KR102276072B1 - 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

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토모야 미요시
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테츠로 코레에다
마사노리 무라카미
모토히로 시라키
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Abstract

본 발명은 통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 하기 화학식으로 대표되는 환상 아민 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

환상 아민 유도체 및 그 의약 용도{CYCLIC AMINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
통증이란, 조직의 손상이 야기될 때 또는 그 가능성이 있을 때에 발생하는 불쾌한 감각이나 불쾌한 정동을 동반하는 체험이다. 통증은 그 원인에 따라, 주로 침해수용성 동통, 신경장해성 동통 또는 심인성 동통으로 분류된다. 또한, 원인 불명의 통증으로서 섬유근통증이 알려져 있다.
신경장해성 동통이란, 말초 또는 중추신경계 그 자체의 기능 이상에 의한 병적인 통증으로, 침해수용기가 침해 자극을 받고 있지 않음에도 불구하고 신경조직의 직접적인 손상이나 압박 등에 의해 발생하는 동통을 말한다. 신경장해성 동통의 치료약으로서는 항경련약, 항우울약, 항불안약 또는 가바펜틴 또는 프레가발린 등의 항간질약이 사용되고 있다.
섬유근통증이란, 전신의 동통을 주증상으로 하고, 정신신경증상이나 자율신경계의 증상을 부증상으로 하는 질환이다. 섬유근통증의 치료약으로서는 미국 및 일본에서 승인되어 있는 프레가발린, 미국에서 승인되어 있는 둘록세틴 및 밀나시프란이 주로 사용되고, 섬유근통증의 치료약으로서 승인되어 있지 않은 비스테로이드성 항염증약, 오피오이드 화합물, 항우울약, 항경련약 및 항간질약에 대해서도 사용되고 있다. 단, 비스테로이드성 항염증약 및 오피오이드 화합물의 치료 효과는 일반적으로 낮다고 되어 있다(비특허문헌 1).
그 한편으로, 특허문헌 1에는 어떤 종류의 치환 피페리딘류가 강심활성을 갖고 있는 것이 개시되고, 특허문헌 2에는 이미다졸 유도체가 FXa 저해 작용을 나타내는 것이 개시되어 있으며, 특허문헌 3에서는 치환 피페리딘류가 초과 체중 또는 비만에 대하여 약효를 가질 가능성이 시사되어 있다.
프랑스 특허발명 제 2567885호 명세서 일본 특허공개 2006-008664호 공보 국제공개 제 2003/031432호
Recla, Journal of Pain Research, 2010년, 제 3권, p.89-103
그러나, 종래의 신경장해성 동통의 치료약에 의한 치료에서는 현기증, 악심 또는 구토 등의 중추성의 부작용이 높은 빈도로 수반되어, 장기 투여가 곤란해지기 때문에 새로운 신경장해성 동통 치료약의 개발이 요망되고 있다.
또한, 섬유근통증의 치료약으로서 승인되어 있는 프레가발린, 둘록세틴 및 밀나시프란이어도 섬유근통증에 대한 치료 효과는 임상적으로 만족스러운 것은 아니고, 환자간에 있어서의 약효차도 크기 때문에 충분한 치료 효과를 발휘하는 새로운 섬유근통증 치료약의 개발이 갈망되고 있다.
또한, 특허문헌 1에 기재된 치환 피페리딘류에 대해서는 편두통으로의 유효성이 있는 취지의 시사는 되어 있지만, 본원에서 진통 작용을 명확하게 한 화합물 자체의 개시나 진통 작용과 화학 구조의 관련성에 대한 시사는 일체 없고, 특허문헌 2에 기재된 이미다졸 유도체 및 특허문헌 3에 기재된 치환 피페리딘류에 대해서는 진통 작용을 가질 가능성조차 개시도 시사도 되어있지 않다.
그래서 본 발명은 통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 갖는 환상 아민 유도체를 발견하는 것에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112016017287084-pct00001
[식 중, A는 일반식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)로 나타내어지는 기를 나타내고,
Figure 112016017287084-pct00002
A가 일반식 (IIa) 또는 (IIb)로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기, 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 그때 R3 및 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내지만, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X는 CH2, O 또는 -NR5를 나타내며, R5는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식 (IIa) 또는 (IIb)인 것이 바람직하고, 그때 R3이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R2가 수소원자 또는 염소원자이고, R3이 수소원자 또는 메틸기이며, 또한 R4가 수소원자 또는 메틸카르보닐기, 또는 메틸카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기인 것이 더욱 바람직하다.
보다 구체적으로는, 예를 들면 이하의 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, R2는 수소원자 또는 염소원자이고, R3은 수소원자 또는 메틸기이며, R4는 수소원자 또는 메틸카르보닐기, 또는 메틸카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기이고, R3 및 R4가 모두 메틸기인 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기인 것이 특히 바람직하다.
Figure 112016017287084-pct00003
[식 중, R1은 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기, 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 의미한다.]
Figure 112016017287084-pct00004
[식 중, R1은 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기, 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 의미한다.]
이것들로 한정함으로써 진통 작용을 높일 수 있다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIc)인 것이 바람직하고, R2가 수소원자 또는 염소원자이며, R5가 메틸기인 것이 보다 바람직하다.
보다 구체적으로는, 예를 들면 이하의 일반식(Ic)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, R2는 수소원자 또는 염소원자이며, R5는 메틸기인 것이 보다 바람직하다.
Figure 112016017287084-pct00005
[식 중, R1은 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X는 CH2, O 또는 -NR5를 나타내고, R5는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
이것들로 한정함으로써 진통 작용을 높일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 환상 아민 유도체의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이 프로드러그는 상기 환상 아민 유도체의 카르복실기가 에스테르화된 프로드러그인 것이 바람직하다.
이것들로 한정함으로써, 래트에 있어서 경구 투여에 의한 뛰어난 약품 동태를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체, 그 환상 아민 유도체의 프로드러그 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
상기 의약은 진통약인 것이 바람직하고, 특히 신경장해성 동통 치료약 또는 섬유근통증 치료약인 것이 보다 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통증, 특히 신경장해성 동통 및 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 나타내고, 중추성의 부작용이 경감되는 것을 기대할 수 있고, 장기 투여가 가능한 진통약, 특히 신경장해성 동통 치료약 또는 섬유근통증 치료약으로서 이용할 수 있다.
도 1은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 8의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구 투여).
도 2는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 2의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 3은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 4의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 4는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 2의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 5는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 4의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 6은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 6의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 7은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 10의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 8은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 12의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 9는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 13의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 10은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 15의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(뇌실내 투여).
도 11은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 38의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구 투여).
도 12는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 13의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 13은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 18의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 14는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 22의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 15는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 25의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 16은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 27의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 17은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 29의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 18은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 31의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 19는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 33의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 20은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 66의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 21은 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 68의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 22는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 실시예 70의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 23은 래트 섬유근통증 모델에 대한 실시예 13의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(정맥내 투여).
도 24는 래트 섬유근통증 모델에 대한 실시예 38의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구 투여).
본 명세서에서 사용하는 다음의 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 하기의 정의와 같다.
본 발명의 환상 아민 유도체는 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure 112016017287084-pct00006
[식 중, A는 일반식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)로 나타내어지는 기를 나타내고,
Figure 112016017287084-pct00007
A가 일반식 (IIa) 또는 (IIb)로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기, 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 그때 R3 및 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내지만, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X는 CH2, O 또는 -NR5를 나타내고, R5는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
상기 환상 아민 유도체는 A는 일반식 (IIa) 또는 (IIb)이고, R3은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R2는 수소원자 또는 염소원자이며, R3은 수소원자 또는 메틸기이고, R4는 수소원자 또는 메틸카르보닐기, 또는 메틸카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A는 일반식(IIc)이고, R2는 수소원자 또는 염소원자이며, R5는 메틸기인 것이 바람직하다.
「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
「탄소수 1~6의 알킬기」란, 탄소수 1~6의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.
「할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기」란, 수소원자가 각각 독립적으로 상기 할로겐원자 또는 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 상기 탄소수 1~6의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 또는 시클로헥실기 또는 2-클로로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 1-카르복시메틸기 또는 2-카르복시에틸기를 들 수 있다.
「탄소수 2~6의 알킬카르보닐기」란, 탄소수 1~5의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기가 카르보닐기에 결합된 기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기 또는 이소부티릴기를 들 수 있다.
「탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기」란, 상기 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기가 아미노기에 결합된 기를 의미하고, 예를 들면 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기 또는 이소프로필카르보닐아미노기를 들 수 있다.
「탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기」란, 상기 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 상기 탄소수 1~6의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 또는 시클로헥실기 또는 2-(메틸카르보닐아미노)에틸기, 2-(에틸카르보닐아미노)에틸기, 2-(n-프로필카르보닐아미노)에틸기, 2-(이소프로필카르보닐아미노)에틸기, 3-(메틸카르보닐아미노)프로필기 또는 4-(메틸카르보닐아미노)부틸기를 들 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체[이하, 환상 아민 유도체(I)]의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1-1~표 1-3에 나타내지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure 112016017287084-pct00008
[표 1-2]
Figure 112016017287084-pct00009
[표 1-3]
Figure 112016017287084-pct00010
또한, 환상 아민 유도체(I)에 부제탄소가 존재하는 경우에는 모든 경상이성체 및 그것들의 혼합물이 포함되고, 입체이성체가 존재하는 경우에는 모든 입체이성체 및 그것들의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명은 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그란, 생체 내에서 효소적 또는 화학적으로 환상 아민 유도체(I)로 변환되는 화합물이다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그의 활성 본체는 환상 아민 유도체(I)이지만, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 그 자체가 활성을 갖고 있어도 좋다.
환상 아민 유도체(I)의 프로드러그로서는, 예를 들면 환상 아민 유도체(I)의 수산기 또는 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물을 들 수 있지만, 카르복실기가 에스테르화된 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 공지의 방법에 따라 환상 아민 유도체(I)로부터 합성할 수 있다.
환상 아민 유도체(I)의 카르복실기가 에스테르화된 화합물로서는 메틸에스테르화, 에틸에스테르화, n-프로필에스테르화, 이소프로필에스테르화, 시클로프로필에스테르화, n-부틸에스테르화, 이소부틸에스테르화, sec-부틸에스테르화, tert-부틸에스테르화, 시클로프로필메틸에스테르화, n-펜틸에스테르화, 이소펜틸에스테르화, 시클로펜틸에스테르화, n-헥실에스테르화, 이소헥실에스테르화, 시클로헥실에스테르화, n-헵틸에스테르화, n-옥틸에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 아세틸옥시메틸에스테르화, 1-아세틸옥시에틸에스테르화, 프로피오닐옥시메틸에스테르화, 1-프로피오닐옥시에틸에스테르화, 발레릴옥시메틸에스테르화, 1-발레릴옥시에틸에스테르화, 이소부티릴옥시메틸에스테르화, 1-이소부티릴옥시에틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-피발로일옥시에틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시메틸에스테르화, 1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸에스테르화, 1-((에톡시카르보닐)옥시)이소부틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐메틸에스테르화, 1-((시클로헥실)카르보닐)옥시에틸에스테르화, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화 또는 인다닐에스테르화 등이 된 화합물을 들 수 있지만, 메틸에스테르화, 에틸에스테르화, n-프로필에스테르화, 이소프로필에스테르화, 시클로프로필에스테르화, n-부틸에스테르화, 이소부틸에스테르화, sec-부틸에스테르화, tert-부틸에스테르화, 시클로프로필메틸에스테르화, n-옥틸에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화화, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화 또는 인다닐에스테르화된 화합물이 바람직하다.
환상 아민 유도체(I)의 프로드러그의 바람직한 화합물의 구체예를 표 2-1 및 표 2-2에 나타내지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 2-1]
Figure 112016017287084-pct00011
[표 2-2]
Figure 112016017287084-pct00012
또한, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그는 공지 문헌(「의약품의 개발」, 히로카와쇼텐, 1990년, 제 7권, p.163~198 및 Prog.Med. 5, 1985년, p.2157~2161)에 기재된 생리적 조건에서 환상 아민 유도체(I)로 변화하는 것이라도 좋다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그는 방사성동위원소로 표식되어 있어도 좋고, 표식되는 방사성동위원소로서는 예를 들면 3H,14C 및/또는 125I를 들 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그는 중수소 변환체라도 좋다.
환상 아민 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등의 무기산염, 또는 옥살산염, 말론산 염, 시트르산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 살리실산염, 크시나포산염, 팜산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 계피산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 이들 염은 수화물, 용매화물 또는 결정다형을 형성해도 좋다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그는 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다. 또한, 이하의 제조 방법에 의해 얻어진 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그는 공지의 수단, 예를 들면 용매 추출, 재결정 및/또는 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있고, 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있으며, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그가 염의 상태로 얻어진 경우에는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 수산기, 아미노기 또는 카르복실기를 가질 경우 이들 기에 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응 후에 필요에 따라서 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서 원료 화합물이 수산기, 아미노기 또는 카르복실기를 가질 경우, 이들 기에 도입된 보호기를 탈보호하지 않고 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그를 얻을 수도 있다.
수산기의 보호기로서는, 예를 들면 트리틸기, 탄소수 7~10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 치환 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기)를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기(예를 들면, 아세틸기), 벤조일기, 탄소수 1~6의 알킬옥시카르보닐기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기), 탄소수 7~10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 프탈로일기를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 1~6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기) 또는 탄소수 7~10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기)를 들 수 있다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
1. 화합물(Ia)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
1-1. 화합물(Ia-a)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00013
[식 중, M은 수소원자 또는 알칼리 금속을 나타내고, 알칼리 금속으로서는 예를 들면 리튬 또는 나트륨을 들 수 있다. R4a는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기를 나타내고, 또한 R4가 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 화합물(Ia-a)은, 예를 들면 염기 존재 하 또는 비존재 하, 화합물(IIa-a)과 화합물(III)을 축합제를 이용하여 축합 반응시킴으로써 얻어진다.
축합 반응에는 화합물(IIa-a) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 화합물(IIa-a) 및 화합물(III)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3급 아민류를 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMTMM), 클로로포름산 이소부틸, 염화디에틸아세틸 또는 염화트리메틸아세틸을 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 조합시켜서 사용된다.
축합 반응에 있어서의 축합제의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(III)의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-a)에 대하여 0.5~3몰이 바람직하고, 0.8~1.5몰이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 축합 반응을 행할 수도 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
1-2. 화합물 (Ia-b), (Ia-c) 및 (Ia-d)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00014
[식 중, PG는 보호기를 나타내고, R4b는 수소원자를 나타내며, R4c는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 1)
화합물(Ia-b)은 예를 들면 염기 존재 하 또는 비존재 하, 화합물(IIa-b)과 화합물(III)을 축합제를 이용하여 축합 반응시킴으로써 얻어진다.
축합 반응에는 화합물(IIa-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 화합물(IIa-b) 및 화합물(III)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3급 아민류를 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-b)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMTMM), 클로로포름산 이소부틸, 염화디에틸아세틸 또는 염화트리메틸아세틸을 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 조합시켜서 사용된다.
축합 반응에 있어서의 축합제의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-b)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(III)의 사용량은 1몰의 화합물(IIa-b)에 대하여 0.5~3몰이 바람직하고, 0.8~1.5몰이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 축합 반응을 행할 수도 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 2)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이고, 또한 R4가 수소원자인 화합물(Ia-c)은 화합물(Ia-b)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 3)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이고, 또한 R4가 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기인 화합물(Ia-d)은, 예를 들면 염기 존재 하, 화합물(Ia-c)과 탄소수 2~6의 카르복실산 할로겐화물 또는 산 무수물 등의 아실화제를 반응시킴으로써 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(Ia-c) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(Ia-c)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
1-3. 화합물 (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) 및 (Ia-d)의 염화 공정:
화합물 (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) 및 (Ia-d)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물 (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) 또는 (Ia-d)와 산을 혼합함으로써 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산, 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 주석산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 1-히드록시-2-나프토산, 팜산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 계피산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 지방족 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류, 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 또는 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류 또는 물을 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
2. 화합물(IIa)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
2-1. 화합물(IIa-a)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00015
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 4)
화합물(VIA)은 화합물(IVA)과 화합물(VA)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VA)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 5)
화합물(IIa-a)은 화합물(VIA)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
2-2. 화합물(IIa-b)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 6)
화합물(VIIIA)은 화합물(IVA)과 화합물(VIIA)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIIA)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 7)
화합물(IIa-b)은 화합물(VIIIA)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
3. 화합물(IIIa)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00017
[식 중, L은 탈리기를 나타내고, 예를 들면 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 들 수 있다. R6은 탄소수 1~6의 알킬기 또는 탄소수 7~10의 아랄킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 또는 벤질기를 들 수 있다. 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 8)
화합물(X)은 화합물(IX)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(IX)은 시판의 화합물을 이용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류, 또는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등의 부틸리튬류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IX)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 알킬화 시약(LI)은 시판의 화합물을 이용할 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1몰의 화합물(IX)에 대하여 0.5~10.0몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 헵탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 또는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 9)
화합물(XI)은 화합물(X)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 포르밀기 도입 시약을 작용시키는 포르밀화 반응에 의해 얻어진다.
포르밀화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
포르밀화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(X)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
포르밀화 반응에 사용하는 포르밀기 도입 시약으로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. N,N-디메틸포름아미드는 시판의 화합물을 이용할 수 있다.
포르밀화 반응에 있어서의 포르밀기 도입 시약의 사용량은 1몰의 화합물(X)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
포르밀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 헵탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 또는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
포르밀화 반응의 탈프로톤화에 있어서의 반응 온도는 -100~0℃가 바람직하고, -80~-20℃가 보다 바람직하다. 또한, 포르밀화 반응의 포르밀화에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
포르밀화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 10)
화합물(XI)은 화합물(XII)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(XII)은 시판의 화합물을 이용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 등의 금속 탄산염류, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1몰의 화합물(XII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 11)
화합물(XIII)은 화합물(XI)의 올레핀화 반응에 의해 얻어진다.
올레핀화 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들면 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 등의 Wittig 시약, 또는 디에틸포스포노아세트산 에틸 등의 Horner-Emmons 시약을 들 수 있다. Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
올레핀화 반응에 있어서의 Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약의 사용량은 1몰의 화합물(XI)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
올레핀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 12)
화합물(XIV)은 화합물(XIII)에 대하여 수소 분위기 하에서 전이금속 촉매를 사용하는 환원 반응에 의해 얻어진다.
환원 반응에 사용하는 전이금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐-탄소를 들 수 있다.
환원 반응에 있어서의 전이금속 촉매의 사용량은 화합물(XIII)에 대하여 0.1~100중량%가 바람직하고, 1~50중량%가 보다 바람직하다.
환원 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 헵탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 지방족 알코올류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환원 반응에 있어서의 반응 온도는 0~80℃가 바람직하고, 10~40℃가 보다 바람직하다.
환원 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 13)
화합물(III) 중, R2가 수소원자인 화합물(IIIa)은 화합물(XIV)의 가수분해 반응에 의해 얻어진다.
가수분해 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 들 수 있다.
가수분해 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XIV)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
가수분해 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 지방족 알코올류 또는 물을 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
가수분해 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
가수분해 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
4. 화합물(III)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 14)
화합물(XVI)은 화합물(XV)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(XV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 등의 금속 탄산염류, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XV)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1몰의 화합물(XV)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 15)
화합물(XVI)은 화합물(XVII)의 산화 반응에 의해 얻어진다.
산화 반응에 사용하는 화합물(XVII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법으로도 합성할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들면 삼산화유황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스 마틴 시약을 들 수 있다.
산화 반응에 있어서의 산화제의 사용량은 1몰의 화합물(XVII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
산화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
산화 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~40℃가 보다 바람직하다.
산화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 16)
화합물(XVIII)은 화합물(XVI)의 올레핀화 반응에 의해 얻어진다.
올레핀화 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들면 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 등의 Wittig 시약, 또는 디에틸포스포노아세트산 에틸 등의 Horner-Emmons 시약을 들 수 있다. Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
올레핀화 반응에 있어서의 Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약의 사용량은 1몰의 화합물(XVI)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
올레핀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 17)
화합물(XIX)은 화합물(XVIII)에 대하여, 수소 분위기 하에서 전이금속 촉매를 사용하는 환원 반응에 의해 얻어진다.
환원 반응에 사용하는 전이금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐-탄소를 들 수 있다.
환원 반응에 있어서의 전이금속 촉매의 사용량은 화합물(XVIII)에 대하여 0.1~100중량%가 바람직하고, 1~50중량%가 보다 바람직하다.
환원 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 헵탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 지방족 알코올류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환원 반응에 있어서의 반응 온도는 0℃~80℃가 바람직하고, 10~40℃가 보다 바람직하다.
환원 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 18)
화합물(III)은 화합물(XIX)의 가수분해 반응에 의해 얻어진다.
가수분해 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 들 수 있다.
가수분해 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XIX)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
가수분해 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 지방족 알코올류 또는 물을 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
가수분해 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
가수분해 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
5. 화합물(XIII)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 19)
화합물(XX)은 화합물(XII)의 올레핀화 반응에 의해 얻어진다.
올레핀화 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들면 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 등의 Wittig 시약, 또는 디에틸포스포노아세트산 에틸 등의 Horner-Emmons 시약을 들 수 있다. Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
올레핀화 반응에 있어서의 Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약의 사용량은 1몰의 화합물(XII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
올레핀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 20)
화합물(XIII)은 화합물(XX)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 등의 금속 탄산염류, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XX)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1몰의 화합물(XX)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
6. 화합물(XVIII)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 21)
화합물(XXII)은 화합물(XXI)의 산화 반응에 의해 얻어진다.
산화 반응에 사용하는 화합물(XXI)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법으로도 합성할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들면 삼산화유황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스 마틴 시약을 들 수 있다.
산화 반응에 있어서의 산화제의 사용량은 1몰의 화합물(XXI)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
산화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
산화 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~40℃가 보다 바람직하다.
산화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 22)
화합물(XXIII)은 화합물(XXII)의 올레핀화 반응에 의해 얻어진다.
올레핀화 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들면 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 등의 Wittig 시약, 또는 디에틸포스포노아세트산 에틸 등의 Horner-Emmons 시약을 들 수 있다. Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
올레핀화 반응에 있어서의 Wittig 시약 또는 Horner-Emmons 시약의 사용량은 1몰의 화합물(XXII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
올레핀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
올레핀화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 23)
화합물(XVIII)은 화합물(XXIII)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 등의 금속 탄산염류, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(XXIII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1몰의 화합물(XXIII)에 대하여 0.5~3.0몰이 바람직하고, 0.8~2.0몰이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
7. 화합물(Ib)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
7-1. 화합물(Ib-a)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기를 나타내고, 또한 R4가 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 화합물(Ib-a)은, 예를 들면 염기 존재 하 또는 비존재 하, 화합물(IIb-a)과 화합물(III)을 축합제를 이용하여 축합 반응함으로써 얻어진다.
축합 반응에는 화합물(IIb-a) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 화합물(IIb-a) 및 화합물(III)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIb-a)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있고, 화합물(III)은 상기 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류, 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3급 아민류를 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMTMM), 클로로포름산 이소부틸, 염화디에틸아세틸 또는 염화트리메틸아세틸을 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 조합시켜서 사용된다.
축합 반응에 있어서의 축합제의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(III)의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-a)에 대하여 0.5~3몰이 바람직하고, 0.8~1.5몰이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 축합 반응을 행할 수도 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
7-2. 화합물 (Ib-b), (Ib-c) 및 (Ib-d)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00022
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 24)
화합물(Ib-b)은 예를 들면 염기 존재 하 또는 비존재 하, 화합물(IIb-b)과 화합물(III)을 축합제를 이용하여 축합 반응함으로써 얻어진다.
축합 반응에는 화합물(IIb-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 화합물(IIb-b) 및 화합물(III)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIb-b)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있고, 화합물(III)은 상기 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류, 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3급 아민류를 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-b)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMTMM), 클로로포름산 이소부틸, 염화디에틸아세틸 또는 염화트리메틸아세틸을 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 조합시켜서 사용된다.
축합 반응에 있어서의 축합제의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-b)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(III)의 사용량은 1몰의 화합물(IIb-b)에 대하여 0.5~3몰이 바람직하고, 0.8~1.5몰이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 축합 반응을 행할 수도 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 25)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R4가 수소원자인 화합물(Ib-c)은 화합물(Ib-b)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 26)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R4가 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기인 화합물(Ib-d)은, 예를 들면 염기 존재 하, 화합물(Ib-c)과 탄소수 2~6의 카르복실산 할로겐화물 또는 산 무수물 등의 아실화제를 반응시킴으로써 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(Ib-c) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(Ib-c)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
7-3. 화합물 (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) 및 (Ib-d)의 염화 공정:
화합물 (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) 및 (Ib-d)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물 (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) 또는 (Ib-d)와 산을 혼합함으로써 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산, 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 주석산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 크시나포산, 팜산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 계피산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 지방족 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류, 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 또는 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류 또는 물을 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
8. 화합물(IIb)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
8-1. 화합물(IIb-a)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00023
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 27)
화합물(VIB)은 화합물(IVB)와 화합물(VB)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VB)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 28)
화합물(IIb-a)은 화합물(VIB)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 29)
화합물(XXV1)은 화합물(XXIV)과 화합물(XXV)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(XXV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 30)
화합물(VIB)은 화합물(XXVI)과 화합물(XXVII)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(XXVII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또한는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
8-2. 화합물(IIb-b)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00024
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 31)
화합물(VIIIB)은 화합물(IVB)과 화합물(VIIB)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIIB)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 32)
화합물(IIb-b)은 화합물(VIIIB)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
9. 화합물(Ic)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
9-1. 화합물(Ic)의 제조 방법:
Figure 112016070405423-pct00156
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내는 화합물(Ic)은, 예를 들면 염기 존재 하 또는 비존재 하, 화합물(IIc-a)과 화합물(III)을 축합제를 이용하여 축합 반응함으로써 얻어진다.
축합 반응에는 화합물(IIc-a) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
축합 반응에 사용하는 화합물(IIc-a) 및 화합물(III)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIc-a)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있고, 화합물(III)은 상기 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류, 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3급 아민류를 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1몰의 화합물(IIc-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMTMM), 클로로포름산 이소부틸, 염화디에틸아세틸 또는 염화트리메틸아세틸을 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 조합시켜서 사용된다.
축합 반응에 있어서의 축합제의 사용량은 1몰의 화합물(IIc-a)에 대하여 0.5~10몰이 바람직하고, 0.8~5.0몰이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(III)의 사용량은 1몰의 화합물(IIc-a)에 대하여 0.5~3몰이 바람직하고, 0.8~1.5몰이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는, 염기 비존재 하에서 축합 반응을 행할 수도 있다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
9-2. 화합물(Ic)의 염화 공정:
화합물(Ic)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물(Ic)과 산을 혼합함으로써 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산, 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 주석산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 크시나포산, 팜산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 계피산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행하여지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당하게 선택된다. 이와 같은 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 지방족 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류, 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 또는 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류 또는 물을 들 수 있고, 이것들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
10. 화합물(IIc-a)의 제조 방법:
Figure 112016017287084-pct00026
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정 33)
화합물(VIC)은 화합물(IVA)과 화합물(VC)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VC)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 68권, p.770-779) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 34)
화합물(IIc-a)은 화합물(VIC)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 및 섬유근통증의 치료 효과는 적절한 동물 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 신경장해성 동통의 적절한 동물 모델로서는, 예를 들면 마우스 또는 래트의 좌골신경 부분 결찰 모델(Malmberg 외, Pain, 1998년, 제 76권, p.215-222) 또는 마우스 또는 래트의 척수 신경 결찰 모델(Kim 외, Pain, 1992년, 제 50권, p.355-363)을 들 수 있고, 섬유근통증의 적절한 동물 모델로서는, 예를 들면 래트의 섬유근통증 모델(Sluka 외, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 제 302권, p.1146-50; Nagakura 외, Pain, 2009년, 제 146권, p.26-33; Sluka 외, Pain, 2009년, 제 146권, p.3-4)을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 뛰어난 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 또는 섬유근통증의 치료 효과를 갖고 있기 때문에 의약으로서 사용할 수 있어 진통약으로서 바람직하게 사용되고, 특히 신경장해성 동통 치료약 또는 섬유근통증 치료약으로서 바람직하게 사용된다. 또한, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그는 생체 내에서 환상 아민 유도체(I)로 변환되어서 그 뛰어난 진통 작용을 발휘하지만, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 그 자체가 진통 작용을 가져도 좋다.
여기에서 말하는 신경장해성 동통으로서는, 예를 들면 암성 동통, 대상포진통, 대상포진 후 신경통, 에이즈 관련 신경통, 당뇨병성 신경장애통 또는 삼차신경통을 들 수 있다.
「섬유근통증」이란, 전문의에 의해 섬유근통증이라고 진단된 증상을 말한다. 전문의의 진단은 일반적으로는 미국 류머티즘 학회의 분류 기준을 참고로 행하여진다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 급성 및 만성 동통의 치료에도 유용하다. 급성 동통은 통상 단기간이지만, 예를 들면 수술 후 동통, 발치 후 동통 또는 삼차신경통을 들 수 있다. 만성 동통은 통상 3~6개월간 지속되는 동통으로 정의되고, 또한 체인성 동통 및 심인성 동통을 포함하지만, 예를 들면 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증 또는 대상포진 후 신경통을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 포유동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 또는 인간), 특히 인간에 대하여 투여했을 경우에 뛰어난 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 또는 섬유근통증에 대하여 치료 효과를 발휘한다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용할 경우, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 그대로 또는 의약으로서 허용되는 담체를 배합하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용할 경우, 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 경구 투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 정제(당의정 및 필름코팅정을 포함함), 환제, 과립제, 산제, 캅셀제(소프트캅셀제 및 마이크로캅셀제를 포함함), 시럽제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 비경구 투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 주사제, 주입제, 점적제, 좌제, 도포제 또는 첩부제를 들 수 있다. 또한, 적당한 기제(예를 들면, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산 중합체와 글리콜산 중합체의 혼합물, 또는 폴리글리세롤지방산 에스테르)와 조합시켜서 서방성 제재로 하는 것도 유효하다.
상기 제형의 제제의 조제는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법에 따라서 행할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라서 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제 등을 함유시켜서 제조할 수 있다.
정제의 조제는 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 활택제를 함유시켜서 행할 수 있고, 환제 및 과립제의 조제는 예를 들면 부형제, 결합제 또는 붕괴제를 함유시켜서 행할 수 있다. 또한, 산제 및 캅셀제의 조제는 예를 들면 부형제를, 시럽제의 조제는 예를 들면 감미제를, 유제 또는 현탁제의 조제는 예를 들면 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 함유시켜서 행할 수 있다.
부형제로서는 예를 들면, 유당, 포도당, 전분, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산 수소나트륨, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘을 들 수 있다.
결합제로서는 예를 들면, 전분풀액, 아라비아 고무액, 젤라틴액, 트래거캔스액, 카르복시메틸셀룰로오스액, 알긴산 나트륨액 또는 글리세린을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들면, 전분 또는 탄산 칼슘을 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 정제 탈크를 들 수 있다.
감미제로서는 예를 들면, 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 크실리톨, 글리세린 또는 단(單) 시럽을 들 수 있다.
계면활성제로서는 예를 들면, 라우릴황산 나트륨, 폴리소베이트 80, 소르비탄모노지방산 에스테르 또는 스테아르산 폴리옥실 40을 들 수 있다.
현탁화제로서는 예를 들면, 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 벤토나이트를 들 수 있다.
유화제로서는 예를 들면, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴 또는 폴리소베이트 80을 들 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 상기 제형으로 조제할 경우에는, 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제 또는 점조제 등을 첨가할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약의 1일당의 투여량은 환자의 상태 또는 체중, 화합물의 종류 또는 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 성인(체중 약 60㎏)에게 경구 투여할 경우에는 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분량으로서 1~1000㎎의 범위에서 1~3회에 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 성인(체중 약 60㎏)에게 비경구 투여할 경우에는 주사제이면, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분량으로서 체중 1㎏당 0.01~100㎎의 범위에서 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 치료 또는 예방 효과의 보완 또는 증강, 또는 투여량의 저감을 위해서 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해도 상관없다. 이 경우의 다른 약제로서는, 예를 들면 아미트리프틸린, 밀나시프란 또는 둘록세틴 등의 항우울약, 알프라졸람 등의 항불안약, 카르바마제핀 등의 항경련약, 리도카인 등의 국소 마취약, 아드레날린 등의 교감신경 작동약, 케타민 등의 NMDA 수용체 길항약, 발프로산 나트륨 등의 GABA 트랜스아미나아제 저해약, 프레가발린 등의 칼슘 채널 차단약, 리스페리돈 등의 세로토닌 수용체 길항약, 디아제팜 등의 GABA 수용체 기능 촉진약 또는 디클로페낙 등의 항염증약을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 참고예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
이하의 기재에 있어서, NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다. 또한, 400㎒ NMR 스펙트럼은 JNM-AL400형 핵자기 공명 장치(니폰덴시사)를 이용하여 측정했다. 케미컬 시프트는 테트라메틸실란을 기준으로서 δ(단위: ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(일중선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), sept(칠중선), m(다중선), br(폭넓음), dd(이중 이중선), dt(이중 삼중선), ddd(이중 이중 이중선), dq(이중 사중선), td(삼중 이중선), tt(삼중 삼중선)로 나타냈다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(AgilentTechnology 제)를 이용하여 측정했다. 용매는 모두 시판의 것을 사용했다. 플래시 크로마토그래피는 YFLC W-prep2XY(야마젠사)를 사용했다.
환상 아민 유도체(I) 및 그 프로드러그의 원료 및 중간체는 이하의 참고예 에 기재하는 방법으로 합성했다. 또한, 참고예 화합물의 합성에 사용되는 화합물이며 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다.
(참고예 1) 벤질 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00027
벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.14mmol)의 디클로로메탄(3.0㎖) 용액에 tert-부틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트염산염(0.564g, 2.68mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(0.681g, 3.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 벤질 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.590g, 1.51mmol, 70%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.38-1.46(11H,m), 1.67-1.76(2H,m), 2.22(3H,s), 2.47-2.55(3H,m), 2.64-2.82(2H,m), 3.12-3.21(2H,m), 4.16-4.32(2H,m), 4.90-5.00(1H,m), 5.12(2H,s), 7.30-7.37(5H,m).
ESI-MS: m/z=392(M+H)+.
(참고예 2) 조 tert-부틸(2-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00028
벤질 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.300g, 0.766mmol)의 메탄올(4.0㎖) 용액에 팔라듐/탄소(10%wet, 0.0815g, 0.0766mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여과액을 감압 농축하고, tert-부틸(2-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트의 조생성물을 얻었다.
(참고예 3) tert-부틸 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00029
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(3.00g, 15.1mmol)의 디클로로메탄(20.0㎖) 용액에 N-벤질-N-메틸아민(2.43㎖, 18.8mmol), 아세트산(0.0860㎖, 1.51mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.20g, 5.66mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.20g, 5.66mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(2.40g, 11.3mmol)를 0℃에서 첨가하여 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, tert-부틸 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(4.49g, 14.7mmol, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.46(9H,s), 1.48-1.58(2H,m), 1.76-1.84(2H,m), 2.19(3H,s), 2.54-2.75(3H,m), 3.57(2H,s), 4.05-4.25(2H,m), 7.21-7.32(5H,m).
ESI-MS: m/z=305(M+H)+.
(참고예 4) N-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민의 합성:
Figure 112016017287084-pct00030
tert-부틸 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00g, 3.28mmol)의 1,4-디옥산/메탄올(1/1, 8.0㎖) 혼합 용액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 3.28㎖, 13.1mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민(0.650g, 0.318mmol, 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.44-1.56(3H,m), 1.80-1.88(2H,m), 2.21(3H,s), 2.49-2.63(3H,m), 3.12-3.19(2H,m), 3.58(2H,s), 7.22-7.32(5H,m).
ESI-MS: m/z=205(M+H)+.
(참고예 5) 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00031
2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올(1.90g, 16.94mmol)의 디클로로메탄(56.5㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(3.55㎖, 20.33mmol), tert-부틸디메틸클로로실란(2.81g, 18.64mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온으로 승온 후, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸(3.62g, 15.99mmol, 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: -0.03(6H,s), 0.86(9H,s), 3.84(2H,t,J=5.1㎐), 4.03(2H,t,J=5.1㎐), 6.95(1H,s), 7.05(1H,s), 7.51(1H,s).
ESI-MS: m/z=227(M+H)+.
(참고예 6) 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure 112016017287084-pct00032
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸(3.60g, 15.90mmol)의 테트라히드로푸란(31.8㎖) 용액에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.62M, 10.80㎖, 17.49mmol)을 -78℃에서 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 같은 온도에서 DMF(1.46㎖, 19.08mmol)를 첨가하고, 1시간 교반 후 실온으로 승온시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드(3.96g, 15.67mmol, 98%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: -0.09(6H,s), 0.83(9H,s), 3.88(2H,t,J=4.9㎐), 4.51(2H,t,J=4.9㎐), 7.23(1H,s), 7.27(1H,s), 9.81(1H,s).
ESI-MS: m/z=255(M+H)+.
(참고예 7) 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00033
1H-이미다졸-2-카르발데히드(1.00g, 10.41mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(52.0㎖) 용액에 탄산 칼륨(1.73g, 12.49mmol) 및 2-브로모아세트산 tert-부틸(1.83㎖, 12.49mmol)을 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 18시간 교반을 행하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 증류수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(1.05g, 0.733mmol, 48%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 5.03(2H,s), 7.13(1H,s), 7.32(1H,s), 9.80(1H,s).
ESI-MS: m/z=211(M+H)+.
(참고예 8) 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00034
수소화나트륨(0.702g, 16.10mmol, 55%)의 테트라히드로푸란(40.0㎖) 현탁액에 0℃ 하, 디에틸포스포노아세트산 에틸(2.76㎖, 13.80mmol)을 첨가했다. 동 온도에서 1시간 교반 후, 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드(3.90g, 15.33mmol)의 테트라히드로푸란(36.7㎖) 용액을 첨가하여 실온 승온 후 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-에틸(3.42g, 10.54mmol, 69%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: -0.08(6H,s), 0.86(9H,s), 1.32(3H,t,J=7.1㎐), 3.84(2H,t,J=5.1㎐), 4.15(2H,t,J=5.1㎐), 4.26(3H,q,J=7.1㎐), 6.84(1H,d,J=15.4㎐), 7.04(1H,s), 7.16(1H,s), 7.52(1H,d,J=15.4㎐).
ESI-MS: m/z=325(M+H)+.
(참고예 9) 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질의 합성:
Figure 112016017287084-pct00035
수소화나트륨(0.125g, 2.85mmol, 55%)의 테트라히드로푸란(3.5㎖) 현탁액에 0℃ 하, 디메틸포스포노아세트산 벤질(0.700g, 2.71mmol)의 테트라히드로푸란(3.0㎖) 용액을 첨가했다. 동 온도에서 30분간 교반 후, 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(0.600g, 2.85mmol)의 테트라히드로푸란(3.0㎖) 용액을 첨가하여 실온 승온 후 15시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.82g, 2.39mmol, 82%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.45(9H,s), 4.67(2H,s), 5.25(2H,s), 6.90(1H,d,J=15.4㎐), 7.01(1H,s), 7.20(1H,s), 7.31-7.44(6H,s).
ESI-MS: m/z=343(M+H)+.
(참고예 10) 조 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00036
3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-에틸(3.42g, 10.54mmol)의 메탄올(42.2㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 342㎎)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 18시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(21.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 11.59㎖, 11.59mmol)을 같은 온도에서 첨가하고, 실온으로 승온시켜 5시간 교반했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 5.80㎖, 5.80mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 염산(1.0N, 17.4㎖)을 첨가하여 중화 후, 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 조생성물(3.30g)을 무색 유상물로서 얻었다.
(참고예 11) 조 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00037
3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.818g, 2.39mmol)의 메탄올(9.6㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 81.8㎎)를 실온에서 첨가하고 수소 분위기 하, 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하여 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 조생성물(0.590g)을 얻었다.
(참고예 12) 1-(4-벤질(메틸)아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00038
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노익애시드(0.300g, 1.95mmol)의 클로로포름(17.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.892㎖, 5.11mmol), HBTU(0.969g, 2.55mmol) 및 N-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민(0.348g, 1.70mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 60시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-(4-벤질(메틸)아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.204g, 0.599mmol, 35%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.43-1.56(2H,m), 1.80-1.88(2H,m), 2.18(3H,s), 2.51-2.70(2H,m), 2.88-3.05(5H,m), 3.56(2H,s), 3.62(3H,s), 4.00-4.07(1H,m), 4.62-4.69(1H,m), 6.79(1H,d,J=1.2㎐), 6.91(1H,d,J=1.2㎐), 7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS: m/z=341(M+H)+.
(참고예 13) 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00039
3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산 조생성물(3.15g)의 클로로포름(56.5㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(2.76㎖, 15.81mmol), HBTU(4.80g, 12.65mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(1.12㎖, 10.01mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 칼륨 수용액, 10% 염화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온(2.88g, 7.05mmol, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: -0.05(6H,s), 0.84(9H,s), 1.30-1.42(2H,m), 1.82-1.85(2H,m), 2.27-2.36(7H,m), 2.55-2.63(1H,m), 2.90-3.03(5H,m), 3.82(2H,t,J=5.4㎐), 4.01-4.05(3H,m), 4.60-4.63(1H,m), 6.88(1H,d,J=1.2㎐), 6.92(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=409(M+H)+.
(참고예 14) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00040
3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산 조생성물(0.380g)의 클로로포름(15.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.392㎖, 2.24mmol), HBTU(0.680g, 1.79mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.167㎖, 1.42mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 칼륨 수용액, 10% 염화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/아세트산 에틸)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(0.349g, 0.957mmol, 62%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29-1.42(2H,m), 1.47(9H,s), 1.81-1.83(2H,m), 2.27-2.36(7H,m), 2.55-2.62(1H,m), 2.91(4H,s), 2.96-3.03(1H,m), 3.98-4.01(1H,m), 4.57-4.60(1H,m), 4.63(2H,s), 6.81(1H,d,J=1.2㎐), 6.96(1H,d,J=1.2㎐).
(참고예 15) tert-부틸(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00041
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노익애시드(0.118g, 0.765mmol)의 클로로포름(8.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.401㎖, 2.30mmol), HBTU(0.348g, 0.919mmol) 및 조 tert-부틸(2-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트(0.197g, 0.765mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, tert-부틸(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트(0.260g, 0.661mmol, 86%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.34-1.46(11H,m), 1.71-1.80(2H,m), 2.19-2.23(3H,m), 2.47-2.60(4H,m), 2.88-3.00(5H,m), 3.12-3.20(2H,m), 3.62(3H,s), 4.00-4.08(1H,m), 4.62-4.70(1H,m), 4.91-4.98(1H,m), 6.79(1H,d,J=1.2㎐), 6.91(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=394(M+H)+.
(참고예 16) 1-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00042
tert-부틸(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카바메이트(0.100g, 0.254mmol)의 1,4-디옥산(3.0㎖) 용액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 0.762㎖, 3.05mmol)을 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0498g, 0.170mmol, 67%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.31-1.46(2H,m), 1.64-1.85(2H,m), 2.20(3H,m), 2.43-2.60(4H,m), 2.68-2.74(2H,m), 2.86-3.00(5H,m), 3.60(3H,s), 3.96-4.06(1H,m), 4.60-4.68(1H,m), 6.77(1H,brs), 6.88(1H,brs).
ESI-MS: m/z=294(M+H)+.
(참고예 17) 조 4-에틸메틸아미노피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00043
벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.14mmol)의 디클로로메탄(12.0㎖) 용액에 에틸메틸아민(0.230㎖, 2.68mmol), 아세트산(0.0120㎖, 0.214mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(0.681g, 3.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 조정제물을 메탄올(8.0㎖)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10%wet, 0.185g, 0.174mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-에틸메틸아미노피페리딘의 조생성물을 얻었다.
(참고예 18) 조 4-디에틸아미노피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00044
벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.14mmol)의 디클로로메탄(12.0㎖) 용액에 디에틸아민(0.276㎖, 2.68mmol), 아세트산(0.0120㎖, 0.214mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(0.681g, 3.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 조정제물을 메탄올(8.0㎖)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10%wet, 0.180g, 0.169mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-디에틸아미노피페리딘의 조생성물을 얻었다.
(참고예 19) 4-(피페리딘-1-일)피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00045
1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리디논(3.02g, 15.2mmol)의 디클로로메탄(25.0㎖) 용액에 피페리딘(1.549g, 18.19mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(3.85g, 19.2mmol) 및 아세트산(0.0910g, 1.52mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해시키고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해시키고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후에 증류수에 용해시켰다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(2.04g, 12.1mmol, 80%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.35-1.50(4H,m), 1.53-1.67(4H,m), 1.82(2H,d,J=12.4㎐), 2.34(1H,tt,J=11.2,4.0㎐), 2.45-2.65(6H,m), 3.13(2H,d,J=12.4㎐).
ESI-MS: m/z=169(M+H)+.
(참고예 20) 4-(모르폴린-4-일)피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00046
1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리디논(1.51g, 7.58mmol)의 디클로로메탄(25.0㎖) 용액에 모르폴린(0.792g, 9.09mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.93g, 9.09mmol) 및 아세트산(0.0460g, 0.758mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해시키고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해시키고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후에 증류수에 용해시켰다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 4-(모르폴린-4-일)피페리딘(1.52g, 5.63mmol, 74%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.34(2H,dd,J=12.0,4.0㎐), 1.40(2H,dd,J=12.0,4.0㎐), 1.85(2H,d,J=12.4㎐), 2.28(1H,tt,J=11.2,4.0㎐), 3.53-3.63(6H,m), 3.15(2H,d,J=12.4㎐), 3.73(4H,t,J=4.4㎐).
ESI-MS: m/z=171(M+H)+
(참고예 21) 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00047
1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리디논(1.50g, 7.53mmol)의 디클로로메탄(25.0㎖) 용액에 1-메틸피페라진(0.905g, 9.03mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.92g, 9.03mmol) 및 아세트산(0.497g, 8.28mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해시키고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해시키고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후에 증류수에 용해시켰다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(0.826g, 4.51mmol, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.35(2H,dd,J=12.0,3.6㎐), 1.41(2H,dd,J=12.0,3.6㎐), 1.85(2H,d,J=12.8㎐), 1.96-2.06(2H,br), 2.28(3H,s), 2.32(1H,tt,J=11.6,3.6㎐), 3.37-3.70(8H,m), 3.14(2H,d,J=12.8㎐).
ESI-MS: m/z=169(M+H)+.
(참고예 22) (R)-3-디메틸아미노피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00048
(R)-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(1.00g, 4.99mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 포르말린 수용액(36-38wt%, 2.08g, 25.0mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(2.12g, 9.99mmol) 및 아세트산(0.0300g, 0.500mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해시키고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해시키고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후에 증류수에 용해시켰다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. (R)-3-디메틸아미노피페리딘(0.384g, 3.00mmol, 60%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.22-1.50(2H,m), 1.73-1.78(1H,m), 1.93-2.01(1H,m), 2.15(1H,tt,J=10.0,3.6㎐), 2.29(6H,s), 2.45-2.53(2H,m), 2.92-2.96(1H,m), 3.15-3.22(1H,m).
ESI-MS: m/z=129(M+H)+.
(참고예 23) (S)-3-디메틸아미노피페리딘의 합성:
Figure 112016017287084-pct00049
(S)-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(1.00g, 4.99mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 포르말린 수용액(36-38wt%, 2.10g, 25.2mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(2.13g, 10.0mmol) 및 아세트산(0.0300g, 0.500mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해시키고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해시키고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후에 증류수에 용해시켰다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. (S)-3-디메틸아미노피페리딘(0.351g, 2.74mmol, 55%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.22-1.50(2H,m), 1.73-1.78(1H,m), 1.93-2.01(1H,m), 2.15(1H,tt,J=10.0,3.6㎐), 2.29(6H,s), 2.45-2.53(2H,m), 2.92-2.96(1H,m), 3.15-3.22(1H,m).
ESI-MS: m/z=129(M+H)+.
(참고예 24) 조 시클로프로판올의 합성:
Figure 112016017287084-pct00050
시클로프로필보론산(0.300g, 3.49mmol)에 수산화나트륨 수용액(10%, 1.29㎖, 3.49mmol) 및 과산화수소 수용액(30%, 9.90㎖, 87.0mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 시클로프로판올의 조생성물을 얻었다.
(참고예 25) 조 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00051
4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.00g, 6.73mmol)의 아세토니트릴(10.0㎖) 용액에 포름산(0.750㎖, 19.6mmol) 및 트리에틸아민(2.62㎖, 18.8mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 65℃로 승온시켜 3시간 교반했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(10.0㎖)을 실온에서 첨가하여 용해시켰다. 반응액에 증류수(3.0㎖) 및 농염산(0.120㎖, 3.95mmol)을 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 조생성물을 얻었다.
(참고예 26) 2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드의 합성:
Figure 112016017287084-pct00052
2-(벤질옥시)아세트산(1.00g, 6.02mmol)의 클로로포름(30.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(2.10㎖, 12.0mmol), HBTU(2.74g, 7.22mmol) 및 디메틸아민의 THF 용액(2.0M, 3.61㎖, 7.22mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 잔사를 메탄올(30.0㎖)에 용해시키고, 팔라듐-탄소(10%wet, 0.640g, 0.602mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드(0.255g, 2.47mmol, 41%) 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 2.88(3H,s), 3.03(3H,s), 4.14(2H,brs).
(참고예 27) 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00053
1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.500g, 5.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0㎖) 용액에 탄산 칼륨(1.44g, 10.4mmol), 클로로아세트산 에틸(0.585㎖, 5.46mmol), 요오드화 칼륨(0.864g, 5.20mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 90℃로 승온시켜서 4시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.269g, 1.48mmol, 28%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.2㎐), 4.25(2H,q,J=7.2㎐), 5.14(2H,s), 7.15(1H,brs), 7.33(1H,s), 9.79-9.91(1H,m).
ESI-MS: m/z=183(M+H)+.
(참고예 28) 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질의 합성:
Figure 112016017287084-pct00054
수소화나트륨(55%, 0.958g, 22.0mmol)의 테트라히드로푸란(30.0㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산 벤질(4.61㎖, 22.0mmol)을 0℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 2-(2-포르밀-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(4.00g, 22.0mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(4.31g, 13.7mmol, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.28(3H,t,J=7.2㎐), 4.24(2H,q,J=7.2㎐), 4.77(2H,s), 5.25(2H,s), 6.92(1H,d,J=15.6㎐), 7.02(1H,brs), 7.21(1H,brs), 7.28-7.45(6H,m).
ESI-MS: m/z=315(M+H)+.
(참고예 29) 조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00055
3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(4.31g, 13.7mmol)의 에탄올(80.0㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 1.46g, 1.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하, 반응액을 같은 온도에서 24시간 교반했다. 반응액을 40℃로 승온시키고, 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 조생성물을 얻었다.
(참고예 30) 3-(1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질의 합성:
Figure 112016017287084-pct00056
수소화나트륨(55%, 1.12g, 25.6mmol)의 테트라히드로푸란(40.0㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산 벤질(5.12㎖, 24.4mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 1H-이미다졸-2-카르발데히드(2.46g, 25.6mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 60시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.380g, 1.66mmol, 7%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 5.25(2H,s), 6.62(1H,d,J=15.6㎐), 7.14-7.23(2H,m), 7.28-7.43(5H,m), 7.57(1H,d,J=16.0㎐).
ESI-MS: m/z=229(M+H)+.
(참고예 31) 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질의 합성:
Figure 112016017287084-pct00057
3-(1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.500g, 2.19mmol)의 DMF(7.3㎖) 용액에 탄산 칼륨(0.606g, 4.38mmol), 에틸 3-브로모프로파노에이트(0.419㎖, 3.29mmol), 요오드화 칼륨(0.364g, 2.19mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 90℃로 승온시켜서 4시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여, 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.520g, 1.59mmol, 72%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.23(3H,t,J=7.2㎐), 2.76(2H,t,J=7.2㎐), 4.13(2H,q,J=7.2㎐), 4.35(2H,t,J=7.2㎐), 5.26(2H,s), 6.91(1H,d,J=15.6㎐), 7.06(1H,brs), 7.15(1H,brs), 7.30-7.42(5H,m), 7.55(1H,d,J=15.6㎐).
ESI-MS: m/z=329(M+H)+.
(참고예 32) 조 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00058
3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)아크릴산(E)-벤질(0.520g, 1.59mmol)의 에탄올(9.0㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 0.169g, 0.159mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)프로판산의 조생성물을 얻었다.
(실시예 1) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00059
1-(4-벤질(메틸)아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.200g, 0.587mmol)의 에탄올(2.0㎖) 용액에 수산화팔라듐/탄소(10%wet, 0.0820g, 0.0587mmol)를 실온에서 첨가하여 수소 분위기 하, 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.131g, 0.523mmol, 89%)(이하, 실시예 1의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.17-1.28(2H,m), 1.85-1.94(2H,m), 2.44(3H,s), 2.54-2.62(1H,m), 2.72-2.81(1H,m), 2.88-3.00(4H,m), 3.03-3.13(1H,m), 3.62(3H,s), 3.90-3.98(1H,m), 4.41-4.49(1H,m), 6.79(1H,d,J=1.2㎐), 6.91(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=251(M+H)+.
(실시예 2) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00060
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.131g, 0.523mmol)의 디에틸에테르(5.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.675㎖, 1.35mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(19.5㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온염산염(0.0635g, 0.196mmol, 38%)(이하, 실시예 2의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.40-1.68(2H,m), 2.13-2.26(2H,m), 2.72-2.80(4H,m), 3.01-3.08(2H,m), 3.15-3.26(3H,m), 3.33-3.43(1H,m), 3.82(3H,s), 4.01-4.13(1H,m), 4.43-4.52(1H,m), 7.28-7.34(2H,m).
ESI-MS: 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온으로서: m/z=251(M+H)+.
(실시예 3) N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로피오닐)피페리딘-4-일)아세트아미드의 합성:
Figure 112016017287084-pct00061
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.0500g, 0.200mmol)의 디클로로메탄(1.0㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0842㎖, 0.599mmol), 무수 아세트산(0.0565㎖, 0.599mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로피오닐)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.0499g, 0.171mmol, 85%)(이하, 실시예 3의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CD3OD)δ: 1.43-1.72(4H,m), 2.01-2.12(3H,m), 2.52-2.93(8H,m), 3.00-3.14(1H,m), 3.59-3.61(3H,m), 3.96-4.05(1H,m), 4.47-4.60(2H,m), 6.74-6.78(1H,m), 6.87-6.90(1H,m).
ESI-MS: m/z=293(M+H)+.
(실시예 4) N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로피오닐)피페리딘-4-일)아세트아미드염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00062
N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.0499g, 0.171mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.111㎖, 0.222mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하고 디에틸에테르(6.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로피오닐)피페리딘-4-일)아세트아미드염산염(0.0397g, 0.121mmol, 71%)(이하, 실시예 4의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.55-1.85(4H,m), 2.08-2.19(3H,m), 2.66-2.89(4H,m), 2.98-3.05(2H,m), 3.13-3.25(3H,m), 3.80(3H,s), 3.95-4.05(1H,m), 4.38-4.53(2H,m), 7.27-7.30(2H,m).
ESI-MS: N-메틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드로서: m/z=293(M+H)+.
(실시예 5) N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드의 합성:
Figure 112016017287084-pct00063
1-(4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0500g, 0.170mmol)의 디클로로메탄(2.0㎖) 용액에 피리딘(0.0410㎖, 0.511mmol), 무수 아세트산(0.0480㎖, 0.511mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드(0.0451g, 0.134mmol, 79%)(이하, 실시예 5의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.30-1.42(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 1.97(3H,s), 2.21(3H,m), 2.46-2.62(4H,m), 2.87-3.01(5H,m), 3.25-3.32(2H,m), 3.61(3H,s), 4.00-4.08(1H,m), 4.63-4.72(1H,m), 5.97-6.05(1H,m), 6.78(1H,d,J=1.2㎐), 6.90(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=336(M+H)+.
(실시예 6) N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00064
N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드(0.0451g, 0.134mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.174㎖, 0.349mmol)을 0℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(6.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드염산염(0.0211g, 0.0517mmol, 39%)(이하, 실시예 6의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.60-1.85(2H,m), 2.04(3H,s), 2.07-2.20(2H,m), 2.70-2.80(1H,m), 2.88(3H,s), 3.02-3.10(2H,m), 3.18-3.30(4H,m), 3.40-3.52(1H,m), 3.60-3.75(3H,m), 3.84(3H,s), 4.10-4.18(1H,m), 7.31-7.35(2H,m), 7.52-7.60(1H,m).
ESI-MS: N-(2-(메틸(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)에틸)아세트아미드로서: m/z=336(M+H)+.
(실시예 7) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00065
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노익애시드(0.160g, 1.04mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.544㎖, 3.11mmol), HBTU(0.472g, 1.25mmol) 및 tert-부틸피페리딘-4-일카바메이트(0.208g, 1.04mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 60시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 잔사에 1,4-디옥산(11.0㎖)을 실온에서 첨가하고 용해시켰다. 반응액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 3.11㎖, 12.5mmol)을 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 1.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.231g, 0.978mmol, 94%)(이하, 실시예 7의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.16-1.28(2H,m), 1.79-1.89(2H,m), 2.65-2.75(1H,m), 2.85-3.10(6H,m), 3.62(3H,s), 3.90-3.98(1H,m), 4.45-4.54(1H,m), 6.79(1H,d,J=1.2㎐), 6.91(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=237(M+H)+.
(실시예 8) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00066
1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0430g, 0.182mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.227㎖, 0.455mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정, 실온에서 건조 후, 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.0420g, 0.136mmol, 75%)(이하, 실시예 8의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.46-1.69(2H,m), 2.09-2.16(2H,m), 2.76-2.83(1H,m), 3.04-3.07(2H,m), 3.20-3.25(3H,m), 3.48-3.53(1H,m), 3.84(3H,s), 4.02-4.06(1H,m), 4.43-4.46(2H,m), 7.26(2H,s).
ESI-MS: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서: m/z=237(M+H)+.
(실시예 9) N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로피오닐)피페리딘-4-일)아세트아미드의 합성:
Figure 112016017287084-pct00067
1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0500g, 0.212mmol)의 디클로로메탄(2.0㎖) 용액에 피리딘(0.0510㎖, 0.635mmol), 무수 아세트산(0.0600㎖, 0.635mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.0510g, 0.183mmol, 86%)(이하, 실시예 9의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.19-1.34(2H,m), 1.88-2.02(4H,m), 2.07-2.20(1H,m), 2.65-2.75(1H,m), 2.82-3.02(4H,m), 3.05-3.15(1H,m), 3.60(3H,s), 3.88-4.02(2H,m), 4.45-4.55(1H,m), 5.68-5.82(1H,m), 6.77(1H,d,J=1.2㎐), 6.87(1H,d,J=1.2㎐).
(실시예 10) N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00068
N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드(0.0510g, 0.183mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.119㎖, 0.238mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(6.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드염산염(0.0344g, 0.109mmol, 60%)(이하, 실시예 10의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.30-1.50(2H,m), 1.85-1.99(5H,m), 2.83-2.94(1H,m), 2.97-3.06(2H,m), 3.17-3.30(3H,m), 3.79-3.93(5H,m), 4.17-4.27(1H,m), 7.27-7.33(2H,m).
ESI-MS: N-(1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드로서: m/z=279(M+H)+.
(실시예 11) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00069
3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온(1.00g, 2.45mmol)의 테트라히드로푸란(12.2㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0M, 3.06㎖, 3.06mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.605g, 2.06mmol, 84%)(이하, 실시예 11의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.26-1.41(2H,m), 1.78-1.86(2H,m), 2.26-2.36(7H,m), 2.52-2.59(1H,m), 2.95-3.03(5H,m), 3.88(2H,t,J=4.9㎐), 3.96-4.00(1H,m), 4.09(2H,t,J=4.9㎐), 4.51-4.55(1H,m), 6.85(1H,s), 6.90(1H,s).
ESI-MS: m/z=295(M+H)+.
(실시예 12) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00070
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(37.7mg, 0.128mmol)의 디에틸에테르(2.5㎖)-디클로로메탄 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.16㎖, 0.32mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반 후, 실온으로 승온시켜 1시간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정, 실온에서 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(43.1mg, 0.117mmol, 92%)(이하, 실시예 12의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.54-1.76(2H,m), 2.13-2.20(2H,m), 2.70-2.78(1H,m), 2.87(6H,s), 3.05-3.08(2H,m), 3.16-3.30(3H,m), 3.52(2H,tt,J=12.0,4.0㎐), 3.96(2H,t,J=5.0㎐), 4.09-4.12(1H,m), 4.33(2H,t,J=5.0㎐), 4.53-4.57(1H,m), 7.37-7.44(2H,m).
ESI-MS: 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서: m/z=295(M+H)+.
(실시예 13) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00071
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(0.104g, 0.287mmol)의 1,4-디옥산(1.0㎖) 용액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 0.861㎖, 3.45mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(quant.)(이하, 실시예 13의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.54-1.76(2H,m), 2.13-2.19(2H,m), 2.70-2.76(1H,m), 2.87(6H,s), 2.99-3.02(2H,m), 3.15-3.24(3H,m), 3.47-3.55(1H,m), 4.06-4.10(1H,m), 4.53-4.56(1H,m), 5.02(2H,s), 7.39(2H,s).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: m/z=307(M-H)-.
(실시예 14) 3-(1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성:
Figure 112016017287084-pct00072
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.660g, 2.24mmol)의 디클로로메탄(11.0㎖) 용액에 트리에틸아민(0.342㎖, 2.47mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.191㎖, 2.47mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴(10.8㎖)을 첨가하고, 용해시켰다. 프탈이미드칼륨(0.452g, 2.44mmol)을 실온에서 첨가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사에 디클로로메탄, 포화 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(10.8㎖)을 첨가하고, 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.158㎖, 3.25mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌려서 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 디클로로메탄, 염산 수용액(1.0N, 8.0㎖)을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 세정했다. 수층에 수산화나트륨 수용액(1N, 8.0㎖)을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.338g, 1.15mmol, 51%)(이하, 실시예 14의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.30-1.43(2H,m), 1.81-1.87(2H,m), 2.27(6H,s), 2.34(1H,tt,J=11.0,3.8㎐)2.56-2.63(1H,m), 2.92-3.05(7H,m), 3.98-4.04(3H,m), 4.59-4.62(1H,m), 6.88(1H,t,J=1.2㎐), 6.96(1H,t,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=294(M+H)+.
(실시예 15) 3-(1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00073
3-(1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.0576g, 0.196mmol)의 디에틸에테르(3.9㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.245㎖, 0.491mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반 후, 실온으로 승온시켜 1시간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정, 실온에서 건조 후, 3-(1-(2-아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온염산염(0.0633g, 0.173mmol, 88%)(이하, 실시예 15의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.55-1.81(2H,m), 2.14-2.22(2H,m), 2.71-2.77(1H,m), 2.88(6H,s), 3.06-3.31(5H,m), 3.50-3.60(3H,m), 4.12-4.15(1H,m), 4.52-4.55(1H,m), 4.61(2H,t,J=6.6㎐), 7.44-7.51(2H,m).
ESI-MS: 3-(1-(2-(아미노에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온으로서: m/z=294(M+H)+.
(실시예 16) 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00074
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.0500g, 0.221mmol)의 클로로포름(2.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.116㎖, 0.663mmol), HBTU(0.126g, 0.332mmol) 및 조 4-에틸메틸아미노피페리딘(0.0310g, 0.221mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0250g, 0.0713mmol, 32%)(이하, 실시예 16의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.06(3H,t,J=7.2㎐), 1.25-1.45(5H,m), 1.73-1.83(2H,m), 2.23(3H,s), 2.48-2.63(4H,m), 2.88-3.03(5H,m), 3.97-4.05(1H,m), 4.19-4.26(2H,m), 4.58-4.65(1H,m), 4.75(2H,s), 6.80-6.82(1H,m), 6.95-6.97(1H,m).
ESI-MS: m/z=351(M+H)+.
(실시예 17) 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00075
2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.180g, 0.514mmol)의 에탄올(3.0㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.565㎖, 0.565mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 4시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하여 중화 후 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.161g, 0.499mmol, 97%)(이하, 실시예 17의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6)δ: 1.15-1.24(3H,m), 1.33-1.65(2H,m), 1.86-1.97(2H,m), 2.25-2.70(6H,m), 2.72-2.80(3H,m), 2.95-3.12(3H,m), 3.95-4.05(1H,m), 4.44-4.54(1H,m), 4.76-4.83(2H,m), 6.74-6.85(1H,m), 7.00-7.09(1H,m).
ESI-MS: m/z=323(M+H)+.
(실시예 18) 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00076
2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.161g, 0.499mmol)의 수(1.0㎖)용액에 염산(1.0N, 0.354㎖, 0.354mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.160g, 0.446mmol, 89%)(이하, 실시예 18의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.28-1.35(3H,m), 1.54-1.82(2H,m), 2.05-2.16(2H,m), 2.68-2.81(4H,m), 2.96-3.04(2H,m), 3.12-3.24(4H,m), 3.28-3.38(1H,m), 3.54-3.64(1H,m), 4.02-4.10(1H,m), 4.48-4.58(1H,m), 4.98(2H,s), 7.35-7.38(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: m/z=323(M+H)+.
(실시예 19) 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00077
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.0500g, 0.221mmol)의 클로로포름(2.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.116㎖, 0.663mmol), HBTU(0.126g, 0.332mmol) 및 조 4-디에틸아미노피페리딘(0.0350g, 0.221mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0700g, 0.192mmol, 87%)(이하, 실시예 19의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.03(6H,t,J=7.2㎐), 1.25-1.43(5H,m), 1.72-1.82(2H,m), 2.47-2.58(4H,m), 2.65-2.77(1H,m), 2.88-3.00(6H,m), 3.95-4.04(1H,m), 4.23(2H,q,J=6.8㎐), 4.58-4.65(1H,m), 4.75(2H,s), 6.80-6.83(1H,m), 6.95-6.97(1H,m).
ESI-MS: m/z=365(M+H)+.
(실시예 20) 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00078
2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0350g, 0.0960mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.106㎖, 0.211mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸염산염(0.0217g, 0.0496mmol, 24%)(이하, 실시예 20의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.25-1.36(9H,m), 1.55-1.78(2H,m), 2.08-2.18(2H,m), 2.68-2.77(1H,m), 2.95-3.05(2H,m), 3.13-3.35(7H,m), 3.60-3.70(1H,m), 4.02-4.08(1H,m), 4.29(2H,q,J=7.6㎐), 4.48-4.55(1H,m), 5.17(2H,m), 7.34-7.40(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸로서: m/z=365(M+H)+
(실시예 21) 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00079
2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.150g, 0.412mmol)의 에탄올(2.0㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.452㎖, 0.452mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 4시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하여 중화 후, 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.124g, 0.369mmol, 89%)(이하, 실시예 21의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CD3OD)δ: 1.36(3H,t,J=7.6㎐), 1.56-1.86(2H,m), 2.03-2.13(2H,m), 2.64-2.75(1H,m), 2.87-3.06(2H,m), 3.12-3.28(10H,m), 3.58-3.66(1H,m), 4.02-4.10(1H,m), 4.62-4.70(1H,m), 5.05(2H,s), 7.42-7.47(2H,m).
ESI-MS: m/z=337(M+H)+.
(실시예 22) 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00080
2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.124g, 0.369mmol)의 수(1.0㎖)용액에 염산(1.0N, 0.785㎖, 0.785mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.104g, 0.278mmol, 75%)(이하, 실시예 22의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.27-1.34(6H,m), 1.55-1.80(2H,m), 2.06-2.17(2H,m), 2.68-2.76(1H,m), 2.95-3.02(2H,m), 3.13-3.35(7H,m), 3.59-3.69(1H,m), 4.01-4.08(1H,m), 4.48-4.56(1H,m), 4.95(2H,s), 7.33-7.36(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: m/z=337(M+H)+.
(실시예 23) 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00081
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.200g, 0.884mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.171g, 1.33mmol), HBTU(0.402g, 1.06mmol) 및 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(0.149g, 0.884mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.266g, 0.708mmol, 80%)(이하, 실시예 23의 화합물)을 적갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.2㎐), 1.36-1.48(4H,m), 1.54-1.63(4H,m), 1.7-1.86(2H,m), 2.40-2.58(6H,m), 2.85-3.00(1H,m), 2.91(4H,s), 3.96-4.03(1H,m), 4.23(2H,t,J=7.2㎐), 4.57-4.65(1H,m), 4.75(2H,q,J=7.2㎐), 6.82(1H,d,J=1.2㎐), 6.97(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=377(M+H)+.
(실시예 24) 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00082
2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0550g, 0.146mmol)의 수(5.0㎖)용액을 40℃로 가열하고, 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 농축 건고한 후, 감압 건조함으로써 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.0510g, 0.146mmol, 100%)(이하, 실시예 24의 화합물)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.35-1.90(8H,m), 1.93-2.03(2H,m), 2.55(1H,t,J=12.0㎐), 3.30(1H,tt,J=12.0,3.6㎐), 3.88-4.00(1H,m), 4.36-4.45(1H,m), 4.48(1H,s), 6.84(1H,d,J=1.2㎐), 6.92(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=349(M+H)+.
(실시예 25) 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00083
2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0650g, 0.173mmol)의 수(5.0㎖)용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.345㎖, 0.345mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 염산(1.0N, 0.518㎖, 0.518mmol)을 첨가하고, 농축 건고했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과 후, 여과액을 농축 건고했다. 다시 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과 후, 여과액을 농축 건고했다. 감압 건조 후, 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.0510g, 0.133mmol, 77%)(이하, 실시예 25의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.26-1.72(6H,m), 1.83(2H,d,J=14.4㎐), 2.02(2H,t,J=12.8㎐), 2.57(1H,t,J=12.8㎐), 2.83-2.95(4H,m), 2.97-3.14(3H,m), 3.27-3.43(3H,m), 3.88-3.98(1H,m), 4.33-4.43(1H,m), 4.99(2H,s), 7.27(2H,s).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: 349(M+H)+.
(실시예 26) 2-(2-(3-(4-(모르폴린-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00084
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.200g, 0.884mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.171g, 1.33mmol), HBTU(0.402g, 1.06mmol) 및 4-(모르폴린-4-일)피페리딘(0.151g, 0.884mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(모르폴린-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.265g, 0.700mmol, 79%)(이하, 실시예 26의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.2㎐), 1.30-1.45(2H,m), 1.81-1.92(2H,m), 2.39(1H,tt,J=10.8,3.6㎐), 2.53(4H,t,J=4.8㎐), 2.59(1H,td,J=13.2,2.8㎐), 2.91(4H,s), 3.01(1H,td,J=13.2,2.8㎐), 3.71(4H,t,J=4.8㎐), 3.97-4.04(1H,m), 4.23(2H,q,J=7.2㎐), 4.54-4.62(1H,m), 4.75(2H,s), 6.82(1H,d,J=1.6㎐), 6.96(1H,d,J=1.6㎐).
ESI-MS: m/z=379(M+H)+.
(실시예 27) 2-(2-(3-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00085
2-(2-(3-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.080g, 0.211mmol)의 수(5.0㎖)용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.423㎖, 0.423mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 염산(1.0N, 0.634㎖, 0.634mmol)을 첨가하고, 농축 건고했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 다시 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 감압 건조 후, 2-(2-(3-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.0580g, 0.150mmol, 71%)(이하, 실시예 27의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.44(1H,ddd,J=25.4,12.4,4.4㎐), 1.57(1H,ddd,J=25.4,12.4,4.4㎐), 2.11(2H,t,J=12.8㎐), 2.58(1H,t,J=13.2㎐), 2.98-3.17(5H,m), 3.35-3.47(3H,m), 3.68(2H,t,J=12.4㎐), 3.89-3.96(1H,m), 3.97-4.06(2H,m), 4.38-4.45(1H,m), 4.68(2H,s), 7.20(1H,d,J=1.6㎐), 7.21(1H,d,1.6㎐).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: 351(M+H)+.
(실시예 28) 2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00086
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.200g, 0.884mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.171g, 1.33mmol), HBTU(0.402g, 1.06mmol) 및 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(0.162g, 0.884mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.280g, 0.715mmol, 81%)(이하, 실시예 28의 화합물)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.6㎐), 1.32-1.46(2H,m), 1.81-1.91(2H,m), 2.28(3H,s), 2.36-2.64(10H,m), 2.91(4H,s), 2.95-3.03(1H,m), 3.97-4.04(1H,m), 4.23(2H,q,J=7.6㎐), 4.54-4.62(1H,m), 4.75(2H,s), 6.82(1H,d,J=1.2㎐), 6.96(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=392(M+H)+.
(실시예 29) 2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00087
2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.118g, 0.303mmol)의 수(5.0㎖)용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.605㎖, 0.605mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 염산(1.0N, 0.910㎖, 0.910mmol)을 첨가하고, 농축 건고했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 다시 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 감압 건조 후, 2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.0850g, 0.213mmol, 70%)(이하, 실시예 29의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.26(1H,ddd,J=24.4,12.4,4.0㎐), 1.36(1H,ddd,J=24.4,12.4,4.0㎐), 1.91(2H,t,J=13.2㎐), 2.55(1H,t,12.4㎐), 2.60-3.30(9H,m), 2.70(1H,s), 2.83(2H,t,J=6.8㎐), 3.04(2H,t,J=6.8㎐), 3.82-3.89(1H,m), 4.27-4.36(1H,s), 4.66(2H,s), 7.19(1H,d,J=1.6㎐), 7.21(1H,d,J=1.6㎐).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: 364(M+H)+.
(실시예 30) 2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00088
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.300g, 1.33mmol)의 디클로로메탄(15.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.257g, 1.99mmol), HBTU(0.603g, 1.59mmol) 및 (R)-3-디메틸아미노피페리딘(0.149g, 0.880mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.325g, 0.966mmol, 73%)(이하, 실시예 30의 화합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.2㎐), 1.36-1.48(2H,m), 1.95-2.00(2H,m), 2.32(6H,s), 2.40-2.55(1H,m), 2.78-3.00(6H,m), 3.80-4.05(1H,m), 4.23(2H,q,J=7.2), 4.45-4.67(1H,m), 4.71-4.80(2H,m), 6.80-6.85(1H,m), 6.97(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=337(M+H)+.
(실시예 31) 2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00089
2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.0550g, 0.165mmol)의 수(5.0㎖)용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.329㎖, 0.329mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 염산(1.0N, 0.494㎖, 0.494mmol)을 첨가하고, 농축 건고했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 다시 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 감압 건조 후, 2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.0400g, 0.116mmol, 70%)(이하, 실시예 31의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.02-1.87(3H,m), 2.00-2.15(1H,m), 2.55-2.95(7H,m), 3.05-3.30(5H,m), 3.47-3.62(1H,m), 3.95-4.20(1H,m), 4.99(2H,s), 7.26(2H,s).
ESI-MS: 2-(2-(3-((R)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산으로서: 309(M+H)+.
(실시예 32) (S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00090
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.150g, 0.663mmol)의 디클로로메탄(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.174㎖, 0.995mmol), HBTU(0.302g, 0.796mmol) 및 (S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(0.0840㎖, 0.663mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, (S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.200g, 0.620mmol, 93%)(이하, 실시예 32의 화합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.30(3H,t,J=7.3㎐), 1.71-1.84(1H,m), 2.09-2.28(7H,m), 2.61-2.96(5H,m), 3.02-3.46(2H,m), 3.64-3.82(2H,m), 4.23(2H,q,J=7.3㎐), 4.72-4.77(2H,m), 6.81-6.82(1H,m), 6.95-6.98(1H,m).
ESI-MS: m/z=323(M+H)+.
(실시예 33) (S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00091
(S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.160g, 0.496mmol)에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.744㎖, 0.744mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N, 0.744㎖, 0.744mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 5분간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올(5.0㎖)로 세정했다. 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 다시 에탄올(5.0㎖)로 세정했다. 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 염산(1.0N, 0.595㎖, 0.595mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 실온에서 건조 후, (S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 염산염(0.120g, 0.363mmol, 73%)(이하, 실시예 33의 화합물)을 적색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.95-2.18(1H,m), 2.34-2.44(1H,m), 2.67-2.90(8H,m), 3.05-3.11(2H,m), 3.29-3.67(3H,m), 3.78-3.93(2H,m), 4.80(2H,s), 7.22-7.26(2H,m).
(실시예 34) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00092
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(0.100g, 0.274mmol)의 디에틸에테르(5.4㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.302㎖, 0.604mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(20.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸염산염(0.111g, 0.254mmol, 93%)(이하, 실시예 34의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.48-1.72(11H,m), 2.10-2.17(2H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.84(6H,s), 2.90-3.25(5H,m), 3.45-3.55(1H,m), 4.00-4.10(1H,m), 4.45-4.55(1H,m), 5.08(2H,s), 7.37-7.39(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸로서: m/z=365(M+H)+
(실시예 35) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00093
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 tert-부틸(105mg, 0.287mmol)의 1,4-디옥산(3.0㎖)-메탄올(3.0㎖) 용액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 0.718㎖, 2.87mmol)을 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 60℃로 승온시키고, 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 칼륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸(0.0370g, 0.113mmol, 39%)(이하, 실시예 35의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.29-1.42(2H,m), 1.81-1.86(2H,m), 2.27(6H,s), 2.33(1H,tt,J=11.1,3.5㎐), 2.55-2.62(1H,m), 2.92(4H,s), 2.96-3.03(1H,m), 3.78(3H,s), 3.97-4.01(1H,m), 4.56-4.59(1H,m), 4.78(2H,s), 6.82(1H,d,J=0.7㎐), 6.97(1H,d,J=0.7㎐).
ESI-MS: m/z=323(M+H)+.
(실시예 36) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00094
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸(36.0mg, 0.112mmol)의 디에틸에테르(2.2㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.140㎖, 0.279mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 1시간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르 세정, 실온에서 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸염산염(34.7mg, 0.0880mmol, 78%)(이하, 실시예 36의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.54-1.77(2H,m), 2.13-2.20(2H,m), 2.69-2.76(1H,m), 2.87(6H,s), 3.04(2H,t,J=6.6㎐), 3.16-3.25(3H,m), 3.52(1H,tt,J=12.1,3.7㎐), 3.85(3H,s), 4.08-4.11(1H,m), 4.52-4.55(1H,m), 5.22(2H,s), 7.41-7.42(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 메틸로서: m/z=323(M+H)+.
(실시예 37) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00095
조 3-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(1.20g, 5.30mmol)의 클로로포름(24.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.39㎖, 7.96mmol), HBTU(2.41g, 6.37mmol) 및 4-디메틸아미노피페리딘(0.624㎖, 5.30mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.630g, 1.87mmol, 35%)(이하, 실시예 37의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.22-1.42(5H,m), 1.77-1.87(2H,m), 2.24-2.36(7H,m), 2.54-2.64(1H,m), 2.89-3.04(5H,m), 3.95-4.04(1H,m), 4.22(2H,q, J=7.2㎐), 4.53-4.62(1H,m), 4.74(2H,s), 6.80-6.82(1H,m), 6.96-6.97(1H,m).
ESI-MS: m/z=337(M+H)+.
(실시예 38) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00096
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.182g, 0.541mmol)의 디에틸에테르(10.8㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.595㎖, 1.19mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(40.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸염산염(0.182g, 0.445mmol, 82%)(이하, 실시예 38의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.27(3H,t,J=7.2㎐), 1.50-1.73(2H,m), 2.09-2.17(2H,m), 2.66-2.73(1H,m), 2.84(6H,s), 2.98-3.05(5H,m), 3.45-3.55(1H,m), 4.02-4.09(1H,m), 4.28(2H,q,J=7.2㎐), 4.47-4.53(1H,m), 5.17(2H,s), 7.37-7.39(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸로서: m/z=337(M+H)+.
(실시예 39) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00097
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸(0.510g, 1.52mmol)의 에탄올(3.0㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 3.03㎖, 3.03mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 3시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하여 중화 후, 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.430g, 1.39mmol, 92%)(이하, 실시예 39의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CD3OD)δ: 1.40-1.67(2H,m), 1.95-2.04(2H,m), 2.50-2.60(1H,m), 2.73-2.88(8H,m), 2.95-3.12(3H,m), 3.20-3.35(1H,m), 3.93-4.03(1H,m), 4.54-4.64(3H,m), 7.12-7.15(1H,m), 7.18-7.21(1H,m).
ESI-MS: m/z=307(M-H)-.
(실시예 40) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필의 합성:
Figure 112016017287084-pct00098
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.0500g, 0.162mmol)의 클로로포름(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.0710㎖, 0.405mmol), HBTU(0.0920g, 0.243mmol) 및 프로판-1-올(0.0300㎖, 0.405mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필(0.0499g, 0.142mmol, 88%)(이하, 실시예 40의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.6㎐), 1.22-1.44(2H,m), 1.60-1.70(2H,m), 1.76-1.86(2H,m), 2.23-2.34(7H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.88-3.02(5H,m), 3.92-4.02(1H,m), 4.11(2H,t,J=7.2㎐), 4.51-4.61(1H,m), 6.72-6.76(2H,m), 6.80-6.81(1H,m), 6.94-6.95(1H,m).
ESI-MS: m/z=351(M+H)+.
(실시예 41) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00099
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필(0.0499g, 0.142mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.157㎖, 0.314mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필염산염(0.0552g, 0.130mmol, 91%)(이하, 실시예 41의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.91(3H,t,J=7.2㎐), 1.52-1.75(4H,m), 2.08-2.24(2H,m), 2.68-2.76(1H,m), 2.86(6H,s), 2.99-3.06(2H,m), 3.13-3.26(3H,m), 3.45-3.60(1H,m), 4.02-4.12(1H,m), 4.18-4.24(2H,m), 4.48-4.58(1H,m), 5.21(2H,s), 7.39-7.43(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 프로필로서: m/z=351(M+H)+.
(실시예 42) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필의 합성:
Figure 112016017287084-pct00100
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 프로판-2-올(0.0620㎖, 0.811mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필(0.0610g, 0.174mmol, 54%)(이하, 실시예 42의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.22-1.38(8H,m), 1.76-1.88(2H,m), 2.24-2.38(7H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.88-3.02(5H,m), 3.94-4.04(1H,m), 4.52-4.62(1H,m), 4.69(2H,s), 5.00-5.10(1H,m), 6.78-6.82(1H,m), 6.92-6.96(1H,m).
ESI-MS: m/z=351(M+H)+.
(실시예 43) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00101
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필(0.0600g, 0.171mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.188㎖, 0.376mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필염산염(0.0359g, 0.0928mmol, 54%)(이하, 실시예 43의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.30(6H,d,J=6.4㎐), 1.52-1.76(2H,m), 2.10-2.22(2H,m), 2.68-2.78(1H,m), 2.87(6H,s), 2.98-3.05(2H,m), 3.14-3.24(3H,m), 3.46-3.56(1H,m), 4.04-4.14(1H,m), 4.50-4.57(1H,m), 5.08-5.18(3H,m), 7.36-7.42(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소프로필로서: m/z=351(M+H)+.
(실시예 44) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필의 합성:
Figure 112016017287084-pct00102
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 조 시클로프로판올(0.0470g, 0.811mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하고, 역추출했다. 얻어진 수층에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필(0.0610g, 0.175mmol, 54%)(이하, 실시예 44의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.70-0.78(4H,m), 1.25-1.45(2H,m), 1.78-1.87(2H,m), 2.25-2.38(7H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.88-3.05(5H,m), 3.94-4.04(1H,m), 4.18-4.26(1H,m), 4.54-4.62(1H,m), 4.73(2H,s), 6.80(1H,brs), 6.96(1H,brs).
ESI-MS: m/z=349(M+H)+.
(실시예 45) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00103
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필(0.0610g, 0.175mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.189㎖, 0.378mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필염산염(0.0540g, 0.128mmol, 73%)(이하, 실시예 45의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.78-0.85(4H,m), 1.53-1.80(2H,m), 2.10-2.24(2H,m), 2.68-2.90(7H,m), 2.99-3.06(2H,m), 3.13-3.27(3H,m), 3.45-3.60(1H,m), 4.04-4.14(1H,m), 4.22-4.28(1H,m), 4.50-4.58(1H,m), 5.19(2H,s), 7.38-7.45(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필로서: m/z=349(M+H)+.
(실시예 46) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00104
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.0500g, 0.162mmol)의 클로로포름(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.0710㎖, 0.405mmol), HBTU(0.0920g, 0.243mmol) 및 부탄-1-올(0.0370㎖, 0.405mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸(0.0314g, 0.0861mmol, 53%)(이하, 실시예 46의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.2㎐), 1.27-1.42(4H,m), 1.57-1.65(2H,m), 1.76-1.86(2H,m), 2.22-2.34(7H,m), 2.53-2.62(1H,m), 2.88-3.03(5H,m), 3.93-4.02(1H,m), 4.15(2H,t,J=6.4㎐), 4.52-4.60(1H,m), 4.74(2H,s), 6.76-6.80(1H,m), 6.95-6.96(1H,m).
ESI-MS: m/z=365(M+H)+.
(실시예 47) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00105
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸(0.0600g, 0.165mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.182㎖, 0.364mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(8.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸염산염(0.0554g, 0.127mmol, 77%)(이하, 실시예 47의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.89(3H,t,J=7.2㎐), 1.28-1.40(2H,m), 1.52-1.75(4H,m), 2.10-2.20(2H,m), 2.66-2.76(1H,m), 2.86(6H,s), 2.96-3.04(2H,m), 3.11-3.22(3H,m), 3.45-3.56(1H,m), 4.34-4.43(1H,m), 4.26(2H,t,J=6.0㎐), 4.49-4.58(1H,m), 5.15(2H,s), 7.26-7.38(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 부틸로서: m/z=365(M+H)+.
(실시예 48) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00106
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 2-메틸프로판-1-올(0.0760㎖, 0.811mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸(0.101g, 0.277mmol, 86%)(이하, 실시예 48의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.85-0.89(6H,m), 1.20-1.36(2H,m), 1.74-1.95(3H,m), 2.22-2.34(7H,m), 2.48-2.58(1H,m), 2.86-3.00(5H,m), 3.88-3.98(3H,m), 4.50-4.57(1H,m), 4.73(2H,s), 6.76-6.80(1H,m), 6.90-6.94(1H,m).
ESI-MS: m/z=365(M+H)+.
(실시예 49) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00107
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸(0.100g, 0.274mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.302㎖, 0.604mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸염산염(0.0709g, 0.177mmol, 65%)(이하, 실시예 49의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.88-0.94(6H,m), 1.52-1.77(2H,m), 1.92-2.02(1H,m), 2.12-2.22(2H,m), 2.68-2.78(1H,m), 2.86(6H,s), 2.98-3.05(2H,m), 3.12-3.28(3H,m), 3.46-3.56(1H,m), 4.32-4.42(3H,m), 4.48-4.58(1H,m), 5.23(2H,s), 7.40-7.44(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 이소부틸로서: m/z=365(M+H)+.
(실시예 50) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00108
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 시클로프로필메탄올(0.0580g, 0.811mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸(0.0720g, 0.199mmol, 61%)(이하, 실시예 50의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.23-0.29(2H,m), 0.53-0.60(2H,m), 1.05-1.16(1H,m), 1.20-1.40(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.20-2.34(7H,m), 2.50-2.60(1H,m), 2.87-3.02(5H,m), 3.93-4.00(3H,m), 4.52-4.60(1H,m), 4.75(2H,s), 6.78-6.82(1H,m), 6.92-6.96(1H,m).
ESI-MS: m/z=363(M+H)+.
(실시예 51) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00109
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸(0.0720g, 0.199mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.218㎖, 0.436mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸염산염(0.0652g, 0.180mmol, 90%)(이하, 실시예 51의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.30-0.35(2H,m), 0.58-0.65(2H,m), 1.15-1.25(1H,m), 1.52-1.75(2H,m), 2.10-2.20(2H,m), 2.67-2.76(1H,m), 2.86(6H,s), 2.99-3.06(2H,m), 3.13-3.25(3H,m), 3.44-3.56(1H,m), 4.05-4.12(3H,m), 4.49-4.57(1H,m), 5.20(2H,s), 7.39-7.41(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 시클로프로필메틸로서: m/z=363(M+H)+.
(실시예 52) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00110
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 부탄-2-올(0.0740㎖, 0.811mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 60시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸(0.0700g, 0.192mmol, 59%)(이하, 실시예 52의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.87(3H,t,J=7.6㎐), 1.20-1.40(5H,m), 1.50-1.65(2H,m), 1.78-1.86(2H,m), 2.23-2.35(7H,m), 2.54-2.62(1H,m), 2.88-3.04(5H,m), 3.95-4.02(1H,m), 4.54-4.60(1H,m), 4.72(2H,s), 4.85-4.95(1H,m), 6.81(1H,brs), 6.96(1H,brs).
ESI-MS: m/z=365(M+H)+.
(실시예 53) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00111
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸(0.0700g, 0.192mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.211㎖, 0.423mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸염산염(0.0582g, 0.133mmol, 69%)(이하, 실시예 53의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.87(3H,t,J=7.6㎐), 1.27(3H,d,J=6.0㎐).1.50-1.76(4H,m), 2.66-2.75(2H,m), 2.80-2.90(7H,m), 2.98-3.05(2H,m), 3.13-3.25(3H,m), 3.45-3.57(1H,m), 4.03-4.12(1H,m), 4.48-4.58(1H,m), 4.93-5.00(1H,m), 5.19(2H,s), 7.37-7.42(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 sec-부틸로서: m/z=365(M+H)+.
(실시예 54) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00112
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.113㎖, 0.649mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 옥탄-1-올(0.103㎖, 0.649mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸(0.0602g, 0.143mmol, 44%)(이하, 실시예 54의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 0.85-0.93(3H,m), 1.23-1.43(12H,m), 1.58-1.68(2H,m), 1.77-1.87(2H,m), 2.25-2.40(7H,m), 2.54-2.64(1H,m), 2.88-3.04(5H,m), 3.94-4.04(1H,m), 4.12-4.17(2H,m), 4.53-4.65(1H,m), 4.74(2H,s), 6.80-6.83(1H,m), 6.94-6.98(1H,m).
ESI-MS: m/z=421(M+H)+.
(실시예 55) 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00113
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸(0.0400g, 0.0950mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.105㎖, 0.209mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(8.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸염산염(0.0109g, 0.0221mmol, 23%)(이하, 실시예 55의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 0.84-0.89(3H,m), 1.14-1.37(10H,m), 1.54-1.76(4H,m), 2.10-2.22(2H,m), 2.65-2.77(1H,m), 2.87(6H,s), 3.00-3.05(2H,m), 3.13-3.28(3H,m), 3.46-3.58(1H,m), 4.03-4.11(1H,m), 4.26(2H,t,J=6.8㎐), 4.49-4.57(1H,m), 5.21(2H,s), 7.40-7.44(2H,m).
ESI-MS: 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 옥틸로서: m/z=421(M+H)+.
(실시예 56) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00114
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.113㎖, 0.649mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-올(0.0870g, 0.649mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하고, 역추출했다. 얻어진 수층에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가해서 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.0644g, 0.152mmol, 47%)(이하, 실시예 56의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.19-1.42(2H,m), 1.76-1.87(2H,m), 2.02-2.14(2H,m), 2.24-2.40(7H,m), 2.50-2.64(1H,m), 2.83-3.03(9H,m), 3.93-4.03(1H,m), 4.53-4.62(1H,m), 4.98-5.03(2H,m), 6.82-7.02(4H,m), 7.18(1H,d,J=8.0㎐).
ESI-MS: m/z=425(M+H)+.
(실시예 57) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00115
2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.0500g, 0.118mmol)의 디에틸에테르(2.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.130㎖, 0.259mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(8.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트염산염(0.0475g, 0.0955mmol, 81%)(이하, 실시예 57의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.30-1.62(2H,m), 1.94-2.16(4H,m), 2.58-2.78(7H,m), 2.87-3.15(7H,m), 3.25-3.50(3H,m), 3.97-4.05(1H,m), 4.43-4.50(1H,m), 5.50(2H,s), 6.97-7.02(1H,m), 7.11-7.14(1H,m), 7.33-7.37(1H,m), 7.43-7.51(2H,m).
ESI-MS: 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트로서 : m/z=425(M+H)+.
(실시예 58) (2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세톡시)메틸피발레이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00116
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.0980g, 0.276mmol)의 DMF(2.0㎖) 용액에 탄산 칼륨(0.0760g, 0.553mmol), 클로로메틸피발레이트(0.0400㎖, 0.276mmol) 및 요오드화 나트륨(0.0414g, 0.276mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 클로로포름을 첨가하여 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세톡시)메틸피발레이트(0.0300g, 0.0710mmol, 26%)(이하, 실시예 58의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.19-1.45(11H,m), 1.75-1.90(2H,m), 2.22-2.40(7H,m), 2.53-2.63(1H,m), 2.88-3.02(5H,m), 3.92-4.02(1H,m), 4.52-4.62(1H,m), 4.84(2H,s), 5.81(2H,s), 6.81(1H,brs), 6.97(1H,brs).
ESI-MS: m/z=423(M+H)+.
(실시예 59) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00117
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(3.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.113㎖, 0.649mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 조 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.0840g, 0.649mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하고, 역추출했다. 얻어진 수층에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.0501g, 0.119mmol, 37%)(이하, 실시예 59의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.16-1.44(2H,m), 1.77-1.90(2H,m), 2.16(3H,s), 2.20-2.42(7H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.86-3.04(5H,m), 3.92-4.04(1H,m), 4.50-4.62(1H,m), 4.84(2H,s), 4.92(2H,s), 6.78-6.83(1H,m), 6.95-6.98(1H,m).
ESI-MS: m/z=421(M+H)+.
(실시예 60) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00118
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 클로로포름(6.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.142㎖, 0.811mmol), HBTU(0.184g, 0.486mmol) 및 조 2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드(0.0500g, 0.486mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하고, 역추출했다. 얻어진 수층에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.100g, 0.254mmol, 78%)(이하, 실시예 60의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.24-1.44(2H,m), 1.78-1.86(2H,m), 2.25-2.40(7H,m), 2.52-2.62(1H,m), 2.78-3.05(12H,m), 3.95-4.05(1H,m), 4.79(2H,m), 4.90-4.94(2H,m), 6.86-6.88(1H,m), 6.94-6.96(1H,m).
ESI-MS: m/z=394(M+H)+.
(실시예 61) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00119
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.100g, 0.254mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.188㎖, 0.376mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트염산염(0.0455g, 0.0976mmol, 38%)(이하, 실시예 61의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.54-1.78(2H,m), 2.10-2.23(2H,m), 2.67-2.80(1H,m), 2.85-3.05(14H,m), 3.13-3.28(3H,m), 3.47-3.57(1H,m), 4.05-4.15(1H,m), 4.50-4.60(1H,m), 5.05(2H,s), 5.36(2H,m), 7.40-7.46(2H,m).
ESI-MS: 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트로서: m/z=394(M+H)+.
(실시예 62) 3-옥소-2,3-디히드로이소벤조푸란-2-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트의 합성:
Figure 112016017287084-pct00120
2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세트산(0.100g, 0.324mmol)의 DMF(3.2㎖) 용액에 탄산 칼륨(0.0900g, 0.649mmol), 3-브로모프탈라이드(0.0691g, 0.324mmol) 및 요오드화 나트륨(0.0486g, 0.324mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 14시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 3-옥소-2,3-디히드로이소벤조푸란-2-일 2-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트(0.0320g, 0.0726mmol, 22%)(이하, 실시예 62의 화합물)를 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6)δ: 1.10-1.38(2H,m), 1.65-1.80(2H,m), 2.15(6H,s), 2.22-2.36(1H,m), 2.45-2.81(5H,m), 2.90-3.03(1H,m), 3.85-3.93(1H,m), 4.15(2H,s), 4.30-4.40(1H,m), 6.62(1H,s), 6.85(1H,s), 7.36(1H,t,J=7.2㎐), 7.45-7.55(2H,m), 7.71(1H,d,J=7.2㎐), 10.64(1H,s).
(실시예 63) 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00121
조 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.330g, 0.931mmol)의 클로로포름(10.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.651㎖, 3.73mmol), HBTU(0.883g, 2.33mmol) 및 4-디메틸아미노피페리딘(0.208㎖, 1.77mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.172g, 0.491mmol, 53%)(이하, 실시예 63의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.21-1.45(5H,m), 1.78-1.88(2H,m), 2.25-2.38(7H,m), 2.55-2.64(1H,m), 2.74(2H,t,J=7.2㎐), 2.90-3.05(5H,m), 3.98-4.18(3H,m), 4.24(2H,t,J=7.2㎐), 4.56-4.65(1H,m), 6.84-6.86(1H,m), 6.90-6.92(1H,m).
ESI-MS: m/z=351(M+H)+.
(실시예 64) 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00122
3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.0500g, 0.143mmol)의 디에틸에테르(1.0㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 0.214㎖, 0.428mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하여 디에틸에테르(4.0㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸염산염(0.0541g, 0.128mmol, 89%)(이하, 실시예 64의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.19-1.25(3H,m), 1.53-1.80(2H,m), 2.10-2.23(2H,m), 2.67-2.78(1H,m), 2.87(6H,s), 3.00-3.10(4H,m), 3.15-3.34(3H,m), 3.47-3.57(1H,m), 4.07-4.20(3H,m), 4.45-4.58(3H,m), 7.32-7.36(1H,m), 7.42-7.45(1H,m).
ESI-MS: 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸로서: m/z=351(M+H)+.
(실시예 65) 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산의 합성:
Figure 112016017287084-pct00123
3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.120g, 0.342mmol)의 에탄올(3.0㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.377㎖, 0.377mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 4시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하여 중화 후, 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산(0.105g, 0.326mmol, 95%)(이하, 실시예 65의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6)δ: 1.34-1.47(1H,m), 1.54-1.69(1H,m), 1.95-2.08(2H,m), 2.60-2.68(8H,m), 2.75-3.05(7H,m), 3.96-4.06(1H,m), 4.21(2H,t,J=6.8㎐), 4.42-4.51(1H,m), 7.13(1H,brs), 7.33(1H,brs).
ESI-MS: m/z=323(M+H)+.
(실시예 66) 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00124
3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산(0.105g, 0.326mmol)의 수(1.0㎖)용액에 염산(1.0N, 1.02㎖, 1.02mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 염산염(0.0418g, 0.116mmol, 36%)(이하, 실시예 66의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.53-1.80(2H,m), 2.12-2.24(2H,m), 2.68-2.78(1H,m), 2.87(6H,s), 2.98-3.34(7H,m), 3.45-3.58(1H,m), 4.07-4.17(1H,m), 4.43-4.58(3H,m), 7.34(1H,brs), 7.43(1H,brs).
ESI-MS: 3-(2-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산으로서: m/z=323(M+H)+.
(실시예 67) 3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00125
조 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.100g, 0.420mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.0810g, 0.620mmol), HBTU(0.189g, 0.500mmol) 및 (S)-3-디메틸아미노피페리딘(0.0530g, 0.420mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.120g, 0.340mmol, 82%)(이하, 실시예 67의 화합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.24(3H,t,J=7.2㎐), 1.36-1.50(2H,m), 1.70-1.85(1H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.07-2.23(2H,m), 2.32(6H,s), 2.43-2.60(1H,m), 2.73-2.78(2H,m), 2.81-3.03(5H,m), 3.83-4.06(1H,m), 4.14(2H,q,J=7.2㎐), 4.22-4.28(2H,m), 4.47-4.68(1H,m), 6.84-6.88(1H,m), 6.91(1H,d,J=1.2㎐).
ESI-MS: m/z=351(M+H)+.
(실시예 68) 3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00126
3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.062g, 0.175mmol)의 수(5.0㎖)용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.351㎖, 0.351mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반했다. 염산(1.0N, 0.526㎖, 0.526mmol)을 첨가하고, 농축 건고했다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 다시 얻어진 고체를 에탄올로 세정하고, 여과한 후에 농축 건고했다. 감압 건조 후, 3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 염산염(0.0430g, 0.120mmol, 68%)(이하, 실시예 68의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.02-1.87(3H,m), 2.00-2.15(1H,m), 2.55-2.95(7H,m), 3.05-3.30(7H,m), 3.47-3.62(1H,m), 3.95-4.20(1H,m), 4.99(2H,s), 7.26(2H,s).
ESI-MS: 3-(2-(3-((S)-3-디메틸아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산으로서: 323(M+H)+.
(실시예 69) (S)-3-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸의 합성:
Figure 112016017287084-pct00127
조 3-(1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-일)프로판산(0.0800g, 0.333mmol)의 디클로로메탄(1.6㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.0870㎖, 0.499mmol), HBTU(0.152g, 0.400mmol) 및 (S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(0.0420㎖, 0.333mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, (S)-3-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.103g, 0.306mmol, 92%)(이하, 실시예 69의 화합물)을 적갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,CDCl3)δ: 1.23-1.27(3H,m), 1.67-1.91(1H,m), 2.06-2.26(7H,m), 2.58-3.36(9H,m), 3.43-3.83(2H,m), 4.12-4.28(4H,m), 6.85-6.93(2H,m).
ESI-MS: m/z=337(M+H)+.
(실시예 70) (S)-3-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 염산염의 합성:
Figure 112016017287084-pct00128
(S)-3-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 에틸(0.100g, 0.297mmol)에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.446㎖, 0.446mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응액에 염산(1.0N, 0.446㎖, 0.446mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 5분간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올(5.0㎖)로 세정했다. 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 다시 에탄올(5.0㎖)로 세정했다. 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 염산(1.0N, 0.358㎖, 0.358mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 실온에서 건조 후, (S)-2-(2-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-일)프로판염산염(0.0900g, 0.259mmol, 87%)(이하, 실시예 70의 화합물)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,D2O)δ: 1.95-2.21(1H,m), 2.35-2.49(1H,m), 2.64-2.94(10H,m), 3.15-3.19(2H,m), 3.29-4.08(5H,m), 4.30-4.33(2H,m), 7.23(1H,s), 7.31(1H,s).
(실시예 71) 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델에 대한 효과:
신경장해성 동통을 평가할 수 있는 마우스 좌골신경 부분 결찰 모델(Seltzer 모델)을 사용하여, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용을 검토했다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는 실시예 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 15, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물을 평가에 사용했다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는 실시예 38의 화합물을 평가에 사용했다. 실시예 38의 화합물은, 실시예 39의 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화된 프로드러그의 염산염이다.
1. 실험 방법
마우스 좌골신경 부분 결찰 모델은 Seltzer 등의 방법(Malmberg 외, Pain, 1998년, 제 76권, p.215-222)에 따라서 제작했다.
Slc: ICR 마우스(5주령, 수컷; 니혼 에스엘시) 또는 Crl: CD1(ICR) 마우스(5주령, 수컷; 니혼 찰스 리버)를 펜토바르비탈나트륨(70㎎/㎏, 복강내 투여)으로 마취하고, 우측 후지 대퇴부의 좌골신경을 노출시키고 실체 현미경 하에서 8-0의 견사(나츠메 세이사쿠쇼)를 이용하여 좌골신경을 반주(半周)만큼의 강도로 삼중 결찰한 군을 좌골신경 부분 결찰군으로 하고, 좌골신경을 노출했을 뿐이며 결찰하지 않았던 군을 가짜 수술(Sham Operation)군으로 했다.
신경장해성 동통의 평가(이하, von Frey 시험)는 그물 상에 설치한 측정용 아크릴제 케이지(나츠메 세이사쿠쇼) 내에서 마우스를 최저 2시간 순화(馴化)시킨 후, 0.16g의 압력이 가해지는 필라멘트(North Coast Medical 또는 neuroscience)를 사용하여 우측 후지의 족저에 필라멘트를 3초간 압박하는 기계적 자극을 3초 간격으로 3회 반복해서 행하고, 기계적 자극을 가했을 때의 도피 행동의 강도를 스코어화[0: 무반응, 1: 자극에 대하여 완서하며 약간의 도피 행동, 2: flinching(발을 재빨리 연속적으로 흔드는 행동)이나 licking(발을 핥는 행동)을 수반하지 않는 자극에 대한 신속한 도피 행동, 3: flinching 또는 licking을 수반하는 신속한 도피 행동]하여 그 3회의 스코어의 합계값(이하, 총 스코어)을 통증의 지표로 했다.
(1) 경구 투여
좌골신경 결찰 수술 7일 후에 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 8의 화합물(실시예 8의 화합물은 10㎎/㎏), 또는 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; Bosche Scientific)을 증류수에 용해시켜서 경구 투여했다. 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 8의 화합물을 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+실시예 8의 화합물」군으로 하고, 프레가발린을 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」군으로 했다. 또한, 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 증류수를 경구 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+증류수」군으로 하고, 가짜 수술군의 마우스에 증류수를 경구 투여한 군을 「가짜 수술+증류수」군으로 했다.
좌골신경 결찰 수술 8일 후에 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 38의 화합물(실시예 38의 화합물은 0.1~10㎎/㎏), 또는 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; KEMPROTEC)을 증류수에 용해시켜서 경구 투여했다. 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 38의 화합물을 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+실시예 38의 화합물」군으로 하고, 프레가발린을 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」군으로 했다. 또한, 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 증류수를 경구 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+증류수」군으로 하고, 가짜 수술군의 마우스에 증류수를 경구 투여한 군을 「가짜 수술+증류수」군으로 했다.
von Frey 시험은 피험 화합물의 경구 투여 전(pre값), 경구 투여 1시간 후, 2시간 후 및 3시간 후에 실시했다.
(2) 정맥내 투여
좌골신경 결찰 수술 7일 후에 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물(실시예 2 및 4의 화합물은 각각 0.1~10㎎/㎏, 실시예 13의 화합물은 0.01~1㎎/㎏, 실시예 18 및 22의 화합물은 각각 0.1 및 1㎎/㎏, 실시예 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 및 70의 화합물은 각각 0.1㎎/㎏), 또는 양성 대조로서 프레가발린(1㎎/㎏; Bosche Scientific 또는 3㎎/㎏; KEMPROTEC)을 생리식염액에 용해시켜서 꼬리 정맥으로부터 투여했다. 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물을 투여한 군을 각각 「좌골신경 부분 결찰+실시예 2의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 4의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 13의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 18의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 22의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 25의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 27의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 29의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 31의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 33의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 66의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 68의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 70의 화합물」군으로 하고, 프레가발린을 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」군으로 했다. 또한, 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 생리식염액을 정맥내 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군으로 하고, 가짜 수술군의 마우스에 생리식염액을 정맥내 투여한 군을 「가짜 수술+생리식염액」군으로 했다.
von Frey 시험은 실시예 2 또는 4의 화합물에 대해서는 피험 화합물의 정맥내 투여 전(pre값), 정맥내 투여 30분 후 및 60분 후에 실시하고, 실시예 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물에 대해서는 피험 화합물의 정맥내 투여 전(pre값), 정맥내 투여 30분 후 및 2시간 후에 실시했다.
(3) 뇌실내 투여
좌골신경 결찰 수술 7일 후에 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 2, 4, 6, 10, 12, 13 또는 15의 화합물(10㎍/site)을 생리식염액에 용해시켜서 뇌실내 투여했다. 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 실시예 2, 4, 6, 10, 12, 13 또는 15의 화합물을 투여한 군을 각각 「좌골신경 부분 결찰+실시예 2의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 4의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 6의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 10의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 12의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 13의 화합물」군, 「좌골신경 부분 결찰+실시예 15의 화합물」군으로 했다. 또한, 좌골신경 부분 결찰군의 마우스에 생리식염액을 뇌실내 투여한 군을 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군으로 하고, 가짜 수술군의 마우스에 생리식염액을 뇌실내 투여한 군을 「가짜 수술+생리식염액」군으로 했다.
von Frey 시험은 피험 화합물의 뇌실내 투여 전(pre값), 뇌실내 투여 15분 후, 30분 후 및 60분 후에 실시했다.
2. 결과
(1) 경구 투여
결과를 도 1 및 도 11에 나타낸다. 도면에 있어서, 세로축은 von Frey 시험의 총 스코어(평균값±표준 오차; 도 1은 n=5, 도 11은 n=4~5임.)를 나타내고, 수치가 높을수록 통증이 강한 것을 나타낸다. 가로축에는 피험 화합물 투여 후의 시간(hr)을 나타낸다. 약효 평가는 측정 시간마다의 「좌골신경 부분 결찰+증류수」군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+증류수」)을 대조로 하고, 대응이 없는 2군의 t 검정 또는 Welch 검정(도 1), 또는 많은 군의 대응이 없는 t 검정(Dunnett에 의한 보정)(도 11)에 의해 통계 처리를 행하였다. 도면 중의 ＊ 표시는 「좌골신경 부분 결찰+증류수」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한(p<0.05) 것을 나타낸다.
von Frey 시험의 결과에 의하면, 실시예 8 또는 38의 화합물의 경구 투여(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+실시예 8의 화합물」) 또는 「좌골신경 부분 결찰+실시예 38의 화합물」은 양성 대조인 프레가발린(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」)과 마찬가지로, 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈다.
(2) 정맥내 투여
결과를 도 2, 도 3 및 도 12~22에 나타낸다. 도면에 있어서, 세로축은 von Frey 시험의 총 스코어(평균값±표준 오차; 도 2 및 도 3은 n=5~6이다., 도 12~22는 n=4~7)를 나타내고, 수치가 높을수록 통증이 강한 것을 나타낸다. 가로축에는 피험 화합물 투여 후의 시간(min 또는 hr)을 나타낸다. 약효 평가는 프레가발린을 투여한 군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」)에 대해서는 측정 시간마다의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」)을 대조로 하고, 대응이 없는 2군의 t 검정 또는 Welch 검정에 의해 통계 처리를 행하였다. 한편, 실시예 2 또는 4의 화합물을 투여한 군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+실시예 2의 화합물」 또는 「좌골신경 부분 결찰+실시예 4의 화합물」)에 대해서는 측정 시간마다의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」)을 대조로 해서, Williams 검정 또는 Shirley-Williams 검정에 의해 통계 처리를 행하였다. 또한, 실시예 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물을 투여한 군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+실시예 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물」)에 대해서는 측정 시간마다의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」)을 대조로 하고, Shirley-Williams 검정 또는 Welch 검정에 의해 통계 처리를 행하였다. 도면 중의 ＊ 표시는 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한(p<0.05) 것을 나타낸다(대응이 없는 2군의 t 검정 또는 Welch 검정). 도면 중의 # 표시는 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다[Williams 검정 또는 Shirley-Williams 검정(p <0.025) 또는 Welch 검정(p<0.05)].
von Frey 시험의 결과에 의하면, 실시예 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물의 정맥내 투여(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+실시예 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 또는 70의 화합물」)는 양성 대조인 프레가발린(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+프레가발린」) 과 마찬가지로 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈다.
(3) 뇌실내 투여
결과를 도 4~10에 나타낸다. 도면에 있어서, 세로축은 von Frey 시험의 총 스코어(평균값±표준 오차; 도 4~10은 n=4~5임.)를 나타내고, 수치가 높을수록 통증이 강한 것을 나타낸다. 가로축에는 피험 화합물 투여 후의 시간(min)을 나타낸다. 약효 평가는 측정 시간마다의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」)을 대조로 하고, 대응이 없는 2군의 t 검정 또는 Welch 검정에 의해 통계 처리를 행하였다. 도면 중의 ＊ 표시는 「좌골신경 부분 결찰+생리식염액」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한(p<0.05) 것을 나타낸다.
von Frey 시험의 결과에 의하면, 실시예 2, 4, 6, 10, 12, 13 또는 15의 화합물의 경구 투여(도면 중의 「좌골신경 부분 결찰+실시예 2, 4, 6, 10, 12, 13 또는 15의 화합물」)는 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 신경장해성 동통에 대하여 강한 진통 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
(실시예 72) 래트 섬유근통증 모델에 대한 효과:
섬유근통증을 평가할 수 있는 래트 섬유근통증 모델을 사용하여, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용을 검토했다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 실시예 13의 화합물을 평가에 사용했다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 실시예 38의 화합물을 평가에 사용했다. 실시예 38의 화합물은 실시예 39의 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화된 프로드러그의 염산염이다.
1. 실험 방법
섬유근통증의 기초 연구에 있어서 일반적으로 널리 사용되는 섬유근통증 모델 래트(Sluka 외, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 제 302권, p.1146-50; Nagakura 외, Pain, 2009년, 제 146권, p.26-33; Sluka 외, Pain, 2009년, 제 146권, p.3-4)를 제작하기 위해서 pH 4.0으로 조정한 산성 생리식염액 100㎕를 이소플루란 지속 흡입 마취 하의 Crl: CD(SD) 래트(6~7주령, 수컷; 니혼 찰스 리버)의 우측 후지 비복근에 2회(산성 생리식염액의 첫회 투여일을 1일째로 해서, 1일째와 6일째에 각각 1회씩) 근육내 주사하고, 실내온도 21~25℃, 실내습도 40~70%로 조절된 사육실에서 자유 섭이·섭수(攝水)시키면서 사육했다. 또한, 산성 생리식염액 대신에 생리식염액을 마찬가지로 근육내 주사해서 사육한 섬유근통증이 발증하고 있지 않은 래트(도 23 및 도 24의 「생리식염액-용매」군)를 실험에 사용했다.
산성 생리식염액의 첫회 투여일로부터 7일째에 각 래트의 알로디니아를 측정하고, 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)가 2g 이상 6g 이하로 된 래트를 섬유근통증이 발병한 섬유근통증 모델 래트로서 선별하고, 이하의 투여 실험에 사용했다. 또한, 알로디니아의 측정은 공지 문헌(Chaplan 외, Journal of Neuroscience Method's, 1994년, 제 53권, p.55-63)에 기재된 방법에 따라 von Frey 필라멘트(North Coast Medical)를 사용해서 행하였다.
이렇게 해서 얻어진 섬유근통증 모델 래트를 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)가 군간에서 균등해지도록 군을 나누고, 산성 생리식염액의 첫회 투여일로부터 7일째에 섬유근통증 모델 래트에 피험 화합물을 투여했다.
실시예 13의 화합물(3 및 10㎎/㎏)은 생리식염액에 용해시켜서 섬유근통증 모델 래트에 꼬리 정맥으로부터 투여(정맥내 투여)했다(도 23 중의 「산성 생리식염액-실시예 13의 화합물」). 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; KEMPROTEC)을 생리식염액에 용해시켜서 정맥내 투여했다(도 23 중의 「산성 생리식염액-프레가발린」). 대조로서, 섬유근통증 모델 래트에 생리식염액을 정맥내 투여했다(도 23 중의 「산성 생리식염액-용매」). 또한, 섬유근통증이 발증하고 있지 않은 래트에는 생리식염액을 정맥내 투여(도 23 중의 「생리식염액-용매」)했다. 정맥내 투여 30분 후에, 각 래트의 알로디니아를 측정함으로써 진통 작용을 평가했다.
실시예 38의 화합물(10㎎/㎏)은 증류수에 용해시켜서 섬유근통증 모델 래트에 경구 투여했다(도 24 중의 「산성 생리식염액-실시예 38의 화합물」). 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; KEMPROTEC)을 증류수에 용해시켜서 경구 투여했다(도 24 중의 「산성 생리식염액-프레가발린」). 대조로서, 섬유근통증 모델 래트에 증류수를 경구 투여했다(도 24 중의 「산성 생리식염액-용매」). 또한, 섬유근통증이 발증하고 있지 않은 래트에는 증류수를 경구 투여했다(도 24 중의 「생리식염액-용매」). 경구 투여 1시간 후 및 3시간 후에, 각 래트의 알로디니아를 측정함으로써 진통 작용을 평가했다. 그때, 산성 생리식염액의 첫회 투여일로부터 7일째의 피험 화합물의 경구 투여 전의 알로디니아 측정에 있어서의 50% 반응 역치의 값을 pre값으로 했다.
2. 결과
결과를 도 23 및 도 24에 나타낸다. 도면에 있어서, 세로축은 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)(g)(평균값±표준 오차, n=5~6)를 나타내고, 수치가 높을수록 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다.
도 23은 실시예 13의 화합물의 정맥내 투여 30분 후의 결과를 나타낸다. 도면 중의 ＄ 표시는 「생리식염액-용매」군(도면 중의 「생리식염액-용매」)을 대조로 하고 대응이 없는 2군의 t 검정을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(＄: p<0.05) 것을 나타낸다. 도면 중의 # 표시는 「산성 생리식염액-용매」군(도면 중의 「산성 생리식염액-용매」)을 대조로 하고 Shirley-Williams 검정을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(#: p<0.025) 것을 나타낸다. 도면 중의 ＊ 표시는 「산성 생리식염액-용매」군(도면 중의 「산성 생리식염액-용매」)을 대조로 하고 Welch 검정을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(＊: p<0.05) 것을 나타낸다.
도 24는 실시예 38의 화합물의 경구 투여의 결과를 나타낸다. 도면의 가로축은 실시예 38의 화합물의 경구 투여 전(pre값) 및 경구 투여로부터의 경과 시간(hr)을 나타낸다. 도면 중의 ＊ 표시는 측정 시간마다의 「산성 생리식염액-용매」군(도면 중의 「산성 생리식염액-용매」)을 대조로 하고 다군의 대응이 없는 t 검정(Dunnett에 의한 보정)을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(＊: p<0.05) 것을 나타낸다.
실시예 13의 화합물을 정맥내 투여한 군(도 23 중의 「산성 생리식염액-실시예 13의 화합물」), 실시예 38의 화합물을 경구 투여한 군(도 24 중의 「산성 생리식염액-실시예 38의 화합물」은 양성 대조인 프레가발린을 정맥내 투여 또는 경구 투여한 군(도 23 및 도 24 중의 「산성 생리식염액-프레가발린」)과 마찬가지로, 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 알로디니아를 「산성 생리식염액-용매」군과 비교해서 통계학적으로 유의하게 개선했다.
이것들의 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 섬유근통증에 대하여 유효한 것이 명확해졌다.
(실시예 73) 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트에 있어서의 약품 동태:
환상 아민 유도체(I)의 카르복실기가 에스테르화된 프로드러그의 약리학적으로 허용되는 염인 실시예 38의 화합물을 래트에 경구 투여하고, 혈장을 LC/MS/MS 분석했다. 그 결과, 실시예 38의 화합물은 래트 체내에서 환상 아민 유도체(I)인 실시예 39의 화합물로 변환되는 것을 확인했다.
<산업상의 이용 가능성>
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통증, 특히 신경장해성 동통 또는 섬유근통증에 대하여 진통 작용을 발휘할 수 있기 때문에 동통 증상에 대한 의약으로서 이용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112021045855453-pct00129

    [식 중, A는 일반식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)로 나타내어지는 기를 나타내고,
    Figure 112021045855453-pct00130

    A가 일반식 (IIa) 또는 (IIb)로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 할로겐원자, 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐기, 또는 탄소수 2~6의 알킬카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 그때 R3 및 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우에는 R1은 수산기, 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내지만,
    A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내는 경우에는 R1은 카르복실기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내고, X는 CH2, O 또는 -NR5를 나타내며, R5는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식 (IIa) 또는 (IIb)인, 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인, 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R2는 수소원자이고,
    R3은 수소원자 또는 메틸기이며,
    R4는 수소원자 또는 메틸카르보닐기, 또는 메틸카르보닐아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기인, 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서
    A는 일반식(IIc)인, 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2는 수소원자이고,
    R5는 메틸기인, 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체의 상기 R1의 카르복실기가 메틸에스테르화, 에틸에스테르화, n-프로필에스테르화, 이소프로필에스테르화, 시클로프로필에스테르화, n-부틸에스테르화, 이소부틸에스테르화, sec-부틸에스테르화, tert-부틸에스테르화, 시클로프로필메틸에스테르화, n-펜틸에스테르화, 이소펜틸에스테르화, 시클로펜틸에스테르화, n-헥실에스테르화, 이소헥실에스테르화, 시클로헥실에스테르화, n-헵틸에스테르화, n-옥틸에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 아세틸옥시메틸에스테르화, 1-아세틸옥시에틸에스테르화, 프로피오닐옥시메틸에스테르화, 1-프로피오닐옥시에틸에스테르화, 발레릴옥시메틸에스테르화, 1-발레릴옥시에틸에스테르화, 이소부티릴옥시메틸에스테르화, 1-이소부티릴옥시에틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-피발로일옥시에틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시메틸에스테르화, 1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸에스테르화, 1-((에톡시카르보닐)옥시)이소부틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐메틸에스테르화, 1-((시클로헥실)카르보닐)옥시에틸에스테르화, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화 또는 인다닐에스테르화된 화합물인 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 진통약.
  11. 제 7 항에 기재된 환상 아민 유도체의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 진통약.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경장해성 동통 치료약.
  14. 제 7 항에 기재된 환상 아민 유도체의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경장해성 동통 치료약.
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 섬유근통증 치료약.
  17. 제 7 항에 기재된 환상 아민 유도체의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 섬유근통증 치료약.
  18. 삭제
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