TW201602093A - 環狀胺衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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Katsuhiko Iseki
Shunsuke Iwano
Shuji Udagawa
Tomoya Miyoshi
Yuji Osada
Tetsuro Koreeda
Masanori Murakami
Motohiro Shiraki
Kei Takahashi
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Abstract

本發明之課題係提供對疼痛，尤其是對神經性病變疼痛及/或肌纖維痛，呈現強鎮痛作用的化合物。 本發明之解決手段係提供一種下述之化學式所代表的環狀胺衍生物或其前藥或其藥理學上可容許的鹽。 □

Description

環狀胺衍生物及其醫藥用途
本發明係關於環狀胺衍生物及其醫藥用途。
疼痛係於組織之損傷所引起時或有其可能性時所產生的不快感或伴隨不愉快的情緒的體驗。疼痛依其原因，主要可分類為侵害感受性疼痛(nociceptive pain)、神經性病變疼痛(neuropathic pain)或心因性疼痛(psychogenic pain)。又，就原因不明的疼痛而言，已知有肌纖維痛(fibromyalgia)。
神經性病變疼痛係指末梢或中樞神經系統本身的機能異常所致的疾病的疼痛，雖然侵害受體未受到侵害刺激，但由於神經組織之直接的損傷或壓迫等而產生的疼痛。就神經性病變疼痛之治療藥而言，已使用抗痙攣藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或佳巴本汀(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)等之抗癲癇藥。
肌纖維痛係指以全身之疼痛作為主症狀，精神神經症狀或自律神經系統的症狀作為副症狀的疾病。就肌纖維痛之治療藥而言，主要使用於美國及日本被認可的普瑞巴林、於美國被認可的杜洛西汀(duloxetine)及米那普侖(milnacipran)，亦使用未被認可作為肌纖維痛之治療藥的非類固醇性抗炎症藥、類鴉片化合物、抗抑 鬱藥、抗痙攣藥及抗癲癇藥。惟，非類固醇性抗炎症藥及類鴉片化合物之治療效果被認為一般性的低(非專利文獻1)。
另一方面，專利文獻1已揭示某種取代哌啶類具有強心活性，專利文獻2已揭示咪唑衍生物呈現FXa抑制作用，專利文獻3已暗示取代哌啶類對體重超重或肥胖具有藥效的可能性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]法國專利發明第2567885號說明書
[專利文獻2]日本特開2006-008664號公報
[專利文獻3]國際公開第2003/031432號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Recla、Journal of Pain Research、2010年、第3卷、p.89-103
然而，根據歷來之神經性病變疼痛之治療藥的治療，高度伴隨眩暈、噁心或嘔吐等之中樞性之副作用，因長期投予成為困難的，而冀望新的神經性病變疼痛治療藥之開發。
又，即使係作為肌纖維痛之治療藥被認可的普瑞巴林、杜洛西汀及米那普侖，因對肌纖維痛的治療 效果係臨床上難令人滿足的，且患者間的藥效差異亦大，故發揮充分的治療效果的新穎肌纖維痛治療藥之開發正被殷切盼望著。
又，於專利文獻1記載之經取代哌啶類，雖已暗示對偏頭痛的有效性的意旨，但完全無本案中表明鎮痛作用的化合物本身的揭示或鎮痛作用與化學結構之關聯性的暗示，且於專利文獻2記載之咪唑衍生物及專利文獻3記載之經取代哌啶類，亦無揭示或暗示甚至具有鎮痛作用的可能性。
因此本發明之目的係提供對疼痛，尤其是對神經性病變疼痛及/或肌纖維痛呈現強鎮痛作用的化合物。
本發明者們為了解決上述課題而深入專研的結果，發現對疼痛，尤其是對神經性病變疼痛及/或肌纖維痛具有強鎮痛作用的環狀胺衍生物，遂而完成本發明。
即，本發明係提供下述之通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。
[式中，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基，
A表示通式(IIa)或(IIb)所示的基的情形，R1表示可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示氫原子或碳數1~6之烷基；R4表示氫原子或碳數2~6之烷基羰基、或可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基；n表示1或2，此時，R3及R4係各自獨立表示碳數1~6之烷基的情形，R1表示經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基，但A表示通式(IIc)所示的基的情形，R1表示經羧基取代的碳數1~6之烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳數1~6之烷基。]
上述之環狀胺衍生物中，A係通式(IIa)或(IIb)為較佳，此時，R3為氫原子、甲基或乙基更佳，R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，且R4為氫原子或甲基羰基、或可經甲基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基為又更佳。
更具體而言，例如以下之通式(Ia)或(Ib)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽為較佳，且R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，R4為氫原子或甲基羰基、或可經甲基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基，R3及R4同時為甲基的情形，R1係經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基為特佳。
[式中，R1表示可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的 碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示氫原子或碳數1~6之烷基；R4表示氫原子或碳數2~6之烷基羰基、或可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基；R3及R4各自獨立表示碳數1~6之烷基的情形，R1表示經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基。]
[式中，R1表示可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示氫原子或碳數1~6之烷基；R4表示氫原子或碳數2~6之烷基羰基、或可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基；R3及R4各自獨立表示碳數1~6之烷基的情形，R1表示經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基。]
藉由限定於此等，可提高鎮痛作用。
又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIc)較佳，R2為氫原子或氯原子，且R5為甲基為更佳。
更具體而言，例如以下之通式(Ic)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽為較佳，R2為氫原子或氯原子，且R5為甲基更佳。
[式中，R1表示經羧基取代的碳數1~6之烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳數1~6之烷基。]
藉由限定於此等，可提高鎮痛作用。
又，本發明係提供上述之環狀胺衍生物之前藥或其藥理學上可容許的鹽。此前藥係上述之環狀胺衍生物之羧基被酯化的前藥為較佳。
藉由限定於此等，於大鼠可期待經口投予的優異藥物動態。
又本發明係提供含有上述之通式(I)所示的環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物之前藥或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥。
上述醫藥係鎮痛藥為較佳，尤其是神經性病變疼痛治療藥或肌纖維痛治療藥為更佳。
本發明之環狀胺衍生物或其前藥或其藥理學上可容許的鹽對疼痛，尤其是對神經性病變疼痛及肌纖維痛，呈現強的鎮痛作用，可期待中樞性的副作用被減輕，且可長期投予的鎮痛藥，尤其可利用作為神經性病變疼痛治療藥或肌纖維痛治療藥。
第1圖係呈示實施例8之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(經口投予)。
第2圖係呈示實施例2之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第3圖係呈示實施例4之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第4圖係呈示實施例2之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第5圖係呈示實施例4之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第6圖係呈示實施例6之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第7圖係呈示實施例10之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第8圖係呈示實施例12之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第9圖係呈示實施例13之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第10圖係呈示實施例15之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(腦室內投予)。
第11圖係呈示實施例38之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(經口投予)。
第12圖係呈示實施例13之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第13圖係呈示實施例18之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第14圖係呈示實施例22之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第15圖係呈示實施例25之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第16圖係呈示實施例27之化合物對小鼠坐骨神經部 分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第17圖係呈示實施例29之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第18圖係呈示實施例31之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第19圖係呈示實施例33之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第20圖係呈示實施例66之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第21圖係呈示實施例68之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第22圖係呈示實施例70之化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第23圖係呈示實施例13之化合物對大鼠肌纖維痛模式的效果的圖(靜脈內投予)。
第24圖係呈示實施例38之化合物對大鼠肌纖維痛模式的效果的圖(經口投予)。
[實施發明之形態]
本說明書所使用的下列用語只要未特別限定，係如下述之定義。
本發明之環狀胺衍生物係以下述之通式(I)所示者作為特徵。
[式中，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基，
A表示通式(IIa)或(IIb)所示的基的情形，R1表示可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示氫原子或碳數1~6之烷基；R4表示氫原子或碳數2~6之烷基羰基、或可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基；n表示1或2，此時，R3及R4各自獨立表示碳數1~6之烷基的情形，R1表示經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基，但A表示通式(IIc)所示的基的情形，R1表示經羧基取代的碳數1~6之烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳數1~6之烷基。]
上述之環狀胺衍生物中，A為通式(IIa)或(IIb)，且R3為氫原子、甲基或乙基者為較佳，R2為氫原子或氯原子，且R3為氫原子或甲基，R4為氫原子或甲基羰基、或可經甲基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基為更佳。
又，上述之環狀胺衍生物係A為通式(IIc)，R2為氫原子或氯原子，R5為甲基者較佳。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「碳數1~6之烷基」意指碳數1~6之直鏈狀、分支鏈狀或環狀之飽和烴基，例如，可列舉甲基、乙 基、n-丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、n-丁基、第二丁基、第三丁基、n-戊基、異戊基、n-己基、異己基或環己基。
「可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基」係意指氫原子各自獨立可經上述之鹵素原子或羥基、胺基或羧基取代之上述碳數1~6之烷基，例如，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、n-丁基、第二丁基、第三丁基、n-戊基、異戊基、n-己基、異己基或環己基或2-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、1-羧基甲基或2-羧基乙基。
「碳數2~6之烷基羰基」係意指碳數1~5之直鏈狀、分支鏈狀或環狀之飽和烴基與羰基鍵結的基，例如，可列舉乙醯基、n-丙醯基、n-丁醯基或異丁醯基。
「碳數2~6之烷基羰基胺基」係意指上述之碳數2~6之烷基羰基與胺基鍵結的基，例如，可列舉甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、n-丙基羰基胺基或異丙基羰基胺基。
「可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基」係意指可經上述之碳數2~6之烷基羰基胺基取代之上述之碳數1~6之烷基，例如，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、n-丁基、第二丁基、第三丁基、n-戊基、異戊基、n-己基、異己基或環己基或2-(甲基羰基胺基)乙基、2-(乙基羰基胺 基)乙基、2-(n-丙基羰基胺基)乙基、2-(異丙基羰基胺基)乙基、3-(甲基羰基胺基)丙基或4-(甲基羰基胺基)丁基。
上述之通式(I)所示的環狀胺衍生物(以下，環狀胺衍生物(I))之較佳化合物之具體例呈示於表1-1~表1-3，但本發明並未限定於此等。
又，於環狀胺衍生物(I)存有不對稱碳的情形，包含全部之鏡像異構物及彼等之混合物，存有立體異構物的情形，包含全部之立體異構物及彼等之混合物。
又本發明包含環狀胺衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽。環狀胺衍生物(I)之前藥係指活體 內酵素性或化學性地變換為環狀胺衍生物(I)的化合物。環狀胺衍生物(I)之前藥之活性本體係環狀胺衍生物(I)，但環狀胺衍生物(I)之前藥本身可具有活性。
就環狀胺衍生物(I)之前藥而言，例如，可列舉環狀胺衍生物(I)之羥基或胺基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物，或者羧基經酯化或醯胺化的化合物，但羧基經酯化的化合物為較佳。此等之化合物係可依據周知之方法，由環狀胺衍生物(I)而合成。
就環狀胺衍生物(I)之羧基經酯化的化合物而言，可列舉經甲基酯化、乙基酯化、n-丙基酯化、異丙基酯化、環丙基酯化、n-丁基酯化、異丁基酯化、第二丁基酯化、第三丁基酯化、環丙基甲基酯化、n-戊基酯化、異戊基酯化、環戊基酯化、n-己基酯化、異己基酯化、環己基酯化、n-庚基酯化、n-辛基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、乙醯氧基甲基酯化、1-乙醯氧基乙基酯化、丙醯氧基甲基酯化、1-丙醯氧基乙基酯化、戊醯氧基甲基酯化、1-戊醯氧基乙基酯化、異丁醯氧基甲基酯化、1-異丁醯氧基乙基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、1-三甲基乙醯氧基乙基酯化、乙氧基羰氧基甲基酯化、1-((乙氧基羰基)氧基)乙基酯化、1-((乙氧基羰基)氧基)異丁基酯化、環己氧基羰基甲基酯化、1-((環己基)羰基)氧基乙基酯化、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基酯化、酞基酯化或二氫茚基酯化等的化合物，但經甲基酯化、乙基酯化、n-丙基酯化、異丙基酯化、環丙基酯化、n-丁基酯化、異丁基酯化、第 二丁基酯化、第三丁基酯化、環丙基甲基酯化、n-辛基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基酯化、酞基酯化或二氫茚基酯化的化合物為較佳。
於表2-1及表2-2呈示環狀胺衍生物(I)之前藥之較佳化合物之具體例，但本發明並未限定於此等。
又，環狀胺衍生物(I)之前藥以周知文獻(「醫藥品之開發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163~198及Prog.Med.5，1985年，p.2157~2161)記載之生理條件，可變換為環狀胺衍生物(I)。
環狀胺衍生物(I)或其前藥可為經放射性同位素標識，就經標識的放射性同位素而言，例如，可列舉3H、14C及/或125I。
再者，環狀胺衍生物(I)或其前藥可為氘變換體。
就環狀胺衍生物(I)之藥理學上可容許的鹽而言，例如，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等之無機酸鹽；或草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽(xinafoate salt)、撲酸鹽(pamoate)、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽或肉桂酸鹽等之有機酸鹽。再者，此等之鹽可形成水合物、溶劑合物或結晶多形。
環狀胺衍生物(I)或其前藥可依據以下記載的製造方法而合成。又，藉由以下製造方法所獲得的環狀胺衍生物(I)或其前藥可藉由周知手段，例如，溶劑提取、再結晶及/或層析而加以單離純化，藉由周知方法或參照其之方法可變換為目的之鹽，且環狀胺衍生物(I)或其前藥以鹽的狀態而獲得的情形，藉由周知方法或參照其之方法，可變換為環狀胺衍生物(I)或其前藥或作為目的的其他鹽類。
於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有羥基、胺基或羧基的情形，於此等基可導入保護基，反應後因應必要，藉由將保護基去保護，可獲得目 的化合物。
又，於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有羥基、胺基或羧基的情形，不將於此等基導入的保護基去保護，亦可獲得環狀胺衍生物(I)之前藥。
就羥基之保護基而言，例如，可列舉三苯甲基、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或經取代矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基)。
就胺基之保護基而言，例如，可列舉碳數2~6之烷基羰基(例如，乙醯基)、苯甲醯基、碳數1~6之烷氧基羰基(例如，tert-丁氧基羰基或苄氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或酞醯基。
就羧基之保護基而言，例如，可列舉碳數1~6之烷基(例如，甲基、乙基或第三丁基)或碳數7~10芳烷基(例如，苄基)。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
1.化合物(Ia)係可依據以下記載的製造方法而合成。
1-1.化合物(Ia-a)之製造方法： [式中，M表示氫原子或鹼金屬，就鹼金屬而言，例如，可列舉鋰或鈉。R4a表示可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基，其他之各記號係與上述定義同意義。]
環狀胺衍生物(I)之中，A表示通式(IIa)所示的基，且R4表示可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基的化合物(Ia-a)，係例如，於鹼存在下或非存在下，藉由將化合物(IIa-a)與化合物(III)使用縮合劑作縮合反應而可獲得。
於縮合反應，可使用化合物(IIa-a)及其鹽。就此情形之鹽而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
於縮合反應所使用的化合物(IIa-a)及化合物(III)係可直接使用市售品，但可依據例如以下記載的製造方法而合成。
就縮合反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶或二甲吡啶等之芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。
縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟 磷酸鹽(HBTU)、環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DMTMM)、氯甲酸異丁酯、二乙基乙醯氯或三甲基乙醯氯。此等之縮合劑係可單獨使用，或組合N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、羥基苯并三唑(HOBT)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBT)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等之添加劑而使用。
縮合反應中的縮合劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
縮合反應中的化合物(III)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-a)，0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。
縮合反應係一般於溶劑中進行，適宜選擇不會抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行縮合反應。
縮合反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
縮合反應中的反應時間亦依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
1-2.化合物(Ia-b)、(Ia-c)及(Ia-d)之製造方法： [式中，PG表示保護基，R4b表示氫原子，R4c表示碳數2~6之烷基羰基，其他各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟1)
化合物(Ia-b)係例如，鹼存在下或非存在下，藉由使用縮合劑將化合物(IIa-b)與化合物(III)作縮合反應而獲得。
縮合反應係可使用化合物(IIa-b)及其鹽。就此情形之鹽而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
縮合反應所使用的化合物(IIa-b)及化合物 (III)係可直接使用市售品，但可例如依據以下記載的製造方法而合成。
就縮合反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶或二甲吡啶等之芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。
縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-b)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟磷酸鹽(HBTU)、環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DMTMM)、氯甲酸異丁酯、二乙基乙醯氯或三甲基乙醯氯。此等之縮合劑係可單獨使用，或組合N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、羥基苯并三唑(HOBT)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBT)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等之添加劑而使用。
縮合反應中的縮合劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-b)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳 為更佳。
縮合反應中的化合物(III)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIa-b)，0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。
縮合反應係一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行縮合反應。
縮合反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟2)
環狀胺衍生物(I)之中，A係通式(IIa)所示的基，且R4為氫原子的化合物(Ia-c)係可藉由化合物(Ia-b)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
(步驟3)
環狀胺衍生物(I)之中，A係通式(IIa)所示的基，且R4為碳數2~6之烷基羰基的化合物(Ia-d)係藉由例如，鹼存在下，使化合物(Ia-c)與碳數2~6之羧酸鹵素化物或酸酐等之醯化劑反應而獲得。
醯化反應可使用化合物(Ia-c)及其鹽。就此情形而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
就醯化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N,N-二甲基胺基吡啶。
醯化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ia-c)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
醯化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可使用吡啶等之芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行醯化反應。
1-3.化合物(Ia-a)、(Ia-b)、(Ia-c)及(Ia-d)之氯化步驟：化合物(Ia-a)、(Ia-b)、(Ia-c)及(Ia-d)之藥理學上可容許的鹽係例如，藉由混合化合物(Ia-a)、(Ia-b)、(Ia-c)或(Ia-d)與酸的氯化反應而獲得。
就氯化反應所使用的酸而言，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等之無機酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、1-羥基-2-萘甲酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸或肉桂酸等之有機酸。
氯化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲醇、乙醇或異丙醇等之脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷或乙二醇二甲基醚等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；二甲基亞碸等之亞碸類；乙腈或丙腈等之脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等之酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸n-丁酯等之酯類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
2.化合物(IIa)係可依據以下記載的製造方法而合成。
2-1.化合物(IIa-a)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟4)
化合物(VIA)係可藉由化合物(IVA)與化合物(VA)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(VA)係可 直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟5)
化合物(IIa-a)係可藉由化合物(VIA)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene,T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
2-2.化合物(IIa-b)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟6)
化合物(VIIIA)係可藉由化合物(IVA)與化合物(VIIA)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(VIIA)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟7)
化合物(IIa-b)係可藉由化合物(VIIIA)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene,T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
3.化合物(IIIa)之製造方法： [式中，L表示脫離基，例如，可列舉氯原子、溴原子或碘原子。R6表示碳數1~6之烷基或碳數7~10芳烷基，例如，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基或苄基。其他之各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟8)
化合物(X)係藉由化合物(IX)之鹼而脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而獲得。
烷基化反應所使用的化合物(IX)係可利用市 售之化合物。
就烷基化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉氫化鈉或氫化鉀等之鹼金屬氫化物類或n-丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰等之丁基鋰類。
烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IX)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應所使用的烷基化試藥(LI)係可利用市售之化合物。
烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IX)，0.5~10.0莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
烷基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，庚烷或己烷等之脂肪族烴類或四氫呋喃、二乙基醚或1,4-二烷等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟9)
化合物(XI)係藉由化合物(X)之鹼而脫質子化後使甲醯基導入試藥作用的甲醯基化反應而獲得。
就甲醯基化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉n-丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰。
甲醯基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
就甲醯基化反應所使用的甲醯基導入試藥而言，例如，可列舉N,N-二甲基甲醯胺。N,N-二甲基甲醯胺係可利用市售之化合物。
甲醯基化反應中的甲醯基導入試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(X)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
甲醯基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉庚烷或己烷等之脂肪族烴類或四氫呋喃、二乙基醚或1,4-二烷等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
甲醯基化反應之脫質子化中的反應溫度係-100~0℃為較佳，-80~-20℃為更佳。又，甲醯基化反應之甲醯基化中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
甲醯基化反應之反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟10)
化合物(XI)係可藉由化合物(XII)之鹼所致的脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而獲得。
烷基化反應所使用的化合物(XII)係可利用市售之化合物。
就烷基化反應所使用的鹼而言，例如，可列 舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟11)
化合物(XIII)係可藉由化合物(XI)之烯烴化反應而獲得。
就烯烴化反應所使用的試藥而言，例如，可列舉2-(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)等之Wittig試藥或二乙基膦醯基乙酸乙酯等之Horner-Emmons試藥。Wittig試藥或Horner-Emmons試藥係可直接使用市售品。
烯烴化反應中的Wittig試藥或Horner-Emmons試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(XI)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烯烴化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，甲苯、氯苯或二甲苯等之芳香族烴類；四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烯烴化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烯烴化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟12)
化合物(XIV)係對化合物(XIII)，於氫氣環境下，藉由使用過渡金屬觸媒的還原反應而獲得。
就還原反應所使用的過渡金屬觸媒而言，例如，可列舉鈀-碳。
還原反應中的過渡金屬觸媒之使用量，相對於化合物(XIII)，係0.1~100重量%為較佳，1~50重量%為更佳。
還原反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉庚烷或己烷等之脂肪族烴類或甲醇、乙醇或丙醇等之脂肪族醇類，亦可使用此等之混合溶劑。
還原反應中的反應溫度係0~80℃為較佳，10~40℃為更佳。
還原反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟13)
化合物(III)之中，R2為氫原子的化合物(IIIa)係藉由化合物(XIV)之水解反應而獲得。
就水解反應所使用的鹼而言，例如，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
水解反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XIV)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
水解反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲醇、乙醇或丙醇等之脂肪族醇類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
水解反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
水解反應之反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
4.化合物(III)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟14)
化合物(XVI)係藉由化合物(XV)之鹼所致的脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而獲得。
烷基化反應所使用的化合物(XV)係可直接使用市售品。
就烷基化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XV)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XV)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟15)
化合物(XVI)係藉由化合物(XVII)之氧化反應而獲得。
氧化反應所使用的化合物(XVII)係可直接使用市售品，亦可以本項技術領域之人士自知的方法而合成。
就氧化反應所使用的氧化劑而言，例如，可列舉三氧化硫-吡啶、活性化二甲基亞碸或Dess-Martin試藥。
氧化反應中的氧化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
氧化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類或乙腈或 丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
氧化反應中的反應溫度係-78℃~100℃為較佳，-78℃~40℃為更佳。
氧化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟16)
化合物(XVIII)係藉由化合物(XVI)之烯烴化反應而獲得。
就烯烴化反應所使用的試藥而言，例如，可列舉2-(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯等之Wittig試藥或二乙基膦醯基乙酸乙酯等之Horner-Emmons試藥。Wittig試藥或Horner-Emmons試藥係可直接使用市售品。
烯烴化反應中的Wittig試藥或Horner-Emmons試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(XVI)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烯烴化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲苯、氯苯或二甲苯等之芳香族烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烯烴化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烯烴化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟17)
化合物(XIX)係對化合物(XVIII)，於氫氣環境下，藉由使用過渡金屬觸媒的還原反應而獲得。
就還原反應所使用的過渡金屬觸媒而言，例如，可列舉鈀-碳。
還原反應中的過渡金屬觸媒之使用量，相對於化合物(XVIII)，0.1~100重量%為較佳，1~50重量%為更佳。
還原反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉庚烷或己烷等之脂肪族烴類或甲醇、乙醇或丙醇等之脂肪族醇類，亦可使用此等之混合溶劑。
還原反應中的反應溫度係0~80℃為較佳，10~40℃為更佳。
還原反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟18)
化合物(III)係藉由化合物(XIX)之水解反應而獲得。
就水解反應所使用的鹼而言，例如，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
水解反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XIX)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
水解反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲醇 、乙醇或丙醇等之脂肪族醇類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
水解反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
水解反應之反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
5.化合物(XIII)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟19)
化合物(XX)係藉由化合物(XII)之烯烴化反應而獲得。
就烯烴化反應所使用的試藥而言，例如，可列舉2-(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯等之Wittig試藥或二乙基膦醯基乙酸乙酯等之Horner-Emmons試藥。Wittig試藥或Horner-Emmons試藥係可直接使用市售品。
烯烴化反應中的Wittig試藥或Horner-Emmons試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(XII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烯烴化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲苯、氯苯或二甲苯等之芳香族烴類、四氫呋喃或1,4-二 烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烯烴化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烯烴化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟20)
化合物(XIII)係藉由化合物(XX)之鹼所致的脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而獲得。
就烷基化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XX)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XX)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為 較佳，0~100℃為更佳。
烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
6.化合物(XVIII)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟21)
化合物(XXII)係藉由化合物(XXI)之氧化反應而獲得。
氧化反應所使用的化合物(XXI)係可直接使用市售品，但亦可以本項技術領域之人士自知的方法而合成。
就氧化反應所使用的氧化劑而言，例如，可列舉三氧化硫-吡啶、活性化二甲基亞碸或Dess-Martin試藥。
氧化反應中的氧化劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(XXI)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
氧化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶 等之芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
氧化反應中的反應溫度係-78℃~100℃為較佳，-78℃~40℃為更佳。
氧化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟22)
化合物(XXIII)係藉由化合物(XXII)之烯烴化反應而獲得。
就烯烴化反應所使用的試藥而言，例如，可列舉2-(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯等之Wittig試藥或二乙基膦醯基乙酸乙酯等之Horner-Emmons試藥。Wittig試藥或Horner-Emmons試藥係可直接使用市售品。
烯烴化反應中的Wittig試藥或Horner-Emmons試藥之使用量係相對於1莫耳之化合物(XXII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烯烴化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲苯、氯苯或二甲苯等之芳香族烴類、四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烯烴化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烯烴化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟23)
化合物(XVIII)係藉由化合物(XXIII)之鹼所致的脫質子化後使烷基化試藥(LI)作用的烷基化反應而獲得。
就烷基化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等之金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(XXIII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應中的烷基化試藥(LI)之使用量係相對於1莫耳之化合物(XXIII)，0.5~3.0莫耳為較佳，0.8~2.0莫耳為更佳。
烷基化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
烷基化反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
7.化合物(Ib)係可依據以下記載的製造方法而合成。
7-1.化合物(Ib-a)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
環狀胺衍生物(I)之中，A表示通式(IIb)所示的基，且R4表示可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基的化合物(Ib-a)係可藉由例如，於鹼存在下或非存在下，使用縮合劑將化合物(IIb-a)與化合物(III)作縮合反應而獲得。
縮合反應係可使用化合物(IIb-a)及其鹽。就此情形之鹽，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
縮合反應所使用的化合物(IIb-a)及化合物(III)係可直接使用市售品，例如，化合物(IIb-a)可依據以下記載的製造方法而合成，且化合物(III)可依據上述之製造方法而合成。
就縮合反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶或二甲吡啶等之芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。
縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟磷酸鹽(HBTU)、環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DMTMM)、氯甲酸異丁酯、氯化二乙基乙醯或氯化三甲基乙醯。此等之縮合劑可單獨使用，或可組合N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、羥基苯并三唑(HOBT)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBT)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等之添加劑而使用。
縮合反應中的縮合劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
縮合反應中的化合物(III)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-a)，0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。
縮合反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可 使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行縮合反應。
縮合反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
7-2.化合物(Ib-b)、(Ib-c)及(Ib-d)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟24)
化合物(Ib-b)係可藉由例如，於鹼存在下或非存在下，使用縮合劑將化合物(IIb-b)與化合物(III)作縮合反應而獲得。
縮合反應可使用化合物(IIb-b)及其鹽。就此情形之鹽而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
縮合反應所使用的化合物(IIb-b)及化合物(III)係可直接使用市售品，例如，化合物(IIb-b)可依據以下記載的製造方法而合成，化合物(III)係可依據上述之製造方法而合成。
就縮合反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶或二甲吡啶等之芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。
縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-b)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟磷酸鹽(HBTU)、環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DMTMM)、氯甲酸異丁酯、氯化二乙基乙醯或氯化三甲基乙醯。此等之縮合劑係可單獨使用，或組合N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、羥基苯并三唑(HOBT)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBT)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等之添加劑而使用。
縮合反應中的縮合劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-b)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
縮合反應中的化合物(III)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIb-b)，0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。
縮合反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行縮合反應。
縮合反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
(步驟25)
環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基，且R4為氫原子的化合物(Ib-c)係可藉由化合物(Ib-b)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene,T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley- Interscience公司)或參照此之方法來進行。
(步驟26)
環狀胺衍生物(I)之中，A為通式(IIb)所示的基，且R4為碳數2~6之烷基羰基的化合物(Ib-d)，例如，可藉由於鹼存在下，使化合物(Ib-c)與碳數2~6之羧酸鹵素化物或酸酐等之醯化劑反應而獲得。
醯化反應中可使用化合物(Ib-c)及其鹽。就此情形之鹽而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
就醯化反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N,N-二甲基胺基吡啶。
醯化反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(Ib-c)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
醯化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行醯化反應。
7-3.化合物(Ib-a)、(Ib-b)、(Ib-c)及(Ib-d)之氯化步驟：化合物(Ib-a)、(Ib-b)、(Ib-c)及(Ib-d)之藥理學上可 容許的鹽係可藉由例如，將化合物(Ib-a)、(Ib-b)、(Ib-c)或(Ib-d)與酸混合所致的氯化反應而獲得。
就氯化反應所使用的酸而言，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等之無機酸，或草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、1-羥基-2-萘甲酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸或肉桂酸等之有機酸。
氯化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲醇、乙醇或異丙醇等之脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷或乙二醇二甲基醚等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；二甲基亞碸等之亞碸類；乙腈或丙腈等之脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等之酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸n-丁酯等之酯類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
8.化合物(IIb)係可依據以下記載的製造方法而合成。
8-1.化合物(IIb-a)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟27)
化合物(VIB)係藉由化合物(IVB)與化合物(VB)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(VB)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟28)
化合物(IIb-a)係藉由化合物(VIB)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
(步驟29)
化合物(XXV1)係藉由化合物(XXIV)與化合物(XXV)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(XXV)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟30)
化合物(VIB)係藉由化合物(XXVI)與化合物(XXVII)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(XXVII)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
8-2.化合物(IIb-b)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟31)
化合物(VIIIB)係藉由化合物(IVB)與化合物(VIIB)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(VIIB)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟32)
化合物(IIb-b)係藉由化合物(VIIIB)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene,T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
9.化合物(Ic)係可依據以下記載的製造方法而合成。
9-1.化合物(Ic)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
環狀胺衍生物(I)之中，A表示通式(IIc)所示的基的化合物(Ic)係例如，於鹼存在下或非存在下，藉由使用縮合劑而將化合物(IIc-a)與化合物(III)作縮合反應而獲得。
於縮合反應可使用化合物(IIc-a)及其鹽。就此情形之鹽而言，例如，可列舉與上述之藥理學上可容許的鹽相同者。
縮合反應所使用的化合物(IIc-a)及化合物(III)係可直接使用市售品，例如，化合物(IIc-a)係可依據以下記載的製造方法而合成，化合物(III)係可依據上述之製造方法而合成。
就縮合反應所使用的鹼而言，例如，可列舉吡啶或二甲吡啶等之芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基啉或二異丙基乙基胺(DIEA)等之第3級胺類。
縮合反應中的鹼之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIc-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陰離子六氟磷酸鹽(HBTU)、環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽(DMTMM)、氯甲酸異丁酯、氯化二乙基乙醯或氯化三甲基乙醯。此等之縮合劑，可單獨使用，或組合N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、羥基苯并三唑(HOBT)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBT)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等之添加劑而使用。
縮合反應中的縮合劑之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIc-a)，0.5~10莫耳為較佳，0.8~5.0莫耳為更佳。
縮合反應中的化合物(III)之使用量係相對於1莫耳之化合物(IIc-a)，0.5~3莫耳為較佳，0.8~1.5莫耳為更佳。
縮合反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉吡啶等之芳香族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素化烴類；四氫呋喃或1,4-二烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等之醇類或乙腈或丙腈等之脂肪族腈類，亦可使用此等之混合溶劑。選擇吡啶等之芳香族胺類作為溶劑的情形，亦可於鹼非存在下進行縮合反應。
縮合反應中的反應溫度係-20℃~150℃為較佳，0~100℃為更佳。
縮合反應中的反應時間係依反應條件而異，但5分鐘~72小時為較佳，30分鐘~48小時為更佳。
9-2.化合物(Ic)之氯化步驟：化合物(Ic)之藥理學上可容許的鹽係例如，藉由將化合物(Ic)與酸混合所致的氯化反應而獲得。
就氯化反應所使用的酸而言，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等之無機酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水 楊酸、1-羥基-2-萘甲酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸或肉桂酸等之有機酸。
氯化反應一般於溶劑中進行，可適宜選擇不抑制反應的溶劑。就此種溶劑而言，例如，可列舉甲醇、乙醇或異丙醇等之脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷或乙二醇二甲基醚等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之醯胺類；二甲基亞碸等之亞碸類；乙腈或丙腈等之脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等之酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸n-丁酯等之酯類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
10.化合物(IIc-a)之製造方法： [式中，各記號係與上述之定義同意義。]
(步驟33)
化合物(VIC)係藉由化合物(IVA)與化合物(VC)之還原的胺基化反應而獲得。
還原的胺基化反應所使用的化合物(VC)係可直接使用市售品。
還原的胺基化反應係可依據周知之方法(例如，Journal of Organic Chemistry、2003年、68卷、p.770-779)或參照此之方法來進行。
(步驟34)
化合物(IIc-a)係藉由化合物(VIC)之去保護而獲得。
保護基之去保護係依保護基之種類而異，但可依據周知之方法(例如，Greene,T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或參照此之方法來進行。
環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽之鎮痛作用，尤其是神經性病變疼痛及肌纖維痛之治療效果可使用適當的動物模式而評價。就神經性病變疼痛之適當動物模式而言，例如，可列舉小鼠或大鼠之坐骨神經部分結紮模式(Malmberg等人、Pain、1998年、第76卷、p.215-222)或小鼠或大鼠之脊髄神經結紮模式(Kim等人、Pain、1992年、第50卷、p.355-363)，就肌纖維痛之適當動物模式而言，例如，可列舉大鼠之肌纖維痛模式(Sluka等人、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302卷、p.1146-50；Nagakura等人、Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等人、Pain、2009年、第146卷、p.3-4)。
環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽因具有優異的鎮痛作用，尤其是神經性病變疼痛或肌纖維痛之治療效果，故可使用作為醫藥，較佳作為鎮痛藥使用，尤其是作為神經性病變疼痛治療藥或肌纖維痛治療藥使用。又，環狀胺衍生物(I)之前藥係於活體內被變換為環狀胺衍生物(I)而發揮其優異的鎮痛作用，但環狀胺衍生物(I)之前藥本身可具有鎮痛作用。
就本文中所謂的神經性病變疼痛而言，例如，可列舉癌性疼痛、帶狀疱疹痛、帶狀疱疹後神經痛、 AIDS相關神經痛、糖尿病性神經障礙痛或三叉神經痛。
「肌纖維痛」係指經專門醫師診斷為肌纖維痛的症狀。專門醫師之診斷一般而言係參考美國類風濕學會之分類基準而進行。
環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽亦有用於急性及慢性疼痛之治療。急性疼痛係通常為短期間，例如，可列舉術後疼痛、拔牙後疼痛或三叉神經痛。慢性疼痛通常被定義為3~6個月間持續的疼痛，且包含體因性疼痛及心因性疼痛，例如，可列舉慢性類風濕關節炎、變形性關節症或帶狀疱疹後神經痛。
含有環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥係對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴或人類)，尤其是對人類而投予的情形，發揮優異的鎮痛作用，尤其對神經性病變疼痛或肌纖維痛發揮治療效果。
使用環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為醫藥的情形，可將環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽直接經口的或非經口投予，或摻合醫藥可容許的載體而經口的或非經口投予。使用環狀胺衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽作為醫藥的情形，經口投予為較佳。
就將含有環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥經口投予的情形之劑型而言，例如，可列舉錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠) 、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑及微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑或懸浮劑。又，就將含有環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥非經口投予的情形之劑型而言，例如，可列舉注射劑、注入劑、點滴劑、栓劑、塗布劑或貼附劑。再者，與適當的基劑(例如，丁酸之聚合物、羥基乙酸之聚合物、丁酸-羥基乙酸之共聚合物、丁酸之聚合物與羥基乙酸之聚合物之混合物或聚甘油脂肪酸酯)組合，作為緩釋性製劑亦為有效的。
上述劑型之製劑的調製係可依據製劑領域一般使用的周知製造方法而進行。此情形，因應必要，可使含有製劑領域一般使用的賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、甘味劑、界面活性劑、懸浮化劑或乳化劑等而製造。
錠劑之調製係可使含有例如，賦形劑、結合劑、崩解劑或潤滑劑而進行，丸劑及顆粒劑之調製係可使含有例如，賦形劑、結合劑或崩解劑而進行。又，散劑及膠囊劑之調製係可使含有例如，賦形劑；糖漿劑之調製係可使含有例如，甘味劑；乳劑或懸浮劑之調製係可使含有例如，界面活性劑、懸浮化劑或乳化劑而進行。
就賦形劑而言，例如，可列舉乳糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微結晶纖維素、甘草末、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。
就結合劑而言，例如，可列舉澱粉糊液、阿 拉伯膠液、明膠液、黃蓍膠液、羧基甲基纖維素液、褐藻酸鈉液或甘油。
就崩解劑而言，例如，可列舉澱粉或碳酸鈣。
就潤滑劑而言，例如，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或純化滑石。
就甘味劑而言，例如，可列舉葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或單糖漿。
就界面活性劑而言，例如，可列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。
就懸浮化劑而言，例如，可列舉阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素或膨土。
就乳化劑而言，例如，可列舉阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠或聚山梨糖醇酯80。
再者，將含有環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥調製為上述劑型的情形，可添加於製劑領域一般使用的著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、安定劑或黏稠劑等。
含有環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的醫藥之每1日之投予量係依患者之狀態或體重、化合物之種類或投予路徑等而異，例如，經口投予至成人(體重約60kg)的情形，將環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分量，於1~1000mg之範圍，分成1~3次投予者為較 佳，非經口投予至成人(體重約60kg)的情形，若為注射劑，將環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分量，每體重1kg，以0.01~100mg之範圍經由靜脈注射而投予者為較佳。
環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽，為了治療或預防效果之補充或增強、或者投予量之降低，與其他藥劑適量配合或併用亦無妨。就此情形之其他藥劑而言，例如，可列舉阿米曲替林(amitriptyline)、米那普侖或杜洛西汀等之抗抑鬱藥；三氮二氮平(alprazolam)等之抗焦慮藥；卡巴馬平(carbamazepine)等之抗痙攣藥、利多卡因(lidocaine)等之局部麻醉藥；腎上腺素(adrenalin)等之交感神經激動藥；克他明(ketamine)等之NMDA受體拮抗藥；丙戊酸鈉(sodium valproate)等之GABA轉胺酶抑制藥；普瑞巴林等之鈣通道遮斷藥；利培酮(risperidone)等之血清素受體拮抗藥；二氮平(diazepam)等之GABA受體機能促進藥或雙氯氛酸(diclofenac)等之抗炎症藥。
[實施例]
以下，使用實施例及參考例以詳細說明本發明，但本發明並未限定於此等例。
於以下之記載，NMR資料中出示的溶劑名係表示測量所使用的溶劑。又，400MHzNMR質譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測量。化學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，訊號係各自以s(單線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重 線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(寬線)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)表示。ESI-MS質譜係使用Agilent Technologies 1200系列，G6130A(AgilentTechnology製)來測量。溶劑係全部使用市售者。驟層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
環狀胺衍生物(I)及其前藥之原料及中間體係以下列之參考例記載的方法來合成。又，於參考例化合物之合成所使用的化合物中合成法無記載者，使用市售之化合物。
(參考例1)4-((2-((tert-丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯之合成：
於4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(0.500g、2.14mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於0℃下添加(2-(甲基胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯鹽酸鹽(0.564g、2.68mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g、3.22mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之4-((2-((tert-丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.590g、1.51mmol、70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38-1.46(11H,m),1.67-1.76(2H,m),2.22(3H,s),2.47-2.55(3H,m),2.64-2.82(2H,m),3.12-3.21(2H,m),4.16-4.32(2H,m),4.90-5.00(1H,m),5.12(2H,s),7.30-7.37(5H,m).
ESI-MS：m/z=392(M+H)+.
(參考例2)粗(2-(甲基(哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之合成：
於4-((2-((tert-丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.300g、0.766mmol)之甲醇(4.0mL)溶液中，於室溫添加鈀/碳(10%wet、0.0815g、0.0766mmol)，氫氣環境下，攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得(2-(甲基(哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯之粗生成物。
(參考例3)4-(N-苄基-N-甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成：
於4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00g、15.1mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，於0℃添加N-苄基-N-甲基胺(2.43mL、18.8mmol)、乙酸(0.0860mL、1.51mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.20g、5.66mmol)。於相同溫度下 攪拌反應液30分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.20g、5.66mmol)。於相同溫度下攪拌反應液30分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.40g、11.3mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之4-(N-苄基-N-甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.49g、14.7mmol、98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(9H,s),1.48-1.58(2H,m),1.76-1.84(2H,m),2.19(3H,s),2.54-2.75(3H,m),3.57(2H,s),4.05-4.25(2H,m),7.21-7.32(5H,m).
ESI-MS：m/z=305(M+H)+.
(參考例4)N-苄基-N-甲基哌啶-4-胺之合成：
於4-(N-苄基-N-甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g、3.28mmol)之1,4-二烷/甲醇(1/1、8.0mL)混合溶液中，於室溫添加氯化氫之1,4-二烷溶液(4.0N、3.28mL、13.1mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌6小時。減壓濃縮反應液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得 呈無色油狀物之N-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(0.650g、0.318mmol、97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44-1.56(3H,m),1.80-1.88(2H,m),2.21(3H,s),2.49-2.63(3H,m),3.12-3.19(2H,m),3.58(2H,s),7.22-7.32(5H,m).
ESI-MS：m/z=205(M+H)+.
(參考例5)1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑之合成：
於2-(1H-咪唑-1-基)乙醇(1.90g、16.94mmol)之二氯甲烷(56.5mL)溶液中，於0℃添加二異丙基乙基胺(3.55mL、20.33mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(2.81g、18.64mmol)，並升溫至室溫後攪拌1小時。於反應液中添加水，並以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(3.62g、15.99mmol、94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：-0.03(6H,s),0.86(9H,s),3.84(2H,t,J=5.1Hz),4.03(2H,t,J=5.1Hz),6.95(1H,s),7.05(1H,s),7.51(1H,s).
ESI-MS：m/z=227(M+H)+.
(參考例6)1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-甲醛之合成：
於1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(3.60g、15.90mmol)之四氫呋喃(31.8mL)溶液中，於-78℃滴加n-丁基鋰之n-己烷溶液(1.62M、10.80mL、17.49mmol)，並於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中，於相同溫度下添加DMF(1.46mL、19.08mmol)，並攪拌1小時後升溫至室溫。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(3.96g、15.67mmol、98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：-0.09(6H,s),0.83(9H,s),3.88(2H,t,J=4.9Hz),4.51(2H,t,J=4.9Hz),7.23(1H,s),7.27(1H,s),9.81(1H,s).
ESI-MS：m/z=255(M+H)+.
(參考例7)2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯之合成：
於1H-咪唑-2-甲醛(1.00g、10.41mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(52.0mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(1.73g、 12.49mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(1.83mL、12.49mmol)，並於相同溫度進行攪拌18小時。於反應液中添加乙酸乙酯及蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(1.05g、0.733mmol、48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.48(9H,s),5.03(2H,s),7.13(1H,s),7.32(1H,s),9.80(1H,s).
ESI-MS：m/z=211(M+H)+.
(參考例8)3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-乙酯之合成：
於氫化鈉(0.702g、16.10mmol、55%)之四氫呋喃(40.0mL)懸浮液中，0℃下，添加二乙基膦醯基乙酸乙酯(2.76mL、13.80mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，添加1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(3.90g、15.33mmol)之四氫呋喃(36.7mL)溶液，室溫升溫後攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(NH矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙 基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(3.42g、10.54mmol、69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：-0.08(6H,s),0.86(9H,s),1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.84(2H,t,J=5.1Hz),4.15(2H,t,J=5.1Hz),4.26(3H,q,J=7.1Hz),6.84(1H,d,J=15.4Hz),7.04(1H,s),7.16(1H,s),7.52(1H,d,J=15.4Hz).
ESI-MS：m/z=325(M+H)+.
(參考例9)3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯之合成：
於氫化鈉(0.125g、2.85mmol、55%)之四氫呋喃(3.5mL)懸浮液中，0℃下，添加二甲基膦醯基乙酸苄酯(0.700g、2.71mmol)之四氫呋喃(3.0mL)溶液。於相同溫度攪拌30分鐘後，添加2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.600g、2.85mmol)之四氫呋喃(3.0mL)溶液，並室溫升溫後攪拌15小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(NH矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(0.82g、2.39mmol、82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.45(9H,s),4.67(2H,s),5.25(2H,s),6.90(1H,d,J=15.4Hz),7.01(1H,s),7.20(1H,s),7.31-7.44(6H,s).
ESI-MS：m/z=343(M+H)+.
(參考例10)粗3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之合成：
於3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(3.42g、10.54mmol)之甲醇(42.2mL)溶液中，於室溫添加鈀-碳(10%wet、342mg)，並於氫氣環境下攪拌18小時。反應液以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於室溫下於獲得的殘渣中添加甲醇(21.0mL)，並使溶解。冷卻至0℃後，於相同溫度下反應液中添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、11.59mL、11.59mmol)，升溫至室溫並攪拌5小時。室溫下於反應液中添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、5.80mL、5.80mmol)，並攪拌1小時。冷卻至0℃後，於反應液中添加鹽酸(1.0N、17.4mL)中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，並添加乙醇。析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之粗生成物(3.30g)。
(參考例11)粗3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之合成：
於3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(0.818g、2.39mmol)之甲醇(9.6mL)溶液中，於室溫添加鈀-碳(10%wet、81.8mg)，並於氫氣環境下，攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾後，減壓濃縮濾液，獲得3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之粗生成物(0.590g)。
(參考例12)1-(4-苄基(甲基)胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮之合成：
於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.300g、1.95mmol)之氯仿(17.0mL)溶液中，於室溫添加二異丙基乙基胺(0.892mL、5.11mmol)、HBTU(0.969g、2.55mmol)及N-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(0.348g、1.70mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌60小時。於反應液中添加甲醇，並減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-苄基(甲基)胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.204g、0.599mmol、35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43-1.56(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.18(3H,s),2.51-2.70(2H,m), 2.88-3.05(5H,m),3.56(2H,s),3.62(3H,s),4.00-4.07(1H,m),4.62-4.69(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz),7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例13)3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮之合成：
於3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸粗生成物(3.15g)之氯仿(56.5mL)溶液中，於室溫添加二異丙基乙基胺(2.76mL、15.81mmol)、HBTU(4.80g、12.65mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(1.12mL、10.01mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸鉀水溶液、10%氯化鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈白色固體之3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮(2.88g、7.05mmol、70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：-0.05(6H,s),0.84(9H,s),1.30-1.42(2H,m),1.82-1.85(2H,m),2.27-2.36(7H,m),2.55-2.63(1H,m),2.90-3.03(5H,m),3.82(2H, t,J=5.4Hz),4.01-4.05(3H,m),4.60-4.63(1H,m),6.88(1H,d,J=1.2Hz),6.92(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=409(M+H)+.
(參考例14)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯之合成：
於3-(1-(2-(tert-丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸粗生成物(0.380g)之氯仿(15.0mL)溶液中，於室溫添加二異丙基乙基胺(0.392mL、2.24mmol)、HBTU(0.680g、1.79mmol)及4-(二甲基胺基)哌啶(0.167mL、1.42mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸鉀水溶液、10%氯化鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(NH矽膠、氯仿/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.349g、0.957mmol、62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29-1.42(2H,m),1.47(9H,s),1.81-1.83(2H,m),2.27-2.36(7H,m),2.55-2.62(1H,m),2.91(4H,s),2.96-3.03(1H,m),3.98-4.01(1H,m),4.57-4.60(1H,m),4.63(2H,s),6.81(1H,d,J=1.2Hz),6.96(1H,d,J=1.2Hz).
(參考例15)(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯之合成：
於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.118g，0.765mmol)之氯仿(8.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.401mL、2.30mmol)、HBTU(0.348g、0.919mmol)及粗(2-(甲基(哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(0.197g、0.765mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加甲醇，並減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(0.260g、0.661mmol、86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.34-1.46(11H,m),1.71-1.80(2H,m),2.19-2.23(3H,m),2.47-2.60(4H,m),2.88-3.00(5H,m),3.12-3.20(2H,m),3.62(3H,s),4.00-4.08(1H,m),4.62-4.70(1H,m),4.91-4.98(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=394(M+H)+.
(參考例16)1-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮之合成：
於(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(0.100g、0.254mmol)之1,4-二烷(3.0mL)溶液中，於室溫下添加氯化氫之1,4-二烷溶液(4.0N、0.762mL、3.05mmol)，並於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0498g、0.170mmol、67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31-1.46(2H,m),1.64-1.85(2H,m),2.20(3H,m),2.43-2.60(4H,m),2.68-2.74(2H,m),2.86-3.00(5H,m),3.60(3H,s),3.96-4.06(1H,m),4.60-4.68(1H,m),6.77(1H,brs),6.88(1H,brs).
ESI-MS：m/z=294(M+H)+.
(參考例17)粗4-乙基甲基胺基哌啶之合成：
於4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(0.500g、2.14mmol)之二氯甲烷(12.0mL)溶液中，於0℃添加乙基甲基胺 (0.230mL、2.68mmol)、乙酸(0.0120mL、0.214mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g、3.22mmol)，並將反應液於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化。將獲得的粗純化物溶解於甲醇(8.0mL)，於室溫下添加鈀/碳(10%wet、0.185g、0.174mmol)，氫氣環境下，攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得4-乙基甲基胺基哌啶之粗生成物。
(參考例18)粗4-二乙基胺基哌啶之合成：
於4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(0.500g、2.14mmol)之二氯甲烷(12.0mL)溶液中，於0℃添加二乙基胺(0.276mL、2.68mmol)、乙酸(0.0120mL、0.214mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g、3.22mmol)，並將反應液於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化。將獲得的粗純化物溶解於甲醇(8.0mL)，於室溫下添加鈀/碳(10%wet、0.180g、0.169mmol)，氫氣環境下，攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得4-二乙基胺基哌啶之粗生成物。
(參考例19)4-(哌啶-1-基)哌啶之合成：
於1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶酮(3.02g、15.2mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中，於0℃添加哌啶(1.549g、18.19mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.85g、19.2mmol)及乙酸(0.0910g、1.52mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，並以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL)後，於40℃攪拌12小時。濃縮乾固反應液後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。獲得呈白色固體之4-(哌啶-1-基)哌啶(2.04g、12.1mmol、80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35-1.50(4H,m),1.53-1.67(4H,m),1.82(2H,d,J=12.4Hz),2.34(1H,tt,J=11.2,4.0Hz),2.45-2.65(6H,m),3.13(2H,d,J=12.4Hz).
ESI-MS：m/z=169(M+H)+.
(參考例20)4-(啉-4-基)哌啶之合成：
於1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.51g、7.58mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中，於0℃添加啉(0.792g、9.09mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.93g、9.09mmol)及乙酸(0.0460g、0.758mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，並以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL)後，於40℃攪拌12小時。將反應液濃縮乾固後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。獲得呈黃色固體之4-(啉-4-基)哌啶(1.52g、5.63mmol、74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.34(2H,dd,J=12.0,4.0Hz),1.40(2H,dd,J=12.0,4.0Hz),1.85(2H,d,J=12.4Hz),2.28(1H,tt,J=11.2,4.0Hz),3.53-3.63(6H,m),3.15(2H,d,J=12.4Hz),3.73(4H,t,J=4.4Hz).
ESI-MS：m/z=171(M+H)+
(參考例21)4-(1-甲基哌-4-基)哌啶之合成：
於1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.50g、7.53mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中，於0℃添加1-甲基哌(0.905g 、9.03mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.92g、9.03mmol)及乙酸(0.497g、8.28mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，並以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL)後，於40℃攪拌12小時。將反應液濃縮乾固後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。獲得呈白色固體之4-(1-甲基哌-4-基)哌啶(0.826g、4.51mmol、60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.41(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.85(2H,d,J=12.8Hz),1.96-2.06(2H,br),2.28(3H,s),2.32(1H,tt,J=11.6,3.6Hz),3.37-3.70(8H,m),3.14(2H,d,J=12.8Hz).
ESI-MS：m/z=169(M+H)+.
(參考例22)(R)-3-二甲基胺基哌啶之合成：
於(R)-3-胺基-1-tert-丁氧基羰基哌啶(1.00g、4.99mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於0℃添加福馬 林水溶液(36-38wt%、2.08g、25.0mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.12g、9.99mmol)及乙酸(0.0300g、0.500mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，並以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL)後，於40℃攪拌12小時。將反應液濃縮乾固後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。獲得呈無色油狀物之(R)-3-二甲基胺基哌啶(0.384g、3.00mmol、60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.50(2H,m),1.73-1.78(1H,m),1.93-2.01(1H,m),2.15(1H,tt,J=10.0,3.6Hz),2.29(6H,s),2.45-2.53(2H,m),2.92-2.96(1H,m),3.15-3.22(1H,m).
ESI-MS：m/z=129(M+H)+.
(參考例23)(S)-3-二甲基胺基哌啶之合成：
於(S)-3-胺基-1-tert-丁氧基羰基哌啶(1.00g、4.99mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於0℃添加福馬林水溶液(36-38wt%、2.10g、25.2mmol)、三乙醯氧基硼 氫化鈉(2.13g、10.0mmol)及乙酸(0.0300g、0.500mmol)，並於室溫進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於鹽酸(1.0N)，並以乙酸乙酯提取。於水層中添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(25.0mL)，添加濃鹽酸(5.0mL)後，於40℃攪拌12小時。將反應液濃縮乾固後，溶解於蒸餾水。添加48%氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。獲得呈無色油狀物之(S)-3-二甲基胺基哌啶(0.351g、2.74mmol、55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.50(2H,m),1.73-1.78(1H,m),1.93-2.01(1H,m),2.15(1H,tt,J=10.0,3.6Hz),2.29(6H,s),2.45-2.53(2H,m),2.92-2.96(1H,m),3.15-3.22(1H,m).
ESI-MS：m/z=129(M+H)+.
(參考例24)粗環丙醇之合成：
於0℃將氫氧化鈉水溶液(10%、1.29mL、3.49mmol)及過氧化氫水溶液(30%、9.90mL、87.0mmol)加至環丙基硼酸(0.300g、3.49mmol)中，並於相同溫度下攪拌反應液1小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並以二乙基醚提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得環丙醇之粗生成物。
(參考例25)粗4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二呃-2-酮之合成：
於4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二呃-2-酮(1.00g、6.73mmol)之乙腈(10.0mL)溶液中，於0℃添加甲酸(0.750mL、19.6mmol)及三乙基胺(2.62mL、18.8mmol)，並將反應液升溫至65℃並攪拌3小時。析出物以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於殘渣中添加蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。於室溫下添加甲醇(10.0mL)於獲得的殘渣中，並使溶解。於室溫下添加蒸餾水(3.0mL)及濃鹽酸(0.120mL、3.95mmol)於反應液中，並於相同溫度下攪拌3小時。於反應液中添加蒸餾水，並減壓濃縮。於殘渣中添加蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二呃-2-酮之粗生成物。
(參考例26)2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺之合成：
於2-(苄氧基)乙酸(1.00g、6.02mmol)之氯仿(30.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(2.10mL、 12.0mmol)、HBTU(2.74g、7.22mmol)及二甲基胺之THF溶液(2.0M、3.61mL、7.22mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化。將獲得的殘渣溶解於甲醇(30.0mL)，並於室溫下添加鈀-碳(10%wet、0.640g、0.602mmol)，氫氣環境下，於相同溫度下攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺(0.255g、2.47mmol、41%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.88(3H,s),3.03(3H,s),4.14(2H,brs).
(參考例27)2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於1H-咪唑-2-甲醛(0.500g、5.20mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(1.44g、10.4mmol)、氯乙酸乙酯(0.585mL、5.46mmol)、碘化鉀(0.864g、5.20mmol)，將反應液升溫至90℃並攪拌4小時。於反應液中添加蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈黃色油狀物之2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.269g、1.48mmol、28%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.14(2H,s),7.15(1H,brs),7.33(1H,s),9.79-9.91(1H,m).
ESI-MS：m/z=183(M+H)+.
(參考例28)3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯之合成：
於氫化鈉(55%、0.958g、22.0mmol)之四氫呋喃(30.0mL)懸浮液中，於0℃添加二甲基膦醯基乙酸苄酯(4.61mL、22.0mmol)，並於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(4.00g、22.0mmol)，並於室溫攪拌反應液3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(4.31g、13.7mmol、62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),4.77(2H,s),5.25(2H,s),6.92(1H,d,J=15.6Hz),7.02(1H,brs),7.21(1H,brs),7.28-7.45(6H,m).
ESI-MS：m/z=315(M+H)+.
(參考例29)粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之合成：
於3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(4.31g、13.7mmol)之乙醇(80.0mL)溶液中，於室溫下添加鈀-碳(10%wet、1.46g、1.37mmol)，氫氣環境下，反應液於相同溫度下攪拌24小時。將反應液升溫至40℃，並攪拌1小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之粗生成物。
(參考例30)3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯之合成：
於0℃將二甲基膦醯基乙酸苄酯(5.12mL、24.4mmol)添加至氫化鈉(55%、1.12g、25.6mmol)之四氫呋喃(40.0mL)懸浮液中，並於相同溫度下攪拌反應液1小時。於0℃將1H-咪唑-2-甲醛(2.46g、25.6mmol)添加至反應液中，將反應液於室溫攪拌60小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈白色固體之3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄基(0.380g、1.66mmol、7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.25(2H,s),6.62(1H,d,J=15.6Hz),7.14-7.23(2H,m),7.28-7.43(5H,m),7.57(1H,d,J=16.0Hz).
ESI-MS：m/z=229(M+H)+.
(參考例31)3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯之合成：
於3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(0.500g、2.19mmol)之DMF(7.3mL)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(0.606g、4.38mmol)、3-溴丙酸乙酯(0.419mL、3.29mmol)、碘化鉀(0.364g、2.19mmol)，將反應液升溫至90℃並攪拌4小時。於反應液中添加蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(矽膠、n-己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(0.520g、1.59mmol、72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.2Hz),2.76(2H,t,J=7.2Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.35(2H,t,J=7.2Hz),5.26(2H,s),6.91(1H,d,J=15.6Hz),7.06(1H,brs),7.15(1H,brs),7.30-7.42(5H,m),7.55(1H,d,J=15.6Hz).
ESI-MS：m/z=329(M+H)+.
(參考例32)粗3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之合成：
於3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苄酯(0.520g、1.59mmol)之乙醇(9.0mL)溶液中，於室溫下添加鈀-碳(10%wet、0.169g、0.159mmol)，氫氣環境下，反應液於相同溫度下攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸之粗生成物。
(實施例1)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮之合成：
於1-(4-苄基(甲基)胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.200g、0.587mmol)之乙醇(2.0mL)溶液中，於室溫下添加氫氧化鈀/碳(10%濕重、0.0820g、0.0587mmol)，氫氣環境下，攪拌3小時。反應液以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.131g、0.523mmol、89%)(以下，實施例1之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.17-1.28(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.44(3H,s),2.54-2.62(1H,m), 2.72-2.81(1H,m),2.88-3.00(4H,m),3.03-3.13(1H,m),3.62(3H,s),3.90-3.98(1H,m),4.41-4.49(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=251(M+H)+.
(實施例2)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽之合成：
於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲基胺基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.131g、0.523mmol)之二乙基醚(5.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.675mL、1.35mmol)。反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(19.5mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0635g、0.196mmol、38%)(以下，實施例2之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.40-1.68(2H,m),2.13-2.26(2H,m),2.72-2.80(4H,m),3.01-3.08(2H,m),3.15-3.26(3H,m),3.33-3.43(1H,m),3.82(3H,s),4.01-4.13(1H,m),4.43-4.52(1H,m),7.28-7.34(2H,m).
ESI-MS：為3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮：m/z=251(M+H)+.
(實施例3)N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺之合成：
於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲基胺基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0500g、0.200mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於室溫下添加三乙基胺(0.0842mL、0.599mmol)、乙酸酐(0.0565mL、0.599mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺(0.0499g、0.171mmol、85%)(以下，實施例3之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.43-1.72(4H,m),2.01-2.12(3H,m),2.52-2.93(8H,m),3.00-3.14(1H,m),3.59-3.61(3H,m),3.96-4.05(1H,m),4.47-4.60(2H,m),6.74-6.78(1H,m),6.87-6.90(1H,m).
ESI-MS：m/z=293(M+H)+.
(實施例4)N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽之合成：
於N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌 啶-4-基)乙醯胺(0.0499g、0.171mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.111mL、0.222mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，並以二乙基醚(6.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.0397g、0.121mmol、71%)(以下，實施例4之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.55-1.85(4H,m),2.08-2.19(3H,m),2.66-2.89(4H,m),2.98-3.05(2H,m),3.13-3.25(3H,m),3.80(3H,s),3.95-4.05(1H,m),4.38-4.53(2H,m),7.27-7.30(2H,m).
ESI-MS：為N-甲基-N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺：m/z=293(M+H)+.
(實施例5)N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)乙醯胺之合成：
於1-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0500g、0.170mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫下添加吡啶(0.0410mL、0.511mmol)、乙酸酐(0.0480mL、0.511mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層 析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)乙醯胺(0.0451g、0.134mmol、79%)(以下，實施例5之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30-1.42(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.97(3H,s),2.21(3H,m),2.46-2.62(4H,m),2.87-3.01(5H,m),3.25-3.32(2H,m),3.61(3H,s),4.00-4.08(1H,m),4.63-4.72(1H,m),5.97-6.05(1H,m),6.78(1H,d,J=1.2Hz),6.90(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=336(M+H)+.
(實施例6)N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)乙醯胺鹽酸鹽之合成：
於N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)乙醯胺(0.0451g、0.134mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.174mL、0.349mmol)，並於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(6.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙 基)乙醯胺鹽酸鹽(0.0211g、0.0517mmol、39%)(以下，實施例6之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.60-1.85(2H,m),2.04(3H,s),2.07-2.20(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.88(3H,s),3.02-3.10(2H,m),3.18-3.30(4H,m),3.40-3.52(1H,m),3.60-3.75(3H,m),3.84(3H,s),4.10-4.18(1H,m),7.31-7.35(2H,m),7.52-7.60(1H,m).
ESI-MS：為N-(2-(甲基(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)胺基)乙基)乙醯胺：m/z=336(M+H)+.
(實施例7)1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮之合成：
於3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.160g、1.04mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.544mL、3.11mmol)、HBTU(0.472g、1.25mmol)及哌啶-4-基胺甲酸第三丁酯(0.208g、1.04mmol)，反應液於相同溫度下攪拌60小時。於反應液中添加甲醇，並減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化。於室溫下添加1,4-二烷(11.0mL)於獲得的殘渣中，並使溶解。於室溫下添加氯化氫之1,4-二烷溶液(4.0N、3.11mL、12.5mmol)於反應液中，並於相同溫度下攪拌16小時。添加1.0N氫氧化鈉水溶液於反應液，並減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.231g、0.978mmol、94%)(以下，實施例7之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.16-1.28(2H,m),1.79-1.89(2H,m),2.65-2.75(1H,m),2.85-3.10(6H,m),3.62(3H,s),3.90-3.98(1H,m),4.45-4.54(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=237(M+H)+.
(實施例8)1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽之合成：
於1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0430g、0.182mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.227mL、0.455mmol)。反應液於相同溫度下30分鐘攪拌後，於室溫下攪拌1小時。濾取析出的白色固體，以二乙基醚洗淨，並於室溫乾燥後，獲得呈白色固體之1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0420g、0.136mmol、75%)(以下，實施例8之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.46-1.69(2H,m),2.09-2.16(2H,m),2.76-2.83(1H,m),3.04-3.07(2H,m),3.20-3.25(3H,m),3.48-3.53(1H,m),3.84(3H,s),4.02-4.06(1H,m),4.43-4.46(2H,m),7.26(2H,s).
ESI-MS：為1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮：m/z=237(M+H)+.
(實施例9)N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺之合成：
於1-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0500g、0.212mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫下添加吡啶(0.0510mL、0.635mmol)、乙酸酐(0.0600mL、0.635mmol)，反應液於相同溫度下攪拌3小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺(0.0510g、0.183mmol、86%)(以下，實施例9之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19-1.34(2H,m),1.88-2.02(4H,m),2.07-2.20(1H,m),2.65-2.75(1H,m),2.82-3.02(4H,m),3.05-3.15(1H,m),3.60(3H,s),3.88-4.02(2H,m),4.45-4.55(1H,m),5.68-5.82(1H,m),6.77(1H,d,J=1.2Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz).
(實施例10)N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽之合成：
於N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺(0.0510g、0.183mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.119mL、0.238mmol)。反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析 出的白色固體，以二乙基醚(6.0mL)洗淨，並於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.0344g、0.109mmol、60%)(以下，實施例10之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.30-1.50(2H,m),1.85-1.99(5H,m),2.83-2.94(1H,m),2.97-3.06(2H,m),3.17-3.30(3H,m),3.79-3.93(5H,m),4.17-4.27(1H,m),7.27-7.33(2H,m).
ESI-MS：為N-(1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙醯基)哌啶-4-基)乙醯胺：m/z=279(M+H)+.
(實施例11)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮之合成：
於3-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.00g、2.45mmol)之四氫呋喃(12.2mL)溶液中，於0℃下添加四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液(1.0M、3.06mL、3.06mmol)，升溫至室溫後攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，殘渣以管柱層析法(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.605g、2.06mmol、84%)(以下，實施例11之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26-1.41(2H,m),1.78-1.86(2H,m),2.26-2.36(7H,m),2.52-2.59(1H,m), 2.95-3.03(5H,m),3.88(2H,t,J=4.9Hz),3.96-4.00(1H,m),4.09(2H,t,J=4.9Hz),4.51-4.55(1H,m),6.85(1H,s),6.90(1H,s).
ESI-MS：m/z=295(M+H)+.
(實施例12)1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽之合成：
於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(37.7mg、0.128mmol)之二乙基醚(2.5mL)-二氯甲烷溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.16mL、0.32mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時後，升溫至室溫並攪拌1小時。濾取析出的白色固體，以二乙基醚洗淨，並於室溫乾燥後，獲得呈白色固體之1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(43.1mg、0.117mmol、92%)(以下，實施例12之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.54-1.76(2H,m),2.13-2.20(2H,m),2.70-2.78(1H,m),2.87(6H,s),3.05-3.08(2H,m),3.16-3.30(3H,m),3.52(2H,tt,J=12.0,4.0Hz),3.96(2H,t,J=5.0Hz),4.09-4.12(1H,m),4.33(2H,t,J=5.0Hz),4.53-4.57(1H,m),7.37-7.44(2H,m).
ESI-MS：為1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮：m/z=295(M+H)+.
(實施例13)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.104g、0.287mmol)之1,4-二烷(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之1,4-二烷溶液(4.0N、0.861mL、3.45mmol)。反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(quant.)(以下，實施例13之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.54-1.76(2H,m),2.13-2.19(2H,m),2.70-2.76(1H,m),2.87(6H,s),2.99-3.02(2H,m),3.15-3.24(3H,m),3.47-3.55(1H,m),4.06-4.10(1H,m),4.53-4.56(1H,m),5.02(2H,s),7.39(2H,s).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：m/z=307(M-H)-.
(實施例14)3-(1-(2-胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮之合成：
於1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.660g、2.24mmol)之二氯甲烷(11.0mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(0.342mL、2.47mmol)、甲磺醯氯(0.191mL、2.47mmol)，升溫至室溫並攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸鉀水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，並將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加乙腈(10.8mL)，並使溶解。於室溫下添加酞醯亞胺鉀(0.452g、2.44mmol)，並使加熱回流3小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中添加二氯甲烷、飽和碳酸鉀水溶液，並以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，並將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加甲醇(10.8mL)，並使溶解。於室溫下添加肼水合物(0.158mL、3.25mmol)，使加熱回流1小時。將反應液回到室溫，過濾後，並將濾液減壓濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷、鹽酸水溶液(1.0N、8.0mL)，水層以二氯甲烷洗淨。於水層中添加氫氧化鈉水溶液(1N、8.0mL)，並減壓濃縮。殘渣以管柱層析法(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-(1-(2-胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.338g、1.15mmol、51%)(以下，實施例14之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30-1.43(2H,m),1.81-1.87(2H,m),2.27(6H,s),2.34(1H,tt,J=11.0,3.8 Hz)2.56-2.63(1H,m),2.92-3.05(7H,m),3.98-4.04(3H,m),4.59-4.62(1H,m),6.88(1H,t,J=1.2Hz),6.96(1H,t,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=294(M+H)+.
(實施例15)3-(1-(2-胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽之合成：
於3-(1-(2-胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0576g、0.196mmol)之二乙基醚(3.9mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.245mL、0.491mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時後，升溫至室溫並攪拌1小時。濾取析出的白色固體，以二乙基醚洗淨，於室溫乾燥後，獲得呈白色固體之3-(1-(2-胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0633g、0.173mmol、88%)(以下，實施例15之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.55-1.81(2H,m),2.14-2.22(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.88(6H,s),3.06-3.31(5H,m),3.50-3.60(3H,m),4.12-4.15(1H,m),4.52-4.55(1H,m),4.61(2H,t,J=6.6Hz),7.44-7.51(2H,m).
ESI-MS：為3-(1-(2-(胺基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙-1-酮：m/z=294(M+H)+.
(實施例16)2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0500g、0.221mmol)之氯仿(2.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.116mL、0.663mmol)、HBTU(0.126g、0.332mmol)及粗4-乙基甲基胺基哌啶(0.0310g、0.221mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0250g、0.0713mmol、32%)(以下，實施例16之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.45(5H,m),1.73-1.83(2H,m),2.23(3H,s),2.48-2.63(4H,m),2.88-3.03(5H,m),3.97-4.05(1H,m),4.19-4.26(2H,m),4.58-4.65(1H,m),4.75(2H,s),6.80-6.82(1H,m),6.95-6.97(1H,m).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(實施例17)2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸之合成：
於2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.180g、0.514mmol)之乙醇(3.0mL)溶液中，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.565mL、0.565mmol)，反應液於相同溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃後，於反應液中添加鹽酸(1.0N)並中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，並添加乙醇。析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.161g、0.499mmol、97%)(以下，實施例17之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.24(3H,m),1.33-1.65(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.25-2.70(6H,m),2.72-2.80(3H,m),2.95-3.12(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.44-4.54(1H,m),4.76-4.83(2H,m),6.74-6.85(1H,m),7.00-7.09(1H,m).
ESI-MS：m/z=323(M+H)+.
(實施例18)2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.161g、0.499mmol)之水 (1.0mL)溶液中，於0℃添加鹽酸(1.0N、0.354mL、0.354mmol)，反應液於相同溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，濾取析出的白色固體，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.160g、0.446mmol、89%)(以下，實施例18之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.28-1.35(3H,m),1.54-1.82(2H,m),2.05-2.16(2H,m),2.68-2.81(4H,m),2.96-3.04(2H,m),3.12-3.24(4H,m),3.28-3.38(1H,m),3.54-3.64(1H,m),4.02-4.10(1H,m),4.48-4.58(1H,m),4.98(2H,s),7.35-7.38(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(乙基甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：m/z=323(M+H)+.
(實施例19)2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0500g、0.221mmol)之氯仿(2.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.116mL、0.663mmol)、HBTU(0.126g、0.332mmol)及粗4-二乙基胺基哌啶(0.0350g、0.221mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇) 純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0700g、0.192mmol、87%)(以下，實施例19之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03(6H,t,J=7.2Hz),1.25-1.43(5H,m),1.72-1.82(2H,m),2.47-2.58(4H,m),2.65-2.77(1H,m),2.88-3.00(6H,m),3.95-4.04(1H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),4.58-4.65(1H,m),4.75(2H,s),6.80-6.83(1H,m),6.95-6.97(1H,m).
ESI-MS：m/z=365(M+H)+.
(實施例20)2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0350g、0.0960mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.106mL、0.211mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.0217g、0.0496mmol、24%)(以下，實施例20之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.25-1.36(9H,m),1.55-1.78(2H,m),2.08-2.18(2H,m),2.68-2.77(1H,m),2.95-3.05(2H,m),3.13-3.35(7H,m),3.60-3.70(1H,m),4.02-4.08(1H,m),4.29(2H,q,J=7.6Hz),4.48-4.55(1H,m),5.17(2H,m),7.34-7.40(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯：m/z=365(M+H)+
(實施例21)2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸之合成：
於2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.150g、0.412mmol)之乙醇(2.0mL)溶液中，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.452mL、0.452mmol)，反應液於相同溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃後，於反應液中添加鹽酸(1.0N)並中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，並添加乙醇。析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.124g、0.369mmol、89%)(以下，實施例21之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.56-1.86(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.64-2.75 (1H,m),2.87-3.06(2H,m),3.12-3.28(10H,m),3.58-3.66(1H,m),4.02-4.10(1H,m),4.62-4.70(1H,m),5.05(2H,s),7.42-7.47(2H,m).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(實施例22)2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.124g、0.369mmol)之水(1.0mL)溶液中，於0℃添加鹽酸(1.0N、0.785mL、0.785mmol)，反應液於相同溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，濾取析出的白色固體，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.104g、0.278mmol、75%)(以下，實施例22之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.27-1.34(6H,m),1.55-1.80(2H,m),2.06-2.17(2H,m),2.68-2.76(1H,m),2.95-3.02(2H,m),3.13-3.35(7H,m),3.59-3.69(1H,m),4.01-4.08(1H,m),4.48-4.56(1H,m),4.95(2H,s),7.33-7.36(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：m/z=337(M+H)+.
(實施例23)2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.200g、0.884mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.171g、1.33mmol)、HBTU(0.402g、1.06mmol)及4-(哌啶-1-基)哌啶(0.149g、0.884mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)純化，獲得呈紅褐色油狀物之2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.266g、0.708mmol、80%)(以下，實施例23之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.48(4H,m),1.54-1.63(4H,m),1.7-1.86(2H,m),2.40-2.58(6H,m),2.85-3.00(1H,m),2.91(4H,s),3.96-4.03(1H,m),4.23(2H,t,J=7.2Hz),4.57-4.65(1H,m),4.75(2H,q,J=7.2Hz),6.82(1H,d,J=1.2Hz),6.97(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=377(M+H)+.
(實施例24)2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸之合成：
將2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0550g、0.146mmol)之水(5.0mL)溶液加熱至40℃，並於相同溫度下攪拌12小時。將反應液濃縮乾固後，藉由減壓乾燥獲得呈紅褐色固體之2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.0510g、0.146mmol、100%)(以下，實施例24之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.35-1.90(8H,m),1.93-2.03(2H,m),2.55(1H,t,J=12.0Hz),3.30(1H,tt,J=12.0,3.6Hz),3.88-4.00(1H,m),4.36-4.45(1H,m),4.48(1H,s),6.84(1H,d,J=1.2Hz),6.92(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=349(M+H)+.
(實施例25)2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0650g、0.173mmol)之水(5.0mL)溶液中，於0℃添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、 0.345mL、0.345mmol)。將反應液於相同溫度下攪拌1小時。添加鹽酸(1.0N、0.518mL、0.518mmol)，並濃縮乾固。獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後，將過濾濃縮乾固。再度獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後，將過濾濃縮乾固。減壓乾燥之後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.0510g、0.133mmol、77%)(以下，實施例25之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.26-1.72(6H,m),1.83(2H,d,J=14.4Hz),2.02(2H,t,J=12.8Hz),2.57(1H,t,J=12.8Hz),2.83-2.95(4H,m),2.97-3.14(3H,m),3.27-3.43(3H,m),3.88-3.98(1H,m),4.33-4.43(1H,m),4.99(2H,s),7.27(2H,s).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：349(M+H)+.
(實施例26)2-(2-(3-(4-(啉-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.200g、0.884mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.171g、1.33mmol)、HBTU(0.402g、1.06mmol)及4-(啉-4-基)哌啶(0.151g、 0.884mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)純化，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(啉-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.265g、0.700mmol、79%)(以下，實施例26之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.45(2H,m),1.81-1.92(2H,m),2.39(1H,tt,J=10.8,3.6Hz),2.53(4H,t,J=4.8Hz),2.59(1H,td,J=13.2,2.8Hz),2.91(4H,s),3.01(1H,td,J=13.2,2.8Hz),3.71(4H,t,J=4.8Hz),3.97-4.04(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2Hz),4.54-4.62(1H,m),4.75(2H,s),6.82(1H,d,J=1.6Hz),6.96(1H,d,J=1.6Hz).
ESI-MS：m/z=379(M+H)+.
(實施例27)2-(2-(3-(4-(啉-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(啉-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.080g、0.211mmol)之水(5.0mL)溶液中，於0℃添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.423mL、0.423mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時。添加鹽酸(1.0N、0.634mL、0.634mmol)，並濃縮乾固。獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。再度獲得 的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。減壓乾燥之後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(啉-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.0580g、0.150mmol、71%)(以下，實施例27之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.44(1H,ddd,J=25.4,12.4,4.4Hz),1.57(1H,ddd,J=25.4,12.4,4.4Hz),2.11(2H,t,J=12.8Hz),2.58(1H,t,J=13.2Hz),2.98-3.17(5H,m),3.35-3.47(3H,m),3.68(2H,t,J=12.4Hz),3.89-3.96(1H,m),3.97-4.06(2H,m),4.38-4.45(1H,m),4.68(2H,s),7.20(1H,d,J=1.6Hz),7.21(1H,d,1.6Hz).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(啉-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：351(M+H)+.
(實施例28)2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.200g、0.884mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.171g、1.33mmol)、HBTU(0.402g、1.06mmol)及4-(1-甲基哌-4-基)哌啶(0.162g、0.884mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、己烷/ 乙酸乙酯及氯仿/甲醇)純化，獲得呈淡黃色油狀物之2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.280g、0.715mmol、81%)(以下，實施例28之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.32-1.46(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.28(3H,s),2.36-2.64(10H,m),2.91(4H,s),2.95-3.03(1H,m),3.97-4.04(1H,m),4.23(2H,q,J=7.6Hz),4.54-4.62(1H,m),4.75(2H,s),6.82(1H,d,J=1.2Hz),6.96(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=392(M+H)+.
(實施例29)2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.118g、0.303mmol)之水(5.0mL)溶液中，於0℃添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.605mL、0.605mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時。添加鹽酸(1.0N、0.910mL、0.910mmol)，並濃縮乾固。獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。再度獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。減壓乾燥之後， 獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.0850g、0.213mmol、70%)(以下，實施例29之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.26(1H,ddd,J=24.4,12.4,4.0Hz),1.36(1H,ddd,J=24.4,12.4,4.0Hz),1.91(2H,t,J=13.2Hz),2.55(1H,t,12.4Hz),2.60-3.30(9H,m),2.70(1H,s),2.83(2H,t,J=6.8Hz),3.04(2H,t,J=6.8Hz),3.82-3.89(1H,m),4.27-4.36(1H,s),4.66(2H,s),7.19(1H,d,J=1.6Hz),7.21(1H,d,J=1.6Hz).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(1-甲基哌-4-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：364(M+H)+.
(實施例30)2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.300g、1.33mmol)之二氯甲烷(15.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.257g、1.99mmol)、HBTU(0.603g、1.59mmol)及(R)-3-二甲基胺基哌啶(0.149g、0.880mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)純化，獲得呈黃色油狀物之 2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.325g、0.966mmol、73%)(以下，實施例30之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.48(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.32(6H,s),2.40-2.55(1H,m),2.78-3.00(6H,m),3.80-4.05(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2),4.45-4.67(1H,m),4.71-4.80(2H,m),6.80-6.85(1H,m),6.97(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(實施例31)2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.0550g、0.165mmol)之水(5.0mL)溶液中，於0℃添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.329mL、0.329mmol)。反應液於相同溫度下攪拌1小時。添加鹽酸(1.0N、0.494mL、0.494mmol)，並濃縮乾固。獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。再度獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。減壓乾燥之後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.0400g、0.116mmol、70%)(以下，實施例31之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.02-1.87(3H,m),2.00-2.15(1H,m),2.55-2.95(7H,m),3.05-3.30(5H,m),3.47-3.62(1H,m),3.95-4.20(1H,m),4.99(2H,s),7.26(2H,s).
ESI-MS：為2-(2-(3-((R)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸：309(M+H)+.
(實施例32)(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.150g、0.663mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.174mL、0.995mmol)、HBTU(0.302g、0.796mmol)及(S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶(0.0840mL、0.663mmol)，反應液於相同溫度下攪拌3小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈黃色油狀物之(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.200g、0.620mmol、93%)(以下，實施例32之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.84(1H,m),2.09-2.28(7H,m),2.61-2.96(5H,m),3.02-3.46(2H,m),3.64-3.82(2H,m),4.23(2H, q,J=7.3Hz),4.72-4.77(2H,m),6.81-6.82(1H,m),6.95-6.98(1H,m).
ESI-MS：m/z=323(M+H)+.
(實施例33)(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽之合成：
於(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.160g、0.496mmol)中，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.744mL、0.744mmol)，反應液於室溫攪拌4小時。於室溫下添加鹽酸(1.0N、0.744mL、0.744mmol)於反應液中，反應液於相同溫度下攪拌5分鐘。減壓濃縮反應液。獲得的殘渣以乙醇(5.0mL)洗淨。過濾後，將濾液減壓濃縮。獲得的殘渣再次以乙醇(5.0mL)洗淨。過濾後，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中，於室溫下添加鹽酸(1.0N、0.595mL、0.595mmol)，反應液於相同溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，於室溫乾燥後，獲得呈紅色固體之(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.120g、0.363mmol、73%)(以下，實施例33之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.95-2.18(1H,m),2.34-2.44(1H,m),2.67-2.90(8H,m),3.05-3.11(2H, m),3.29-3.67(3H,m),3.78-3.93(2H,m),4.80(2H,s),7.22-7.26(2H,m).
(實施例34)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.100g、0.274mmol)之二乙基醚(5.4mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.302mL、0.604mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(20.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯鹽酸鹽(0.111g、0.254mmol、93%)(以下，實施例34之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.48-1.72(11H,m),2.10-2.17(2H,m),2.66-2.74(1H,m),2.84(6H,s),2.90-3.25(5H,m),3.45-3.55(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.45-4.55(1H,m),5.08(2H,s),7.37-7.39(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯：m/z=365(M+H)+
(實施例35)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第三丁酯(105mg、0.287mmol)之1,4-二烷(3.0mL)-甲醇(3.0mL)溶液中，於室溫下添加氯化氫之1,4-二烷溶液(4.0N、0.718mL、2.87mmol)，並於相同溫度下攪拌12小時。將反應液升溫至60℃，攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸鉀水溶液，並以氯仿提取。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲基(0.0370g、0.113mmol、39%)(以下，實施例35之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29-1.42(2H,m),1.81-1.86(2H,m),2.27(6H,s),2.33(1H,tt,J=11.1,3.5Hz),2.55-2.62(1H,m),2.92(4H,s),2.96-3.03(1H,m),3.78(3H,s),3.97-4.01(1H,m),4.56-4.59(1H,m),4.78(2H,s),6.82(1H,d,J=0.7Hz),6.97(1H,d,J=0.7Hz).
ESI-MS：m/z=323(M+H)+.
(實施例36)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(36.0mg、0.112mmol)之二乙基醚(2.2mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.140mL、0.279mmol)，並於相同溫度下攪拌反應液1小時。將反應液升溫至室溫，並攪拌1小時。濾取析出的白色固體，以二乙基醚洗淨，於室溫乾燥後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(34.7mg、0.0880mmol、78%)(以下，實施例36之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.54-1.77(2H,m),2.13-2.20(2H,m),2.69-2.76(1H,m),2.87(6H,s),3.04(2H,t,J=6.6Hz),3.16-3.25(3H,m),3.52(1H,tt,J=12.1,3.7Hz),3.85(3H,s),4.08-4.11(1H,m),4.52-4.55(1H,m),5.22(2H,s),7.41-7.42(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯：m/z=323(M+H)+.
(實施例37)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(1.20g、5.30mmol)之氯仿(24.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(1.39mL、7.96mmol)、HBTU(2.41g、6.37mmol)及4-二甲基胺基哌啶(0.624mL、5.30mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.630g、1.87mmol、35%)(以下，實施例37之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.42(5H,m),1.77-1.87(2H,m),2.24-2.36(7H,m),2.54-2.64(1H,m),2.89-3.04(5H,m),3.95-4.04(1H,m),4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.53-4.62(1H,m),4.74(2H,s),6.80-6.82(1H,m),6.96-6.97(1H,m).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(實施例38)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.182g、0.541mmol)之二乙基醚(10.8mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液 (2.0N、0.595mL、1.19mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(40.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.182g、0.445mmol、82%)(以下，實施例38之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.73(2H,m),2.09-2.17(2H,m),2.66-2.73(1H,m),2.84(6H,s),2.98-3.05(5H,m),3.45-3.55(1H,m),4.02-4.09(1H,m),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.47-4.53(1H,m),5.17(2H,s),7.37-7.39(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯：m/z=337(M+H)+.
(實施例39)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.510g、1.52mmol)之乙醇(3.0mL)溶液中，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、3.03mL、3.03mmol)，反應液於相同溫度下攪拌3小時。冷卻至0℃後，於反應液中添加鹽酸(1.0N)並中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，添加乙醇。析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基 胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.430g、1.39mmol、92%)(以下，實施例39之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.40-1.67(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.50-2.60(1H,m),2.73-2.88(8H,m),2.95-3.12(3H,m),3.20-3.35(1H,m),3.93-4.03(1H,m),4.54-4.64(3H,m),7.12-7.15(1H,m),7.18-7.21(1H,m).
ESI-MS：m/z=307(M-H)-.
(實施例40)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.0500g、0.162mmol)之氯仿(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0710mL、0.405mmol)、HBTU(0.0920g、0.243mmol)及丙-1-醇(0.0300mL、0.405mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙基(0.0499g、0.142mmol、88%)(以下，實施例40之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.22-1.44(2H,m),1.60-1.70(2H,m),1.76-1.86 (2H,m),2.23-2.34(7H,m),2.52-2.62(1H,m),2.88-3.02(5H,m),3.92-4.02(1H,m),4.11(2H,t,J=7.2Hz),4.51-4.61(1H,m),6.72-6.76(2H,m),6.80-6.81(1H,m),6.94-6.95(1H,m).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(實施例41)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙酯(0.0499g、0.142mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.157mL、0.314mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙酯鹽酸鹽(0.0552g、0.130mmol、91%)(以下，實施例41之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.52-1.75(4H,m),2.08-2.24(2H,m),2.68-2.76(1H,m),2.86(6H,s),2.99-3.06(2H,m),3.13-3.26(3H,m),3.45-3.60(1H,m),4.02-4.12(1H,m),4.18-4.24(2H,m), 4.48-4.58(1H,m),5.21(2H,s),7.39-7.43(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丙酯：m/z=351(M+H)+.
(實施例42)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及丙-2-醇(0.0620mL、0.811mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙基(0.0610g、0.174mmol、54%)(以下，實施例42之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.38(8H,m),1.76-1.88(2H,m),2.24-2.38(7H,m),2.52-2.62(1H,m),2.88-3.02(5H,m),3.94-4.04(1H,m),4.52-4.62(1H,m),4.69(2H,s),5.00-5.10(1H,m),6.78-6.82(1H,m),6.92-6.96(1H,m).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(實施例43)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙酯(0.0600g、0.171mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.188mL、0.376mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙基鹽酸鹽(0.0359g、0.0928mmol、54%)(以下，實施例43之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.30(6H,d,J=6.4Hz),1.52-1.76(2H,m),2.10-2.22(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.87(6H,s),2.98-3.05(2H,m),3.14-3.24(3H,m),3.46-3.56(1H,m),4.04-4.14(1H,m),4.50-4.57(1H,m),5.08-5.18(3H,m),7.36-7.42(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙酯：m/z=351(M+H)+.
(實施例44)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及粗環丙醇(0.0470g、0.811mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加鹽酸(1.0N)，並逆提取。於獲得的水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並中和後，以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基(0.0610g、0.175mmol、54%)(以下，實施例44之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.70-0.78(4H,m),1.25-1.45(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.25-2.38(7H,m),2.52-2.62(1H,m),2.88-3.05(5H,m),3.94-4.04(1H,m),4.18-4.26(1H,m),4.54-4.62(1H,m),4.73(2H,s),6.80(1H,brs),6.96(1H,brs).
ESI-MS：m/z=349(M+H)+.
(實施例45)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙酯(0.0610g、0.175mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.189mL、0.378mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙酯鹽酸鹽(0.0540g、0.128mmol、73%)(以下，實施例45之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.78-0.85(4H,m),1.53-1.80(2H,m),2.10-2.24(2H,m),2.68-2.90(7H,m),2.99-3.06(2H,m),3.13-3.27(3H,m),3.45-3.60(1H,m),4.04-4.14(1H,m),4.22-4.28(1H,m),4.50-4.58(1H,m),5.19(2H,s),7.38-7.45(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙酯：m/z=349(M+H)+.
(實施例46)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.0500g、0.162mmol)之氯仿(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0710mL、0.405mmol)、HBTU(0.0920g、0.243mmol)及丁-1-醇(0.0370mL、0.405mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁酯(0.0314g、0.0861mmol、53%)(以下，實施例46之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.27-1.42(4H,m),1.57-1.65(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.22-2.34(7H,m),2.53-2.62(1H,m),2.88-3.03(5H,m),3.93-4.02(1H,m),4.15(2H,t,J=6.4Hz),4.52-4.60(1H,m),4.74(2H,s),6.76-6.80(1H,m),6.95-6.96(1H,m).
ESI-MS：m/z=365(M+H)+.
(實施例47)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁酯(0.0600g、0.165mmol)之二乙 基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.182mL、0.364mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(8.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁基鹽酸鹽(0.0554g、0.127mmol、77%)(以下，實施例47之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.28-1.40(2H,m),1.52-1.75(4H,m),2.10-2.20(2H,m),2.66-2.76(1H,m),2.86(6H,s),2.96-3.04(2H,m),3.11-3.22(3H,m),3.45-3.56(1H,m),4.34-4.43(1H,m),4.26(2H,t,J=6.0Hz),4.49-4.58(1H,m),5.15(2H,s),7.26-7.38(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸丁酯：m/z=365(M+H)+.
(實施例48)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丁酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及2-甲基丙-1- 醇(0.0760mL、0.811mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丁酯(0.101g、0.277mmol、86%)(以下，實施例48之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.85-0.89(6H,m),1.20-1.36(2H,m),1.74-1.95(3H,m),2.22-2.34(7H,m),2.48-2.58(1H,m),2.86-3.00(5H,m),3.88-3.98(3H,m),4.50-4.57(1H,m),4.73(2H,s),6.76-6.80(1H,m),6.90-6.94(1H,m).
ESI-MS：m/z=365(M+H)+.
(實施例49)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丁酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丁酯(0.100g、0.274mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.302mL、0.604mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H- 咪唑-1-基)乙酸異丁酯鹽酸鹽(0.0709g、0.177mmol、65%)(以下，實施例49之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.88-0.94(6H,m),1.52-1.77(2H,m),1.92-2.02(1H,m),2.12-2.22(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.86(6H,s),2.98-3.05(2H,m),3.12-3.28(3H,m),3.46-3.56(1H,m),4.32-4.42(3H,m),4.48-4.58(1H,m),5.23(2H,s),7.40-7.44(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丁酯：m/z=365(M+H)+.
(實施例50)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及環丙基甲醇(0.0580g、0.811mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯(0.0720g、0.199mmol、61%)(以下，實施例50之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.23-0.29(2H,m),0.53-0.60(2H,m),1.05-1.16(1H,m),1.20-1.40(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.20-2.34(7H,m),2.50-2.60(1H,m),2.87-3.02(5H,m),3.93-4.00(3H,m),4.52-4.60(1H,m),4.75(2H,s),6.78-6.82(1H,m),6.92-6.96(1H,m).
ESI-MS：m/z=363(M+H)+.
(實施例51)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯(0.0720g、0.199mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.218mL、0.436mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯鹽酸鹽(0.0652g、0.180mmol、90%)(以下，實施例51之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.30-0.35(2H,m),0.58-0.65(2H,m),1.15-1.25(1H,m),1.52-1.75(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.67-2.76(1H,m),2.86(6H,s), 2.99-3.06(2H,m),3.13-3.25(3H,m),3.44-3.56(1H,m),4.05-4.12(3H,m),4.49-4.57(1H,m),5.20(2H,s),7.39-7.41(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸環丙基甲酯：m/z=363(M+H)+.
(實施例52)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及丁-2-醇(0.0740mL、0.811mmol)，反應液於相同溫度下攪拌60小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯(0.0700g、0.192mmol、59%)(以下，實施例52之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.20-1.40(5H,m),1.50-1.65(2H,m),1.78-1.86(2H,m),2.23-2.35(7H,m),2.54-2.62(1H,m),2.88-3.04(5H,m), 3.95-4.02(1H,m),4.54-4.60(1H,m),4.72(2H,s),4.85-4.95(1H,m),6.81(1H,brs),6.96(1H,brs).
ESI-MS：m/z=365(M+H)+.
(實施例53)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯(0.0700g、0.192mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.211mL、0.423mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯鹽酸鹽(0.0582g、0.133mmol、69%)(以下，實施例53之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.27(3H,d,J=6.0Hz).1.50-1.76(4H,m),2.66-2.75(2H,m),2.80-2.90(7H,m),2.98-3.05(2H,m),3.13-3.25(3H,m),3.45-3.57(1H,m),4.03-4.12(1H,m),4.48-4.58(1H,m),4.93-5.00(1H,m),5.19(2H,s),7.37-7.42(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側 氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸第二丁酯：m/z=365(M+H)+.
(實施例54)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113mL、0.649mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及辛-1-醇(0.103mL、0.649mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯(0.0602g、0.143mmol、44%)(以下，實施例54之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.85-0.93(3H,m),1.23-1.43(12H,m),1.58-1.68(2H,m),1.77-1.87(2H,m),2.25-2.40(7H,m),2.54-2.64(1H,m),2.88-3.04(5H,m),3.94-4.04(1H,m),4.12-4.17(2H,m),4.53-4.65(1H,m),4.74(2H,s),6.80-6.83(1H,m),6.94-6.98(1H,m).
ESI-MS：m/z=421(M+H)+.
(實施例55)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1- 基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯(0.0400g、0.0950mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.105mL、0.209mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(8.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯鹽酸鹽(0.0109g、0.0221mmol、23%)(以下，實施例55之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：0.84-0.89(3H,m),1.14-1.37(10H,m),1.54-1.76(4H,m),2.10-2.22(2H,m),2.65-2.77(1H,m),2.87(6H,s),3.00-3.05(2H,m),3.13-3.28(3H,m),3.46-3.58(1H,m),4.03-4.11(1H,m),4.26(2H,t,J=6.8Hz),4.49-4.57(1H,m),5.21(2H,s),7.40-7.44(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸辛酯：m/z=421(M+H)+.
(實施例56)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚 -5-基酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113mL、0.649mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及2,3-二氫-1H-茚-5-醇(0.0870g、0.649mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加鹽酸(1.0N)，並逆提取。於獲得的水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並中和後，以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯(0.0644g、0.152mmol、47%)(以下，實施例56之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19-1.42(2H,m),1.76-1.87(2H,m),2.02-2.14(2H,m),2.24-2.40(7H,m),2.50-2.64(1H,m),2.83-3.03(9H,m),3.93-4.03(1H,m),4.53-4.62(1H,m),4.98-5.03(2H,m),6.82-7.02(4H,m),7.18(1H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=425(M+H)+.
(實施例57)2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1- 基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯鹽酸鹽之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯(0.0500g、0.118mmol)之二乙基醚(2.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.130mL、0.259mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(8.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯鹽酸鹽(0.0475g、0.0955mmol、81%)(以下，實施例57之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.30-1.62(2H,m),1.94-2.16(4H,m),2.58-2.78(7H,m),2.87-3.15(7H,m),3.25-3.50(3H,m),3.97-4.05(1H,m),4.43-4.50(1H,m),5.50(2H,s),6.97-7.02(1H,m),7.11-7.14(1H,m),7.33-7.37(1H,m),7.43-7.51(2H,m).
ESI-MS：為2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯：m/z=425(M+H)+.
(實施例58)(2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙醯氧基)甲基三甲基乙酸酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.0980g、0.276mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(0.0760g、0.553mmol)、氯甲基三甲基乙酸酯(0.0400mL、0.276mmol)及碘化鈉(0.0414g、0.276mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。於反應液中添加乙酸乙酯，析出物以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯，析出物以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於殘渣中添加氯仿，析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之(2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙醯氧基)甲基三甲基乙酸酯(0.0300g、0.0710mmol、26%)(以下，實施例58之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19-1.45(11H,m),1.75-1.90(2H,m),2.22-2.40(7H,m),2.53-2.63(1H,m),2.88-3.02(5H,m),3.92-4.02(1H,m),4.52-4.62(1H,m),4.84(2H,s),5.81(2H,s),6.81(1H,brs),6.97(1H,brs).
ESI-MS：m/z=423(M+H)+.
(實施例59)(5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基)甲基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(3.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113mL、0.649mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及粗4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二呃-2-酮(0.0840g、0.649mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加鹽酸(1.0N)，並逆提取。於獲得的水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並中和後，以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基)甲基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯(0.0501g、0.119mmol、37%)(以下，實施例59之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.16-1.44(2H,m),1.77-1.90(2H,m),2.16(3H,s),2.20-2.42(7H,m),2.52-2.62(1H,m),2.86-3.04(5H,m),3.92-4.04(1H,m),4.50-4.62(1H,m),4.84(2H,s),4.92(2H,s),6.78-6.83(1H,m),6.95-6.98(1H,m).
ESI-MS：m/z=421(M+H)+.
(實施例60)2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之氯仿(6.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.142mL、0.811mmol)、HBTU(0.184g、0.486mmol)及粗2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺(0.0500g、0.486mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加鹽酸(1.0N)，並逆提取。於獲得的水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並中和後，以氯仿提取。有機層以10%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯(0.100g、0.254mmol、78%)(以下，實施例60之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.44(2H,m),1.78-1.86(2H,m),2.25-2.40(7H,m),2.52-2.62(1H,m),2.78-3.05(12H,m),3.95-4.05(1H,m),4.79(2H,m),4.90-4.94(2H,m),6.86-6.88(1H,m),6.94-6.96(1H,m).
ESI-MS：m/z=394(M+H)+.
(實施例61)2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯鹽酸鹽之合成：
於2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯(0.100g、0.254mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.188mL、0.376mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯鹽酸鹽(0.0455g、0.0976mmol、38%)(以下，實施例61之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.54-1.78(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.67-2.80(1H,m),2.85-3.05(14H,m),3.13-3.28(3H,m),3.47-3.57(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.50-4.60(1H,m),5.05(2H,s),5.36(2H,m),7.40-7.46(2H,m).
ESI-MS：為2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯：m/z=394(M+H)+.
(實施例62)3-側氧基-2,3-二氫異苯并呋喃-2-基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯之合成：
於2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g、0.324mmol)之DMF(3.2mL)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(0.0900g、0.649mmol)、3-溴酞內酯(0.0691g、0.324mmol)及碘化鈉(0.0486g、0.324mmol)，反應液於相同溫度下攪拌14小時。於反應液中添加乙酸乙酯，析出物以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出物，獲得呈褐色固體之3-側氧基-2,3-二氫異苯并呋喃-2-基2-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸酯(0.0320g、0.0726mmol、22%)(以下，實施例62之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10-1.38(2H,m),1.65-1.80(2H,m),2.15(6H,s),2.22-2.36(1H,m),2.45-2.81(5H,m),2.90-3.03(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.15(2H,s),4.30-4.40(1H,m),6.62(1H,s),6.85(1H,s),7.36(1H,t,J=7.2Hz),7.45-7.55(2H,m),7.71(1H,d,J=7.2Hz),10.64(1H,s).
(實施例63)3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.330g、0.931mmol)之氯仿(10.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.651mL、3.73mmol)、HBTU(0.883g、2.33mmol)及4-二甲基胺基哌啶(0.208mL、1.77mmol)，反應液於相同溫度下攪拌16小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈無色油狀物之3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.172g、0.491mmol、53%)(以下，實施例63之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.45(5H,m),1.78-1.88(2H,m),2.25-2.38(7H,m),2.55-2.64(1H,m),2.74(2H,t,J=7.2Hz),2.90-3.05(5H,m),3.98-4.18(3H,m),4.24(2H,t,J=7.2Hz),4.56-4.65(1H,m),6.84-6.86(1H,m),6.90-6.92(1H,m).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(實施例64)3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯鹽酸鹽之合成：
於3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.0500g、0.143mmol)之二乙基醚(1.0mL)溶液中，於0℃添加氯化氫之二乙基醚溶液(2.0N、0.214mL、0.428mmol)，反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以二乙基醚(4.0mL)洗淨，於室溫乾燥36小時後，獲得呈白色固體之3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.0541g、0.128mmol、89%)(以下，實施例64之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.19-1.25(3H,m),1.53-1.80(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.67-2.78(1H,m),2.87(6H,s),3.00-3.10(4H,m),3.15-3.34(3H,m),3.47-3.57(1H,m),4.07-4.20(3H,m),4.45-4.58(3H,m),7.32-7.36(1H,m),7.42-7.45(1H,m).
ESI-MS：為3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯：m/z=351(M+H)+.
(實施例65)3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸之合成：
於3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.120g、0.342mmol)之乙醇(3.0mL)溶液，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.377mL、0.377mmol)，反應液於相同溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃後，於反應液中添加鹽酸(1.0N)並中和後，減壓濃縮。以甲苯共沸，並添加乙醇。析出物以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.105g、0.326mmol、95%)(以下，實施例65之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.34-1.47(1H,m),1.54-1.69(1H,m),1.95-2.08(2H,m),2.60-2.68(8H,m),2.75-3.05(7H,m),3.96-4.06(1H,m),4.21(2H,t,J=6.8Hz),4.42-4.51(1H,m),7.13(1H,brs),7.33(1H,brs).
ESI-MS：m/z=323(M+H)+.
(實施例66)3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸鹽酸鹽之合成：
於3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.105g、0.326mmol)之水(1.0mL)溶液，於0℃添加鹽酸(1.0N、1.02mL、1.02mmol)，反應液於相同溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，濾取析出 的白色固體，獲得呈白色固體之3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸鹽酸鹽(0.0418g、0.116mmol、36%)(以下，實施例66之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.53-1.80(2H,m),2.12-2.24(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.87(6H,s),2.98-3.34(7H,m),3.45-3.58(1H,m),4.07-4.17(1H,m),4.43-4.58(3H,m),7.34(1H,brs),7.43(1H,brs).
ESI-MS：為3-(2-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸：m/z=323(M+H)+.
(實施例67)3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.100g、0.420mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0810g、0.620mmol)、HBTU(0.189g、0.500mmol)及(S)-3-二甲基胺基哌啶(0.0530g、0.420mmol)，並將反應液於相同溫度下攪拌12小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基 )-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.120g、0.340mmol、82%)(以下，實施例67之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.50(2H,m),1.70-1.85(1H,m),1.95-2.05(1H,m),2.07-2.23(2H,m),2.32(6H,s),2.43-2.60(1H,m),2.73-2.78(2H,m),2.81-3.03(5H,m),3.83-4.06(1H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.22-4.28(2H,m),4.47-4.68(1H,m),6.84-6.88(1H,m),6.91(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(實施例68)3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸鹽酸鹽之合成：
於3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.062g、0.175mmol)之水(5.0mL)溶液中，於0℃添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.351mL、0.351mmol)。反應液於相同溫度下攪拌2小時。添加鹽酸(1.0N、0.526mL、0.526mmol)，並濃縮乾固。獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。再度獲得的固體以乙醇洗淨，過濾後濃縮乾固。減壓乾燥之後，獲得呈白色固體之3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸鹽酸鹽(0.0430g、0.120mmol、68%)(以下，實施例68之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.02-1.87(3H,m),2.00-2.15(1H,m),2.55-2.95(7H,m),3.05-3.30(7H,m),3.47-3.62(1H,m),3.95-4.20(1H,m),4.99(2H,s),7.26(2H,s).
ESI-MS：為3-(2-(3-((S)-3-二甲基胺基哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸：323(M+H)+.
(實施例69)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯之合成：
於粗3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0800g、0.333mmol)之二氯甲烷(1.6mL)溶液中，於室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0870mL、0.499mmol)、HBTU(0.152g、0.400mmol)及(S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶(0.0420mL、0.333mmol)，反應液於相同溫度下攪拌5小時。減壓濃縮反應液。殘渣以驟層析(NH矽膠、氯仿/甲醇)純化，獲得呈紅褐色油狀物之(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.103g、0.306mmol、92%)(以下，實施例69之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.27(3H,m),1.67-1.91(1H,m),2.06-2.26(7H,m),2.58-3.36(9H,m),3.43-3.83(2H,m),4.12-4.28(4H,m),6.85-6.93(2H,m).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(實施例70)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸鹽酸鹽之合成：
於(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.100g、0.297mmol)中，於室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0N、0.446mL、0.446mmol)，反應液於相同溫度下攪拌4小時。於室溫下添加鹽酸(1.0N、0.446mL、0.446mmol)於反應液中，反應液於相同溫度下攪拌5分鐘。減壓濃縮反應液。獲得的殘渣以乙醇(5.0mL)洗淨。過濾後，將濾液減壓濃縮。獲得的殘渣再次以乙醇(5.0mL)洗淨。過濾後，將濾液減壓濃縮。於室溫下添加鹽酸(1.0N、0.358mL、0.358mmol)於獲得的殘渣中，反應液於相同溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，於室溫乾燥後，獲得呈褐色固體之(S)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷鹽酸鹽(0.0900g、0.259mmol、87%)(以下，實施例70之化合物)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.95-2.21(1H,m),2.35-2.49(1H,m),2.64-2.94(10H,m),3.15-3.19(2H,m),3.29-4.08(5H,m),4.30-4.33(2H,m),7.23(1H,s),7.31(1H,s).
(實施例71)對小鼠坐骨神經部分結紮模式的效果：
使用可評價神經性病變疼痛的小鼠坐骨神經部分結紮模式(Seltzer模式)，檢討環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽之鎮痛作用。
就環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽而言，使用實施例2、4、6、8、10、12、13、15、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物於評價。就環狀胺衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽而言，使用實施例38之化合物於評價。實施例38之化合物係實施例39之化合物之羧基經乙基酯化的前藥之鹽酸鹽。
1.實驗方法
小鼠坐骨神經部分結紮模式係依據Seltzer等人之方法(Malmberg等人、Pain、1998年、第76卷、p.215-222)而製作。
將S1c：ICR小鼠(5週齡、雄性；日本SLC)或Crl：CD1(ICR)小鼠(5週齡、雄性；日本Charles River)以戊巴比妥鈉(70mg/kg、腹腔內投予)麻醉，使右側後肢大腿部之坐骨神經露出，於實體顯微鏡下使用8-0之絹絲(夏目製作所)，將坐骨神經以僅一半強度作三重結紮的組作為坐骨神經部分結紮組，僅露出坐骨神經而未結紮的組作為偽手術組。
神經性病變疼痛之評價(以下，von Frey試驗)係於設置於網上的測量用丙烯酸製籠(夏目製作所)內使 小鼠馴化最少2小時後，使用施加0.16g壓的長纖維(North Coast Medical或neuroscience)，對右側後肢之足底按入長纖維3秒鐘的機械觸刺激，以3秒鐘間隔重複進行3次，將施加機械觸刺激時之逃避行動的強度加以評分化(0：無反應、1：對刺激僅和緩的逃避行動、2：未伴隨畏縮(腳快速連續地晃動的行動)或舔(舔腳行動)之抗刺激的快速逃避行動、3：伴隨畏縮或舔的快速逃避行動)，將此3次之分數的合計值(以下，總分)作為疼痛指標。
(1)經口投予
於坐骨神經結紮手術7日後，對坐骨神經部分結紮組小鼠，將實施例8之化合物(實施例8之化合物為10mg/kg)或陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解於蒸餾水而經口投予。對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將投予實施例8之化合物的組作為「坐骨神經部分結紮+實施例8之化合物」組，將投予普瑞巴林的組作為「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。又，對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將經口投予蒸餾水的組作為「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將對偽手術組之小鼠經口投予蒸餾水的組作為「偽手術+蒸餾水」組。
於坐骨神經結紮手術8日後，對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將實施例38之化合物(實施例38之化合物為0.1~10mg/kg)或為陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解於蒸餾水而經口投予。對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將投予實施例38之化合物的組作為「坐骨神經部分結紮+實施例38之化合物」組，將投予普瑞 巴林的組作為「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。又，將對坐骨神經部分結紮組之小鼠經口投予蒸餾水的組作為「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將對偽手術組之小鼠經口投予蒸餾水的組作為「偽手術+蒸餾水」組。
von Frey試驗係於被驗化合物之經口投予前(pre值)、經口投予1時間後、2小時後及3小時後實施。
(2)靜脈內投予
於坐骨神經結紮手術7日後，對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物(實施例2及4之化合物係各自為0.1~10mg/kg、實施例13之化合物係0.01~1mg/kg、實施例18及22之化合物係各自為0.1及1mg/kg、實施例25、27、29、31、33、66、68及70之化合物係各自為0.1mg/kg)或作為陽性對照之普瑞巴林(1mg/kg；Bosche Scientific或3mg/kg；KEMPROTEC)溶解於生理食鹽液而自尾靜脈投予。對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將投予實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物的組各自作為「坐骨神經部分結紮+實施例2之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例4之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例13之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例18之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例22之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例25之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例27之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例29之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例31之化合物」組、「 坐骨神經部分結紮+實施例33之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例66之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例68之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例70之化合物」組，將投予普瑞巴林的組作為「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。又，將對坐骨神經部分結紮組之小鼠靜脈內投予生理食鹽液的組作為「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組，將對偽手術組之小鼠靜脈內投予生理食鹽液的組作為「偽手術+生理食鹽液」組。
von Frey試驗係於實施例2或4之化合物，被驗化合物之靜脈內投予前(pre值)、靜脈內投予30分鐘後及60分鐘後實施，於實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物，於被驗化合物之靜脈內投予前(pre值)、靜脈內投予30分鐘後及2小時後實施。
(3)腦室內投予
於坐骨神經結紮手術7日後，對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將實施例2、4、6、10、12、13或15之化合物(10μg/位置)溶解於生理食鹽液而腦室內投予。對坐骨神經部分結紮組之小鼠，將投予實施例2、4、6、10、12、13或15之化合物的組各自作為「坐骨神經部分結紮+實施例2之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例4之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例6之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例10之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例12之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例13之化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例15之化合物」組。又，將對坐骨神經部分結紮組之小鼠腦 室內投予生理食鹽液的組作為「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組，將對偽手術組之小鼠腦室內投予生理食鹽液的組作為「偽手術+生理食鹽液」組。
von Frey試驗係於被驗化合物之腦室內投予前(pre值)、腦室內投予15分鐘後、30分鐘後及60分鐘後實施。
2.結果
(1)經口投予
結果示於第1圖及第11圖。於圖中，縱軸表示von Frey試驗之總分(平均值±標準誤差；第1圖係n=5、第11圖係n=4~5)，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投予後之時間(小時)。藥效評價係將測量每小時之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」)作為對照，藉由未對應的2組之t檢定或Welch檢定(第1圖)、或多組之未對應的t檢定(藉由Dunnett校正)(第11圖)進行統計處理。圖中之＊標記係表示與「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組之比較下為統計學上有意義的(p<0.05)。
依據von Frey試驗之結果，實施例8或38之化合物之經口投予(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例8之化合物」)或「坐骨神經部分結紮+實施例38之化合物」)係與陽性對照的普瑞巴林(圖中之「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，呈現統計學上有意義的鎮痛作用。
(2)靜脈內投予
結果示於第2圖、第3圖及第12~22圖。於圖中，縱軸表示von Frey試驗之總分(平均值±標準誤差；第2圖及第3圖係n=5~6。、第12~22圖係n=4~7)，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投予後之時間(分鐘或小時)。藥效評價係於投予普瑞巴林的組(圖中之「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)，將測量每小時之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」)作為對照，藉由未對應的2組之t檢定或Welch檢定進行統計處理。另一方面，於投予實施例2或4之化合物的組(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例2之化合物」或「坐骨神經部分結紮+實施例4之化合物」)，將測量每小時之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」)作為對照，藉由Williams檢定或Shirley-Williams檢定進行統計處理。又，於投予實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物的組(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物」)，將測量每小時之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」)作為對照，藉由Shirley-Williams檢定或Welch檢定進行統計處理。圖中之＊標記表示與「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組之比較下為統計學上有意義的(p<0.05)(未對應的2組之t檢定或Welch檢定)。圖中之#標記表示與「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組之比較下為統計學上有意義的(Williams檢定或Shirley-Williams檢定(p <0.025)或Welch檢定(p<0.05))。
依據von Frey試驗之結果，實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物之靜脈內投予(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70之化合物」)係與陽性對照的普瑞巴林(圖中之「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，呈現統計學上有意義的鎮痛作用。
(3)腦室內投予
結果示於第4~10圖。於圖中，縱軸表示von Frey試驗之總分(平均值±標準誤差；第4~10圖係n=4~5)，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投予後之時間(分鐘)。藥效評價係將測量每小時之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組(圖中之「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」)作為對照，藉由未對應之2組之t檢定或Welch檢定而進行統計處理。圖中之＊標記係表示與「坐骨神經部分結紮+生理食鹽液」組之比較下為統計學上有意義的(p<0.05)。
依據von Frey試驗之結果，實施例2、4、6、10、12、13或15之化合物之經口投予(圖中之「坐骨神經部分結紮+實施例2、4、6、10、12、13或15之化合物」)係表示統計學上有意義的鎮痛作用。
由此結果明顯可知，環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽對神經性病變疼痛顯示強的鎮痛作用。
(實施例72)對大鼠肌纖維痛模式的效果：
使用可評價肌纖維痛的大鼠肌纖維痛模式，檢討環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽之鎮痛作用。
就環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽而言，使用實施例13之化合物於評價。就環狀胺衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽而言，使用實施例38之化合物於評價。實施例38之化合物係實施例39之化合物之羧基經乙基酯化的前藥之鹽酸鹽。
1.實驗方法
為了製作於肌纖維痛之基礎研究上一般廣泛使用的肌纖維痛模式大鼠(Sluka等人、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2002年、第302卷、p.1146-50；Nagakura等人、Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等人、Pain、2009年、第146卷、p.3-4)，將調整為pH4.0的酸性生理食鹽液100μL於異氟烷持續吸入麻醉下之Crl：CD(SD)大鼠(6~7週齡、雄性；日本Charles River)之右側後肢腓腹肌處作2次(酸性生理食鹽液之初次投予日作為第1日，第1日與第6日各自各1次)肌肉內注射，於調節室內溫度為21~25℃、室內濕度為40~70%的飼育室中使自由攝餌‧攝水而飼育。又，使用以生理食鹽液替代酸性生理食鹽液，同樣地肌肉內注射而飼育的無肌纖維痛發病的大鼠(第23圖及第24圖之「生理食鹽液-溶劑」組)於實驗。
自酸性生理食鹽液之初次投予日後第7日，測 量各大鼠之觸覺痛(allodynia)，選出50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)成為2g以上6g以下的大鼠作為肌纖維痛發病的肌纖維痛模式大鼠，使用於以下之投予實驗。又，觸覺痛之測量係依據周知文獻(Chaplan等人、Journal of Neuroscience Methods、1994年、第53卷、p.55-63)記載之方法，使用von Frey長纖維(North Coast Medical)來進行。
將如此樣獲得的肌纖維痛模式大鼠分組使50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)於群組間成為均等，自酸性生理食鹽液之初回投予日後第7日，對肌纖維痛模式大鼠投予被驗化合物。
實施例13之化合物(3及10mg/kg)係溶解於生理食鹽液而自尾靜脈投予(靜脈內投予)至肌纖維痛模式大鼠(第23圖中之「酸性生理食鹽液-實施例13之化合物」)。將作為陽性對照之普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解於生理食鹽液而靜脈內投予(第23圖中之「酸性生理食鹽液-普瑞巴林」)。作為對照，將生理食鹽液靜脈內投予至肌纖維痛模式大鼠(第23圖中之「酸性生理食鹽液-溶劑」)。又，對肌纖維痛未發病的大鼠，靜脈內投予生理食鹽液(第23圖中之「生理食鹽液-溶劑」)。靜脈內投予30分鐘後，藉由測量各大鼠之觸覺痛，評價鎮痛作用。
實施例38之化合物(10mg/kg)係溶解於蒸餾水而經口投予肌纖維痛模式大鼠(第24圖中之「酸性生理食鹽液-實施例38之化合物」)。作為陽性對照，將普瑞 巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解於蒸餾水而經口投予(第24圖中之「酸性生理食鹽液-普瑞巴林」)。作為對照，將蒸餾水經口投予至肌纖維痛模式大鼠(第24圖中之「酸性生理食鹽液-溶劑」)。又，於肌纖維痛未發病的大鼠，經口投予蒸餾水(第24圖中之「生理食鹽液-溶劑」)。經口投予1小時後及3小時後，藉由測量各大鼠之觸覺痛，評價鎮痛作用。此時，將自酸性生理食鹽液之初次投予日後第7日之被驗化合物之經口投予前的觸覺痛測量中的50%反應閾值之值作為pre值。
2.結果
結果示於第23圖及第24圖。於圖中，縱軸表示50%反應閾值(右側後肢與左側後肢之平均值)(g)(平均值±標準誤差、n=5~6)，數值越高表示於肌纖維痛模式大鼠，被承認的觸覺痛有被改善。
第23圖呈示實施例13之化合物之靜脈內投予30分鐘後的結果。圖中之$標記係表示將「生理食鹽液-溶劑」組(圖中之「生理食鹽液-溶劑」)作為對照，進行無對應的2組之t檢定的結果，為統計學上有意義的($：p<0.05)。圖中之#標記係表示將「酸性生理食鹽液-溶劑」組(圖中之「酸性生理食鹽液-溶劑」)作為對照，進行Shirley-Williams檢定的結果，為統計學上有意義的(#：p<0.025)。圖中之＊標記係表示將「酸性生理食鹽液-溶劑」組(圖中之「酸性生理食鹽液-溶劑」)作為對照，進行Welch檢定的結果，為統計學上有意義的(＊：p<0.05)。
第24圖係呈示實施例38之化合物之經口投予之結果。圖之橫軸係表示實施例38之化合物之經口投予前(pre值)及經口投予後之經過時間(小時)。圖中之＊標記係表示將測量每小時之「酸性生理食鹽液-溶劑」組(圖中之「酸性生理食鹽液-溶劑」)作為對照，進行多組之無對應的t檢定(藉由Dunnett校正)的結果，為統計學上有意義的(＊：p<0.05)。
靜脈內投予實施例13之化合物的組(第23圖中之「酸性生理食鹽液-實施例13之化合物」)、經口投予實施例38之化合物的組(第24圖中之「酸性生理食鹽液-實施例38之化合物」係與靜脈內投予或經口投予陽性對照的普瑞巴林的組(第23圖及第24圖中之「酸性生理食鹽液-普瑞巴林」)同樣地，將於肌纖維痛模式大鼠被認可的觸覺痛與「酸性生理食鹽液-溶劑」組作比較，為統計學上有意義地改善。
由此等之結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其前藥或其藥理學上可容許的鹽係對肌纖維痛有效。
(實施例73)環狀胺衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽之大鼠中的藥物動態：
將為環狀胺衍生物(I)之羧基經酯化的前藥之藥理學上可容許的鹽的實施例38之化合物對大鼠經口投予，血漿以LC/MS/MS分析。其結果，確認實施例38之化合物於大鼠體內被變換為環狀胺衍生物(I)之實施例39之化合物。
[產業上之可利用性]
本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽因對疼痛，尤其是對神經性病變疼痛或肌纖維痛，可發揮鎮痛作用，故可利用作為抗疼痛症狀的醫藥。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽， [式中，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基， A表示通式(IIa)或(IIb)所示的基的情形，R1表示可經鹵素原子、羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示氫原子或碳數1~6之烷基；R4表示氫原子或碳數2~6之烷基羰基、或可經碳數2~6之烷基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基；n表示1或2；此時，R3及R4各自獨立表示碳數1~6之烷基的情形，R1表示經羥基、胺基或羧基取代的碳數1~6之烷基；但A表示通式(IIc)所示的基的情形，R1表示經羧基取代的碳數1~6之烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；X表示CH2、O或-NR5；R5表示碳數1~6之烷基]。
  2. 如請求項1之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中A為通式(IIa)或(IIb)。
  3. 如請求項2之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R3為氫原子、甲基或乙基。
  4. 如請求項2之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中 R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，R4為氫原子或甲基羰基、或可經甲基羰基胺基取代的碳數1~6之烷基。
  5. 如請求項1之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中A為通式(IIc)。
  6. 如請求項5之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或氯原子，R5為甲基。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之環狀胺衍生物之前藥或其藥理學上可容許的鹽。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之環狀胺衍生物之羧基經酯化的前藥或其藥理學上可容許的鹽。
  9. 一種醫藥，其含有如請求項1至8中任一項之環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物之前藥或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
  10. 一種鎮痛藥，其含有如請求項1至8中任一項之環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物之前藥或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
  11. 一種神經性病變疼痛治療藥，其含有如請求項1至8中任一項之環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物之前藥或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
  12. 一種肌纖維痛治療藥，其含有如請求項1至8中任一項之環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物之前藥或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
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