２０ｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．１３１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、８９％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.28(2H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.44(3H, s), 2.54-2.62(1H, m), 2.72-2.81(1H, m), 2.88-3.00(4H, m), 3.03-3.13(1H, m), 3.62(3H, s), 3.90-3.98(1H, m), 4.41-4.49(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 251 (M+H)+.
（実施例２）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．１３１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．６７５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（１９．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０６３５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、３８％）（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.40-1.68(2H, m), 2.13-2.26(2H, m), 2.72-2.80(4H, m), 3.01-3.08(2H, m), 3.15-3.26(3H, m), 3.33-3.43(1H, m), 3.82(3H, s), 4.01-4.13(1H, m), 4.43-4.52(1H, m), 7.28-7.34(2H, m).
ESI-MS: ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 251 (M+H)+.
（実施例３）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８４２ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０５６５ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０４９９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、８５％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.43-1.72(4H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.52-2.93(8H, m), 3.00-3.14(1H, m), 3.59-3.61(3H, m), 3.96-4.05(1H, m), 4.47-4.60(2H, m), 6.74-6.78(1H, m), 6.87-6.90(1H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例４）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０４９９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１１１ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．０３９７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７１％）（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.55-1.85(4H, m), 2.08-2.19(3H, m), 2.66-2.89(4H, m), 2.98-3.05(2H, m), 3.13-3.25(3H, m), 3.80(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 4.38-4.53(2H, m), 7.27-7.30(2H, m).
ESI-MS: Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドとして： m/z= 293 (M+H)+.
（実施例５）Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成：
Figure 2015046403
 １−（４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５００ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０４１０ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４８０ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（０．０４５１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、７９％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.42(2H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.97 (3H, s), 2.21(3H, m), 2.46-2.62(4H, m), 2.87-3.01(5H, m), 3.25-3.32(2H, m), 3.61(3H, s), 4.00-4.08(1H, m), 4.63-4.72(1H, m), 5.97-6.05(1H, m), 6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.90(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+.
（実施例６）Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（０．０４５１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１７４ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（０．０２１１ｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ、３９％）（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.85(2H, m), 2.04(3H, s), 2.07-2.20(2H, m), 2.70-2.80(1H, m), 2.88(3H, s), 3.02-3.10(2H, m), 3.18-3.30(4H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.60-3.75(3H, m), 3.84(3H, s), 4.10-4.18(1H, m), 7.31-7.35(2H, m), 7.52-7.60(1H, m).
ESI-MS: Ｎ−（２−（メチル（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミドとして： m/z= 336 (M+H)+.
（実施例７）１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイックアシッド（０．１６０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカーバメート（０．２０８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で６０時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（１１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、３．１１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２３１ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、９４％）（以下、実施例７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.28(2H, m), 1.79-1.89(2H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.85-3.10(6H, m), 3.62(3H, s), 3.90-3.98(1H, m), 4.45-4.54(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 237 (M+H)+.
（実施例８）１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 １−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０４３０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２２７ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０４２０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７５％）（以下、実施例８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.46-1.69 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.20-3.25 (3H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.02-4.06 (1H, m), 4.43-4.46 (2H, m), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: １−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 237 (M+H)+.
（実施例９）Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
Figure 2015046403
 １−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０５１０ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０６００ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０５１０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、８６％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.34(2H, m), 1.88-2.02(4H, m), 2.07-2.20(1H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.82-3.02(4H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.60(3H, s), 3.88-4.02(2H, m), 4.45-4.55(1H, m), 5.68-5.82(1H, m), 6.77(1H, d, J=1.2Hz), 6.87(1H, d, J=1.2Hz).
（実施例１０）Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．０５１０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１１９ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．０３４４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、６０％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30-1.50(2H, m), 1.85-1.99(5H, m), 2.83-2.94(1H, m), 2.97-3.06(2H, m), 3.17-3.30(3H, m), 3.79-3.93(5H, m), 4.17-4.27(1H, m), 7.27-7.33(2H, m).
ESI-MS: Ｎ−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドとして： m/z= 279 (M+H)+.
（実施例１１）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．２ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．６０５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、８４％）（以下、実施例１１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.41 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.26-2.36 (7H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.95-3.03 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.51-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, s)．
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.
（実施例１２）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３７．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．５ｍＬ）−ジクロロメタン溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温に昇温し１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（４３．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、９２％）（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.05-3.08 (2H, m), 3.16-3.30 (3H, m), 3.52 (2H, tt, J=12.0, 4.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m)．
ESI-MS: １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして：m/z= 295 (M+H)+.
（実施例１３）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．８６１ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（ｑｕａｎｔ．）（以下、実施例１３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.99-3.02 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.39 (2H, s).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として：m/z= 307 (M-H)-.
（実施例１４）３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 2015046403
 １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．６６０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４２ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１９１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１０．８ｍＬ）を加え、溶解させた。フタルイミドカリウム（０．４５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮後、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１０．８ｍＬ）を加え、溶解させた。ヒドラジン水和物（０．１５８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン、塩酸水溶液（１．０Ｎ、８．０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．３３８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５１％）（以下、実施例１４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.34 (1H, tt, J=11.0, 3.8 Hz) 2.56-2.63 (1H, m), 2.92-3.05 (7H, m), 3.98-4.04 (3H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+.
（実施例１５）３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５７６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．９ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２４５ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温に昇温し１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０６３３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８８％）（以下、実施例１５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.55-1.81 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.06-3.31 (5H, m), 3.50-3.60 (3H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 4.61 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.44-7.51 (2H, m).
ESI-MS: ３−（１−（２−（アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンとして：m/z= 294 (M+H)+.
（実施例１６）２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０５００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び粗４−エチルメチルアミノピペリジン（０．０３１０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０２５０ｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ、３２％）（以下、実施例１６の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.45 (5H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.48-2.63 (4H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
（実施例１７）２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１８０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．５６５ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で４時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１６１ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、９７％）（以下、実施例１７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (3H, m), 1.33-1.65 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.25-2.70 (6H, m), 2.72-2.80 (3H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 4.76-4.83 (2H, m), 6.74-6.85 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
（実施例１８）２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１６１ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸（１．０Ｎ、０．３５４ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した白色固体を濾取し、２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．１６０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、８９％）（以下、実施例１８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.28-1.35 (3H, m), 1.54-1.82 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.68-2.81 (4H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.35-7.38 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： m/z= 323 (M+H)+.
（実施例１９）２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０５００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び粗４−ジエチルアミノピペリジン（０．０３５０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０７００ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、８７％）（以下、実施例１９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.43 (5H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.47-2.58 (4H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.88-3.00 (6H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m),6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
（実施例２０）２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０３５０ｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１０６ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル塩酸塩（０．０２１７ｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ、２４％）（以下、実施例２０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.25-1.36 (9H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m),3.60-3.70 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 5.17 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルとして： m/z=365 (M+H)+
（実施例２１）２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１５０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．４５２ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で４時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１２４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、８９％）（以下、実施例２１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.56-1.86 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.12-3.28 (10H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.42-7.47 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
（実施例２２）２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１２４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸（１．０Ｎ、０．７８５ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した白色固体を濾取し、２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．１０４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、７５％）（以下、実施例２２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.27-1.34 (6H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.33-7.36 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： m/z= 337 (M+H)+.
（実施例２３）２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．１４９ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２６６ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、８０％）（以下、実施例２３の化合物）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (4H, m), 1.54-1.63 (4H, m), 1.7-1.86 (2H, m), 2.40-2.58 (6H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 2.91 (4H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+.
（実施例２４）２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０５５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、減圧乾燥することで２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．０５１０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１００％）（以下、実施例２４の化合物）を赤褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.35-1.90 (8H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.55 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.30 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.48 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.
（実施例２５）２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０６５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．３４５ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した。塩酸（１．０Ｎ、０．５１８ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、濃縮乾固した。得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過後、濾過を濃縮乾固した。再度得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過後、濾過を濃縮乾固した。減圧乾燥の後、２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．０５１０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、７７％）（以下、実施例２５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.26-1.72 (6H, m), 1.83 (2H, d, J=14.4 Hz), 2.02 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.57 (1H, t, J=12.8 Hz), 2.83-2.95 (4H, m), 2.97-3.14 (3H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.27 (2H, s).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： 349 (M+H)+.
（実施例２６）２−（２−（３−（４−（モルホリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（０．１５１ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（モルホリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２６５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、７９％）（以下、実施例２６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J=10.8, 3.6 Hz), 2.53 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.59 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+.
（実施例２７）２−（２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０８０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．４２３ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した。塩酸（１．０Ｎ、０．６３４ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、濃縮乾固した。得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。再度得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。減圧乾燥の後、２−（２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．０５８０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、７１％）（以下、実施例２７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.44 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 1.57 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 2.11 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.58 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.98-3.17 (5H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.68 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21(1H, d, 1.6 Hz).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： 351 (M+H)+.
（実施例２８）２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（０．１６２ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２８０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、８１％）（以下、実施例２８の化合物）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.36-2.64 (10H, m), 2.91 (4H, s), 2.95-3.03 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 392 (M+H)+.
（実施例２９）２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１１８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．６０５ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した。塩酸（１．０Ｎ、０．９１０ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加え、濃縮乾固した。得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。再度得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。減圧乾燥の後、２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．０８５０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、７０％）（以下、実施例２９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.26(1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.36(1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.91(2H, t, J=13.2 Hz), 2.55(1H, t, 12.4 Hz), 2.60-3.30(9H, m), 2.70(1H, s), 2.83(2H, t, J=6.8 Hz), 3.04(2H, t, J=6.8 Hz), 3.82-3.89(1H, m), 4.27-4.36 (1H, s), 4.66(2H, s), 7.19(1H, d, J=1.6 Hz), 7.21(1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： 364 (M+H)+.
（実施例３０）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．３００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６０３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン（０．１４９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．３２５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、７３％）（以下、実施例３０の化合物）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2), 4.45-4.67 (1H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
（実施例３１）２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０５５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．３２９ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した。塩酸（１．０Ｎ、０．４９４ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、濃縮乾固した。得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。再度得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。減圧乾燥の後、２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．０４００ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７０％）（以下、実施例３１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (5H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: ２−（２−（３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸として： 309 (M+H)+.
（実施例３２）（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．１５０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３０２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０８４０ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２００ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、９３％）（以下、実施例３２の化合物）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.71-1.84 (1H, m), 2.09-2.28 (7H, m), 2.61-2.96 (5H, m), 3.02-3.46 (2H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.72-4.77 (2H, m), 6.81-6.82 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
（実施例３３）（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 （Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１６０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．７４４ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ、０．７４４ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再びエタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、塩酸（１．０Ｎ、０．５９５ｍＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温にて乾燥後、（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、７３％）（以下、実施例３３の化合物）を赤色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.95-2.18 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.67-2.90 (8H, m), 3.05-3.11 (2H, m),3.29-3.67 (3H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.22-7.26 (2H, m).
（実施例３４）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．４ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３０２ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．１１１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、９３％）（以下、実施例３４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.48-1.72 (11H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.90-3.25 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとして： m/z= 365 (M+H)+
（実施例３５）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）−メタノール（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．７１８ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を６０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチル（０．０３７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、３９％）（以下、実施例３５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.33 (1H, tt, J=11.1, 3.5 Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=0.7 Hz).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
（実施例３６）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチル（３６．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．２ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１４０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液を室温に昇温し、１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル洗浄、室温にて乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチル塩酸塩（３４．７ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ、７８％）（以下、実施例３６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.77 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.16-3.25 (3H, m), 3.52 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.08-4.11 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.41-7.42 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸メチルとして：m/z= 323 (M+H)+.
（実施例３７）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（１．２０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．４１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピペリジン（０．６２４ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．６３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３５％）（以下、実施例３７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.42 (5H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.24-2.36 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.89-3.04 (5H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53-4.62 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.96-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
（実施例３８）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１８２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０．８ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．５９５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル塩酸塩（０．１８２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、８２％）（以下、実施例３８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.73 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.98-3.05 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.47-4.53 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルとして： m/z= 337 (M+H)+.
（実施例３９）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．５１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、３．０３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．４３０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９２％）（以下、実施例３９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.40-1.67 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.88 (8H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.54-4.64 (3H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 307 (M-H)-.
（実施例４０）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．０５００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１０ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９２０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−オール（０．０３００ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピル（０．０４９９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、８８％）（以下、実施例４０の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.22-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.23-2.34 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.51-4.61 (1H, m), 6.72-6.76 (2H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 6.94-6.95 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
（実施例４１）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピル（０．０４９９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１５７ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピル塩酸塩（０．０５５２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、９１％）（以下、実施例４１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (4H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.39-7.43 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸プロピルとして： m/z= 351 (M+H)+.
（実施例４２）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（０．０６２０ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピル（０．０６１０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、５４％）（以下、実施例４２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.38 (8H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.69 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
（実施例４３）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピル（０．０６００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１８８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピル塩酸塩（０．０３５９ｇ、０．０９２８ｍｍｏｌ、５４％）（以下、実施例４３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.08-5.18 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソプロピルとして： m/z= 351 (M+H)+.
（実施例４４）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び粗シクロプロパノール（０．０４７０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え、逆抽出した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピル（０．０６１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５４％）（以下、実施例４４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70-0.78 (4H, m), 1.25-1.45 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.
（実施例４５）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピル（０．０６１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１８９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピル塩酸塩（０．０５４０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、７３％）（以下、実施例４５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.78-0.85 (4H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.68-2.90 (7H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.38-7.45 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルとして： m/z= 349 (M+H)+.
（実施例４６）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．０５００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１０ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０９２０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びブタン−１−オール（０．０３７０ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチル（０．０３１４ｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ、５３％）（以下、実施例４６の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.42 (4H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.22-2.34 (7H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.95-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
（実施例４７）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチル（０．０６００ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１８２ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチル塩酸塩（０．０５５４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、７７％）（以下、実施例４７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.26-7.38 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ブチルとして： m/z= 365 (M+H)+.
（実施例４８）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−１−オール（０．０７６０ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチル（０．１０１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、８６％）（以下、実施例４８の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.89 (6H, m), 1.20-1.36 (2H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 2.22-2.34 (7H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.86-3.00 (5H, m), 3.88-3.98 (3H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
（実施例４９）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチル（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３０２ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチル塩酸塩（０．０７０９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、６５％）（以下、実施例４９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.88-0.94 (6H, m), 1.52-1.77 (2H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.12-3.28 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.32-4.42 (3H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸イソブチルとして： m/z= 365 (M+H)+.
（実施例５０）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタノール（０．０５８０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチル（０．０７２０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６１％）（以下、実施例５０の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.23-0.29 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 1.05-1.16 (1H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.20-2.34 (7H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.87-3.02 (5H, m), 3.93-4.00 (3H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.
（実施例５１）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチル（０．０７２０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２１８ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチル塩酸塩（０．０６５２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、９０％）（以下、実施例５１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.30-0.35 (2H, m), 0.58-0.65 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.52-1.75 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 4.05-4.12 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.39-7.41 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸シクロプロピルメチルとして： m/z= 363 (M+H)+.
（実施例５２）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オール（０．０７４０ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で６０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル（０．０７００ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、５９％）（以下、実施例５２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.23-2.35 (7H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
（実施例５３）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル（０．０７００ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２１１ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル塩酸塩（０．０５８２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、６９％）（以下、実施例５３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.0 Hz). 1.50-1.76 (4H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.80-2.90 (7H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.37-7.42 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチルとして： m/z= 365 (M+H)+.
（実施例５４）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチルの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びオクタン−１−オール（０．１０３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチル（０．０６０２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、４４％）（以下、実施例５４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.23-1.43 (12H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.
（実施例５５）２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチル（０．０４００ｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１０５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチル塩酸塩（０．０１０９ｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、２３％）（以下、実施例５５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84-0.89 (3H, m), 1.14-1.37 (10H, m), 1.54-1.76 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.05 (2H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸オクチルとして： m/z= 421 (M+H)+.
（実施例５６）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ-インデン−５−オール（０．０８７０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え、逆抽出した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．０６４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、４７％）（以下、実施例５６の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.42 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.24-2.40 (7H, m), 2.50-2.64 (1H, m), 2.83-3.03 (9H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 4.98-5.03 (2H, m), 6.82-7.02 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 425 (M+H)+.
（実施例５７）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．０５００ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１３０ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（０．０４７５ｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ、８１％）（以下、実施例５７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.30-1.62 (2H, m), 1.94-2.16 (4H, m), 2.58-2.78 (7H, m), 2.87-3.15 (7H, m), 3.25-3.50 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m).
ESI-MS: ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートとして： m/z= 425 (M+H)+.
（実施例５８）（２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）
−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトキシ）メチルピバレートの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．０９８０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０７６０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、クロロメチルピバレート（０．０４００ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０４１４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、（２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトキシ）メチルピバレート（０．０３００ｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ、２６％）（以下、実施例５８の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.45 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.22-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 5.81 (2H, s), 6.81 (1H, brs), 6.97 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 423 (M+H)+.
（実施例５９）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び粗４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．０８４０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え、逆抽出した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．０５０１ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、３７％）（以下、実施例５９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.44 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.20-2.42 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.86-3.04 (5H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.
（実施例６０）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び粗２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０５００ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え、逆抽出した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、７８％）（以下、実施例６０の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.44 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.78-3.05 (12H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.79 (2H, m), 4.90-4.94 (2H, m), 6.86-6.88 (1H, m), 6.94-6.96 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+.
（実施例６１）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１８８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（０．０４５５ｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ、３８％）（以下、実施例６１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.54-1.78 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 2.85-3.05 (14H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.36 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m).
ESI-MS: ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートとして： m/z= 394 (M+H)+.
（実施例６２）３−オキソ−２，３−ジヒドロイソベンゾフラン−２−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートの合成：
Figure 2015046403
 ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０９００ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモフタリド（０．０６９１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０４８６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソベンゾフラン−２−イル ２−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．０３２０ｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ、２２％）（以下、実施例６２の化合物）を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.38 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.22-2.36 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.2 Hz), 10.64 (1H, s).
（実施例６３）３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．３３０ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５１ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．８８３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピペリジン（０．２０８ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１７２ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、５３％）（以下、実施例６３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.45 (5H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.90-3.05 (5H, m), 3.98-4.18 (3H, m), 4.24 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
（実施例６４）３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．０５００ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２１４ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル塩酸塩（０．０５４１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、８９％）（以下、実施例６４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.19-1.25 (3H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.07-4.20 (3H, m), 4.45-4.58 (3H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m).
ESI-MS: ３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルとして： m/z= 351 (M+H)+.
（実施例６５）３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸の合成：
Figure 2015046403
 ３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１２０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．３７７ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で４時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１０５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、９５％）（以下、実施例６５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.47 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.60-2.68 (8H, m), 2.75-3.05 (7H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 7.13 (1H, brs), 7.33 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
（実施例６６）３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１０５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸（１．０Ｎ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した白色固体を濾取し、３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩（０．０４１８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、３６％）（以下、実施例６６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.34 (7H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.43-4.58 (3H, m), 7.34 (1H, brs), 7.43 (1H, brs).
ESI-MS: ３−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸として： m/z= 323 (M+H)+.
（実施例６７）３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン（０．０５３０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１２０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、８２％）（以下、実施例６７の化合物）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.50 (2H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.43-2.60 (1H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 2.81-3.03 (5H, m), 3.83-4.06 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.47-4.68 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+.
（実施例６８）３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 ３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．０６２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．３５１ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で２時間撹拌した。塩酸（１．０Ｎ、０．５２６ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、濃縮乾固した。得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。再度得られた固体をエタノールで洗浄し、濾過した後に濃縮乾固した。減圧乾燥の後、３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩（０．０４３０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、６８％）（以下、実施例６８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (7H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).
ESI-MS: ３−（２−（３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸として： 323 (M+H)+.
（実施例６９）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
Figure 2015046403
 粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０８００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０４２０ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１０３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、９２％）（以下、実施例６９の化合物）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.23-1.27 (3H, m), 1.67-1.91 (1H, m), 2.06-2.26 (7H, m), 2.58-3.36 (9H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 4.12-4.28 (4H, m), 6.85-6.93 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.
（実施例７０）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩の合成：
Figure 2015046403
 （Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．４４６ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で４時間撹拌した。反応液に塩酸（１．０Ｎ、０．４４６ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再びエタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、塩酸（１．０Ｎ、０．３５８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温にて乾燥後、（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン塩酸塩（０．０９００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、８７％）（以下、実施例７０の化合物）を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.95-2.21 (1H, m), 2.35-2.49 (1H, m), 2.64-2.94 (10H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.29-4.08 (5H, m), 4.30-4.33 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, s).
（実施例７１）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例２、４、６、８、１０、１２、１３、１５、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物を評価に用いた。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例３８の化合物を評価に用いた。実施例３８の化合物は、実施例３９の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化されたプロドラッグの塩酸塩である。
１．実験方法
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。
Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）又はＣｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（５週齢、オス；日本チャールス・リバー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低２時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ又はｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
（１）経口投与
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例８の化合物（実施例８の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例８の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋実施例８の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
坐骨神経結紮手術８日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例３８の化合物（実施例３８の化合物は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例３８の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋実施例３８の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。
（２）静脈内投与
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例２、４、１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８若しくは７０の化合物（実施例２及び４の化合物は、それぞれ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１３の化合物は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、実施例１８及び２２の化合物は、それぞれ０．１及び１ｍｇ／ｋｇ、実施例２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８及び７０の化合物は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ又は３ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、生理食塩液に溶解して尾静脈より投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例２、４、１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋実施例２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２７の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２９の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例３１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例３３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例６６の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例６８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例７０の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに生理食塩液を静脈内投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群とし、偽手術群のマウスに生理食塩液を静脈内投与した群を、「偽手術＋生理食塩液」群とした。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験は、実施例２又は４の化合物については、被験化合物の静脈内投与前（ｐｒｅ値）、静脈内投与３０分後及び６０分後に実施し、実施例１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物については、被験化合物の静脈内投与前（ｐｒｅ値）、静脈内投与３０分後及び２時間後に実施した。
（３）脳室内投与
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例２、４、６、１０、１２、１３又は１５の化合物（１０μｇ／ｓｉｔｅ）を、生理食塩液に溶解して脳室内投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例２、４、６、１０、１２、１３又は１５の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋実施例２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例６の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１０の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１５の化合物」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに生理食塩液を脳室内投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群とし、偽手術群のマウスに生理食塩液を脳室内投与した群を、「偽手術＋生理食塩液」群とした。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の脳室内投与前（ｐｒｅ値）、脳室内投与１５分後、３０分後及び６０分後に実施した。
２．結果
（１）経口投与
結果を図１及び図１１に示す。図において、縦軸はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１は、ｎ＝５、図１１は、ｎ＝４〜５である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、対応のない２群のｔ検定若しくはＷｅｌｃｈ検定、（図１）、又は、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）（図１１）により統計処理を行った。図中の＊印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例８又は３８の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例８の化合物」）又は「坐骨神経部分結紮＋実施例３８の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
（２）静脈内投与
結果を図２、図３及び図１２〜２２に示す。図において、縦軸はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図２及び図３は、ｎ＝５〜６である。、図１２〜２２は、ｎ＝４〜７）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｍｉｎ又はｈｒ）を示す。薬効評価は、プレガバリンを投与した群（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」）を対照として、対応のない２群のｔ検定又はＷｅｌｃｈ検定により統計処理を行った。一方、実施例２又は４の化合物を投与した群（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例２の化合物」又は「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」）については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」）を対照として、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定により統計処理を行った。また、実施例１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物を投与した群（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物」）については、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」）を対照として、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定又はＷｅｌｃｈ検定により統計処理を行った。図中の＊印は、「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す（対応のない２群のｔ検定又はＷｅｌｃｈ検定）。図中の＃印は、「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群との比較で統計学的に有意であることを示す（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定若しくはＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５）又はＷｅｌｃｈ検定（ｐ＜０．０５））。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例２、４、１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物の静脈内投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例２、４、１３、１８、２２、２５、２７、２９、３１、３３、６６、６８又は７０の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
（３）脳室内投与
結果を図４〜１０に示す。図において、縦軸はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図４〜１０は、ｎ＝４〜５である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｍｉｎ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」）を対照として、対応のない２群のｔ検定又はＷｅｌｃｈ検定により統計処理を行った。図中の＊印は、「坐骨神経部分結紮＋生理食塩液」群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例２、４、６、１０、１２、１３又は１５の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例２、４、６、１０、１２、１３又は１５の化合物」）は、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
（実施例７２）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例１３の化合物を評価に用いた。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例３８の化合物を評価に用いた。実施例３８の化合物は、実施例３９の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化されたプロドラッグの塩酸塩である。
１．実験方法
線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（６〜７週齢、オス；日本チャールス・リバー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１〜２５℃、室内湿度４０〜７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図２３及び図２４の「生理食塩液−溶媒」群）を実験に使用した。
酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が２ｇ以上６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ）を用いて行った。
こうして得られた線維筋痛症モデルラットを、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、線維筋痛症モデルラットに被験化合物を投与した。
実施例１３の化合物（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩液に溶解して線維筋痛症モデルラットに尾静脈より投与（静脈内投与）した（図２３中の「酸性生理食塩液−実施例１３の化合物」）。陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、生理食塩液に溶解して静脈内投与した（図２３中の「酸性生理食塩液−プレガバリン」）。対照として、線維筋痛症モデルラットに生理食塩液を静脈内投与した（図２３中の「酸性生理食塩液−溶媒」）。また、線維筋痛症が発症していないラットには、生理食塩液を静脈内投与（図２３中の「生理食塩液−溶媒」）した。静脈内投与３０分後に、各ラットのアロディニアを測定することにより、鎮痛作用を評価した。
実施例３８の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）は、蒸留水に溶解して線維筋痛症モデルラットに経口投与した（図２４中の「酸性生理食塩液−実施例３８の化合物」）。陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した（図２４中の「酸性生理食塩液−プレガバリン」）。対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図２４中の「酸性生理食塩液−溶媒」）。また、線維筋痛症が発症していないラットには、蒸留水を経口投与した（図２４中の「生理食塩液−溶媒」）。経口投与１時間後及び３時間後に、各ラットのアロディニアを測定することにより、鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。
２．結果
結果を図２３及び図２４に示す。図において、縦軸は５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。
図２３は、実施例１３の化合物の静脈内投与３０分後の結果を示す。図中の＄印は、「生理食塩液−溶媒」群（図中の「生理食塩液−溶媒」）を対照として、対応のない２群のｔ検定を行った結果、統計学的に有意である（＄：ｐ＜０．０５）ことを示す。図中の＃印は、「酸性生理食塩液−溶媒」群（図中の「酸性生理食塩液−溶媒」）を対照として、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を行った結果、統計学的に有意である（＃：ｐ＜０．０２５）ことを示す。図中の＊印は、「酸性生理食塩液−溶媒」群（図中の「酸性生理食塩液−溶媒」）を対照として、Ｗｅｌｃｈ検定を行った結果、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５）ことを示す。
図２４は、実施例３８の化合物の経口投与の結果を示す。図の横軸は、実施例３８の化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）及び経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図中の＊印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液−溶媒」群（図中の「酸性生理食塩液−溶媒」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）を行った結果、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５）ことを示す。
実施例１３の化合物を静脈内投与した群（図２３中の「酸性生理食塩液−実施例１３の化合物」）、実施例３８の化合物を経口投与した群（図２４中の「酸性生理食塩液−実施例３８の化合物」は、陽性対照であるプレガバリンを静脈内投与又は経口投与した群（図２３及び図２４中の「酸性生理食塩液−プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液−溶媒」群と比較して統計学的に有意に改善した。
これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して有効であることが明らかとなった。
（実施例７３）環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩のラットにおける薬物動態：
環状アミン誘導体（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化されたプロドラッグの薬理学的に許容される塩である実施例３８の化合物を、ラットに経口投与し、血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。その結果、実施例３８の化合物は、ラット体内で環状アミン誘導体（Ｉ）である実施例３９の化合物に変換されることを確認した。
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を発揮できることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure 2015046403
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
    Figure 2015046403
     Ａが一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子若しくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、又は、炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎは、１又は２を表し、その際、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表す場合は、Ｒ１は、水酸基、アミノ基又はカルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すが、
    Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基を表す場合は、Ｒ１は、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又は−ＮＲ５を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を表す。]
  2. Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ３は、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、
    Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ４は、水素原子若しくはメチルカルボニル基、又は、メチルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. Ａは、一般式（ＩＩｃ）である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であり、
    Ｒ５は、メチル基である、請求項５記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体のカルボキシル基がエステル化されたプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
  11. 請求項１〜８のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
  12. 請求項１〜８のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、該環状アミン誘導体のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017010624A (es) * 2015-02-27 2017-12-07 Toray Industries Derivado de amina ciclica y su uso farmaceutico.
EP3275879B1 (en) * 2015-03-24 2020-01-15 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
EP3275878B1 (en) * 2015-03-24 2020-05-20 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivative and use thereof for medical purposes
ES2905733T3 (es) 2016-08-26 2022-04-11 Toray Industries Cristales de derivado de amina cíclica y uso farmacéutico de los mismos
RU2770307C2 (ru) * 2017-03-31 2022-04-15 Торэй Индастриз, Инк. Терапевтическое или профилактическое средство против периферических невропатий
WO2021172488A1 (ja) * 2020-02-28 2021-09-02 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507906A (ja) * 2001-10-12 2005-03-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
JP2006518368A (ja) * 2003-02-21 2006-08-10 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害剤としてのｎ−ヘテロシクリル置換アミノチアゾール誘導体
WO2009158587A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
JP2010513568A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ピロリジンアニリン類
WO2013147160A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2163150B (en) 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
JP2567885Y2 (ja) 1991-03-15 1998-04-08 ソニー株式会社 ビデオモニタ装置
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
UA76224C2 (en) * 2001-10-15 2006-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
CN100562316C (zh) * 2003-06-17 2009-11-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mdm2抑制剂的顺式咪唑啉
US20050009841A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
JP2006008664A (ja) 2004-05-21 2006-01-12 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体、その製造法及び用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507906A (ja) * 2001-10-12 2005-03-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
JP2006518368A (ja) * 2003-02-21 2006-08-10 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害剤としてのｎ−ヘテロシクリル置換アミノチアゾール誘導体
JP2010513568A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ピロリジンアニリン類
WO2009158587A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2013147160A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途

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