ES2869136T3

ES2869136T3 - Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo

Info

Publication number: ES2869136T3
Application number: ES19160339T
Authority: ES
Inventors: Yasuhiro Morita; Naoki Izumimoto; Katsuhiko Iseki; Shunsuke Iwano; Shuji Udagawa; Tomoya Miyoshi; Yuji Osada; Tetsuro Koreeda; Masanori Murakami; Motohiro Shiraki; Kei Takahashi; Keiyu Oshida
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2013-09-26
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2021-10-25
Anticipated expiration: 2034-09-26
Also published as: TW201602093A; HUE046485T2; EP3511002A1; US9505740B2; KR20160060034A; EP3511003B1; DK3050877T3; CN105555778A; BR112016006258B1; CA2924789A1; RU2016116036A; CN105555778B; ES2829286T3; MX2019010487A; AU2014325146B2; PL3050877T3; US20160194302A1; EP3050877B1; TWI652264B; EP3511002B1

Abstract

Un derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (IIb). **(Ver fórmula)** en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y n representa 1 o 2, en el que cuando R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de amina cíclica y al uso farmacéutico del mismo.

Antecedentes de la técnica

El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial. El dolor se clasifica de acuerdo con la causa en dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor psicógeno. Como dolor provocado por una causa desconocida, se conoce el síndrome de fibromialgia.

El dolor neuropático es dolor patológico provocado por disfunción del sistema nervioso periférico o central, más específicamente, dolor provocado por, por ejemplo, daño directo y opresión del tejido nervioso a pesar de que no haya estímulo nociceptivo a un nociceptor. Como agente terapéutico para el dolor neuropático, se usa un anticonvulsivo, un antidepresivo, un fármaco ansiolítico o un fármaco antiepiléptico como la gabapentina o la pregabalina.

El síndrome de fibromialgia es un trastorno en el que el dolor sistémico es el síntoma principal y los síntomas neuropsiquiátricos y neurovegetativos son los síntomas secundarios. Como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia se usan principalmente la pregabalina, que ha sido aprobada en los Estados Unidos y Japón, la duloxetina y el milnacipran, que han sido aprobados en los Estados Unidos. Además, se usan fármacos que no están aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia, es decir, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un compuesto opioide, un antidepresivo, un anticonvulsivo y un fármaco antiepiléptico. Sin embargo, se dice generalmente que los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los compuestos opioides tienen un bajo efecto terapéutico (bibliografía no de patente 1).

Aparte de estos, la bibliografía de patentes 1 divulga que las piperidinas sustituidas tienen una actividad cardiotónica; la bibliografía de patentes 2 divulga que los derivados de imidazol tienen un efecto inhibidor de FXa; y la bibliografía de patentes 3 sugiere que las piperidinas sustituidas tienen una potencial eficacia farmacológica contra el sobrepeso o la obesidad.

La bibliografía de patentes 4 divulga compuestos de piperidina sustituidos en la posición 4 útiles como antagonistas de cGRP

La bibliografía de patentes 5 divulga compuestos de pirrolidinanilina, como los que se muestran en la reivindicación 1 de ese documento, útiles como moduladores del receptor de progesterona.

La bibliografía de patentes 6 divulga derivados de amina cíclica que tienen una potente actividad sobre el dolor.

Lista de citas

Bibliografías de patentes

Bibliografía de patentes 1: Patente francesa 2567885

Bibliografía de patentes 2: Publicación de patente JP (Kokai) N° 2006-008664

Bibliografía de patentes 3: Publicación Internacional WO 2003/031432

Bibliografía de patentes 4: US 2003/236282 A1

Bibliografía de patentes 5: WO 2008/077089 A1

Bibliografía de patentes 6: WO 2013/147160 A1

Bibliografía no de patentes

Bibliografía no de patentes 1: Recla, Journal of Pain Research, vol. 3, p. 89-103, 2010.

Sumario de la invención

Problema técnico

Sin embargo, la terapia con un agente terapéutico convencional para el dolor neuropático está asociada muy frecuentemente con reacciones adversas al fármaco del sistema nervioso central como mareos, náuseas o vómitos. Debido a esto, es difícil administrar un agente terapéutico convencional a largo plazo. En este contexto, se ha deseado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico para el dolor neuropático.

incluso la pregabalina, la duloxetina y el milnacipran, que han sido aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia, no proporcionan un efecto terapéutico clínicamente satisfactorio contra el síndrome de fibromialgia y su eficacia farmacológica varía significativamente entre los pacientes. En este contexto, se ha deseado considerablemente desarrollar un nuevo agente terapéutico para el síndrome de fibromialgia que ejerza un efecto terapéutico suficiente.

indicar que la bibliografía de patentes 1 sugiere que las piperidinas sustituidas descritas en la misma tienen una eficacia para la migraña; sin embargo, la bibliografía ni divulga el compuesto cuya acción analgésica fue dilucidada por la presente solicitud ni sugiere la relevancia de la acción analgésica para una estructura química. La bibliografía de patentes 2 que describe derivados de imidazol y la bibliografía de patentes 3 que describe piperidinas sustituidas ni divulgan ni sugieren la potencialidad de acción analgésica que tienen estos compuestos.

En estas circunstancias, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una fuerte acción analgésica para el dolor, en particular, el dolor neuropático y/o el síndrome de fibromialgia.

Solución al problema

Los inventores de la presente invención realizaron intensivamente estudios con vistas a resolver los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, descubrieron un derivado de amina cíclica que tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, el dolor neuropático y/o el síndrome de fibromialgia.

Más específicamente, la presente invención proporciona un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (i) o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.

en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (iib).

en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y n representa 1 o 2, en el que cuando R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

En el derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, es preferible que R3 sea más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y es además preferible que R2 sea un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo, o un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y esté opcionalmente sustituido con un grupo metilcarbonilamino.

Más específicamente, por ejemplo, es preferible un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (Ib) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Se prefiere particularmente que R2 sea un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R4 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo, o un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y esté opcionalmente sustituido con un grupo metilcarbonilamino, en el que cuando R3 y R4 son ambos grupos metilo, R1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en el que cuando R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

La acción analgésica puede potenciarse con la definición mencionada anteriormente.

La presente invención proporciona un profármaco del derivado de amina cíclica mencionado anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. El profármaco se obtiene esterificando el grupo carboxilo del derivado de amina cíclica mencionado anteriormente.

Pueden esperar farmacocinéticas excelentes en ratas mediante administración oral con la definición que se ha mencionado anteriormente.

La presente invención también proporciona un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, un profármaco del derivado de amina cíclica o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

El medicamento es preferiblemente un agente analgésico y, particularmente, preferiblemente un agente terapéutico para el dolor neuropático o un agente terapéutico para el síndrome de fibromialgia.

Efectos ventajosos de la invención

El derivado de amina cíclica de la presente invención o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, el dolor neuropático y el síndrome de fibromialgia, y puede usarse como agente analgésico, particularmente un agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia, que puede reducir esperadamente los efectos secundarios del sistema nervioso central y estar disponible para la administración a largo plazo.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La Figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 8 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).

[Figura 2] La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 3] La Figura 3 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 4] La Figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 5] La Figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 6] La Figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 7] La Figura 7 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 8] La Figura 8 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 12 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 9] La Figura 9 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 13 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 10] La Figura 10 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 15 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).

[Figura 11] La Figura 11 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 38 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).

[Figura 12] La Figura 12 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 13 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 13] La Figura 13 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 18 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 14] La Figura 14 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 22 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 15] La Figura 15 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 25 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 16] La Figura 16 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 27 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 17] La Figura 17 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 29 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 18] La Figura 18 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 31 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 19] La Figura 19 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 33 sobre modelos de ligadura parcial de nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 20] La Figura 20 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 66 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 21] La Figura 21 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 68 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 22] La Figura 22 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 70 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).

[Figura 23] La Figura 23 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 13 sobre modelos de síndrome de fibromialgia de rata (administración intravenosa).

[Figura 24] La Figura 24 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo de Referencia 38 sobre modelos de síndrome de fibromialgia de rata (administración oral).

Descripción de las realizaciones

Los siguientes términos usados en la memoria descriptiva se definen, a menos que se especifique lo contrario, de la siguiente manera.

Se caracteriza por que el derivado de amina cíclica de la presente invención está representado por la siguiente fórmula general (I).

en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (IIb),

[Formula 7]

En el derivado de amina cíclica anterior, se prefiere que R3 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y es más preferible que R2 sea un átomo de hidrógeno o átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilcarbonilo, o un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y esté opcionalmente sustituido con un grupo metilcarbonilamino.

El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, pueden mencionarse un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo nbutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o un grupo ciclohexilo.

El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que cada uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado independiente y opcionalmente con el átomo de halógeno mencionado anteriormente o un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, y es, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo npentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o un grupo ciclohexilo, o un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 3-aminopropilo, un grupo 1-carboximetilo o un grupo 2-carboxietilo.

El "grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo obtenido uniendo un grupo hidrocarbonado saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono con un grupo carbonilo. Por ejemplo, pueden mencionarse un grupo acetilo, un grupo n-propionilo, un grupo n-butirilo o un grupo isobutirilo.

El "grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo obtenido uniendo el grupo alquilcarbonilo mencionado anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono con un grupo amino. Por ejemplo, pueden mencionarse un grupo metilcarbonilamino, un grupo etilcarbonilamino, un grupo npropilcarbonilamino o un grupo isopropilcarbonilamino.

El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene 2 a 6 átomos de carbono" se refiere al grupo alquilo mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con el grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono mencionado anteriormente. Por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o ciclohexilo o un grupo 2-(metilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(etilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(n-propilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(isopropilcarbonilamino)etilo, un grupo 3-(metilcarbonilamino)propilo o un grupo 4-(metilcarbonilamino)butilo.

Los ejemplos específicos de un compuesto preferible como un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general anterior (I) (al que se hace referencia en lo sucesivo como derivado de amina cíclica (I)) se mostrarán en la tabla 1-1; sin embargo, la presente invención no se limita a estos.

Tabla 1-1

Tener en cuenta que, cuando un carbono asimétrico está presente en un derivado de amina cíclica (I), se incluyen todos los enantiómeros y mezclas de estos. Cuando un estereoisómero está presente, se incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de estos.

En la presente invención también se incluye un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. El profármaco de un derivado de amina cíclica (I) se refiere a un compuesto, que se convierte enzimática o químicamente en el derivado de amina cíclica (I) in vivo. La forma activa de un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) es el derivado de amina cíclica (I); sin embargo, un profármaco del derivado de amina cíclica (I) puede tener actividad por sí mismo.

El profármaco de un derivado de amina cíclica (I) es un compuesto obtenido mediante esterificación de un grupo carboxilo. Estos compuestos pueden sintetizarse cada uno a partir de un derivado de amina cíclica (I), de acuerdo con un método conocido.

Puede mencionarse el compuesto es un derivado de amina cíclica (I) que tiene un grupo carboxilo que está esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con sec-butilo, esterificado con tercbutilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-pentilo, esterificado con isopentilo, esterificado con ciclopentilo, esterificado con n-hexilo, esterificado con isohexilo, esterificado con ciclohexilo, esterificado con nheptilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con acetiloximetilo, esterificado con 1 -acetiloxietilo, esterificado con propioniloximetilo, esterificado con 1 -propioniloxietilo, esterificado con valeriloximetilo, esterificado con 1-valeriloxietilo, esterificado con isobutiriloximetilo, esterificado con 1-isobutililoxietilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 1-pivaloiloxietilo, esterificado con etoxicarboniloximetilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)etilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)isobutilo, esterificado con ciclohexiloxicarbonilmetilo, esterificado con 1-((ciclohexil)carbonil)oxietilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo; sin embargo, es preferible un compuesto esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con sec-butilo, esterificado con terc-butilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo.

Los ejemplos específicos de un compuesto preferible como profármaco de un derivado de amina cíclica (I) se mostrarán en la Tabla 2-1; sin embargo, la presente invención no se limita a estos.

Un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) puede convertirse en el derivado de amina cíclica (I) en las condiciones fisiológicas descritas en la bibliografía conocida ("Development of pharmaceutical products", Hirokawa-Shoten Ltd., vol 7, p. 163 a 198, 1990, y Prog. Med. 5, p. 2157 a 2161, 1985).

Un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo puede marcarse con un radioisótopo. Los ejemplos del radioisótopo para su uso en el marcado incluyen 3H, 14C y/o 125I.

Puede deuterarse un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo.

Como la sal farmacológicamente aceptable de un derivado de amina cíclica (I), por ejemplo, una sal inorgánica como un clorhidrato, un sulfato, un fosfato o un bromhidrato; o una sal orgánica como un oxalato, un malonato, un citrato, un fumarato, un lactato, un malato, un succinato, un tartrato, un acetato, un trifluoroacetato, un maleato, un gluconato, un benzoato, un salicilato, un xinafoato, un pamoato, un ascorbato, un adipato, un metanosulfonato, un p-toluenosulfonato o un cinamato. Estas sales pueden estar presentes en forma de un hidrato, un solvato o un polimorfo cristalino.

Puede sintetizarse un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo mediante los métodos de producción que se describirán a continuación. Tener en cuenta que, los derivados de amina cíclica (I) o los profármacos de los mismos obtenidos mediante los siguientes métodos de producción pueden aislarse/purificarse mediante medios conocidos como extracción con solventes, recristalización y/o cromatografía y convertirse en sales deseadas mediante métodos conocidos o métodos similares a los mismos. Cuando se obtiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo en forma de sal, puede convertirse en un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo u otra sal deseada mediante un método conocido o un método similar al mismo.

En reacciones individuales de los métodos de producción que se describirán a continuación, cuando un compuesto de partida tiene un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, puede introducirse un grupo protector en estos grupos. Un compuesto deseado puede obtenerse eliminando el grupo protector si es necesario después de la reacción.

En reacciones individuales de los métodos de producción que se describirán a continuación, cuando un compuesto de partida tiene un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, puede obtenerse un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) sin eliminar el grupo protector introducido en estos grupos.

Como el grupo protector de un grupo hidroxilo, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo) o un grupo sililo sustituido (por ejemplo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo o grupo terc-butildimetilsililo).

Como el grupo protector de un grupo amino, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo acetilo), un grupo benzoilo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo o grupo benciloxicarbonilo), un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo) o un grupo ftaloilo.

Como el grupo protector de un grupo carboxilo, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo o grupo terc-butilo) o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo).

La eliminación de un grupo protector, que varía dependiendo del tipo de grupo protector, puede realizarse de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, Greene, T.W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un método similar al mismo. Los siguientes métodos de producción son útiles para la síntesis del compuesto de la presente invención, aunque los métodos abarcan compuestos fuera del alcance de la presente invención.

3. Método de producción para un compuesto (IIIa):

en donde L representa un grupo saliente como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, R6 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo n-butilo o un grupo bencilo, y otros símbolos de referencia individuales son los mismos que los definidos anteriormente.

(Paso 8)

Puede obtenerse un compuesto (X) mediante la desprotonación de un compuesto (IX) con una base, seguida de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).

Como el compuesto (IX) que va a usarse en la reacción de alquilación, puede usarse un compuesto disponible comercialmente.

Como base a usarse en la reacción de alquilación pueden mencionarse, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino como hidruro de sodio o hidruro de potasio o un butillitio como n-butillitio, secbutillitio o terc-butillitio.

La cantidad de base a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (IX) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

Como reactivo de alquilación (LI) que va a usarse en la reacción de alquilación, puede usarse un compuesto disponible comercialmente.

La cantidad de reactivo alquilante (LI) a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 10,0 moles por 1 mol de un compuesto (IX) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

La reacción de alquilación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhibe la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático como heptano o hexano, o un éter como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es preferiblemente de -20° C a 150° C y más preferiblemente de 0 a 100° C.

En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 9)

Puede obtenerse un compuesto (XI) mediante la desprotonación de un compuesto (X) con una base, seguida de una reacción de formilación con un reactivo de introducción de grupo formilo.

Como base a usar en la reacción de formilación pueden mencionarse, por ejemplo, n-butillitio, sec-butillitio o terc-butillitio.

La cantidad de base a usar en la reacción de formilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (X) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

Como reactivo de introducción del grupo formilo a usar en la reacción de formilación puede mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Como N,N-dimetilformamida, puede usarse un compuesto disponible comercialmente.

La cantidad de reactivo de introducción del grupo formilo a usar en la reacción de formilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (X) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de formilación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático como heptano o hexano, o un éter como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la desprotonación de la reacción de formilación, la temperatura de reacción es preferiblemente de -100 a 0° C y más preferiblemente de -80 a -20° C. En la formilación de la reacción de formilación, la temperatura de la reacción es preferiblemente de -20° C a 150° C y más preferiblemente 0 a 100° C.

En la reacción de formilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 10)

Puede obtenerse un compuesto (XI) mediante la desprotonación de un compuesto (XII) con una base, seguida de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).

Como compuesto (XII) a usar en la reacción de alquilación, puede usarse un compuesto disponible comercialmente.

Como base a usar en la reacción de alquilación, por ejemplo, puede mencionarse un carbonato metálico como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

La cantidad de base a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La cantidad de reactivo alquilante (LI) a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de alquilación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 11)

Puede obtenerse un compuesto (XIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XI).

Como reactivo a usar en la reacción de olefinación puede mencionarse, por ejemplo, un reactivo de Wittig como 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

La cantidad de reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a usar en la reacción de olefinación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XI) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de olefinación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo aromático como tolueno, clorobenceno o xileno, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es preferiblemente de -20° C a 150° C y más preferiblemente de 0 a 100° C.

En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 12)

Puede obtenerse un compuesto (XIV) mediante la reacción de reducción de un compuesto (XIII) en presencia de un catalizador de metal de transición en una atmósfera de hidrógeno.

Como catalizador de metal de transición a usar en la reacción de reducción, puede mencionarse, por ejemplo, paladio-carbono.

La cantidad de catalizador de metal de transición a usar en la reacción de reducción es preferiblemente del 0,1 al 100% en peso con respecto a un compuesto (XIII) y más preferiblemente del 1 al 50% en peso.

La reacción de reducción se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático como heptano o hexano o un alcohol alifático como metanol, etanol o propanol. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de reducción, la temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 80° C y más preferiblemente de 10 a 40° C.

En la reacción de reducción, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 13)

Un compuesto (IIIa), que es un compuesto (III) en donde R2 es un átomo de hidrógeno, puede obtenerse por reacción de hidrólisis de un compuesto (XIV).

Como base a usar en la reacción de hidrólisis pueden mencionarse, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.

La cantidad de base a usar en la reacción de hidrólisis es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XIV) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de hidrólisis se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente puede mencionarse, por ejemplo, un alcohol alifático como metanol, etanol o propanol, o agua. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de hidrólisis, la temperatura de reacción es preferiblemente de -20° C a 150° C y más preferiblemente de 0 a 100° C.

En la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

4. Método de producción del compuesto (III):

en donde los símbolos de referencia individuales son los mismos que los definidos anteriormente.

(Paso 14)

Puede obtenerse un compuesto (XVI) mediante la desprotonación de un compuesto (XV) con una base, seguido de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).

Como compuesto (XV) a usar en la reacción de alquilación, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

Como base a usar en la reacción de alquilación puede mencionarse, por ejemplo, un carbonato metálico como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

La cantidad de base a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XV) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La cantidad de reactivo alquilante (LI) a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XV) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

(Paso 15)

Puede obtenerse un compuesto (XVI) mediante la reacción de oxidación de un compuesto (XVII).

Como compuesto (XVII) que se va a usar en la reacción de oxidación, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente; sin embargo, también puede sintetizarse mediante un método conocido por los expertos en la técnica.

Como el oxidante a usar en la reacción de oxidación pueden mencionarse, por ejemplo, trióxido de azufrepiridina, dimetilsulfóxido activado o un reactivo de Dess-Martin.

La cantidad de oxidante a usar en la reacción de oxidación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XVII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de oxidación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, una amina aromática como piridina, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

En la reacción de oxidación, la temperatura de reacción es preferiblemente de -78° C a 100° C y más preferiblemente de -78° C a 40° C.

En la reacción de oxidación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso 16)

Puede obtenerse un compuesto (XVIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XVI).

Como reactivo a usar en la reacción de olefinación pueden mencionarse, por ejemplo, un reactivo de Wittig como 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

La cantidad de reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a usar en la reacción de olefinación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XVI) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

(Paso 17)

Puede obtenerse un compuesto (XIX) mediante la reacción de reducción de un compuesto (XVIII) en presencia de un catalizador de metal de transición en una atmósfera de hidrógeno.

Como catalizador de metal de transición a usar en la reacción de reducción puede mencionarse, por ejemplo, paladio-carbono.

La cantidad de catalizador de metal de transición a usar en la reacción de reducción es preferiblemente del 0,1 al 100% en peso con respecto a un compuesto (XVIII) y más preferiblemente del 1 al 50% en peso.

(Paso 18)

Puede obtenerse un compuesto (III) mediante la reacción de hidrólisis de un compuesto (XIX).

La cantidad de base a usar en la reacción de hidrólisis es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XIX) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La reacción de hidrólisis se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente, por ejemplo, puede mencionarse un alcohol alifático como metanol, etanol o propanol o agua. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

5. Método de producción para un compuesto (XIII):

Formula 14 R'-L

Reacción de o efinacion

Reacción de alquilacion

(Paso 19) (Paso 20)

(Paso 19)

Puede obtenerse un compuesto (XX) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XII).

La cantidad de reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a usar en la reacción de olefinación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

(Paso 20)

Puede obtenerse un compuesto (XIII) mediante la desprotonación de un compuesto (XX) con una base, seguido de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).

Como base a usar en la reacción de alquilación pueden mencionarse, por ejemplo, un carbonato metálico como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

La cantidad de base a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XX) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La cantidad de reactivo alquilante (LI) a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XX) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

6. Método de producción para un compuesto (XVIII):

[Formula 15]

Reacción de olefinacion

(Paso 22)

R'-L

Reacción de alquilación

Paso 23

(Paso 21)

Puede obtenerse un compuesto (XXII) mediante la reacción de oxidación de un compuesto (XXI).

Como compuesto (XXI) que a usar en la reacción de oxidación, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente; sin embargo, puede incluso sintetizarse mediante un método conocido.

Como oxidante a usar en la reacción de oxidación, pueden mencionarse, por ejemplo, trióxido de azufrepiridina, dimetilsulfóxido activado o un reactivo de Dess-Martin.

La cantidad de oxidante a usar en la reacción de oxidación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XXI) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

(Paso 22)

Puede obtenerse un compuesto (XXIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XXII).

La cantidad de reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a usar en la reacción de olefinación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XXII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

(Paso 23)

Puede obtenerse un compuesto (XVIII) mediante la desprotonación de un compuesto (XXIII) con una base, seguido de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).

La cantidad de base a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XXIII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

La cantidad de reactivo alquilante (LI) a usar en la reacción de alquilación es preferiblemente de 0,5 a 3,0 moles por 1 mol de un compuesto (XXIII) y más preferiblemente de 0,8 a 2,0 moles.

7. El compuesto (Ib) puede sintetizar de acuerdo con el método de producción que se describirá a continuación.

7-1. Método de producción para un compuesto (Ib-a):

Un compuesto (Ib-a), que es un derivado de amina cíclica (I) en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (IIb) y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino. que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, puede obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de condensación entre un compuesto (IIb-a) y un compuesto (III) con un agente de condensación, en presencia o ausencia de una base.

En la reacción de condensación, puede usarse un compuesto (IIb-a) y una sal del mismo. Como sal de la presente puede mencionarse, por ejemplo, la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable como se ha mencionado anteriormente.

Como el compuesto (IIb-a) y el compuesto (III) a usar en la reacción de condensación, pueden usarse directamente compuestos disponibles comercialmente; sin embargo, por ejemplo, el compuesto (IIb-a) puede sintetizarse de acuerdo con el método de producción que se describirá a continuación y el compuesto (III) puede sintetizarse de acuerdo con el método de producción anterior.

Como base a usar en la reacción de condensación pueden mencionarse, por ejemplo, una amina aromática como piridina o lutidina o una amina terciaria como trietilamina, triisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DIEA).

La cantidad de base a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 10 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-a) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

Como agente de condensación a usar en la reacción de condensación pueden mencionarse, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), ciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de la misma, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), dietilfosforil cianuro, benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (Py-BOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo. Estos agentes de condensación pueden usarse solos o en combinación con un aditivo como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,benzotriazina (HOOBT) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP).

La cantidad de agente de condensación a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 10 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-a) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

La cantidad del compuesto (III) a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 3 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-a) y más preferiblemente de 0,8 a 1,5 moles.

La reacción de condensación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, una amina aromática como piridina, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, un alcohol como metanol, etanol o 2-propanol o un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo. Puede usarse una mezcla de estos solventes. Cuando se selecciona una amina aromática como piridina como solvente, la reacción de condensación se puede realizar en ausencia de una base.

En la reacción de condensación, la temperatura de reacción es preferiblemente de -20° C a 150° C y más preferiblemente de 0 a 100° C.

En la reacción de condensación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas y más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.

7-2. Métodos de producción para compuestos (Ib-b), (Ib-c) y (Ib-d):

(Paso 24)

Puede obtenerse un compuesto (Ib-b), por ejemplo, mediante una reacción de condensación entre un compuesto (IIb-b) y un compuesto (III) con un agente de condensación, en presencia o ausencia de una base.

En la reacción de condensación, puede usarse un compuesto (IIb-b) y una sal del mismo. Como sal de la presente puede mencionarse, por ejemplo, la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable como se ha mencionado anteriormente.

Como compuesto (IIb-b) y compuesto (III) a usar en la reacción de condensación, pueden usarse directamente compuestos disponibles comercialmente; sin embargo, por ejemplo, el compuesto (IIb-b) puede sintetizarse de acuerdo con el método de producción que se describirá a continuación y el compuesto (III) puede sintetizarse de acuerdo con el método de producción anterior.

La cantidad de base a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 10 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-b) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

La cantidad de agente de condensación a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 10 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-b) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

La cantidad del compuesto (III) a usar en la reacción de condensación es preferiblemente de 0,5 a 3 moles por 1 mol de un compuesto (IIb-b) y más preferiblemente de 0,8 a 1,5 moles.

(Paso 25)

Un compuesto (Ib-c), que es un derivado de amina cíclica (I) en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (Ilb) y R4 es un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse por desprotección de un compuesto (Ib-b ).

La eliminación de un grupo protector, que varía según el tipo de grupo protector, puede realizarse de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un método similar al mismo.

(Paso 26)

Un compuesto (Ib-d), que es un derivado de amina cíclica (I) en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (IIb) y R4 representa un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto (Ib-c) y un agente de acilación como un haluro carboxílico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un anhídrido de ácido, en presencia de una base.

En la reacción de acilación, puede usarse un compuesto (Ib-c) y una sal del mismo. Como sal de la presente pude mencionarse, por ejemplo, la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable como se ha mencionado anteriormente.

Como base a usar en la reacción de acilación pueden mencionarse, por ejemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o N,N-dimetilaminopiridina.

La cantidad de base a usar en la reacción de acilación es preferiblemente de 0,5 a 10 moles por 1 mol de un compuesto (Ib-c) y más preferiblemente de 0,8 a 5,0 moles.

La reacción de acilación se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente pueden mencionarse, por ejemplo, una amina aromática como piridina, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo. Puede usarse una mezcla de estos solventes. Cuando se selecciona una amina aromática como piridina como solvente, la reacción de acilación puede realizarse en ausencia de una base.

7-3. Pasos de formación de sales de compuestos (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) y (Ib-d):

Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) y (Ib-d) pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de formación de sal realizada mezclando el compuesto (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) o (Ibd) y un ácido.

Como ácido a usar en la reacción de formación de sal pueden mencionarse, por ejemplo, un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico, o un ácido orgánico como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido cinámico.

La reacción de formación de sales se realiza generalmente en un solvente y se selecciona apropiadamente un solvente que no inhiba la reacción. Como solvente, pueden mencionarse por ejemplo, un alcohol alifático como metanol, etanol o isopropanol, un éter como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o etilenglicol dimetiléter, una amida como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, un sulfóxido como dimetilsulfóxido, un nitrilo alifático como acetonitrilo o propionitrilo, una cetona como acetona o 2-butanona, un éster eomo acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de n-butilo, o agua. Puede usarse una mezcla de estos solventes.

8-1. Método de producción para el compuesto (IIb-a):

(Paso 27)

Puede obtenerse un compuesto (VIB) mediante la reacción de aminación reductora entre un compuesto (IVB) y un compuesto (VB).

Como compuesto (VB) a usar en la reacción de aminación reductora, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

La reacción de aminación reductora puede realizarse de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) o un método similar al mismo.

(Paso 28)

Puede obtenerse un compuesto (IIb-a) mediante la desprotección de un compuesto (VIB).

La eliminación de un grupo protector, que varía dependiendo del tipo de grupo protector, puede realizarse de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un método similar al mismo.

(Paso 29)

Puede obtenerse un compuesto (XXVI) mediante la reacción de aminación reductora entre un compuesto (XXIV) y un compuesto (XXV).

Como compuesto (XXV) a usar en la reacción de aminación reductora, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

(Paso 30)

Puede obtenerse un compuesto (VIB) mediante la reacción de aminación reductora entre un compuesto (XXVI) y un compuesto (XXVII).

Como compuesto (XXVII) a usar en la reacción de aminación reductora, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

8-2. Método de producción para el compuesto (IIb-b):

(Paso 31)

Puede obtenerse un compuesto (VIIIB) mediante la reacción de aminación reductora entre un compuesto (IVB) y un compuesto (VIIB).

Como compuesto (VIIB) a usar en la reacción de aminación reductora, puede usarse directamente un compuesto disponible comercialmente.

(Paso 32)

El compuesto (IIb-b) puede obtenerse mediante la desprotección de un compuesto (VIIIB).

La acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, particularmente el efecto terapéutico sobre el dolor neuropático y el síndrome de fibromialgia puede evaluarse mediante el uso de un modelo animal apropiado. Como modelo animal apropiado para el dolor neuropático pueden mencionarse, por ejemplo, un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón o rata (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998) o un modelo de ligadura del nervio espinal de ratón o rata (Kim et al., Pain, vol. 50, p. 355-363, 1992). Como modelo animal apropiado para el síndrome de fibromialgia pueden mencionarse, por ejemplo, modelos de síndrome de fibromialgia de rata (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009).

El derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como tiene una excelente acción analgésica, particularmente un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia, puede usarse como un medicamento, preferiblemente usarse como un agente analgésico y, de manera particular preferiblemente como un agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia. Tener en cuenta que un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) ejerce una excelente acción analgésica cuando se convierte in vivo en un derivado de amina cíclica (I); sin embargo, un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) puede tener por sí mismo una acción analgésica.

Como el dolor neuropático de la presente pueden mencionarse, por ejemplo, dolor por cáncer, dolor por herpes, neuralgia posherpética, neuralgia relacionada con el SIDA, dolor por neuropatía diabética o neuralgia del trigémino.

El "síndrome de fibromialgia" es un síntoma diagnosticado por un médico especialista como síndrome de fibromialgia. El diagnóstico por un médico especialista se hace generalmente con referencia al estándar de clasificación del American College of Rheumatology.

El derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil para tratar el dolor agudo y crónico. El dolor agudo habitualmente dura un período corto y puede mencionarse, por ejemplo, el dolor postoperatorio, el dolor posterior a la extracción o la neuralgia del trigémino. El dolor crónico se define como un dolor que habitualmente dura de 3 a 6 meses e incluye dolor neuropático corporal y dolor psicógeno, y pueden mencionarse, por ejemplo, artritis reumatoide crónica, artrosis o neuralgia posherpética.

Un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable como principio activo, ejerce una excelente acción analgésica, particularmente un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia, cuando se administra a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, vaca, oveja, mono o humano), especialmente a un humano.

Cuando se usa como medicamento un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, el derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo directamente o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable puede administrarse por vía oral o parenteral. Cuando se usa como medicamento un profármaco o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de un derivado de amina cíclica (I), se prefiere la administración oral.

Como forma de dosificación cuando se administra por vía oral un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo pueden mencionarse, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar y recubiertos con película), píldoras, gránulos, polvos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones o suspensiones. Como forma de dosificación, cuando se administra por vía parenteral un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo pueden mencionarse, por ejemplo, inyecciones, infusiones, gotas, supositorios, linimentos endémicos o parches adhesivos. Además es eficaz preparar una formulación de liberación sostenida usando en combinación una base apropiada (por ejemplo, un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, mezclas de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, o un éster de ácido graso de poliglicerol).

Las formulaciones que tienen las formas de dosificación mencionadas anteriormente pueden prepararse de acuerdo con métodos de producción conocidos en el campo de la formulación de fármacos. En este caso, si es necesario, la producción puede realizarse añadiendo un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente disgregante, un agente edulcorante, un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsionante, que se usen generalmente en el campo de la formulación de fármacos.

Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, añadiendo un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante o un lubricante. Las píldoras y los gránulos pueden prepararse añadiendo, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante o un agente disgregante. Los polvos y las cápsulas pueden prepararse añadiendo, por ejemplo, un excipiente. Los jarabes pueden prepararse añadiendo, por ejemplo, un agente edulcorante. Las emulsiones o suspensiones pueden prepararse añadiendo, por ejemplo, un surfactante, un agente de suspensión o un emulsionante.

Como excipiente pueden mencionarse, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, manitol, hidrogeno carbonato de sodio, fosfato de calcio o sulfato de calcio.

Como aglutinante pueden mencionarse, por ejemplo, una solución de pasta de almidón, una solución de goma arábiga, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio o glicerina.

Como agente disgregante pueden mencionarse, por ejemplo, almidón o carbonato de calcio.

Como lubricante pueden mencionarse, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio o talco purificado.

Como agente edulcorante pueden mencionarse, por ejemplo, glucosa, fructosa, azúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina o jarabe simple.

Como surfactante pueden mencionarse, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitán o polioxilo 40 de ácidos esteárico.

Como agente de suspensión pueden mencionarse, por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa o bentonita.

Como emulsionante pueden mencionarse, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, gelatina o polisorbato 80.

Cuando un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo se prepara en las formas de dosificación mencionadas anteriormente, puede añadirse un agente colorante, un agente conservante, una fragancia, un agente aromatizante, un estabilizante o un espesante usados generalmente en el campo de la formulación de fármacos.

La dosis por día de un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo varía dependiendo de, por ejemplo, el estado o peso corporal del paciente o del tipo o vía de administración de un compuesto. Por ejemplo, en el caso de la administración oral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg), la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirve como ingrediente activo está dentro del intervalo de 1 a 1000 mg y la administración se realiza, preferentemente, en de 1 a 3 dosis divididas. En el caso de la administración parenteral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg) mediante una solución inyectable, la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirve como ingrediente activo en, por ejemplo, una inyección, está dentro del intervalo de 0,01 a 100 mg por peso corporal (1 kg). La solución inyectable se administra preferiblemente por vía intravenosa.

Puede usarse un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con otros agentes medicinales en una proporción de mezcla apropiada para suplementar o potenciar un efecto terapéutico o profiláctico o reducir la dosis. En este caso, como otros agentes medicinales pueden mencionarse, por ejemplo, un antidepresivo como amitriptilina, milnacipran o duloxetina, un ansiolítico como el alprazolam, un anticonvulsivo como la carbamazepina, un anestésico local como la lidocaína, un agonista simpático como la adrenalina, un antagonista del receptor de NMDA como la ketamina, un inhibidor de la transaminasa GABA como el valproato de sodio, un bloqueador de los canales de calcio como la pregabalina, un antagonista del receptor de la serotonina como la risperidona, un potenciador de la función del receptor de GABA como el diazepam o un fármaco antiinflamatorio como el diclofenaco.

Ejemplos

A continuación, se describirá la presente invención en detalle con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Síntesis y Ejemplos de Referencia; los Ejemplos de Referencia están fuera del alcance de las reivindicaciones.

En la siguiente descripción, los nombres de los solventes mostrados en los datos de NMR representan los solventes usados en la medición. Los espectros de NMR de 400 MHz se midieron usando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear (NMR) serie JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Los desplazamientos químicos se expresan por 5 (unidad: ppm) usando tetrametilsilano como referencia, y las señales respectivas, respectivamente tienen los siguientes significados: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadriplete), quint (quintuplete), sept (septuplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doble doblete), dt (doble triplete), ddd (doble doble doblete), dc (doble cuadriplete), td (triple doblete) y tt (triple triplete). Los espectros ESI-MS se midieron usando el Agilent Technologies Serie 1200, G6130A (de Agilent Technology). Para todos los solventes se usaron productos disponibles en el mercado. Para la cromatografía ultrarrápida, se usó YFLC W-prep2XY (de YAMAZEN).

Las materias primas y los productos intermedios de los derivados de amina cíclica (I) y profármacos de los mismos se sintetizaron mediante los métodos descritos en los siguientes Ejemplos de Síntesis. Tener en cuenta que se usaron productos comercialmente disponibles para los compuestos usados en la síntesis de los compuestos de los Ejemplos de Síntesis para los cuales los métodos de síntesis no se describen a continuación.

(Ejemplo de síntesis 1) Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo:

Se añadieron clorhidrato de (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo (0,564 g, 2,68 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 4-((2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,590 g, 1,51 mmol, 70 %) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.38-1.46 (11H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.47-2.55 (3H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m).

ESI-MS: m/z = 392 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 2) Síntesis de (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo bruto:

Se añadió paladio/carbono (humectado al 10 %, 0,0815 g, 0,0766 mmol) a una solución de 4-((2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,300 g, 0,766 mmol) en metanol (4,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo.

(Ejemplo de síntesis 3) Síntesis de 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

Se añadieron N-bencil-N-metilamina (2,43 ml, 18,8 mmol), ácido acético (0,0860 ml, 1,51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,20 g, 5,66 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 15,1 mmol) en diclorometano (20,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,20 g, 5,66 mmol) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmol) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,49 g, 14,7 mmol, 98 %) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.46 (9H, s), 1.48-1.58 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.54-2.75 (3H, m), 3.57 (2H, s), 4.05-4.25 (2H, m), 7.21-7.32 (5H, m).

ESI-MS: m/z=305 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 4) Síntesis de N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina:

[Fórmula 25]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 3,28 ml, 13,1 mmol) a una solución mixta de 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,28 mmol) en 1,4-dioxano/metanol (1:1, 8,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina (0,650 g, 0,318 mmol, 97 %) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.44-1.56 (3H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.49-2.63 (3H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.58 (2H, s), 7.22-7.32 (5H, m).

ESI-MS: m/z=205 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 5) Síntesis de 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol:

Se añadieron diisopropiletilamina (3,55 ml, 20,33 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (2,81 g, 18,64 mmol) a una solución de 2-(1 H-imidazol-1 -il)etanol (1,90 g, 16,94 mmol) en diclorometano (56,5 ml) a 0° C, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió agua al líquido de la reacción y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, nhexano/acetato de etilo) para obtener 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol (3,62 g, 15,99 mmol, 94 %) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: -0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 3.84 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.03 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.51 (1H, s).

ESI-MS: m/z=227 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 6) Síntesis de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-carbaldehído:

Se añadió gota a gota una solución de n-butil litio en n-hexano (1,62 M, 10,80 ml, 17,49 mmol) a una solución de 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol (3,60 g, 15,90 mmol) en tetrahidrofurano (31,8 ml) a -78° C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió DMF (1,46 ml, 19,08 mmol) al líquido de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo al líquido de la reacción y luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (3,96 g, 15,67 mmol, 98 %) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCls) 5: -0.09 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.88 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.51 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27 (1H, s), 9.81 (1H, s).

ESI-MS: m/z=255 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 7) Síntesis de 2-(2-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de terc-butilo:

Se añadieron carbonato de potasio (1,73 g, 12,49 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (1,83 ml, 12,49 mmol) a una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (1,00 g, 10,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (52,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua destilada al líquido de la reacción y luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (1,05 g, 0,733 mmol, 48 %) como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.48 (9H, s), 5.03 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.32 (1H, s), 9.80 (1H, s).

ESI-MS: m/z=211 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 8) Síntesis de 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-etilo:

[Fórmula 29]

Se añadió dietilfosfonoacetato de etilo (2,76 ml, 13,80 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (0,702 g, 16,10 mmol, 55 %) en tetrahidrofurano (40,0 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego se añadió a la misma una solución de 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (3,90 g, 15,33 mmol) en tetrahidrofurano (36,7 ml), y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y luego el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1 -(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-etilo (3,42 g, 10,54 mmol, 69 %) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: -0.08 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.84 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.26 (3H, q, J=7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz).

ESI-MS: m/z=325 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 9) Síntesis de 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo:

Se añadió una solución de dimetilfosfonoacetato de bencilo (0,700 g, 2,71 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (0,125 g, 2,85 mmol, 55 %) en tetrahidrofurano (3,5 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se añadió una solución de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,600 g, 2,85 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y luego el líquido de la reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de la reacción y luego la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,82 g, 2,39 mmol, 82 %) como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.45 (9H, s), 4.67 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.31-7.44 (6H, s).

ESI-MS: m/z=343 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 10) Síntesis de ácido 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:

Se añadió paladio-carbono (humectado al 10%, 342 mg) a una solución de 3-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-etilo (3,42 g, 10,54 mmol) en metanol (42,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (21,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. La solución de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 11,59 ml, 11,59 mmol) al líquido de la reacción a la misma temperatura, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 5,80 ml, 5,80 mmol) al líquido de la reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 17,4 ml) al líquido de la reacción para su neutralización y luego el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido 3-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico (3,30 g) como un aceite incoloro.

(Ejemplo de síntesis 11) Síntesis de ácido 3-(1 -(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico bruto:

Se añadió paladio-carbono (humectado al 10%, 81,8 mg) a una solución de 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,818 g, 2,39 mmol) en metanol (9,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite y luego el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ácido 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,590 g).

(Ejemplo de síntesis 12) Síntesis de 1 -(4-bencil(metil)aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:

[Fórmula 33]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,892 ml, 5,11 mmol), HBTU (0,969 g, 2,55 mmol) y N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina (0,348 g, 1,70 mmol) a una solución de ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,300 g, 1,95 mmol) en cloroformo (17,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 horas. Se añadió metanol al líquido de la reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-bencil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,204 g, 0,599 mmol, 35%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.43-1.56 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.51-2.70 (2H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.56 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.22-7.34 (5H, m).

ESI-MS: m/z=341 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 13) Síntesis de 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona:

Se añadieron diisopropiletilamina (2,76 ml, 15,81 mmol), HBTU (4,80 g, 12,65 mmol) y 4-(dimetilamino)piperidina (1,12 ml, 10,01 mmol) a una solución de un producto bruto de ácido 3-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico (3,15 g) en cloroformo (56,5 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (2,88 g, 7,05 mmol, 70%) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: -0.05 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.90-3.03 (5H, m), 3.82 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.01-4.05 (3H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=409 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 14) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo

Se añadieron diisopropiletilamina (0,392 ml, 2,24 mmol), HBTU (0,680 g, 1,79 mmol) y 4-(dimetilamino)piperidina (0,167 ml, 1,42 mmol) a una solución de un producto bruto de ácido 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,380 g) en cloroformo (15,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/acetato de etilo) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,349 g, 0,957 mmol, 62%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.29-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.81-1.83 (2H, m), 2.27-2.36 (7H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).

(Ejemplo de síntesis 15) Síntesis de (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,401 ml, 2,30 mmol), HBTU (0,348 g, 0,919 mmol), y (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo bruto (0,197 g, 0,765 mmol) a una solución de ácido 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoico (0,118 g, 0,765 mmol) en cloroformo (8,0 ml) a temperatura ambiente y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió metanol al líquido de la reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (0,260 g, 0,661 mmol, 86%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.34-1.46 (11H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 2.19-2.23 (3H, m), 2.47-2.60 (4H, m), 2.88-3.00 (5H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.00-4.08 (1H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=394 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 16) Síntesis de 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,762 ml, 3,05 mmol) a una solución de (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,254 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0498 g, 0,170 mmol, 67%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.31-1.46 (2H, m), 1.64-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.43-2.60 (4H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.86-3.00 (5H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.06 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 6.77 (1H, brs), 6.88 (1H, brs).

ESI-MS: m/z=294 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 17) Síntesis de 4-etilmetilaminopiperidina bruta:

Se añadieron etilmetilamina (0,230 ml, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 ml, 0,214 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (12,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El producto purificado obtenido en bruto se disolvió en metanol (8,0 ml) y se añadió al mismo paladio/carbono (humectado al 10%, 0,185 g, 0,174 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 4-etilmetilaminopiperidina.

(Ejemplo de síntesis 18) Síntesis de 4-dietilaminopiperidina bruta:

Se añadieron dietilamina (0,276 ml, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 ml, 0,214 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (12,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El producto obtenido purificado en bruto se disolvió en metanol (8,0 ml) y se añadió al mismo paladio/carbono (humectado al 10%, 0,180 g, 0,169 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 4-dietilaminopiperidina.

(Ejemplo de síntesis 19) Síntesis de 4-(piperidin-1-il)piperidina:

Se añadieron piperidina (1,549 g, 18,19 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (3,85 g, 19,2 mmol), y ácido acético (0,0910 g, 1,52 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (3,02 g, 15,2 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% a la capa acuosa para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y luego la mezcla resultante se agitó a 40° C durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(piperidin-1-il)piperidina (2,04 g, 12,1 mmol, 80%) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.35-1.50 (4H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.34 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.45-2.65 (6H, m), 3.13 (2H, d, J=12.4 Hz).

ESI-MS: m/z=169 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 20) Síntesis de 4-(morfolin-4-il)piperidina:

Se añadieron morfolina (0,792 g, 9,09 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,93 g, 9,09 mmol), y ácido acético (0,0460 g, 0,758 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,51 g, 7,58 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% a la capa acuosa para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y luego la mezcla resultante se agitó a 40° C durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(morfolin-4-il)piperidina (1,52 g, 5,63 mmol, 74%) como un sólido amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 3.53-3.63 (6H, m), 3.15 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz).

ESI-MS: m/z=171 (M+H)+

(Ejemplo de síntesis 21) Síntesis de 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina:

Se añadieron 1-metilpiperazina (0,905 g, 9,03 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,92 g, 9,03 mmol) y ácido acético (0,497 g, 8,28 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,50 g, 7,53 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% a la capa acuosa para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y luego la mezcla resultante se agitó a 40° C durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,826 g, 4,51 mmol, 60%) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).

ESI-MS: m/z=169 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 22) Síntesis de (R)-3-dimetilaminopiperidina:

Se añadieron una solución acuosa de formalina (36-38% en peso, 2,08 g, 25,0 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 9,99 mmol) y ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) a una solución de (R)-3-amino-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% a la capa acuosa para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y luego la mezcla resultante se agitó a 40° C durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo (R)-3-dimetilaminopiperidina (0,384 g, 3,00 mmol, 60%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.22-1.50 (2H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.15 (1H, tt, J=10.0, 3.6 Hz), 2.29 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m).

ESI-MS: m/z=129 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 23) Síntesis de (S)-3-dimetilaminopiperidina:

[Formula 44]

Se añadieron una solución acuosa de formalina (36-38% en peso, 2,10 g, 25,2 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,13 g, 10,0 mmol) y ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) a una solución de (S)-3-amino-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% a la capa acuosa para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y luego la mezcla resultante se agitó a 40° C durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% para la basificación y luego la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo (S)-3-dimetilaminopiperidina (0,351 g, 2,74 mmol, 55%) como un aceite incoloro.

ESI-MS: m/z=129 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 24) Síntesis de ciclopropanol bruto:

[Form ula 45]

Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio (10%, 1,29 ml, 3,49 mmol) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30%, 9,90 ml, 87,0 mmol) al ácido ciclopropilborónico (0,300 g, 3,49 mmol) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ciclopropanol.

(Ejemplo de síntesis 25) Síntesis de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona bruta:

Se añadieron ácido fórmico (0,750 ml, 19,6 mmol) y trietilamina (2,62 ml, 18,8 mmol) a una solución de 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,00 g, 6,73 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) a 0° C, la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta 65° C, y el líquido de la reacción se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. Se añadieron agua destilada (3,0 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,120 ml, 3,95 mmol) al líquido de la reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió agua destilada al líquido de la reacción, y el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona.

(Ejemplo de síntesis 26) Síntesis de 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida:

[Formula 47]

Se añadieron diisopropiletilamina (2,10 ml, 12,0 mmol), HBTU (2,74 g, 7,22 mmol), y una solución de dimetilamina en THF (2,0 M, 3,61 ml, 7,22 mmol) a una solución de ácido 2-(benciloxi)acético (1,00 g, 6,02 mmol) en cloroformo (30,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El residuo obtenido se disolvió en metanol (30,0 ml) y se añadió paladio-carbono (humectado al 10%, 0,640 g, 0,602 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida (0,255 g, 2,47 mmol, 41%) como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCL) 5: 2.88 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.14 (2H, brs).

(Ejemplo de síntesis 27) Síntesis de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron carbonato de potasio (1,44 g, 10,4 mmol), cloroacetato de etilo (0,585 ml, 5,46 mmol) y yoduro de potasio (0,864 g, 5,20 mmol) a una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (0,500 g, 5,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) a temperatura ambiente, la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta 90° C, y el líquido de la reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,269 g, 1,48 mmol, 28%) como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 9.79-9.91 (1H, m).

ESI-MS: m/z=183 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 28) Síntesis de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo:

Se añadió dimetilfosfonoacetato de bencilo (4,61 ml, 22,0 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55%, 0,958 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (4,00 g, 22,0 mmol) al líquido de la reacción, y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (4,31 g, 13,7 mmol, 62%) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCto) 5: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.28-7.45 (6H, m).

ESI-MS: m/z=315 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 29) Síntesis de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico bruto:

Se añadió paladio-carbono (humectado al 10%, 1,46 g, 1,37 mmol) a una solución de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (4,31 g, 13,7 mmol) en etanol (80,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 24 horas. La temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta 40° C, y el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico.

(Ejemplo de síntesis 30) Síntesis de (E)-3-(1 H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo:

Se añadió dimetilfosfonoacetato de bencilo (5,12 ml, 24,4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55%, 1,12 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (40,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 1H-imidazol-2-carbaldehído (2,46 g, 25,6 mmol) al líquido de la reacción a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,380 g, 1,66 mmol, 7%) como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14-7.23 (2H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz).

ESI-MS: m/z=229 (M+H)+.

- - - x- - x - - z - - -

Se añadieron carbonato de potasio (0,606 g, 4,38 mmol), 3-bromopropanoato de etilo (0,419 ml, 3,29 mmol) y yoduro de potasio (0,344 g, 2,19 mmol) a una solución de 3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,500 g, 2,19 mmol) en DMF (7,3 ml) a temperatura ambiente, la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta 90° C, y el líquido de la reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,520 g, 1,59 mmol, 72%) como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=15.6 Hz). ESI-MS: m/z=329 (M+H)+.

(Ejemplo de síntesis 32) Síntesis de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:

Se añadió paladio-carbono (humectado al 10%, 0,169 g, 0,159 mmol) a una solución de 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,520 g, 1,59 mmol) en etanol (9,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ácido 3-(1 -(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico.

(Ejemplo de Referencia 1) Síntesis de 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(metilamino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona:

Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (humectado al 10%, 0,0820 g, 0,0587 mmol) a una solución de 1-(4-bencil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,200 g, 0,587 mmol) en etanol (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol, 89%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 1") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.17-1.28 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.88-3.00 (4H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=251 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 2) Síntesis de clorhidrato de 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(metilamino)piperidin-1 -il)propan-1-ona:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,675 ml, 1,35 mmol) a una solución de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol) en éter dietílico (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (19,5 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0635 g, 0,196 mmol, 38%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 2") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.40-1.68 (2H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 2.72-2.80 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.01-4.13 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m).

Es I-MS: como 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona: m/z = 251 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 3) Síntesis de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:

Se añadieron trietilamina (0,0842 ml, 0,599 mmol) y anhídrido acético (0,0565 ml, 0,599 mmol) a una solución de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,200 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de la reacción y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol, 85%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 3") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CD³OD) 5: 1.43-1.72 (4H, m), 2.01-2.12 (3H, m), 2.52-2.93 (8H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.59-3.61 (3H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 6.74-6.78 (1H, m), 6.87-6.90 (1H, m).

ESI-MS: m/z=293 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 4) Síntesis de clorhidrato de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,111 ml, 0,222 mmol) a una solución de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0397 g, 0,121 mmol, 71%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 4") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.55-1.85 (4H, m), 2.08-2.19 (3H, m), 2.66-2.89 (4H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.38-4.53 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m)

ESI-MS: como N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: m/z = 293 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 5) Síntesis de N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:

[Fórmula 58]

Se añadieron piridina (0,0410 ml, 0,511 mmol) y anhídrido acético (0,0480 ml, 0,511 mmol) a una solución de 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,170 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol, 79%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 5") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.30-1.42 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.21 (3H, m), 2.46-2.62 (4H, m), 2.87-3.01 (5H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.00-4.08 (1H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 5.97-6.05 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=336 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 6) Síntesis de clorhidrato de N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,174 ml, 0,349 mmol) a una solución de N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazo-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0211 g, 0,0517 mmol, 39%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 6") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.60-1.85 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.07-2.20 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.02 3.10 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.10-4.18 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m).

ESl-MS: como N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida: m/z=336 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 7) Síntesis de 1 -(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,544 ml, 3,11 mmol), HBTU (0,472 g, 1,25 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,208 g, 1,04 mmol) a una solución de ácido 3-(1 -metil- 1 H-imidazol-2-il)propanoico (0,160 g, 1,04 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 horas. Se añadió metanol al líquido de la reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol). Se añadió 1,4-dioxano (11,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 3,11 ml, 12,5 mmol) al líquido de la reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa 1,0N de hidróxido de sodio al líquido de la reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,231 g, 0,978 mmol, 94%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 7") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.16-1.28 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.45-4.54 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=237 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 8) Síntesis de clorhidrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,227 ml, 0,455 mmol) a una solución de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0430 g, 0,182 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0420 g, 0,136 mmol, 75%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 8") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.46-1.69 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.20-3.25 (3H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.02-4.06 (1H, m), 4.43-4.46 (2H, m), 7.26 (2H, s).

ESI-MS: como 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: m/z = 237 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 9) Síntesis de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:

Se añadieron piridina (0,0510 ml, 0,635 mmol) y anhídrido acético (0,0600 ml, 0,635 mmol) a una solución de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,212 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol, 86%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 9") como un aceite incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.19-1.34 (2H, m), 1.88-2.02 (4H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.82-3.02 (4H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.68-5.82 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz).

(Ejemplo de Referencia 10) Síntesis de clorhidrato de N-(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,119 ml, 0,238 mmol) a una solución de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0344 g, 0,109 mmol, 60%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 10") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.30-1.50 (2H, m), 1.85-1.99 (5H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.17-3.30 (3H, m), 3.79-3.93 (5H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 7.27-7.33 (2H, m).

ESI-MS: como N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: m/z = 279 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 11) Síntesis de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:

Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 3,06 ml, 3,06 mmol) a una solución de 3-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona (1,00 g, 2,45 mmol) en tetrahidrofurano (12,2 ml) a 0° C, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,605 g, 2,06 mmol, 84%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 11") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.26-1.41 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.26-2.36 (7H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.95-3.03 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.51-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, s).

ESI-MS: m/z=295 (M+H)+.

- - - - - - - - - -imidazol-2-il)propan-1 -ona:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,16 ml, 0,32 mmol) a una solución de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (37,7 mg, 0,128 mmol) en éter dietílico (2,5 ml) - diclorometano a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona (43,1 mg, 0,117 mmol, 92%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 12") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.05-3.08 (2H, m), 3.16-3.30 (3H, m), 3.52 (2H, tt, J=12.0, 4.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m).

ESI-MS: como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: m/z = 295 (M+H)+. (Ejemplo de Referencia 13) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

[Fórmula 66]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,861 ml, 3,45 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,104 g, 0,287 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (cuant.) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 13") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.54-1.76 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.99-3.02 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.39 (2H, s).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: m/z = 307 (M-H)-. (Ejemplo de Referencia 14) Síntesis de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:

Se añadieron trietilamina (0,342 ml, 2,47 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,191 ml, 2,47 mmol) a una solución de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,660 g, 2,24 mmol) en diclorometano (11,0 ml) a 0° C, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetonitrilo (10,8 ml) al residuo obtenido, y el residuo obtenido se disolvió. Se le añadió ftalimida de potasio (0,452 g, 2,44 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida y luego se añadieron al residuo diclorometano y una solución acuosa saturada de carbonato de potasio, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10,8 ml) al residuo obtenido, y el residuo obtenido se disolvió. Se añadió hidrato de hidrazina (0,158 ml, 3,25 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La temperatura del líquido de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se filtró y luego el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron diclorometano y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 N, 8,0 ml) al residuo y luego la capa acuosa se lavó con diclorometano. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N, 8,0 ml) a la capa acuosa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,338 g, 1,15 mmol, 51%) (referida en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 14") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.30-1.43 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.34 (1H, tt, J=11.0, 3.8 Hz) 2.56 2.63 (1H, m), 2.92-3.05 (7H, m), 3.98-4.04 (3H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=1.2 Hz). ESI-MS: m/z=294 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 15) Síntesis de clorhidrato de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona:

[Fórmula 68]

ch3

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,245 ml, 0,491 mmol) a una solución de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0576 g, 0,196 mmol) en éter dietílico (3,9 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y la temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta temperatura ambiente y luego el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0633 g, 0,173 mmol, 88%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 15") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.55-1.81 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.06-3.31 (5H, m), 3.50-3.60 (3H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 4.61 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.44-7.51 (2H, m).

ESI-MS: como 3-(1-(2-(aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona: m/z = 294 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 16) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,116 ml, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol), y 4-etilmetilaminopiperidina en bruto (0,0310 g, 0,221 mmol) a una solución de ácido 3-(1 -(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) en cloroformo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0250 g, 0,0713 mmol, 32%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 16 ") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.45 (5H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.48-2.63 (4H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).

ESI-MS: m/z=351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 17) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,565 ml, 0,565 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,180 g, 0,514 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción para la neutralización y luego el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,161 g, 0,499 mmol, 97%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 17") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1.15-1.24 (3H, m), 1.33-1.65 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.25-2.70 (6H, m), 2.72 2.80 (3H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 4.76-4.83 (2H, m), 6.74-6.85 (1H, m), 7.00 7.09 (1H, m).

ESI-MS: m/z=323 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 18) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,354 ml, 0,354 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acético (0,161 g, 0,499 mmol) en agua (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida, y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,160 g, 0,446 mmol, 89%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 18") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.28-1.35 (3H, m), 1.54-1.82 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.68-2.81 (4H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.35-7.38 (2H, m).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: m/z = 323 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 19) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,116 ml, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol) y 4-dietilaminopiperidina bruta (0,0350 g, 0,221 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) en cloroformo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0700 g, 0,192 mmol, 87%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 19") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.43 (5H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.47-2.58 (4H, m), 2.65 2.77 (1H, m), 2.88-3.00 (6H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).

ESI-MS: m/z=365 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 20) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Fórmula 73

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,106 ml, 0,211 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0350 g, 0,0960 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0217 g, 0,0496 mmol, 24%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 20") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.25-1.36 (9H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 5.17 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m).

ESl-MS: como 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo: m/z = 365 (M+H)+ empo e eerenca ntess e c o - - - - et amno pper n- - - -oxoprop - -m azo- -il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,452 ml, 0,452 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,150 g, 0,412 mmol) en etanol (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C, se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción para neutralización y luego el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,124 g, 0,369 mmol, 89%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 21") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CD³OD) 5: 1.36 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.56-1.86 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.87 3.06 (2H, m), 3.12-3.28 (10H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.42-7.47 (2H, m).

ESI-MS: m/z=337 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 22) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,785 ml, 0,785 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,124 g, 0,369 mmol) en agua (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida, y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,104 g, 0,278 mmol, 75%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 22") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.27-1.34 (6H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.13-3.35 (7H, m), 3.59-3.69 (1H, m) 4.01-4.08 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.33-7.36 (2H, m). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: m/z = 337 (M+h )+.

(Ejemplo de Referencia 23) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(piperidin-1-il)piperidina (0,149 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,266 g, 0,708 mmol, 80%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 23") como un aceite marrón rojizo.

1H-NMR (400 MHz, CDCto) 5: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (4H, m), 1.54-1.63 (4H, m), 1.7-1.86 (2H, m), 2.40 2.58 (6H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 2.91 (4H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.75 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=377 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 24) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:

Se calentó una solución de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,0550 g, 0,146 mmol) en agua (5,0 ml) a 40° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró y se desecó y luego el residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0510 g, 0,146 mmol, 100%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 24") como un sólido marrón rojizo.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.35-1.90 (8H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.55 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.30 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.48 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=349 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 25) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,345 ml, 0,345 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,0650 g, 0,173 mmol) en agua (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió al mismo ácido clorhídrico (1,0 N, 0,518 ml, 0,518 mmol) y luego la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. De nuevo, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0510 g, 0,133 mmol, 77%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 25") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.26-1.72 (6H, m), 1.83 (2H, d, J=14.4 Hz), 2.02 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.57 (1H, t, J=12.8 Hz), 2.83-2.95 (4H, m), 2.97-3.14 (3H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.27 (2H, s).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: 349 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 26) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(morfolin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(morfolin-4-il)piperidina (0,151 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(morfolin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,265 g, 0,700 mmol, 79%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 26") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J=10.8, 3.6 Hz), 2.53 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.59 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6 Hz).

ESI-MS: m/z=379 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 27) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,423 ml, 0,423 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,080 g, 0,211 mmol) en agua (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,634 ml, 0,634 mmol) y luego la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. De nuevo, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0580 g, 0,150 mmol, 71%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 27") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.44 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 1.57 (1H, ddd, J=25.4, 12.4, 4.4 Hz), 2.11 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.58 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.98-3.17 (5H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.68 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21 (1H, d, 1.6 Hz).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: 351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 28) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,162 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,280 g, 0,715 mmol, 81%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 28") como un aceite amarillo pálido.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.36-2.64 (10H, m), 2.91 (4H, s), 2.95-3.03 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=392 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 29) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,605 ml, 0,605 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,118 g, 0,303 mmol) en agua (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,910 ml, 0,910 mmol) y luego la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. De nuevo, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0850 g, 0,213 mmol, 70%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 29") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.26 (1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.36 (1H, ddd, J=24.4, 12.4, 4.0 Hz), 1.91 (2H, t, J=13.2 Hz), 2.55 (1H, t, 12.4 Hz), 2.60-3.30 (9H, m), 2.70 (1H, s), 2.83 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.04 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.82 3.89 (1H, m), 4.27-4.36 (1H, s), 4.66 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=1.6 Hz).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: 364 (M+H)+.

empo ntess e - - - - - met amnopper n- - - -oxoprop - -m azo- - acetato e et o:

[Fórmula 83]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,257 g, 1,99 mmol), HBTU (0,603 g, 1,59 mmol) y (R)-3-dimetilaminopiperidina (0,149 g, 0,880 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,300 g, 1,33 mmol) en diclorometano (15,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,325 g, 0,966 mmol, 73%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 30") como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2), 4.45-4.67 (1H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z = 337 (M+H)+.

(Ejemplo 31) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,329 ml, 0,329 mmol) a una solución de 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0550 g, 0,165 mmol) en agua (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la misma se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,494 ml, 0,494 mmol) y luego la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. De nuevo, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0400 g, 0,116 mmol, 70%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 31") como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (5H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).

ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: 309 (M+H)+.

(Ejemplo 32) Síntesis de (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,174 ml, 0,995 mmol), HBTU (0,302 g, 0,796 mmol) y (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0840 ml, 0,663 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,150 g, 0,663 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,200 g, 0,620 mmol, 93%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 32") como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.71-1.84 (1H, m), 2.09-2.28 (7H, m), 2.61-2.96 (5H, m), 3.02 3.46 (2H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.72-4.77 (2H, m), 6.81-6.82 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m). ESI-MS: m/z=323 (M+H)+.

(Ejemplo 33) Síntesis de clorhidrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,744 ml, 0,744 mmol) a (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,160 g, 0,496 mmol) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,744 ml, 0,744 mmol) al líquido de la reacción a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y luego el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó de nuevo con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y luego el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,595 ml, 0,595 mmol) al residuo obtenido a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-acético (0,120 g, 0,363 mmol, 73%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 33") como un sólido rojo.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.95-2.18 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.67-2.90 (8H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.29-3.67 (3H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.22-7.26 (2H, m).

(Ejemplo de Referencia 34) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)]acetato de terc-butilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,302 ml, 0,604 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,100 g, 0,274 mmol) en éter dietílico (5,4 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, y se lavó con éter dietílico (20,0 ml), y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-)il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,111 g, 0,254 mmol, 93%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 34") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.48-1.72 (11H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.90-3.25 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo: m/z=365 (M+H)+

(Ejemplo de Referencia 35) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo:

[Fórmula 88]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,718 ml, 2,87 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (105 mg, 0,287 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml)-metanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. La temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta 60° C, y el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio al líquido de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (0,0370 g, 0,113 mmol, 39%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 35") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.29-1.42 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.33 (1H, tt, J=11.1, 3.5 Hz), 2.55 2.62 (1H, m), 2.92 (4H, s), 2.96-3.03 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=0.7 Hz).

ESI-MS: m/z=323 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 36) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo:

[Fórmula 89]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,140 ml, 0,279 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (36,0 mg, 0,112 mmol) en éter dietílico (2,2 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La temperatura del líquido de la reacción se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (34,7 mg, 0,0880 mmol, 78%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 36") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.54-1.77 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.16-3.25 (3H, m), 3.52 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.08-4.11 (1H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.41-7.42 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo: m/z = 323 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 37) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (1,39 ml, 7,96 mmol), HBTU (2,41 g, 6,37 mmol) y 4-dimetilaminopiperidina (0,624 ml, 5,30 mmol) a una solución de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (1,20 g, 5,30 mmol) en cloroformo (24,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,630 g, 1,87 mmol, 35%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 37") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 1.22-1.42 (5H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.24-2.36 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.89-3.04 (5H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53-4.62 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.96-6.97 (1H, m).

ESI-MS: m/z=337 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 38) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,595 ml, 1,19 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,182 g, 0,541 mmol) en éter dietílico (10,8 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, y se lavó con éter dietílico (40,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,182 g, 0,445 mmol, 82%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 38") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.73 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.84 (6H, s), 2.98-3.05 (5H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.47-4.53 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.37-7.39 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo: m/z= 337 (M+H)+.

empo e eerenca ntess e c o - - - - met amno pper n- - - -oxoprop - -m azo- -il)acético:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 3,03 ml, 3,03 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,510 g, 1,52 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción para la neutralización y luego el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,430 g, 1,39 mmol, 92%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 39") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, CD³OD) 5: 1.40-1.67 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.88 (8H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.54-4.64 (3H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m).

ESI-MS: m/z=307 (M-H)- .

(Ejemplo de Referencia 40) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,0710 ml, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol) y propan-1-ol (0,0300 ml, 0,405 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0500 g, 0,162 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0499 g, 0,142 mmol, 88%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 40") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 0.92 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.22-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.23 2.34 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.51-4.61 (1H, m), 6.72-6.76 (2H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 6.94-6.95 (1H, m).

ESI-MS: m/z=351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 41) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo:

Fórmula 94

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,157 ml, 0,314 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0499 g, 0,142 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0552 g, 0,130 mmol, 91%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 41") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (4H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.39-7.43 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo: m/z=351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 42) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y propan-2-ol (0,0620 ml, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo (0,0610 g, 0,174 mmol, 54%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 42") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.22-1.38 (8H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.69 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m). ESI-MS: m/z=351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 43) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,188 ml, 0,376 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo (0,0600 g, 0,171 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo (0,0359 g, 0,0928 mmol, 54%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 43") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.30 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.08-5.18 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo: m/z=351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 44) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y ciclopropanol bruto (0,0470 g, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción, y luego el líquido de la reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la capa acuosa obtenida para la neutralización y luego la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo (0,0610 g, 0,175 mmol, 54%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 44") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 0.70-0.78 (4H, m), 1.25-1.45 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).

ESI-MS: m/z=349 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 45) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,189 ml, 0,378 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo (0,0610 g, 0,175 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo (0,0540 g, 0,128 mmol, 73%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 45") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.78-0.85 (4H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.68-2.90 (7H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.38-7.45 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilo: m/z=349 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 46) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo:

[Fórmula 99]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,0710 ml, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol) y butan-1-ol (0,0370 ml, 0,405 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0500 g, 0,162 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo (0,0314 g, 0,0861 mmol, 53%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 46") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.42 (4H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.22 2.34 (7H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.88-3.03 (5H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.95-6.96 (1H, m).

ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 47) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,182 ml, 0,364 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo (0,0600 g, 0,165 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, y se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo (0,0554 g, 0,127 mmol, 77%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 47") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 5.15 (2H, s) 7.26-7.38 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butilo: m/z=365 (M+H)+.

- - - - - - - - x - - z - -de isobutilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2-metilpropan-1-ol (0,0760 ml, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo (0,101 g, 0,277 mmol, 86%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 48") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 0.85-0.89 (6H, m), 1.20-1.36 (2H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 2.22-2.34 (7H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.86-3.00 (5H, m), 3.88-3.98 (3H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m). ESI-MS: m/z=365 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 49) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,302 ml, 0,604 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo (0,100 g, 0,274 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo (0,0709 g, 0,177 mmol, 65%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 49") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.88-0.94 (6H, m), 1.52-1.77 (2H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.12-3.28 (3H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.32-4.42 (3H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo: m/z = 365 (M+H)+.

empo e eerenca ntess e - - - - met amno pper n- - - -oxoprop - -m azo- - acetato de ciclopropilmetilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y ciclopropilmetanol (0,0580 g, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetilo (0,0720 g, 0,199 mmol, 61%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 50") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 0.23-0.29 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 1.05-1.16 (1H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.20-2.34 (7H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.87-3.02 (5H, m), 3.93-4.00 (3H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m).

ESI-MS: m/z=363 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 51) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetilo:

[Fórmula 104]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,218 ml, 0,436 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetilo (0,0720 g, 0,199 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetilo (0,0652 g, 0,180 mmol, 90%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 51") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.30-0.35 (2H, m), 0.58-0.65 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.52-1.75 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 4.05-4.12 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.39-7.41 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetilo: m/z= 363 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 52) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y butan-2-ol (0,0740 ml, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo (0,0700 g, 0,192 mmol, 59%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 52") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCh) 5: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.23 2.35 (7H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.96 (1H, brs).

ESI-MS: m/z=365 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 53) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,211 ml, 0,423 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo (0,0700 g, 0,192 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, y se lavó con éter dietílico (4,0 ml), y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo (0,0582 g, 0,133 mmol, 69%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 53") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.87 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.0 Hz). 1.50-1.76 (4H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.80 2.90 (7H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.93 5.00 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.37-7.42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo: m/z = 365 (M+H)+.

empo e eerenca ness e - - - - me amno pper n- - - -oxoprop - -m azo- - aceao de octilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y octan-1-ol (0,103 ml, 0,649 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octilo (0,0602 g, 0,143 mmol, 44%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 54") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 0.85-0.93 (3H, m), 1.23-1.43 (12H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m). ESI-MS: m/z=421 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 55) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,105 ml, 0,209 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octilo (0,0400 g, 0,0950 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octilo (0,0109 g, 0,0221 mmol, 23%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 55") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 0.84-0.89 (3H, m), 1.14-1.37 (10H, m), 1.54-1.76 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.05 (2H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octilo: m/z= 421 (M+H)+.

empo e eerenca ntess e - - - - met amno pper n- - - -oxoprop - -m azo- - acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo:

[Fórmula 109]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ol (0,0870 g, 0,649 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción y luego el líquido de la reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la capa acuosa obtenida para la neutralización y luego la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo (0,0644 g, 0,152 mmol, 47%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 56 ") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCta) 5: 1.19-1.42 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.24-2.40 (7H, m), 2.50-2.64 (1H, m), 2.83-3.03 (9H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 4.98-5.03 (2H, m), 6.82-7.02 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz).

ESI-MS: m/z=425 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 57) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo:

[Fórmula 110]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,130 ml, 0,259 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo (0,0500 g, 0,118 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo (0,0475 g, 0,0955 mmol, 81%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 57") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.30-1.62 (2H, m), 1.94-2.16 (4H, m), 2.58-2.78 (7H, m), 2.87-3.15 (7H, m), 3.25-3.50 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m).

ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo: m/z= 425 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 58) Síntesis de pivalato de (2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetoxi)metilo:

[Fórmula 111]

Se añadieron carbonato de potasio (0,0760 g, 0,553 mmol), pivalato de clorometilo (0,0400 ml, 0,276 mmol) y yoduro de sodio (0,0414 g, 0,276 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acético (0,0980 g, 0,276 mmol) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo al líquido de la reacción, y el precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo, y el precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener pivalato de (2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetoxi)metilo (0,0300 g, 0,0710 mmol, 26%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 58") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCto) 5: 1.19-1.45 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.22-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.88-3.02 (5H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 5.81 (2H, s), 6.81 (1H, brs), 6.97 (1H, brs).

ESI-MS: m/z=423 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 59) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo:

[Fórmula 112]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), y 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona bruta (0,0840 g, 0,649 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción y luego el líquido de la reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la capa acuosa obtenida para la neutralización y luego la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (0,0501 g, 0,119 mmol, 37%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 59") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.16-1.44 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.20-2.42 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.86-3.04 (5H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).

ESI-MS: m/z=421 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 60) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo:

[Fórmula 113]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida bruta (0,0500 g, 0,486 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de la reacción y luego el líquido de la reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la capa acuosa obtenida para neutralización y luego la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,100 g, 0,254 mmol, 78%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 60") como un aceite incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDCta) 5: 1.24-1.44 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.78-3.05 (12H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.79 (2H, m), 4.90-4.94 (2H, m), 6.86-6.88 (1H, m), 6.94-6.96 (1H, m).

ESI-MS: m/z=394 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 61) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo:

[Fórmula 114]

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,188 ml, 0,376 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,100 g, 0,254 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,0455 g, 0,0976 mmol, 38%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 61") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.54-1.78 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 2.85-3.05 (14H, m), 3.13-3.28 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.36 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo: m/z = 394 (^m+^h)+.

de 3-oxo-2,3-dihidroisobenzofuran-2-ilo:

[Fórmula 115]

Se añadieron carbonato de potasio (0,0900 g, 0,649 mmol), 3-bromoftalida (0,0691 g, 0,324 mmol) y yoduro de sodio (0,0486 g, 0,324 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en DMF (3,2 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo al líquido de la reacción, y el precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el precipitado se filtró y se recogió para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 3-oxo-2,3-dihidroisobenzofuran-2-ilo (0,0320 g, 0,0726 mmol, 22%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 62") como un sólido marrón.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.10-1.38 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.22-2.36 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.2 Hz), 10.64 (1H, s).

(Ejemplo de Referencia 63) Síntesis de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,651 ml, 3,73 mmol), HBTU (0,883 g, 2,33 mmol) y 4-dimetilaminopiperidina (0,208 ml, 1,77 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,330 g, 0,931 mmol) en cloroformo (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,172 g, 0,491 mmol, 53%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 63") como un aceite incoloro.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1.21 -1.45 (5H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.38 (7H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.90-3.05 (5H, m), 3.98-4.18 (3H, m), 4.24 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.90 6.92 (1H, m).

ESI-MS: m/z=351 (M+H)+.

empo e eerenca ntess e cor rato e - - - - met amno pper n- - - -oxoprop - -imidazol-1-il)propanoato de etilo:

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,214 ml, 0,428 mmol) a una solución de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,0500 g, 0,143 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,0541 g, 0,128 mmol, 89%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 64") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.19-1.25 (3H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.67-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.07-4.20 (3H, m), 4.45-4.58 (3H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m).

ESI-MS: como 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo: m/z = 351 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 65) Síntesis de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,377 ml, 0,377 mmol) a una solución de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,120 g, 0,342 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de la reacción se enfrió a 0° C, y se añadió ácido clorhídrico (1,0N) al líquido de la reacción para la neutralización y luego el líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol, 95%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 65") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.34-1.47 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.60-2.68 (8H, m), 2.75 3.05 (7H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 7.13 (1H, brs), 7.33 (1H, brs).

ESI-MS: m/z=323 (M+H)+.

(Ejemplo de Referencia 66) Síntesis de clorhidrato de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)propanoico:

Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 1,02 ml, 1,02 mmol) a una solución de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol) en agua (1,0 ml) a 0° C, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0418 g, 0,116 mmol, 36%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo de Referencia 66") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.98-3.34 (7H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.43-4.58 (3H, m), 7.34 (1H, brs), 7.43 (1H, brs).

ESI-MS: como ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoico: m/z= 323 (M+H)+.

(Ejemplo 67) Síntesis de 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:

[Fórmula 120]

Se añadieron diisopropiletilamina (0,0810 g, 0,620 mmol), HBTU (0,189 g, 0,500 mmol) y (S)-3-dimetilaminopiperidina (0,0530 g, 0,420 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,100 g, 0,420 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo (0,120 g, 0,340 mmol, 82%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 67") como un aceite amarillo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.50 (2H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.07 2.23 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.43-2.60 (1H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 2.81-3.03 (5H, m), 3.83-4.06 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.47-4.68 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).

ESI-MS: m/z=351 (M+H)+

- - - - - - - - - x - - z - -il)propanoico:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,351 ml, 0,351 mmol) a una solución de 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1)-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,062 g, 0,175 mmol) en agua (5,0 ml) a 0° C. El líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A esto se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,526 ml, 0,526 mmol) y luego la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. De nuevo, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y luego el filtrado se concentró y se desecó. El residuo se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0430 g, 0,120 mmol, 68%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 68") como un sólido blanco.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.02-1.87 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-2.95 (7H, m), 3.05-3.30 (7H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.26 (2H, s).

ESI-MS: como ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico: 323 (M+H)+.

(Ejemplo 69) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:

Se añadieron diisopropiletilamina (0,0870 ml, 0,499 mmol), HBTU (0,152 g, 0,400 mmol) y (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0420 ml, 0,333 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0800 g, 0,333 mmol) en diclorometano (1,6 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,103 g, 0,306 mmol, 92%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 69") como un aceite marrón rojizo.

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.23-1.27 (3H, m), 1.67-1.91 (1H, m), 2.06-2.26 (7H, m), 2.58-3.36 (9H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 4.12-4.28 (4H, m), 6.85-6.93 (2H, m).

ESI-MS: m/z=337 (M+H)+.

(Ejemplo 70) Síntesis de clorhidrato de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:

Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,446 ml, 0,446 mmol) a (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo (0,100 g, 0,297 mmol) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,446 ml, 0,446 mmol) al líquido de la reacción a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y luego el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó de nuevo con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y luego el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,358 ml, 0,358 mmol) al residuo obtenido a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de la reacción se concentró a presión reducida y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propano (0,0900 g, 0,259 mmol, 87%) (referido en lo sucesivo como "compuesto del Ejemplo 70") como un sólido marrón.

1H-NMR (400 MHz, D²O) 5: 1.95-2.21 (1H, m), 2.35-2.49 (1H, m), 2.64-2.94 (10H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.29-4.08 (5H, m), 4.30-4.33 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, s).

(Ejemplo 71) Efecto sobre el modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón:

Usando un modelo de ligadura parcial del nervio ciático (modelo Seltzer) en ratones mediante el cual puede evaluarse el dolor neuropático, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Como el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se usó para la evaluación el compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 15, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66 y el Ejemplo 68 o 70. Como profármaco del derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se usó para la evaluación el compuesto del Ejemplo de Referencia 38. El compuesto del Ejemplo de Referencia 38 es un clorhidrato de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo del compuesto del Ejemplo de Referencia 39 con un grupo etilo.

1. Método experimental

El modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón se preparó de acuerdo con el método de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998).

Se anestesiaron ratones S1c: ICR (5 semanas de edad, macho; de Japan SLC, Inc.) o ratones Crl: CD1 (ICR) (5 semanas de edad, macho; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) con pentobarbital de sodio (70 mg/kg, administración intraperitoneal). Se expuso el nervio ciático en la región femoral de la pata trasera derecha de cada ratón y se ligó por triplicado firmemente con sutura de seda de 8-0 (de NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) bajo un microscopio estereoscópico de tal manera que solo la mitad del grosor del nervio quedó atrapado en la ligadura. Un grupo de ratones tratados de este modo se designó como un grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo de ratones cuyo nervio ciático fue expuesto y no ligado se designó como un grupo de cirugía simulada.

La evaluación del dolor neuropático (en lo sucesivo referida como ensayo de von Frey) se realizó de la siguiente manera. Los ratones se acondicionaron durante por lo menos dos horas en una jaula acrílica para la medición (de NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD.) colocada en una red de alambre. Posteriormente, usando un filamento (de North Coast Medical o neuroscience) que ejercía una presión de 0,16 g, los ratones se sometieron a un estímulo táctil mecánico aplicando el filamento a la superficie plantar de la pata trasera derecha 3 veces, cada vez durante 3 segundos, con un intervalo de 3 segundos La respuesta de retirada observada durante cada estímulo táctil mecánico se puntuó (0, sin respuesta; 1, mostró una respuesta de retirada lenta y/o leve en respuesta a la estimulación; 2, mostró una respuesta de retirada rápida sin estremecimiento (sacudiendo las patas rápida y continuamente) ni lamidos (lamiéndose las patas) en respuesta a la estimulación; 3, mostró una respuesta de retirada rápida con estremecimiento y/o lamidos), y la suma de las puntuaciones obtenidas en los ensayos por triplicado (en lo sucesivo la puntuación total) se usó como un índice de dolor.

(1) Administración oral

El día 7 después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió en agua destilada el compuesto del Ejemplo de Referencia 8 (el compuesto del Ejemplo de Referencia 8: 10 mg/kg) o pregabalina (10 mg/kg; Bosche Scientific) que sirve como control positivo y luego se administró por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto del Ejemplo de Referencia 8 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 8". Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada agua destilada".

El día 8 después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 (el compuesto del Ejemplo de Referencia 38: 0,1 a 10 mg/kg) o pregabalina (10 mg/kg; de KEMPROTEC) que sirvió como control positivo en agua destilada y luego se administró por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del Ejemplo de Referencia 38". Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada agua destilada".

El ensayo de von Frey se llevó a cabo antes de la administración oral de un compuesto de prueba (valor previo), una hora, dos horas y 3 horas después de la administración oral de un compuesto de prueba.

(2) Administración intravenosa

El día 7 después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió en solución salina fisiológica un compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70 (cada uno de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 y 4: 0,1 a 10 mg/kg, el compuesto del Ejemplo de Referencia 13: 0,01 a 1 mg/kg, cada uno de los compuestos del Ejemplo de Referencia 18 y 22: 0,1 y 1 mg/kg, cada uno de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 25, 27, 29, Ejemplos 31,33, de Referencia 66, Ejemplo 68 y 70: 0,1 mg/kg) o pregabalina que sirve como control positivo (1 mg/kg; de Bosche Scientific o 3 mg/kg; de KEMPROTEC) y luego se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático a través de la vena de la cola. Un grupo en el que se administró el compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70 a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático, se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 2", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 4", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 13", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 18", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 22", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 25", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 27", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 29", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo 31", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo 33", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 66", un grupo de " ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo 68", o un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo 70", respectivamente. Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada solución salina fisiológica".

El ensayo de von Frey para el compuesto del Ejemplo de Referencia 2 o 4 se llevó a cabo antes de la administración intravenosa de un compuesto de prueba (valor previo), 30 minutos y 60 minutos después de la administración intravenosa de un compuesto de prueba. El ensayo de von Frey para el compuesto del Ejemplo de Referencia 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70, se llevó a cabo antes de la administración intravenosa de un compuesto de prueba (valor previo), 30 minutos y 2 horas después de la administración intravenosa de un compuesto de prueba.

(3) Administración intraventricular

El día 7 después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió el compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 (10 pg/sitio) en solución salina fisiológica y luego se administró por vía intraventricular a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 2", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 4", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 6", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 10", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 12", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 13" o un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 15", respectivamente. Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intraventricular a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intraventricular a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada solución salina fisiológica".

El ensayo de von Frey se llevó a cabo antes de la administración intraventricular de un compuesto de prueba (valor previo), 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos después de la administración intraventricular de un compuesto de prueba.

2. Resultados

(1) Administración oral

Los resultados se muestran en la Figura 1 y la Figura 11. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 5 en la Figura 1, n = 4 a 5 en la Figura 11) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (h) después de la administración de un compuesto de prueba. La eficacia se evaluó estadísticamente mediante una prueba t desemparejada de dos muestras o una prueba de Welch (Figura 1) o una prueba t desemparejada de múltiples muestras (corregida por Dunnett) (Figura 11) usando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" ("ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" en la figura) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada".

De acuerdo con los resultados del ensayo de von Frey, la administración oral del compuesto del Ejemplo de Referencia 8 o 38 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 8" o "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 38" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa similar al control positivo, pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en las figuras).

(2) Administración intravenosa

Los resultados se muestran en la Figura 2, Figura 3 y Figuras 12 a 22. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 5 a 6 en la Figura 2 y Figura 3, n = 4 a 7 en las Figuras 12 a 22) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (min o h) después de la administración de un compuesto de prueba. La eficacia en el grupo que recibió pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en la figura) se evaluó estadísticamente mediante una prueba t desemparejada de dos muestras o prueba de Welch usando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en la figura) de cada tiempo de medición como control. La eficacia en el grupo que recibió el compuesto de los Ejemplos de Referencia 2 o 4 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 2" o "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 4" en las figuras) se evaluó estadísticamente mediante la prueba de Williams o la prueba de Shirley-Williams usando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. El grupo que recibió el compuesto del Ejemplo de Referencia 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70" en las figuras) se evaluó estadísticamente mediante la prueba de Shirley-Williams o la prueba de Welch usando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" (prueba t desemparejada de dos grupos o prueba de Welch). En las figuras, la marca "#" indica que el valor es estadísticamente significativo en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" (prueba de Williams o prueba de Shirley-Williams (p <0,025) o prueba de Welch (p <0,05)).

De acuerdo con el ensayo de von Frey, la administración intravenosa del compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, Ejemplo 31, 33, de Referencia 66, Ejemplo 68 o 70" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa similar al control positivo, pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en la figura).

(3) Administración intraventricular

Los resultados se muestran en las Figuras 4 a 10. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 4 a 5 en las Figuras 4 a 10) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (min) después de la administración de un compuesto de prueba. La eficacia se evaluó estadísticamente mediante una prueba t desemparejada de dos muestras o una prueba de Welch usando el grupo "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica".

De acuerdo con los resultados de la prueba de von Frey, la administración oral del compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa.

A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor neuropático.

(Ejemplo de Referencia 72) Efecto sobre el modelo de síndrome de fibromialgia en ratas:

Usando un modelo de síndrome de fibromialgia en ratas mediante el cual puede evaluarse el síndrome de fibromialgia, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Como el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se usó el compuesto del Ejemplo de Referencia 13 para la evaluación. Como profármaco de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se usó el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 para la evaluación. El compuesto del Ejemplo de Referencia 38 es un clorhidrato de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo del compuesto del Ejemplo de Referencia 39 con un grupo etilo.

1. Método experimental

Para preparar un modelo de rata de síndrome de fibromialgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, págs. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009), que se usa generalmente ampliamente en la investigación básica para el síndrome de fibromialgia, se inyectó solución salina ácida (100 pl) ajustada a pH 4,0 por vía intramuscular en el músculo gastrocnemio de la pata trasera derecha de la rata Crl: CD(SD) (6 a 7 semanas de edad, macho; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) bajo anestesia de inhalación continua con isoflurano, dos veces (una vez cada día del día 1 y el día 6, en donde el día 1 fue la fecha en que se administró inicialmente la solución salina ácida). Las ratas preparadas de este modo se criaron en una sala de cría controlada a una temperatura interior de 21 a 25° C y una humedad interior del 40 al 70% en condiciones de ingesta voluntaria de alimentos y agua. De la misma manera, se criaron ratas a las que se les inyectó solución salina fisiológica en lugar de solución salina ácida por vía intramuscular. Las ratas criadas de este modo y no afectadas por el síndrome de fibromialgia (grupo de "solución salina fisiológica-vehículo " en la Figura 23 y la Figura 24) también se usaron en el experimento.

El día 7 después de la administración inicial de la solución salina ácida, se midió la alodinia en cada rata. Las ratas, que mostraron un umbral de respuesta del 50% (valor medio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de 2 g o más a 6 g o menos, se seleccionaron como ratas de modelo del síndrome de fibromialgia con el inicio del síndrome de fibromialgia y se sometieron al siguiente experimento de administración. Tener en cuenta que la medición de la alodinia se realizó mediante el uso de un filamento de von Frey (de North Coast Medical) de acuerdo con el método descrito en una bibliografía conocida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol.53, p. 55-63, 1994).

Las ratas del modelo de síndrome de fibromialgia obtenidas de este modo se dividieron en grupos de tal manera que el umbral de respuesta del 50% (valor medio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de los grupos individuales fuese igual, y se administró un compuesto de prueba a las ratas del modelo del síndrome de fibromialgia el día 7 después de la administración inicial de solución salina ácida.

El compuesto del Ejemplo de Referencia 13 (3 y 10 mg/kg) se disolvió en solución salina fisiológica y luego se administró (administración intravenosa) a ratas del modelo de síndrome de fibromialgia a través de la vena de la cola ("solución salina ácida - compuesto del Ejemplo de Referencia 13" en la Figura 23). La pregabalina, que servía como control positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC), se disolvió en solución salina fisiológica y luego se administró por vía intravenosa ("solución salina ácida - pregabalina" en la Figura 23). Como control, se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a ratas del modelo de síndrome de fibromialgia ("solución salina ácida-vehículo" en la Figura 23). Además, la solución salina fisiológica se administró por vía intravenosa a ratas no afectadas por el síndrome de fibromialgia ("solución salina fisiológica-vehículo" en la Figura 23). En treinta minutos después de la administración intravenosa, se midió la alodinia en ratas individuales para evaluar una acción analgésica.

El compuesto del Ejemplo de Referencia 38 (10 mg/kg) se disolvió en agua destilada y luego se administró por vía oral a ratas del modelo de síndrome de fibromialgia ("solución salina ácida - compuesto del Ejemplo de Referencia 38" en la Figura 24). La pregabalina, que servía como control positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC) se disolvió en agua destilada y luego se administró por vía oral ("solución salina ácida - pregabalina" en la Figura 24). Como control, se administró agua destilada por vía oral a ratas del modelo de síndrome de fibromialgia ("solución salina ácida - vehículo" en la Figura 24). Además, se administró agua destilada por vía oral a ratas no afectadas por el síndrome de fibromialgia ("solución salina fisiológica - vehículo" en la Figura 24). En una hora y tres horas después de la administración oral, se midió la alodinia en ratas individuales para evaluar una acción analgésica. En este momento, se definió el valor umbral de respuesta del 50% en la medición de alodinia antes de la administración oral del compuesto de prueba el día 7 después de la administración inicial de la solución salina ácida como el valor previo.

2. Resultados

Los resultados se muestran en la Figura 23 y la Figura 24. En las figuras, el eje vertical representa el umbral de respuesta del 50% (valor medio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) (g) (valor medio ± error estándar, n = 5 a 6). El valor numérico más elevado indica que la alodinia mejora en las ratas del modelo de síndrome de fibromialgia.

La Figura 23 muestra los resultados de 30 minutos después de la administración intravenosa del compuesto del Ejemplo de Referencia 13. En la figura, la marca "$" indica que el valor es estadísticamente significativo ($: p <0,05) como resultado de la prueba t desemparejada de dos muestras usando el grupo "solución salina fisiológicavehículo" ("solución salina fisiológica-vehículo" en la figura) como control. En la figura, la marca "#" indica que el valor es estadísticamente significativo (#: p <0,025) como los resultados de la prueba de Shirley-Williams usando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) como control. En la figura, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (*: p <0,05) como resultado de la prueba de Welch usando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) como control.

La Figura 24 muestra los resultados de la administración oral del compuesto del Ejemplo de Referencia 38. En la figura, el eje horizontal representa el tiempo antes de la administración oral del compuesto del Ejemplo de Referencia 38 (valor previo) y el tiempo (h) desde la administración oral. En la figura, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (*: p <0,05) como resultado de la prueba t desemparejada de múltiples grupos (corregida por Dunnett) usando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) de cada tiempo de medición como control.

En el grupo al que se administró el compuesto del Ejemplo de Referencia 13 por vía intravenosa ("solución salina ácida - compuesto del Ejemplo de Referencia 13" en la Figura 23), y el grupo al que se administró el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 por vía oral ("solución salina ácida-compuesto del Ejemplo de Referencia 38" en la Figura 24), la alodinia observada en las ratas del modelo de síndrome de fibromialgia mejoró de manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo "solución salina ácida-vehículo", de manera similar a un control positivo, es decir, el grupo al que se administró pregabalina por vía intravenosa u oral ("solución salina ácidapregabalina" en la Figura 23 y la Figura 24).

A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es eficaz para el síndrome de fibromialgia.

(Ejemplo de Referencia 73) Farmacocinéticas de profármaco de derivado de amina cíclica (I) o sal farmacológicamente aceptable del mismo en ratas:

Se administró por vía oral una sal farmacológicamente aceptable de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo de un derivado de amina cíclica (I), es decir, el compuesto del Ejemplo de Referencia 38, a ratas y el plasma se analizó mediante análisis LC/MS/MS. Como resultado, se confirmó que el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 se convierte in vivo en ratas en un derivado de amina cíclica (I), es decir, el compuesto del Ejemplo de Referencia 39.

Aplicabilidad industrial

El derivado de amina cíclica de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo pueden usarse como medicamentos para los síntomas de dolor ya que puede mostrar una acción analgésica contra el dolor, en particular, el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en donde A representa un grupo representado por una fórmula general (IIb).

en donde

R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y n representa 1 o 2, en el que cuando R3 y R4 representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

2. El derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o grupo etilo.

3. El derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde

R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilcarbonilo o un grupo

átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo metilcarbonilamino.

4. Un profármaco del derivado de amina cíclica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el profármaco es el derivado de amina cíclica que tiene un grupo carboxilo que está esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con secbutilo, esterificado con terc-butilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-pentilo, esterificado con isopentilo, esterificado con ciclopentilo, esterificado con n-hexilo, esterificado con isohexilo, esterificado con ciclohexilo, esterificado con n-heptilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con acetiloximetilo, esterificado con 1 -acetiloxietilo, esterificado con propioniloximetilo, esterificado con 1 -propioniloxietilo, esterificado con valeriloximetilo, esterificado con 1 -valeriloxietilo, esterificado con isobutiriloximetilo, esterificado con 1 -isobutililoxietilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 1-pivaloiloxietilo, esterificado con etoxicarboniloximetilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)etilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)isobutilo, esterificado con ciclohexiloxicarbonilmetilo, esterificado con 1-((ciclohexil)carbonil)oxietilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo.

5. El profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

6. El derivado de amina cíclica, el profármaco del derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso como un medicamento.

7. El derivado de amina cíclica, el profármaco del derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del dolor.

8. El derivado de amina cíclica, el profármaco del derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático.

9. El derivado de amina cíclica, el profármaco del derivado de amina cíclica o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del síndrome de fibromialgia.