ES2829286T3 - Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo - Google Patents

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Naoki Izumimoto
Katsuhiko Iseki
Shunsuke Iwano
Shuji Udagawa
Tomoya Miyoshi
Yuji Osada
Tetsuro Koreeda
Masanori Murakami
Motohiro Shiraki
Kei Takahashi
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Abstract

Derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que A representa un grupo representado por una fórmula general (IIa) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en el que, cuando R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo
Sector técnico
La presente invención se refiere a un derivado de amina cíclica y a la utilización farmacéutica del mismo.
Estado de la técnica anterior
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial. El dolor se clasifica, según la causa, en dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor psicógeno. Como dolor provocado por una causa desconocida, se conoce el síndrome de la fibromialgia.
El dolor neuropático es dolor patológico provocado por disfunción del sistema nervioso periférico o central, más específicamente, dolor provocado por, por ejemplo, daño directo y opresión del tejido nervioso, a pesar de que no hay estímulo nociceptivo a un nociceptor. Como agente terapéutico para el dolor neuropático, se utiliza un anticonvulsivo, un antidepresivo, un fármaco ansiolítico o un fármaco antiepiléptico, tal como la gabapentina o la pregabalina.
El síndrome de la fibromialgia es un trastorno en el que el dolor sistémico es el síntoma principal y los síntomas neuropsiquiátricos y neurovegetativos son los síntomas secundarios. Como agentes terapéuticos para el síndrome de la fibromialgia, se utilizan principalmente pregabalina, que ha sido aprobada en los Estados Unidos y Japón, duloxetina y milnacipran, que han sido aprobados en los Estados Unidos. Además, se utilizan fármacos que no están aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de la fibromialgia, es decir, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un compuesto opioide, un antidepresivo, un anticonvulsivo y un fármaco antiepiléptico. Sin embargo, se dice generalmente que los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los compuestos opioides tienen un bajo efecto terapéutico (bibliografía no de patente 1).
Además de estos, la bibliografía de patentes 1 da a conocer que las piperidinas sustituidas tienen una actividad cardiotónica; la bibliografía de patentes 2 da a conocer que los derivados de imidazol tienen un efecto inhibidor de FXa; y la bibliografía de patentes 3 sugiere que las piperidinas sustituidas tienen una potencial eficacia farmacológica contra el sobrepeso o la obesidad.
La bibliografía de patentes 4 da a conocer compuestos de piperidina sustituidos en la posición 4 útiles como antagonistas de cGRP.
La bibliografía de patentes 5 da a conocer compuestos de pirrolidinanilina, tal como los que se muestran en la reivindicación 1 de ese documento, útiles como moduladores del receptor de progesterona.
La bibliografía de patentes 6 da a conocer derivados de amina cíclica que tienen una actividad potente sobre el dolor.
Lista de citas
Bibliografías de patentes
Bibliografía de patentes 1: Patente FR 2567885
Bibliografía de patentes 2: Publicación de patente JP (Kokai) No. 2006-008664
Bibliografía de patentes 3: Patente WO 2003/031432
Bibliografía de patentes 4: Patente US 2003/236282 A1
Bibliografía de patentes 5: Patente WO 2008/077089 A1
Bibliografía de patentes 6: Patente WO 2013/147160 A1
Bibliografía no de patente
Bibliografía no de patente 1: Recla, Journal of Pain Research, vol. 3, págs. 89-103, 2010.
Características de la invención
Problema técnico
Sin embargo, la terapia con un agente terapéutico convencional para el dolor neuropático está asociada muy frecuentemente con reacciones adversas del sistema nervioso central al fármaco, tales como mareos, náuseas o vómitos. Debido a esto, es difícil administrar un agente terapéutico convencional a largo plazo. En este contexto, se ha deseado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico para el dolor neuropático.
Incluso la pregabalina, la duloxetina y el milnacipran, que han sido aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de la fibromialgia, no proporcionan un efecto terapéutico clínicamente satisfactorio contra el síndrome de la fibromialgia y su eficacia farmacológica varía significativamente entre los pacientes. En este contexto, se ha deseado desarrollar un nuevo agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia que ejerza un efecto terapéutico suficiente.
Obsérvese que, la bibliografía de patentes 1 sugiere que las piperidinas sustituidas descritas en ese documento tienen una eficacia frente a la migraña; sin embargo, la bibliografía no da a conocer el compuesto cuya acción analgésica fue dilucidada por la presente solicitud ni sugiere la relevancia de la acción analgésica para una estructura química. La bibliografía de patentes 2 que describe derivados de imidazol y la bibliografía de patentes 3 que describe piperidinas sustituidas no dan a conocer ni sugieren la potencialidad de acción analgésica que tienen estos compuestos.
En estas circunstancias, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un compuesto que tenga una fuerte acción analgésica para el dolor, en particular, el dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención realizaron estudios intensivos con el fin de resolver los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, descubrieron un derivado de amina cíclica que tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, el dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia.
Más específicamente, la presente invención da a conocer un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
en la que A representa un grupo representado por una fórmula general (IIa)
[Fórmula 2]
Figure imgf000003_0002
R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en el que, cuando R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo;
En el derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, es preferente que A sea la fórmula general (IIa) en la que, más preferentemente, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y es preferente además que R2 sea un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo metilcarbonilamino.
Más específicamente, por ejemplo, es preferente un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (Ia) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Es particularmente preferente que R2 sea un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R4 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo metilcarbonilamino, en el que cuando R3 y R4 son ambos grupos metilo, R1 sea un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.
[Fórmula 3]
Figure imgf000004_0001
en la que R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en el que cuando R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo. La acción analgésica se puede mejorar con la definición que se ha mencionado anteriormente.
La presente invención da a conocer un profármaco del derivado de amina cíclica mencionado anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. El profármaco se obtiene esterificando el grupo carboxilo del derivado de amina cíclica mencionado anteriormente.
Se puede esperar una farmacocinética excelente en ratas mediante administración oral con la definición que se ha mencionado anteriormente.
La presente invención también da a conocer un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, un profármaco del derivado de amina cíclica o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo.
El medicamento es, preferentemente, un agente analgésico y, de manera particularmente preferente, un agente terapéutico para el dolor neuropático o un agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia.
Efectos ventajosos de la invención
El derivado de amina cíclica de la presente invención o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, dolor neuropático y síndrome de la fibromialgia, y se puede utilizar como agente analgésico, particularmente, un agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia, que puede reducir los efectos secundarios del sistema nervioso central y estar disponible para la administración a largo plazo.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 8 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 2 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 4 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 2 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 4 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 6 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 7] La figura 7 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 10 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 8] La figura 8 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 12 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 9] La figura 9 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 13 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 10] La figura 10 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 15 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intraventricular).
[Figura 11] La figura 11 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 38 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 12] La figura 12 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 13 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 13] La figura 13 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 18 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 14] La figura 14 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 22 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 15] La figura 15 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 25 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 16] La figura 16 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 27 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 17] La figura 17 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 29 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 18] La figura 18 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 31 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 19] La figura 19 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 33 sobre modelos de ligadura parcial de nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 20] La figura 20 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 66 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 21] La figura 21 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 68 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 22] La figura 22 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo de referencia 70 sobre modelos de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración intravenosa).
[Figura 23] La figura 23 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 13 sobre modelos de síndrome de la fibromialgia de rata (administración intravenosa).
[Figura 24] La figura 24 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 38 sobre modelos de síndrome de la fibromialgia de rata (administración oral).
Descripción de las realizaciones
Los siguientes términos utilizados en la presente memoria descriptiva se definen, a menos que se especifique lo contrario, tal como sigue.
Se caracteriza por que el derivado de amina cíclica de la presente invención está representado por la siguiente fórmula general (I).
[Fórmula 6]
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en la que A representa un grupo representado por una fórmula general (IIa)
[Fórmula 7]
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R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en el que, cuando R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.
En el derivado de amina cíclica, es preferente que R3 sea un átomo de hidrógeno un grupo metilo o un grupo etilo; y es más preferente que R2 sea un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R3 sea un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 sea un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo metilcarbonilaminometilo.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden mencionar un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo nbutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o un grupo ciclohexilo.
El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que cada uno de los átomos de hidrógeno se sustituye de forma independiente y opcional con el átomo de halógeno mencionado anteriormente o un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, y es, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o un grupo ciclohexilo, o un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 3-aminopropilo, un grupo 1-carboximetilo o un grupo 2-carboxietilo.
El "grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo obtenido uniendo un grupo hidrocarbonado saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono a un grupo carbonilo. Por ejemplo, se pueden mencionar un grupo acetilo, un grupo n-propionilo, un grupo n-butirilo o un grupo isobutirilo. El "grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo obtenido uniendo el grupo alquilcarbonilo mencionado anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono a un grupo amino. Por ejemplo, se pueden mencionar un grupo metilcarbonilamino, un grupo etilcarbonilamino, un grupo n-propilcarbonilamino o un grupo isopropilcarbonilamino.
El "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene 2 a 6 átomos de carbono" se refiere al grupo alquilo mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con el grupo alquilcarbonilamino mencionado anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un n-grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o ciclohexilo o un grupo 2-(metilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(etilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(n-propilcarbonilamino)etilo, un grupo 2-(isopropilcarbonilamino)etilo, un grupo 3-(metilcarbonilamino)propilo o un grupo 4-(metilcarbonilamino)butilo. Los ejemplos específicos de un compuesto preferente como un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior (denominado en lo sucesivo derivado de amina cíclica (I)) se mostrarán en la tabla 1-1 a la tabla 1 -3; sin embargo, la presente invención no queda limitada por los mismos.
[Tabla 1-1]
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[Tabla 1-31
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Téngase en cuenta que, cuando un carbono asimétrico está presente en un derivado de amina cíclica (I), se incluyen todos los enantiómeros y mezclas de estos. Cuando un estereoisómero está presente, se incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de estos.
Un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo también se incluye en la presente invención. El profármaco de un derivado de amina cíclica (I) se refiere a un compuesto, que se convierte enzimática o químicamente en el derivado de amina cíclica (I) in vivo. La forma activa de un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) es el derivado de amina cíclica (I); sin embargo, un profármaco del derivado de amina cíclica (I) en sí mismo puede tener actividad.
El profármaco de un derivado de amina cíclica (I) es un compuesto obtenido mediante esterificación de un grupo carboxilo. Estos compuestos se pueden sintetizar a partir de un derivado de amina cíclica (I), según un procedimiento conocido.
Se pueden mencionar compuestos que son un derivado de amina cíclica (I) que tiene un grupo carboxilo que está esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con sec-butilo, esterificado con tercbutilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-pentilo, esterificado con isopentilo, esterificado con ciclopentilo, esterificado con n-hexilo, esterificado con isohexilo, esterificado con ciclohexilo, esterificado con nheptilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con acetiloximetilo, esterificado con 1 -acetiloxietilo, esterificado con propioniloximetilo, esterificado con 1 -propioniloxietilo, esterificado con valeriloximetilo, esterificado con 1 -valeriloxietilo, esterificado con isobutiriloximetilo, esterificado con 1 -isobutililoxietilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 1 -pivaloiloxietilo, esterificado con etoxicarboniloximetilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)etilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)isobutilo, esterificado con ciclohexiloxicarbonilmetilo, esterificado con 1-((ciclohexil)carbonil)oxietilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo; sin embargo, es preferente un compuesto esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con sec-butilo, esterificado con terc-butilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo.
Los ejemplos específicos de compuestos preferentes como profármaco de un derivado de amina cíclica (I) se mostrarán en la tabla 2-1 y la tabla 2-2; sin embargo, la presente invención no queda limitada por los mismos.
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[Tabla 2-2]
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Un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) puede convertirse en el derivado de amina cíclica (I) en las condiciones fisiológicas descritas en la bibliografía conocida ("Development of pharmaceutical producís", Hirokawa-Shoten Ltd., vol 7, págs. 163 a 198, 1990, y Prog. Med. 5, págs. 2157 a 2161, 1985).
Un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo puede marcarse con un radioisótopo. Entre los ejemplos del radioisótopo para utilizar en el marcado se incluyen 3H, 14C y/o 125I.
Se puede deuterar un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo.
Como la sal farmacológicamente aceptable de un derivado de amina cíclica (I), por ejemplo, una sal inorgánica, tal como un clorhidrato, un sulfato, un fosfato o un bromhidrato; o una sal orgánica, tal como un oxalato, un malonato, un citrato, un fumarato, un lactato, un malato, un succinato, un tartrato, un acetato, un trifluoroacetato, un maleato, un gluconato, un benzoato, un salicilato, un xinafoato, un pamoato, un ascorbato, un adipato, un metanosulfonato, un p-toluenosulfonato o un cinamato. Estas sales pueden estar presentes en forma de un hidrato, un solvato o un polimorfo cristalino.
Se puede sintetizar un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo mediante los procedimientos de producción que se describirán a continuación. Téngase en cuenta que, los derivados de amina cíclica (I) o los profármacos de los mismos obtenidos mediante los siguientes procedimientos de producción pueden aislarse/purificarse por medios conocidos, tales como extracción con disolvente, recristalización y/o cromatografía y convertirse en sales deseadas mediante procedimientos conocidos o procedimientos similares a los mismos. Cuando se obtiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo en forma de sal, se puede convertir en un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo u otra sal deseada mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar al mismo.
En las reacciones individuales de los procedimientos de producción que se describirán a continuación, cuando un compuesto de partida tiene un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, se puede introducir un grupo protector en estos grupos. Se puede obtener un compuesto deseado eliminando el grupo protector si es necesario después de la reacción.
En las reacciones individuales de los procedimientos de producción que se describirán a continuación, cuando un compuesto de partida tiene un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, se puede obtener un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) sin eliminar el grupo protector introducido en estos grupos.
Como el grupo protector de un grupo hidroxilo, se puede mencionar, por ejemplo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo) o un grupo sililo sustituido (por ejemplo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo o grupo terc-butildimetilsililo).
Como el grupo protector de un grupo amino, se puede mencionar, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo acetilo), un grupo benzoilo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo o grupo benciloxicarbonilo), un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo) o un grupo ftaloilo.
Como el grupo protector de un grupo carboxilo, se puede mencionar, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo o grupo terc-butilo) o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo).
La eliminación de un grupo protector, que varía según el tipo de grupo protector, se puede realizar según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
1. El compuesto (la) se puede sintetizar según el procedimiento de producción que se describirá a continuación. 1-1. Procedimiento de producción para el compuesto (la-a):
[Fórmula 8]
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en el que M representa un átomo de hidrógeno o un metal alcalino, tal como litio o sodio, R4a representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los otros símbolos de referencia son los mismos que los definidos anteriormente.
Un compuesto (la-a), que es un derivado de amina cíclica (I) en el que A representa un grupo representado por la fórmula general (lla), y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de condensación de un compuesto (lla-a) y un compuesto (lll) utilizando un agente de condensación en presencia o ausencia de una base.
En la reacción de condensación, se puede utilizar un compuesto (lla-a) y una sal del mismo. Como la sal de la presente memoria se puede mencionar, por ejemplo, la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable, tal como se ha mencionado anteriormente.
Como el compuesto (lla-a) y el compuesto (lll) a utilizar en la reacción de condensación, se pueden utilizar directamente los compuestos disponibles en el mercado; sin embargo, estos se pueden sintetizar, por ejemplo, según los procedimientos de producción que se describirán a continuación.
Como la base a utilizar en la reacción de condensación se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática tal como piridina o lutidina o una amina terciaria, tal como trietilamina, triisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DlEA).
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (lla-a) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5,0 moles.
Como el agente de condensación a utilizar en la reacción de condensación se puede mencionar, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), ciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de la misma, 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDl), cianuro de dietilfosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOp), difenilfosforilazida (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo. Estos agentes de condensación se pueden utilizar solos o en combinación con un aditivo, tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
La cantidad de agente de condensación a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IIa-a) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5,0 moles.
La cantidad del compuesto (III) a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 3 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IIa-a) y, de manera más preferente, de 0,8 a 1,5 moles.
La reacción de condensación se lleva a cabo, generalmente, en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar un disolvente mezcla de estos. Cuando se selecciona una amina aromática, tal como la piridina como disolvente, una reacción de condensación se puede realizar en ausencia de una base.
En la reacción de condensación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, de manera más preferente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de condensación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
1-2. Procedimiento de producción para el compuesto (Ia-b), (Ia-c) y (Ia-d):
[Fórmula 9]
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en el que PG representa un grupo protector, R4b representa un átomo de hidrógeno, R4c representa un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los otros símbolos de referencia son los mismos que los definidos anteriormente.
(Etapa 1)
Se puede obtener un compuesto (Ia-b), por ejemplo, mediante la reacción de condensación de un compuesto (IIa-b) y un compuesto (III) con un agente de condensación en presencia o ausencia de una base.
En la reacción de condensación, se puede utilizar el compuesto (IIa-b) y una sal del mismo. Como la sal de la presente memoria, por ejemplo, se puede mencionar la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable, tal como se ha mencionado anteriormente.
Como el compuesto (IIa-b) y el compuesto (III) a utilizar en la reacción de condensación, se pueden utilizar directamente los compuestos disponibles en el mercado; sin embargo, estos se pueden sintetizar, por ejemplo, según los procedimientos de producción que se describirán a continuación.
Como la base a utilizar en la reacción de condensación se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina o lutidina, o una amina terciaria, tal como trietilamina, triisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DIEA).
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IIa-b) y, más preferentemente, de 0,8 a 5,0 moles.
Como el agente de condensación a utilizar en la reacción de condensación se puede mencionar, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), ciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de la misma, 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo. Estos agentes de condensación se pueden utilizar solos o en combinación con un aditivo, tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
La cantidad del agente de condensación a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IIa-b) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5,0 moles.
La cantidad del compuesto (III) a utilizar en la reacción de condensación es, preferentemente, de 0,5 a 3 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IIa-b) y, de manera más preferente, de 0,8 a 1,5 moles.
La reacción de condensación se lleva a cabo, generalmente, en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar un disolvente mezcla de estos. Cuando se selecciona una amina aromática, tal como la piridina como disolvente, una reacción de condensación se puede realizar en ausencia de una base.
En la reacción de condensación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, de manera más preferente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de condensación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 2)
Un compuesto (Ia-c), que es un derivado de amina cíclica (I) en el que A representa un grupo representado por la fórmula general (IIa) y R4 es un átomo de hidrógeno, se puede obtener mediante desprotección de un compuesto (Ia-b).
La eliminación de un grupo protector, que varía según el tipo de grupo protector, se puede realizar según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
(Etapa 3)
Un compuesto (Ia-d), que es un derivado de amina cíclica (I) en el que A representa un grupo representado por la fórmula general (IIa) y R4 es un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (Ia-c) y un agente acilante, tal como un haluro carboxílico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un anhídrido de ácido, en presencia de una base.
En la reacción de acilación, se puede utilizar un compuesto (Ia-c) y una sal del mismo. Como la sal de la presente memoria, por ejemplo, se puede mencionar la misma sal que una sal farmacológicamente aceptable, tal como se ha mencionado anteriormente.
Como la base a utilizar en la reacción de acilación, por ejemplo, se puede mencionar piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o N,N-dimetilaminopiridina.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de acilación es, preferentemente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (Ia-c) y, más preferentemente, de 0,8 a 5,0 moles.
La reacción de acilación se lleva a cabo, generalmente, en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar un disolvente mezcla de estos. Cuando se selecciona una amina aromática, tal como la piridina como disolvente, una reacción de acilación se puede realizar en ausencia de una base.
1-3. Etapas de formación de sal de los compuestos (la-a), (la-b), (la-c) y (la-d):
Se pueden obtener sales farmacológicamente aceptables de un compuesto (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) y (Ia-d) mediante una reacción de formación de sal realizada mezclando, por ejemplo, el compuesto (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) y (Ia-d) y un ácido. Como el ácido a utilizar para la reacción de formación de la sal se puede mencionar, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico; y un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- hidroxi-2-naftoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido cinámico.
Una reacción de formación de la sal se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o isopropanol, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o etilenglicol dimetiléter, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo, una cetona, tal como acetona o 2-butanona, un éster, tal como acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de n-butilo, o agua. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
2. Se puede sintetizar un compuesto (IIa) según el procedimiento de producción que se describirá a continuación. 2- 1. Procedimiento de producción para el compuesto (IIa-a):
[Fórmula 10]
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en el que los símbolos de referencia individuales son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 4)
Se puede obtener un compuesto (VIA) mediante la reacción de aminación reductiva entre un compuesto (IVA) y un compuesto (VA).
Como el compuesto (VA) a utilizar en la reacción de aminación reductiva, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La reacción de aminación reductiva se puede llevar a cabo según un procedimiento conocido (por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, págs. 770-779, 2003) o un procedimiento similar al mismo.
(Etapa 5)
Se puede obtener un compuesto (IIa-a) mediante la desprotección de un compuesto (VIA).
La eliminación de un grupo protector, que varía según el tipo de grupo protector, se puede realizar según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
2-2. Procedimiento de producción para el compuesto (Ila-b):
[Fórmula 11]
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en el que los símbolos de referencia individuales son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 6)
Se puede obtener un compuesto (VIIIA) mediante la reacción de aminación reductiva entre un compuesto (IVA) y un compuesto (VIIA).
Como el compuesto (VIIA) a utilizar en la reacción de aminación reductiva, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La reacción de aminación reductiva se puede llevar a cabo según un procedimiento conocido (por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, págs. 770-779, 2003) o un procedimiento similar al mismo.
(Etapa 7)
Se puede obtener un compuesto (IIa-b) mediante la desprotección de un compuesto (VIIIA).
La eliminación de un grupo protector, que varía según el tipo de grupo protector, se puede realizar según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
3. Procedimiento de producción para un compuesto (IIIa):
[Fórmula 12]
Figure imgf000018_0002
de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo n-butilo o un grupo bencilo, y los otros símbolos de referencia individuales son los mismos que los definidos anteriormente.
(Etapa 8)
Se puede obtener un compuesto (X) mediante desprotonación de un compuesto (IX) con una base, seguida por una reacción de alquilación con un reactivo de alquilación (LI).
Como compuesto (IX) a utilizar en la reacción de alquilación, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado.
Como la base a utilizar en la reacción de alquilación se puede mencionar, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio o un butil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IX) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
Como el reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 10,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (IX) y, más preferentemente, de 0,8 a 5,0 moles.
La reacción de alquilación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, por ejemplo, se puede mencionar un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano, o un éter, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 9)
Se puede obtener un compuesto (XI) mediante desprotonación de un compuesto (X) con una base, seguida por una reacción de formilación con un reactivo de introducción de grupo formilo.
Como la base a utilizar en la reacción de formilación se puede mencionar, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio.
La cantidad de base a utilizar en la reacción de formilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (X) y, más preferentemente, 0,8 a 2,0 moles.
Como el reactivo de introducción de grupo formilo a utilizar en la reacción de formilación se puede mencionar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Como la N,N-dimetilformamida, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de introducción de grupo formilo a utilizar en la reacción de formilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (X) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de formilación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, por ejemplo, se puede mencionar un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano, o un éter, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la desprotonación de la reacción de formilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -100 a 0 oC y, más preferentemente, de -80 hasta -20 oC. En la formilación de la reacción de formilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de formilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 10)
Se puede obtener un compuesto (XI) mediante desprotonación de un compuesto (XII) con una base, seguida por una reacción de alquilación con un reactivo de alquilación (LI).
Como el compuesto (XII) a utilizar en la reacción de alquilación, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado.
Como la base a utilizar en la reacción de alquilación se puede mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La cantidad del reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de alquilación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 11)
Se puede obtener un compuesto (XIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XI).
Como el reactivo a utilizar en la reacción de olefinación se puede mencionar, por ejemplo, un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons, tal como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a utilizar en la reacción de olefinación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XI) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 12)
Se puede obtener un compuesto (XIV) mediante la reacción de reducción de un compuesto (XIII) en presencia de un catalizador de metal transición en una atmósfera de hidrógeno.
Como catalizador de metal de transición a utilizar en la reacción de reducción se puede mencionar, por ejemplo, paladio-carbono.
La cantidad del catalizador de metal de transición a utilizar en la reacción de reducción es, preferentemente, del 0,1 a 100 % en peso con respecto a un compuesto (XIII) y, más preferentemente, del 1 al 50 % en peso.
La reacción de reducción se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano o un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de reducción, la temperatura de reacción es, preferentemente, de 0 a 80 oC y, más preferentemente, de 10 a 40 oC.
En la reacción de reducción, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 13)
Se puede obtener un compuesto (Mía), que es un compuesto (III) en el que R2 es un átomo de hidrógeno, mediante reacción de hidrólisis de un compuesto (XIV).
Como la base a utilizar en la reacción de hidrólisis se puede mencionar, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de hidrólisis es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles respecto a 1 mol de un compuesto (XIV) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de hidrólisis se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, por ejemplo, se puede mencionar un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol, o agua. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de hidrólisis, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20oC a 150oC y, más preferentemente, de 0 a 100oC.
En la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
4. Procedimiento de producción para el compuesto (111):
[Fórmula 13]
Figure imgf000021_0001
(Etapa 14)
Se puede obtener un compuesto (XVI) mediante desprotonación de un compuesto (XV) con una base, seguida por una reacción de alquilación con un reactivo de alquilación (LI).
Como el compuesto (XV) a utilizar en la reacción de alquilación, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
Como la base a utilizar en la reacción de alquilación se puede mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XV) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La cantidad del reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XV) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de alquilación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 15)
Se puede obtener un compuesto (XVI) mediante la reacción de oxidación de un compuesto (XVII).
Como el compuesto (XVII) a utilizar en la reacción de oxidación, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado; sin embargo, también se puede sintetizar mediante un procedimiento conocido por los expertos en la materia.
Como el oxidante a utilizar en la reacción de oxidación se puede mencionar, por ejemplo, trióxido de azufre-piridina, dimetilsulfóxido activado o un reactivo de Dess-Martin.
La cantidad del oxidante a utilizar en la reacción de oxidación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XVII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de oxidación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de oxidación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -78 oC a 100 oC y, más preferentemente, de -78 oC a 40 oC.
En la reacción de oxidación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 16)
Se puede obtener un compuesto (XVIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XVI).
Como el reactivo a utilizar en la reacción de olefinación se puede mencionar, por ejemplo, un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons, tal como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a utilizar en la reacción de olefinación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XVI) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 17)
Se puede obtener un compuesto (XIX) mediante la reacción de reducción de un compuesto (XVIII) en presencia de un catalizador de metal de transición en una atmósfera de hidrógeno.
Como catalizador de metal de transición a utilizar en la reacción de reducción se puede mencionar, por ejemplo, paladio-carbono.
La cantidad del catalizador de metal de transición a utilizar en la reacción de reducción es, preferentemente, del 0,1 al 100 % en peso con respecto a un compuesto (XVIII) y, más preferentemente, del 1 al 50 % en peso.
La reacción de reducción se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, por ejemplo, se puede mencionar un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano o un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de reducción, la temperatura de reacción es, preferentemente, de 0 a 80 oC y, más preferentemente, de 10 a 40 oC.
En la reacción de reducción, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 18)
Se puede obtener un compuesto (III) mediante la reacción de hidrólisis de un compuesto (XIX).
Como la base a utilizar en la reacción de hidrólisis se puede mencionar, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de hidrólisis es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XIX) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de hidrólisis se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, por ejemplo, se puede mencionar un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol o agua. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de hidrólisis, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
5. Procedimiento de producción para un compuesto (XIII):
[Fórmula 14]
Figure imgf000024_0001
(Etapa 19)
Se puede obtener un compuesto (XX) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XII).
Como el reactivo a utilizar en la reacción de olefinación se puede mencionar, por ejemplo, un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons, tal como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a utilizar en la reacción de olefinación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 20)
Se puede obtener un compuesto (XIII) mediante desprotonación de un compuesto (XX) con una base, seguida por una reacción de alquilación con un reactivo de alquilación (LI).
Como la base a utilizar en la reacción de alquilación se puede mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XX) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La cantidad del reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XX) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de alquilación se lleva a cabo generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
6. Procedimiento de producción para un compuesto (XVIII):
[Fórmula 15]
Figure imgf000025_0001
(Etapa 21)
Se puede obtener un compuesto (XXII) mediante la reacción de oxidación de un compuesto (XXI).
Como el compuesto (XXI) a utilizar en la reacción de oxidación, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado; sin embargo, este se puede sintetizar incluso mediante un procedimiento conocido por los expertos en la materia.
Como el oxidante a utilizar en la reacción de oxidación, se puede mencionar, por ejemplo, trióxido de azufre-piridina, dimetilsulfóxido activado o un reactivo de Dess-Martin.
La cantidad del oxidante a utilizar en la reacción de oxidación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XXI) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de oxidación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina, un hidrocarburo halogenado, tal como como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de oxidación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -78 oC a 100 oC y, más preferentemente, de -78 oC a 40 oC.
En la reacción de oxidación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 22)
Se puede obtener un compuesto (XXIII) mediante la reacción de olefinación de un compuesto (XXII).
Como el reactivo a utilizar en la reacción de olefinación se puede mencionar, por ejemplo, un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo o un reactivo de Horner-Emmons, tal como dietilfosfonoacetato de etilo. Como reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de Wittig o reactivo de Horner-Emmons a utilizar en la reacción de olefinación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XXII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 23)
Se puede obtener un compuesto (XVIII) mediante desprotonación de un compuesto (XXIII) con una base, seguida de una reacción de alquilación con un reactivo de alquilación (LI).
Como la base a utilizar en la reacción de alquilación se puede mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La cantidad de la base a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XXIII) y, más preferentemente, de 0,8 a 2,0 moles.
La cantidad del reactivo de alquilación (LI) a utilizar en la reacción de alquilación es, preferentemente, de 0,5 a 3,0 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (XXIII) y, más preferentemente, 0,8 a 2,0 moles.
La reacción de alquilación se realiza generalmente en un disolvente y, de manera apropiada, se selecciona un disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente se puede mencionar, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, preferentemente, de -20 oC a 150 oC y, más preferentemente, de 0 a 100 oC.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, preferentemente, de 5 minutos a 72 horas y, más preferentemente, de 30 minutos a 48 horas.
La acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, particularmente el efecto terapéutico sobre el dolor neuropático y el síndrome de la fibromialgia se puede evaluar mediante la utilización de un modelo animal apropiado. Como el modelo animal apropiado para el dolor neuropático se pueden mencionar, por ejemplo, un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón o rata (Malmberg et al., Pain, vol. 76, págs. 215-222, 1998) o un modelo de ligadura del nervio espinal de ratón o rata (Kim et al., Pain, vol. 50, págs. 355-363, 1992). Como modelo animal apropiado para el síndrome de la fibromialgia se pueden mencionar, por ejemplo, modelos de síndrome de la fibromialgia de rata (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, págs. 1146-50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, págs.
26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, págs. 3-4, 2009).
El derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, dado que tiene una excelente acción analgésica, particularmente un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia, se puede utilizar como un medicamento, preferentemente, utilizar como un agente analgésico y, de manera particularmente preferente, como agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia. Téngase en cuenta que un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) ejerce una excelente acción analgésica cuando se convierte in vivo en un derivado de amina cíclica (I); sin embargo, un profármaco de un derivado de amina cíclica (I) en sí mismo puede tener una acción analgésica.
Como el dolor neuropático en el presente documento, por ejemplo, se pueden mencionar dolor por cáncer, dolor por herpes zóster, neuralgia posherpética, neuralgia relacionada con el SiDa , dolor por neuropatía diabética o neuralgia del trigémino.
El "síndrome de la fibromialgia" es un síntoma diagnosticado por un médico especialista como síndrome de la fibromialgia. El diagnóstico realizado por un médico especialista generalmente se hace con referencia al estándar de clasificación del American College of Rheumatology.
El derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil para tratar el dolor agudo y crónico. El dolor agudo generalmente dura un período corto y, por ejemplo, se puede mencionar el dolor postoperatorio, el dolor posterior a la extracción o la neuralgia del trigémino. El dolor crónico se define como un dolor que generalmente dura de 3 a 6 meses e incluye dolor neuropático corporal y dolor psicógeno, y se pueden mencionar, por ejemplo, artritis reumatoide crónica, artrosis o neuralgia posherpética.
Un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable como principio activo, ejerce una excelente acción analgésica, particularmente un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia, cuando se administra a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, vaca, oveja, mono o ser humano), especialmente a un ser humano.
Cuando un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utiliza como medicamento, el derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo directamente o en combinación con el portador farmacéuticamente aceptable puede administrarse por vía oral o parenteral. Cuando un profármaco o una de sus sales farmacológicamente aceptables de un derivado de amina cíclica (I) se utiliza como medicamento, es preferente la administración oral.
Como la forma de dosificación cuando un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo se administra por vía oral se pueden mencionar, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar y recubiertos con película), píldoras, gránulos, polvos, cápsulas (incluidas cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones o suspensiones. Como forma de dosificación, cuando se administra parenteralmente un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo se pueden mencionar, por ejemplo, inyecciones, infusiones, gotas, supositorios, linimentos endémicos o parches adhesivos. Es eficaz además preparar una formulación de liberación sostenida utilizando en combinación una base apropiada (por ejemplo, un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, mezclas de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, o un éster de ácido graso de poliglicerol).
Las formulaciones que tienen las formas de dosificación mencionadas anteriormente se pueden preparar según procedimientos de producción conocidos en el sector de la formulación de fármacos. En este caso, si es necesario, la producción puede realizarse añadiendo un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente disgregante, un agente edulcorante, un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsionante, que se utilicen generalmente en el sector de la formulación de fármacos.
Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante la adición de un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante o un lubricante. Las píldoras y los gránulos se pueden preparar añadiendo, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante o un agente disgregante. Los polvos y las cápsulas se pueden preparar añadiendo, por ejemplo, un excipiente. Los jarabes se pueden preparar añadiendo, por ejemplo, un agente edulcorante. Las emulsiones o suspensiones se pueden preparar añadiendo, por ejemplo, un surfactante, un agente de suspensión o un emulsionante.
Como excipiente, por ejemplo, se pueden mencionar lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, manitol, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato de calcio o sulfato de calcio.
Como aglutinante, por ejemplo, se pueden mencionar una solución de pasta de almidón, una solución de goma arábiga, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio o glicerina.
Como agente disgregante se pueden mencionar, por ejemplo, almidón o carbonato de calcio.
Como lubricante, por ejemplo, se pueden mencionar estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio o talco purificado.
Como agente edulcorante, por ejemplo, se pueden mencionar glucosa, fructosa, azúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina o jarabe simple.
Como surfactante, por ejemplo, se pueden mencionar laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, monoéster de ácido graso de sorbitán o estearato de polioxilo 40.
Como agente de suspensión, por ejemplo, se pueden mencionar goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa o bentonita.
Como emulsionante, por ejemplo, se pueden mencionar goma arábiga, tragacanto, gelatina o polisorbato 80.
Cuando un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo se prepara en las formas de dosificación mencionadas anteriormente, se puede añadir un agente colorante, un agente conservante, una fragancia, un agente aromatizante, un estabilizante o un espesante utilizado de manera general en el sector de la formulación de fármacos.
La dosis por día de un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo varía dependiendo, por ejemplo, del estado o peso corporal del paciente o del tipo o vía de administración de un compuesto. Por ejemplo, en el caso de la administración oral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg), la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirve como principio activo queda dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg y la administración se realiza, preferentemente, en 1 a 3 dosis divididas. En el caso de la administración parenteral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg) mediante una solución inyectable, la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirva como principio activo en, por ejemplo, una inyección, queda dentro del intervalo de 0,01 a 100 mg por peso corporal (1 kg). La solución inyectable se administra, preferentemente, por vía intravenosa.
Se puede utilizar un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con otros agentes medicinales en una proporción de mezcla apropiada para complementar o potenciar un efecto terapéutico o profiláctico o reducir la dosis. En este caso, como los otros agentes medicinales se pueden mencionar, por ejemplo, un antidepresivo, tal como la amitriptilina, milnacipran o duloxetina, un ansiolítico, tal como el alprazolam, un anticonvulsivo, tal como la carbamazepina, un anestésico local, tal como la lidocaína, un agonista simpático, tal como la adrenalina, un antagonista del receptor de NMDA, tal como la ketamina, un inhibidor de la transaminasa GABA, tal como el valproato de sodio, un bloqueador de los canales de calcio, tal como la pregabalina, un antagonista del receptor de la serotonina, tal como la risperidona, un potenciador de la función del receptor de GABA, tal como el diazepam o un fármaco antiinflamatorio, tal como el diclofenaco. Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá en detalle con referencia a ejemplos, ejemplos de síntesis y ejemplos de referencia; los ejemplos de referencia están fuera del alcance de las reivindicaciones.
En la siguiente descripción, los nombres de los disolventes mostrados en los datos de RMN representan los disolventes utilizados en la medición. Los espectros de RMN de 400 MHz se midieron utilizando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear (RMN) serie JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Los desplazamientos químicos se expresan por 8 (unidad: ppm) utilizando tetrametilsilano como referencia, y las señales respectivas, respectivamente, tienen los siguientes significados: s (singlete), d (doblete), t (triplete),C (cuadriplete), quint (quintuplete), sept (septuplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doble doblete), dt (doble triplete), ddd (doble doble doblete), dc (doble cuadriplete), td (triple doblete) y tt (triple triplete). Los espectros ESI-Ms se midieron utilizando Agilent Technologies Serie 1200, G6130A (de Agilent Technology). Se utilizaron productos disponibles en el mercado para todos los disolventes. Para la cromatografía ultrarrápida, se utilizó YFLC W-prep2XY (de YAMAZEN).
Las materias primas e intermedios de los derivados de amina cíclica (I) y sus profármacos se sintetizaron mediante los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos de síntesis. Téngase en cuenta que los productos disponibles en el mercado se utilizaron para los compuestos utilizados en la síntesis de los compuestos de los ejemplos de síntesis para los cuales los procedimientos de síntesis no se describen a continuación.
(Ejemplo de síntesis 1) Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo:
[Fórmula 22]
Figure imgf000028_0001
Se añadieron clorhidrato de (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo (0,564 g, 2,68 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,590 g, 1,51 mmol, 70 %) como un sólido blanco.
RMN de H1 (400 MHz, CDC^) 8: 1,38-1,46 (11H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,47-2,55 (3H, m), 2,64-2,82 (2H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 4,16-4,32 (2H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m).
ESI-MS: m/z = 392 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 2) Síntesis de (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo en bruto:
[Fórmula 23]
Figure imgf000029_0001
Se añadió paladio/carbono (humectado al 10 %, 0,0815 g, 0,0766 mmol) a una solución de 4-((2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,300 g, 0,766 mmol) en metanol (4,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo.
(Ejemplo de síntesis 3) Síntesis de 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo:
[Fórmula 24]
Figure imgf000029_0002
Se añadieron N-bencil-N-metilamina (2,43 ml, 18,8 mmol), ácido acético (0,0860 ml, 1,51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,20 g, 5,66 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 15,1 mmol) en diclorometano (20,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,20 g, 5,66 mmol) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmol) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,49 g, 14,7 mmol, 98 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,46 (9H, s), 1,48-1,58 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,54-2,75 (3H, m), 3,57 (2H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 7,21-7,32 (5H, m).
ESI-MS: m/z = 305 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 4) Síntesis de N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina:
[Fórmula 25]
Figure imgf000029_0003
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 3,28 ml, 13,1 mmol) a una solución mixta de 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,28 mmol) en 1,4-dioxano/metanol (1:1, 8,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina (0,650 g, 0,318 mmol, 97 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 8: 1,44-1,56 (3H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,49-2,63 (3H, m), 3,12-3,19 (2H, m), 3,58 (2H, s), 7,22-7,32 (5H, m).
ESI-MS: m/z = 205 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 5) Síntesis de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol:
[Fórmula 26]
IL "N .CH,
.0- S¡- CH3
CH,
H,C/V~
CHi
Se añadieron diisopropiletilamina (3,55 ml, 20,33 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (2,81 g, 18,64 mmol) a una solución de 2-(1 H-imidazol-1 -il)etanol (1,90 g, 16,94 mmol) en diclorometano (56,5 ml) a 0 oC, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió agua al líquido de reacción y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, nhexano/acetato de etilo) para obtener 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol (3,62 g, 15,99 mmol, 94 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8:-0,03 (6H, s), 0,86 (9H, s), 3,84 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,03 (2H, t, J=5,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,51 (1H, s).
ESI-MS: m/z = 227 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 6) Síntesis de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-carbaldehído:
[Fórmula 27]
Figure imgf000030_0001
Se añadió gota a gota una solución de n-butil litio en n-hexano (1,62 M, 10,80 ml, 17,49 mmol) a una solución de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol (3,60 g, 15,90 mmol) en tetrahidrofurano (31,8 ml) a -78 oC, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió DMF (1,46 ml, 19,08 mmol) al líquido de reacción a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y, a continuación, la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo al líquido de reacción y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (3,96 g, 15,67 mmol, 98 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: -0,09 (6H, s), 0,83 (9H, s), 3,88 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,51 (2H, t, J=4,9 Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (1H, s), 9,81 (1H, s).
ESI-MS: m/z = 255 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 7) Síntesis de 2-(2-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de terc-butilo:
[Fórmula 28]
Figure imgf000031_0001
Se añadieron carbonato de potasio (1,73 g, 12,49 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (1,83 ml, 12,49 mmol) a una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (1,00 g, 10,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (52,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua destilada al líquido de reacción y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (1,05 g, 0,733 mmol, 48 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDOb) 8: 1,48 (9H, s), 5,03 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,80 (1H, s).
ESI-MS: m/z = 211 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 8) Síntesis de (E)-3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo:
[Fórmula 29]
Figure imgf000031_0002
Se añadió dietilfosfonoacetato de etilo (2,76 ml, 13,80 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (0,702 g, 16,10 mmol, 55 %) en tetrahidrofurano (40,0 ml) a 0 oC. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y, a continuación, se añadió a la misma una solución de 1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (3,90 g, 15,33 mmol) en tetrahidrofurano (36,7 ml), y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y, a continuación, el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, n-hexano/acetato de etilo) para obtener (E)-3-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de etilo (3,42 g, 10,54 mmol, 69 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: -0,08 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,84 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,26 (3H,C, J=7,1 Hz), 6,84 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=15,4 Hz).
ESI-MS: m/z = 325 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 9) Síntesis de (E)-3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo:
[Fórmula 30]
Figure imgf000031_0003
Se añadió una solución de dimetilfosfonoacetato de bencilo (0,700 g, 2,71 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (0,125 g, 2,85 mmol, 55 %) en tetrahidrofurano (3,5 ml) a 0 oC. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, se añadió una solución de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,600 g, 2,85 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente y, a continuación, el líquido de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, n-hexano/acetato de etilo) para obtener (E)-3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,82 g, 2,39 mmol, 82 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl^ 8: 1,45 (9H, s), 4,67 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,31-7,44 (6H, s).
ESI-MS: m/z = 343 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 10) Síntesis de ácido 3-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico en bruto:
[Fórmula 31]
Figure imgf000032_0001
Se añadió paladio-carbono (humectado al 10 %, 342 mg) a una solución de (E)-3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo (3,42 g, 10,54 mmol) en metanol (42,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (21,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. La solución de reacción se enfrió a 0 oC y, a continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 11,59 ml, 11,59 mmol) al líquido de reacción a la misma temperatura, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 5,80 ml, 5,80 mmol) al líquido de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC y, a continuación, se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 17,4 ml) al líquido de reacción para su neutralización y, a continuación, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (3,30 g) como un aceite incoloro.
(Ejemplo de síntesis 11) Síntesis de ácido 3-(1 -(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico en bruto:
[Fórmula 32]
Figure imgf000032_0002
Se añadió paladio-carbono (humectado al 10 %, 81,8 mg) a una solución de (E)-3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,818 g, 2,39 mmol) en metanol (9,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido 3-(1-(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,590 g).
(Ejemplo de síntesis 12) Síntesis de 1 -(4-bencil(metil)aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 33]
Figure imgf000033_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,892 ml, 5,11 mmol), HBTU (0,969 g, 2,55 mmol) y N-bencil-N-metilpiperidin-4-amina (0,348 g, 1,70 mmol) a una solución de ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,300 g, 1,95 mmol) en cloroformo (17,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 horas. Se añadió metanol al líquido de reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-bencil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,204 g, 0,599 mmol, 35 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,43-1,56 (2H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,56 (2H, s), 3,62 (3H, s), 4,00-4,07 (1H, m), 4,62-4,69 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,22-7,34 (5H, m).
ESI-MS: m/z = 341 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 13) Síntesis de 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 34]
Figure imgf000033_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (2,76 ml, 15,81 mmol), HBTU (4,80 g, 12,65 mmol) y 4-(dimetilamino)piperidina (1,12 ml, 10,01 mmol) a una solución de un producto en bruto de ácido 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (3,15 g) en cloroformo (56,5 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice n H, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)propan-1-ona (2,88 g, 7,05 mmol, 70 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8:-0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,30-1,42 (2H, m), 1,82-1,85 (2H, m), 2,27-2,36 (7H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,90-3,03 (5H, m), 3,82 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,01-4,05 (3H, m), 4,60-4,63 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 409 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 14) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo
[Fórmula 35]
Figure imgf000034_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,392 ml, 2,24 mmol), HBTU (0,680 g, 1,79 mmol) y 4-(dimetilamino)piperidina (0,167 ml, 1,42 mmol) a una solución de un producto en bruto de ácido 3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico (0,380 g) en cloroformo (15,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/acetato de etilo) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,349 g, 0,957 mmol, 62 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,29-1,42 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,81-1,83 (2H, m), 2,27-2,36 (7H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 2,91 (4H, s), 2,96-3,03 (1H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,57-4,60 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,2 Hz).
(Ejemplo de síntesis 15) Síntesis de (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo:
[Fórmula 36]
Figure imgf000034_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,401 ml, 2,30 mmol), HBTU (0,348 g, 0,919 mmol), y (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo en bruto (0,197 g, 0,765 mmol) a una solución de ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,118 g, 0,765 mmol) en cloroformo (8,0 ml) a temperatura ambiente y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió metanol al líquido de reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (0,260 g, 0,661 mmol, 86 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,34-1,46 (11H, m), 1,71-1,80 (2H, m), 2,19-2,23 (3H, m), 2,47-2,60 (4H, m), 2,88-3,00 (5H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 4,91-4,98 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 394 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 16) Síntesis de 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
[Fórmula 37]
Figure imgf000035_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,762 ml, 3,05 mmol) a una solución de (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato terc-butilo (0,100 g, 0,254 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0498 g, 0,170 mmol, 67 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,31-1,46 (2H, m), 1,64-1,85 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,43-2,60 (4H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 2,86-3,00 (5H, m), 3,60 (3H, s), 3,96-4,06 (1H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 6,77 (1H, sa), 6,88 (1H, sa).
ESI-MS: m/z = 294 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 17) Síntesis de 4-etilmetilaminopiperidina en bruto:
[Fórmula 38]
Figure imgf000035_0002
Se añadieron etilmetilamina (0,230 ml, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 ml, 0,214 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (12,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El producto obtenido purificado en bruto se disolvió en metanol (8,0 ml) y se le añadió paladio/carbono (humectado al 10 %, 0,185 g, 0,174 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de 4-etilmetilaminopiperidina.
(Ejemplo de síntesis 18) Síntesis de 4-dietilaminopiperidina en bruto:
[Fórmula 39]
Figure imgf000035_0003
Se añadieron dietilamina (0,276 ml, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 ml, 0,214 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,681 g, 3,22 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 2,14 mmol) en diclorometano (12,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El producto obtenido purificado en bruto se disolvió en metanol (8,0 ml) y se le añadió paladio/carbono (humectado al 10 %, 0,180 g, 0,169 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de 4-dietilaminopiperidina.
(Ejemplo de síntesis 19) Síntesis de 4-(piperidin-1-il)piperidina:
[Fórmula 40]
Figure imgf000036_0001
Se añadieron piperidina (1,549 g, 18,19 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (3,85 g, 19,2 mmol), y ácido acético (0,0910 g, 1,52 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (3,02 g, 15,2 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % a la fase acuosa para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 oC durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(piperidin-1-il)piperidina (2,04 g, 12,1 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,35-1,50 (4H, m), 1,53-1,67 (4H, m), 1,82 (2H, d, J=12,4 Hz), 2,34 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 2,45-2,65 (6H, m), 3,13 (2H, d, J=12,4 Hz).
ESI-MS: m/z = 169 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 20) Síntesis de 4-(morfolin-4-il)piperidina:
[Fórmula 41]
Figure imgf000036_0002
Se añadieron morfolina (0,792 g, 9,09 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,93 g, 9,09 mmol), y ácido acético (0,0460 g, 0,758 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,51 g, 7,58 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % a la fase acuosa para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 oC durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(morfolin-4-il)piperidina (1,52 g, 5,63 mmol, 74 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,34 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,40 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,4 Hz), 2,28 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 3,53-3,63 (6H, m), 3,15 (2H, d, J=12,4 Hz), 3,73 (4H, t, J=4,4 Hz).
ESI-MS: m/z = 171 (M+H)+
(Ejemplo de síntesis 21) Síntesis de 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina:
[Fórmula 42]
Figure imgf000037_0001
Se añadieron 1-metilpiperazina (0,905 g, 9,03 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,92 g, 9,03 mmol) y ácido acético (0,497 g, 8,28 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,50 g, 7,53 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % a la fase acuosa para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 oC durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,826 g, 4,51 mmol, 60 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,35 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,41 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,8 Hz), 1,96-2,06 (2H, sa), 2,28 (3H, s), 2,32 (1H, tt, J=11,6, 3,6 Hz), 3,37-3,70 (8H, m), 3,14 (2H, d, J=12,8 Hz).
ESI-MS: m/z = 169 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 22) Síntesis de (R)-3-dimetilaminopiperidina:
[Fórmula 43]
Figure imgf000037_0002
Se añadieron una solución acuosa de formalina (36-38 % en peso, 2,08 g, 25,0 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 9,99 mmol) y ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) a una solución de (R)-3-amino-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % a la fase acuosa para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 oC durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo (R)-3-dimetilaminopiperidina (0,384 g, 3,00 mmol, 60 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,22-1,50 (2H, m), 1,73-1,78 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,15 (1H, tt, J=10,0, 3,6 Hz), 2,29 (6H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,15-3,22 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 129 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 23) Síntesis de (S)-3-dimetilaminopiperidina:
[Fórmula 44]
Figure imgf000038_0001
Se añadieron una solución acuosa de formalina (36-38 % en peso, 2,10 g, 25,2 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,13 g, 10,0 mmol) y ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) a una solución de (S)-3-amino-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % a la fase acuosa para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 oC durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % para la basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo (S)-3-dimetilaminopiperidina (0,351 g, 2,74 mmol, 55 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,22-1,50 (2H, m), 1,73-1,78 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,15 (1H, tt, J=10,0, 3,6 Hz), 2,29 (6H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,15-3,22 (1H, m). ESI-MS: m/z = 129 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 24) Síntesis de ciclopropanol en bruto:
[Fórmula 45]
Figure imgf000038_0002
Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio (10 %, 1,29 ml, 3,49 mmol) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 %, 9,90 ml, 87,0 mmol) al ácido ciclopropilborónico (0,300 g, 3,49 mmol) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ciclopropanol.
(Ejemplo de síntesis 25) Síntesis de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona en bruto:
[Fórmula 46]
Figure imgf000038_0003
Se añadieron ácido fórmico (0,750 ml, 19,6 mmol) y trietilamina (2,62 ml, 18,8 mmol) a una solución de 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,00 g, 6,73 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) a 0 oC, la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta 65 oC, y el líquido de reacción se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. Se añadieron agua destilada (3,0 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,120 ml, 3,95 mmol) al líquido de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió agua destilada al líquido de reacción, y el líquido de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona.
(Ejemplo de síntesis 26) Síntesis de 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida:
[Fórmula 47]
Figure imgf000039_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (2,10 ml, 12,0 mmol), HBTU (2,74 g, 7,22 mmol), y una solución de dimetilamina en THF (2,0 M, 3,61 ml, 7,22 mmol) a una solución de ácido 2-(benciloxi)acético (1,00 g, 6,02 mmol) en cloroformo (30,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol). El residuo obtenido se disolvió en metanol (30,0 ml) y se añadió paladio-carbono (humectado al 10 %, 0,640 g, 0,602 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida (0,255 g, 2,47 mmol, 41 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 2,88 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,14 (2H, sa).
(Ejemplo de síntesis 27) Síntesis de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 48]
Figure imgf000039_0002
Se añadieron carbonato de potasio (1,44 g, 10,4 mmol), cloroacetato de etilo (0,585 ml, 5,46 mmol) y yoduro de potasio (0,864 g, 5,20 mmol) a una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (0,500 g, 5,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) a temperatura ambiente, la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta 90 oC, y el líquido de reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,269 g, 1,48 mmol, 28 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,25 (2H,C, J=7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 7,15 (1H, sa), 7,33 (1H, s), 9,79-9,91 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 183 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 28) Síntesis de (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo:
[Fórmula 49]
Figure imgf000040_0001
Se añadió dimetilfosfonoacetato de bencilo (4,61 ml, 22,0 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55 %, 0,958 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (4,00 g, 22,0 mmol) al líquido de reacción, y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, nhexano/acetato de etilo) para obtener (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (4,31 g, 13,7 mmol, 62 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,24 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,02 (1H, sa), 7,21 (1H, sa), 7,28-7,45 (6H, m). ESI-MS: m/z = 315 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 29) Síntesis de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto:
[Fórmula 50]
Figure imgf000040_0002
Se añadió paladio-carbono (humectado al 10 %, 1,46 g, 1,37 mmol) a una solución de (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (4,31 g, 13,7 mmol) en etanol (80,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 24 horas. La temperatura del líquido de reacción se elevó hasta 40 oC, y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico.
(Ejemplo de síntesis 30) Síntesis de (E)-3-(1 H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo:
[Fórmula 51]
Figure imgf000040_0003
Se añadió dimetilfosfonoacetato de bencilo (5,12 ml, 24,4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55 %, 1,12 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (40,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 1H-imidazol-2-carbaldehído (2,46 g, 25,6 mmol) al líquido de reacción a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener (E)-3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,380 g, 1,66 mmol, 7 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 5,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,14-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=16,0 Hz).
ESI-MS: m/z = 229 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 31) Síntesis de (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo:
[Fórmula 52]
Figure imgf000041_0001
Se añadieron carbonato de potasio (0,606 g, 4,38 mmol), 3-bromopropanoato de etilo (0,419 ml, 3,29 mmol) y yoduro de potasio (0,344 g, 2,19 mmol) a una solución de (E)-3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,500 g, 2,19 mmol) en Dm F (7,3 ml) a temperatura ambiente, la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta 90 oC, y el líquido de reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,520 g, 1,59 mmol, 72 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDOb) S: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,13 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,26 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,06 (1H, sa), 7,15 (1H, sa), 7,30-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=15,6 Hz).
ESI-MS: m/z = 329 (M+H)+.
(Ejemplo de síntesis 32) Síntesis de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto:
[Fórmula 53]
Figure imgf000041_0002
Se añadió paladio-carbono (humectado al 10 %, 0,169 g, 0,159 mmol) a una solución de (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de bencilo (0,520 g, 1,59 mmol) en etanol (9,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico.
(Ejemplo 1) Síntesis de 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
[Fórmula 54]
Figure imgf000041_0003
Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (humectado al 10 %, 0,0820 g, 0,0587 mmol) a una solución de 1-(4-bencil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,200 g, 0,587 mmol) en etanol (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol, 89 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 1") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 1,17-1,28 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,54-2,62 (1H, m), 2,72-2,81 (1H, m), 2,88-3,00 (4H, m), 3,03-3,13 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,41-4,49 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 251 (M+H)+.
(Ejemplo 2) Síntesis de clorhidrato de 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1 -il)propan-1 -ona:
[Fórmula 55]
Figure imgf000042_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,675 ml, 1,35 mmol) a una solución de 3-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol) en éter dietílico (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (19,5 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0635 g, 0,196 mmol, 38 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 2") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,40-1,68 (2H, m), 2,13-2,26 (2H, m), 2,72-2,80 (4H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 3,15-3,26 (3H, m), 3,33-3,43 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,01-4,13 (1H, m), 4,43-4,52 (1H, m), 7,28-7,34 (2H, m)
ESI-m S: como 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona: m/z = 251 (M+H)+.
(Ejemplo 3) Síntesis de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
[Fórmula 56]
Figure imgf000042_0002
Se añadieron trietilamina (0,0842 ml, 0,599 mmol) y anhídrido acético (0,0565 ml, 0,599 mmol) a una solución de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,200 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol, 85 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 3") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 1,43-1,72 (4H, m), 2,01-2,12 (3H, m), 2,52-2,93 (8H, m), 3,00-3,14 (1H, m), 3,59-3,61 (3H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,47-4,60 (2H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,87-6,90 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 293 (M+H)+.
(Ejemplo 4) Síntesis de clorhidrato de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
[Fórmula 57]
Figure imgf000042_0003
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,111 ml, 0,222 mmol) a una solución de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y, a continuación, el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0397 g, 0,121 mmol, 71 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 4") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,55-1,85 (4 H, m), 2,08-2,19 (3H, m), 2,66-2,89 (4H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,38-4,53 (2H, m), 7,27-7,30 (2H, m)
ESI-m S: como N-metil-N-(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: m/z = 293 (M+H)+.
(Ejemplo 5) Síntesis de N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:
[Fórmula 58]
Figure imgf000043_0001
Se añadieron piridina (0,0410 ml, 0,511 mmol) y anhídrido acético (0,0480 ml, 0,511 mmol) a una solución de 1-(4-((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,170 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol, 79 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 5") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,30-1,42 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,21 (3H, m), 2,46-2,62 (4H, m), 2,87-3,01 (5H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,63-4,72 (1H, m), 5,97-6,05 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 336 (M+H)+.
(Ejemplo 6) Síntesis de clorhidrato de N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:
[Fórmula 59]
Figure imgf000043_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,174 ml, 0,349 mmol) a una solución de N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 oC, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-(2-(metil(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazo-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0211 g, 0,0517 mmol, 39 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 6") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,60-1,85 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,07-2,20 (2H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,02-3,10 (2H, m), 3,18-3,30 (4H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,10-4,18 (1H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,52-7,60 (1H, m).
ESI-MS: como N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida: m/z = 336 (M+H)+.
(Ejemplo 7) Síntesis de 1 -(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 60]
Figure imgf000044_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,544 ml, 3,11 mmol), HBTU (0,472 g, 1,25 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,208 g, 1,04 mmol) a una solución de ácido 3-(1 -metil- 1H-imidazol-2-il)propanoico (0,160 g, 1,04 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 horas. Se añadió metanol al líquido de reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol). Se añadió 1,4-dioxano (11,0 ml) al residuo obtenido a temperatura ambiente y el residuo obtenido se disolvió. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 3,11 ml, 12,5 mmol) al líquido de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa 1,0 N de hidróxido de sodio al líquido de reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1 -(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,231 g, 0,978 mmol, 94 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 7") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,16-1,28 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,85-3,10 (6H, m), 3,62 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,45-4,54 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 237 (M+H)+.
(Ejemplo 8) Síntesis de clorhidrato de 1 -(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 61]
Figure imgf000044_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,227 ml, 0,455 mmol) a una solución de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0430 g, 0,182 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0420 g, 0,136 mmol, 75 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 8") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,46-1,69 (2H, m), 2,09-2,16 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 3,04-3,07 (2H, m), 3,20-3,25 (3H, m), 3,48-3,53 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,02-4,06 (1H, m), 4,43-4,46 (2H, m), 7,26 (2H, s).
ESI-m S: como 1 -(4-aminopiperidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona: m/z = 237 (M+H)+.
(Ejemplo 9) Síntesis de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
[Fórmula 62]
Figure imgf000044_0003
Se añadieron piridina (0,0510 ml, 0,635 mmol) y anhídrido acético (0,0600 ml, 0,635 mmol) a una solución de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,212 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol, 86 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 9") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,19-1,34 (2H, m), 1,88-2,02 (4H, m), 2,07-2,20 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,82-3,02 (4H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,88-4,02 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,68-5,82 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=1,2 Hz).
(Ejemplo 10) Síntesis de clorhidrato de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
[Fórmula 63]
Figure imgf000045_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietilico (2,0 N, 0,119 ml, 0,238 mmol) a una solución de N-(1 -(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (6,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0344 g, 0,109 mmol, 60 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 10") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,30-1,50 (2H, m), 1,85-1,99 (5H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 2,97-3,06 (2H, m), 3,17-3,30 (3H, m), 3,79-3,93 (5H, m), 4,17-4,27 (1H, m), 7,27-7,33 (2 H, m). ESI-MS: como N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: m/z = 279 (M+H)+.
(Ejemplo 11) Síntesis de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
[Fórmula 64]
Figure imgf000045_0002
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 3,06 ml, 3,06 mmol) a una solución de 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1 -ona (1,00 g, 2,45 mmol) en tetrahidrofurano (12,2 ml) a 0 oC, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,605 g, 2,06 mmol, 84 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 11") como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCÍ3) 8: 1,26-1,41 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,26-2,36 (7H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 2,95-3,03 (5H, m), 3,88 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,96-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,51-4,55 (1H, m), 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, s).
ESI-MS: m/z = 295 (M+H)+.
(Ejemplo 12) Síntesis de clorhidrato de 1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 65]
Figure imgf000045_0003
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,16 ml, 0,32 mmol) a una solución de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (37,7 mg, 0,128 mmol) en éter dietílico (2,5 ml)-diclorometano a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (43,1 mg, 0,117 mmol, 92 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 12") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,54-1,76 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,05-3,08 (2H, m), 3,16-3,30 (3H, m), 3,52 (2H, tt, J=12,0, 4,0 Hz), 3,96 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,09-4,12 (1H, m), 4,33 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,53-4,57 (1H, m), 7,37-7,44 (2H, m).
ESI-MS: como 1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)propan-1 -ona: m/z = 295 (M+H)+.
(Ejemplo 13) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
[Fórmula 66]
Figure imgf000046_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,861 ml, 3,45 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,104 g, 0,287 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (cuant.) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 13") como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,54-1,76 (2H, m), 2,13-2,19 (2H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,99-3,02 (2H, m), 3,15-3,24 (3H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,53-4,56 (1H, m), 5,02 (2H, s), 7,39 (2 H, s).
eSi-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: m/z = 307 (M-H)-.
(Ejemplo 14) Síntesis de 3-(1-(2-aminoetil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1 -ona:
[Fórmula 67]
Figure imgf000046_0002
Se añadieron trietilamina (0,342 ml, 2,47 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,191 ml, 2,47 mmol) a una solución de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,660 g, 2,24 mmol) en diclorometano (11,0 ml) a 0 oC, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetonitrilo (10,8 ml) al residuo obtenido, y el residuo obtenido se disolvió. Se le añadió ftalimida de potasio (0,452 g, 2,44 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se añadieron al residuo diclorometano y una solución acuosa saturada de carbonato de potasio, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10,8 ml) al residuo obtenido, y el residuo obtenido se disolvió. Se añadió hidrato de hidrazina (0,158 ml, 3,25 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La temperatura del líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron diclorometano y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 N, 8,0 ml) al residuo y, a continuación, la fase acuosa se lavó con diclorometano. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N, 8,0 ml) a la fase acuosa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,338 g, 1,15 mmol, 51 %) (denominada en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 14") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,30-1,43 (2H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,34 (1H, tt, J=11,0, 3,8 Hz) 2,56-2,63 (1H, m), 2,92-3,05 (7H, m), 3,98-4,04 (3H, m), 4,59-4,62 (1H, m), 6,88 (1H, t, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, t, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 294 (M+H)+.
(Ejemplo 15) Síntesis de clorhidrato de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
[Fórmula 68]
Figure imgf000047_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,245 ml, 0,491 mmol) a una solución de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0576 g, 0,196 mmol) en éter dietílico (3,9 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y la temperatura del líquido de reacción se elevó hasta temperatura ambiente y, a continuación, el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 3-(1 -(2-aminoetil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0633 g, 0,173 mmol, 88 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 15") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,55-1,81 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,88 (6H, s), 3,06-3,31 (5H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 4,12-4,15 (1H, m), 4,52-4,55 (1H, m), 4,61 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,44-7,51 (2H, m).
eSi-MS: como 3-(1-(2-(aminoetil)-1 H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1 -ona: m/z = 294 (M+H)+. (Ejemplo 16) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 69]
Figure imgf000047_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,116 ml, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol), y 4-etilmetilaminopiperidina en bruto (0,0310 g, 0,221 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) en cloroformo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0250 g, 0,0713 mmol, 32 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 16 ") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,25-1,45 (5H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,48-2,63 (4H, m), 2,88-3,03 (5H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,19-4,26 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 17) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
[Fórmula 70]
Figure imgf000047_0003
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,565 ml, 0,565 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,180 g, 0,514 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC y, a continuación, se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción para neutralización y, a continuación, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,161 g, 0,499 mmol, 97 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 17") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,15-1,24 (3H, m), 1,33-1,65 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,25-2,70 (6H, m), 2,72-2,80 (3H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,44-4,54 (1H, m), 4,76-4,83 (2H, m), 6,74-6,85 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo 18) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 71]
Figure imgf000048_0001
Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,354 ml, 0,354 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,161 g, 0,499 mmol) en agua (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,160 g, 0,446 mmol, 89 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 18") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,28-1,35 (3H, m), 1,54-1,82 (2H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 2,68-2,81 (4H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,12-3,24 (4H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 4,98 (2H, s), 7,35-7,38 (2H, m).
ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo 19) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:
[Fórmula 72]
Figure imgf000048_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,116 ml, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol) y 4-dietilaminopiperidina en bruto (0,0350 g, 0,221 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) en cloroformo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0700 g, 0,192 mmol, 87 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 19") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,03 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,25-1,43 (5H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,47-2,58 (4H, m), 2,65-2,77 (1H, m), 2,88-3,00 (6H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,23 (2H,C, J=6,8 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 20) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡et¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de etilo:
[Fórmula 73]
Figure imgf000049_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,106 ml, 0,211 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0350 g, 0,0960 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,0217 g, 0,0496 mmol, 24 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 20") como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,25-1,36 (9H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,68-2,77 (1H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,13-3,35 (7H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,29 (2H,C, J=7,6 Hz), 4,48-4,55 (1H, m), 5,17 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m).
ESl-MS: como 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo: m/z = 365 (M+H)+ (Ejemplo 21) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 74]
Figure imgf000049_0002
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,452 ml, 0,452 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,150 g, 0,412 mmol) en etanol (2,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC, se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción para neutralización y, a continuación, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,124 g, 0,369 mmol, 89 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 21") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,56-1,86 (2H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,87-3,06 (2H, m), 3,12-3,28 (10H, m), 3,58-3,66 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,42-7,47 (2H, m).
ESl-MS: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo 22) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 75]
Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,785 ml, 0,785 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,124 g, 0,369 mmol) en agua (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,104 g, 0,278 mmol, 75 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 22") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,27-1,34 (6H, m), 1,55-1,80 (2H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,13-3,35 (7H, m), 3,59-3,69 (1H, m) 4,01-4,08 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,95 (2H, s), 7,33-7,36 (2H, m). ESI-m S: como ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: m/z = 337 (M+h )+.
(Ejemplo de referencia 23) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:
[Fórmula 76]
Figure imgf000050_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(piperidin-1-il)piperidina (0,149 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,266 g, 0,708 mmol, 80 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 23") como un aceite marrón rojizo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,48 (4H, m), 1,54-1,63 (4H, m), 1,7-1,86 (2H, m), 2,40-2,58 (6H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 2,91 (4H, s), 3,96-4,03 (1H, m), 4,23 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,57-4,65 (1H, m), 4,75 (2H,C, J=7,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 377 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 24) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 77]
Figure imgf000050_0002
Se calentó una solución de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,0550 g, 0,146 mmol) en agua (5,0 ml) a 40 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se desecó y, a continuación, el residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0510 g, 0,146 mmol, 100 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 24") como un sólido marrón rojizo.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,35-1,90 (8H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,55 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,30 (1H, tt, J=12,0, 3,6 Hz), 3,88-4,00 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,48 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 349 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 25) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 78]
Figure imgf000051_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,345 ml, 0,345 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,0650 g, 0,173 mmol) en agua (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,518 ml, 0,518 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. Nuevamente, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acético (0,0510 g, 0,133 mmol, 77 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 25") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,26-1,72 (6H, m), 1,83 (2H, d, J=14,4 Hz), 2,02 (2H, t, J=12,8 Hz), 2,57 (1H, t, J=12,8 Hz), 2,83-2,95 (4H, m), 2,97-3,14 (3H, m), 3,27-3,43 (3H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,27 (2H, s).
ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: 349 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 26) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(morfolin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:
[Fórmula 79]
Figure imgf000051_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(morfolin-4-il)piperidina (0,151 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(morfolin-1 -il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,265 g, 0,700 mmol, 79 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 26") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, tt, J=10,8, 3,6 Hz), 2,53 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,59 (1H, td, J=13,2, 2,8 Hz), 2,91 (4H, s), 3,01 (1H, td, J=13,2, 2,8 Hz), 3,71 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,6 Hz).
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 27) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 80]
Figure imgf000052_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,423 ml, 0,423 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,080 g, 0,211 mmol) en agua (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,634 ml, 0,634 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. Nuevamente, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0580 g, 0,150 mmol, 71 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 27") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,44 (1H, ddd, J=25,4, 12,4, 4,4 Hz), 1,57 (1H, ddd, J=25,4, 12,4, 4,4 Hz), 2,11 (2H, t, J=12,8 Hz), 2,58 (1H, t, J=13,2 Hz), 2,98-3,17 (5H, m), 3,35-3,47 (3H, m), 3,68 (2H, t, J=12,4 Hz), 3,89-3,96 (1H, m), 3,97-4,06 (2 H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 4,68 (2 H, s), 7,20 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,21 (1H, d, 1,6 Hz).
ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: 351 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 28) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:
[Fórmula 81]
Figure imgf000052_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,162 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,280 g, 0,715 mmol, 81 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 28") como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32-1,46 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,36-2,64 (10H, m), 2,91 (4H, s), 2,95-3,03 (1H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H,C, J=7,6 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 392 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 29) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 82]
Figure imgf000053_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,605 ml, 0,605 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,118 g, 0,303 mmol) en agua (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,910 ml, 0,910 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. Nuevamente, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,0850 g, 0,213 mmol, 70 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 29") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,26 (1H, ddd, J=24,4, 12,4, 4,0 Hz), 1,36 (1H, ddd, J=24,4, 12,4, 4,0 Hz), 1,91 (2H, t, J=13,2 Hz), 2,55 (1H, t, 12,4 Hz), 2,60-3,30 (9H, m), 2,70 (1H, s), 2,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,82-3,89 (1H, m), 4,27-4,36 (1H, s), 4,66 (2H, s), 7,19 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,21 (1H, d, J=1,6 Hz).
ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(1 -metilpiperazin-4-il)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético: 364 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 30) Síntesis de 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 83]
Figure imgf000053_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,257 g, 1,99 mmol), HBTU (0,603 g, 1,59 mmol) y (R)-3-dimetilaminopiperidina (0,149 g, 0,880 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,300 g, 1,33 mmol) en diclorometano (15,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,325 g, 0,966 mmol, 73 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 30") como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,40-2,55 (1H, m), 2,78-3,00 (6H, m), 3,80-4,05 (1H, m), 4,23 (2H,C, J=7,2), 4,45-4,67 (1H, m), 4,71-4,80 (2H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 31) Síntesis de clorhidrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 84]
Figure imgf000054_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,329 ml, 0,329 mmol) a una solución de 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,0550 g, 0,165 mmol) en agua (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,494 ml, 0,494 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. Nuevamente, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0400 g, 0,116 mmol, 70 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 31") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,02-1,87 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-2,95 (7H, m), 3,05-3,30 (5H, m), 3,47-3,62 (1H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,26 (2H, s).
ESI-m S: como ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: 309 (M+H)+. (Ejemplo de referencia 32) Síntesis de (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo:
[Fórmula 85]
Figure imgf000054_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,174 ml, 0,995 mmol), HBTU (0,302 g, 0,796 mmol) y (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0840 ml, 0,663 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,150 g, 0,663 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,200 g, 0,620 mmol, 93 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 32") como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71-1,84 (1H, m), 2,09-2,28 (7H, m), 2,61-2,96 (5H, m), 3,02-3,46 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,23 (2H,C, J=7,3 Hz), 4,72-4,77 (2H, m), 6,81-6,82 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 33) Síntesis de clorhidrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético:
[Fórmula 86]
Figure imgf000054_0003
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,744 ml, 0,744 mmol) a (S)-2-(2-(3-(3 (dimetilamino)pirrolidin-l -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (0,160 g, 0,496 mmol) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,744 ml, 0,744 mmol) al líquido de reacción a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó nuevamente con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,595 ml, 0,595 mmol) al residuo obtenido a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -acético (0,120 g, 0,363 mmol, 73 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 33") como un sólido rojo.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,95-2,18 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,67-2,90 (8H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,29-3,67 (3H, m), 3,78-3,93 (2H, m), 4,80 (2H, s), 7,22-7,26 (2H, m).
(Ejemplo 34) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)]acetato de terc-butilo:
[Fórmula 87]
Figure imgf000055_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,302 ml, 0,604 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,100 g, 0,274 mmol) en éter dietílico (5,4 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, y se lavó con éter dietílico (20,0 ml), y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-)il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,111 g, 0,254 mmol, 93 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 34") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,48-1,72 (11H, m), 2,10-2,17 (2H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 2,84 (6H, s), 2,90-3,25 (5H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 7,37-7,39 (2H, m).
eSi-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo: m/z = 365 (M+H)+
(Ejemplo 35) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo:
[Fórmula 88]
Figure imgf000055_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 N, 0,718 ml, 2,87 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (105 mg, 0,287 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml)-metanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. La temperatura del líquido de reacción se elevó hasta 60 oC, y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio al líquido de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (0,0370 g, 0,113 mmol, 39 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 35") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29-1,42 (2H, m), 1,81-1,86 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,33 (1H, tt, J=11,1, 3,5 Hz), 2,55-2,62 (1H, m), 2,92 (4H, s), 2,96-3,03 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,97-4,01 (1H, m), 4,56-4,59 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=0,7 Hz), 6,97 (1H, d, J=0,7 Hz).
ESI-MS: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo 36) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo:
[Fórmula 89]
Figure imgf000056_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,140 ml, 0,279 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (36,0 mg, 0,112 mmol) en éter dietílico (2,2 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La temperatura del líquido de reacción se elevó hasta temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (34,7 mg, 0,0880 mmol, 78 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 36") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,54-1,77 (2H, m), 2,13-2,20 (2 H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,16-3,25 (3H, m), 3,52 (1H, tt, J=12,1, 3,7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,08-4,11 (1H, m), 4,52-4,55 (1H, m), 5,22 (2H, s), 7,41-7,42 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo 37) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 90]
Figure imgf000056_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (1,39 ml, 7,96 mmol), HBTU (2,41 g, 6,37 mmol) y 4-dimetilaminopiperidina (0,624 ml, 5,30 mmol) a una solución de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (1,20 g, 5,30 mmol) en cloroformo (24,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,630 g, 1,87 mmol, 35 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 37") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,22-1,42 (5H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,24-2,36 (7H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,89-3,04 (5H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,22 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,53-4,62 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,96-6,97 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo 38) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de et¡lo:
[Fórmula 91]
Figure imgf000057_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,595 ml, 1,19 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de etilo (0,182 g, 0,541 mmol) en éter d¡etíl¡co (10,8 ml) a 0 oC, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (40,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de et¡lo (0,182 g, 0,445 mmol, 82 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 38") como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,73 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,66-2,73 (1H, m), 2,84 (6H, s), 2,98-3,05 (5H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,28 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,47-4,53 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,37-7,39 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de et¡lo: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo 39) Síntes¡s de ác¡do 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
[Fórmula 92]
Figure imgf000057_0002
Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (1,0 N, 3,03 ml, 3,03 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de et¡lo (0,510 g, 1,52 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 3 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 oC y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó ác¡do clorhídrico (1,0 N) al líqu¡do de reacc¡ón para neutral¡zac¡ón y, a cont¡nuac¡ón, el líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se somet¡ó a dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno y se añad¡ó etanol. El prec¡p¡tado se f¡ltró a través de Cel¡te, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,430 g, 1,39 mmol, 92 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 39") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 1,40-1,67 (2H, m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,73-2,88 (8H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,54-4,64 (3H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m). ESI-MS: m/z = 307 (M-H)-.
(Ejemplo 40) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de prop¡lo:
[Fórmula 93]
Se añadieron diisopropiletilamina (0,0710 ml, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol) y propan-1-ol (0,0300 ml, 0,405 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0500 g, 0,162 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0499 g, 0,142 mmol, 88 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 40") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22-1,44 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,23-2,34 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,11 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,51-4,61 (1H, m), 6,72-6,76 (2H, m), 6,80-6,81 (1H, m), 6,94-6,95 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 41) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo:
[Fórmula 94]
Figure imgf000058_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,157 ml, 0,314 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0499 g, 0,142 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propilo (0,0552 g, 0,130 mmol, 91 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 41") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52-1,75 (4H, m), 2,08-2,24 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,26 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,02-4,12 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,21 (2H, s), 7,39-7,43 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de propilo: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 42) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo:
[Fórmula 95]
Figure imgf000058_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y propan-2-ol (0,0620 ml, 0,811 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropilo (0,0610 g, 0,174 mmol, 54 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 42") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,22-1,38 (8H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,24-2,38 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,52-4,62 (1H, m), 4,69 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,78-6,82 (1H, m), 6,92-6,96 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 43) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de ¡soprop¡lo:
[Fórmula 96]
Figure imgf000059_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,188 ml, 0,376 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡soprop¡lo (0,0600 g, 0,171 mmol) en éter d¡etíl¡co (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (4,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sopropílo (0,0359 g, 0,0928 mmol, 54 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 43") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,30 (6 H, d, J=6,4 Hz), 1,52-1,76 (2H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,87 (6 H, s), 2,98-3,05 (2H, m), 3,14-3,24 (3H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,08-5,18 (3H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
ESl-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡soprop¡lo: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 44) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lo:
[Fórmula 97]
Figure imgf000059_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y c¡clopropanol en bruto (0,0470 g, 0,811 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. Se añad¡ó ác¡do clorhídrico (1,0 N) al líqu¡do de reacc¡ón y, a cont¡nuac¡ón, el líqu¡do de reacc¡ón se volv¡ó a extraer. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la fase acuosa obten¡da para neutral¡zac¡ón y, a cont¡nuac¡ón, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o al 10 % y, a cont¡nuac¡ón, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de c¡cloprop¡lo (0,0610 g, 0,175 mmol, 54 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 44") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCÍ3) 8: 0,70-0,78 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,78-1,87 (2H, m), 2,25-2,38 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 4,54-4,62 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,80 (1H, sa), 6,96 (1H, sa).
ESl-MS: m/z = 349 (M+H)+.
(Ejemplo 45) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lo:
[Fórmula 98]
Figure imgf000060_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,189 ml, 0,378 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lo (0,0610 g, 0,175 mmol) en éter d¡etíl¡co (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (4,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lo (0,0540 g, 0,128 mmol, 73 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 45") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,78-0,85 (4H, m), 1,53-1,80 (2H, m), 2,10-2,24 (2H, m), 2,68-2,90 (7H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,27 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lo: m/z = 349 (M+H)+.
(Ejemplo 46) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de but¡lo:
[Fórmula 99]
Figure imgf000060_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,0710 ml, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol) y butan-1-ol (0,0370 ml, 0,405 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,0500 g, 0,162 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de síl¡ce NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de butilo (0,0314 g, 0,0861 mmol, 53 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 46") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,27-1,42 (4H, m), 1,57-1,65 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,22-2,34 (7H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,88-3,03 (5H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,76-6,80 (1H, m), 6,95-6,96 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 47) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de butilo:
[Fórmula 100]
Figure imgf000061_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,182 ml, 0,364 mmol) a una soluc¡ón de but¡l 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de butilo (0,0600 g, 0,165 mmol) en éter d¡etíl¡co (2,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, y se lavó con éter d¡etíl¡co (8,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-¡l)acetato de but¡lo (0,0554 g, 0,127 mmol, 77 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 47") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,89 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,52-1,75 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,66-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,96-3,04 (2H, m), 3,11-3,22 (3H, m), 3,45-3,56 (1H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,49-4,58 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de butilo: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 48) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sobut¡lo:
[Fórmula 101]
Figure imgf000061_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2-met¡lpropan-1-ol (0,0760 ml, 0,811 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutilo (0,101 g, 0,277 mmol, 86 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 48") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,85-0,89 (6H, m), 1,20-1,36 (2H, m), 1,74-1,95 (3H, m), 2,22-2,34 (7H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,86-3,00 (5H, m), 3,88-3,98 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,76-6,80 (1H, m), 6,90-6,94 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 49) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sobut¡lo:
[Fórmula 102]
Figure imgf000062_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,302 ml, 0,604 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sobut¡lo (0,100 g, 0,274 mmol) en éter d¡etíl¡co (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (4,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sobut¡lo (0,0709 g, 0,177 mmol, 65 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 49") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,88-0,94 (6H, m), 1,52-1,77 (2H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,98-3,05 (2H, m), 3,12-3,28 (3H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 4,32-4,42 (3H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,40-7,44 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de ¡sobut¡lo: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 50) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo:
[Fórmula 103]
Figure imgf000062_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y c¡cloprop¡lmetanol (0,0580 g, 0,811 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de síl¡ce NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo (0,0720 g, 0,199 mmol, 61 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 50") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,23-0,29 (2H, m), 0,53-0,60 (2H, m), 1,05-1,16 (1H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,20-2,34 (7H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,87-3,02 (5H, m), 3,93-4,00 (3H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,78-6,82 (1H, m), 6,92-6,96 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 363 (M+H)+.
(Ejemplo 51) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo:
[Fórmula 104]
Figure imgf000063_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,218 ml, 0,436 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo (0,0720 g, 0,199 mmol) en éter d¡etíl¡co (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se agitó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (4,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo (0,0652 g, 0,180 mmol, 90 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 51") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,30-0,35 (2H, m), 0,58-0,65 (2H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,52-1,75 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,44-3,56 (1H, m), 4,05-4,12 (3H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,39-7,41 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de c¡cloprop¡lmet¡lo: m/z = 363 (M+H)+.
(Ejemplo 52) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de sec-but¡lo:
[Fórmula 105]
Figure imgf000063_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y butan-2-ol (0,0740 ml, 0,811 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 60 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de síl¡ce NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butilo (0,0700 g, 0,192 mmol, 59 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 52") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,20-1,40 (5H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,23-2,35 (7H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,88-3,04 (5H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,81 (1H, sa), 6,96 (1H, sa).
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 53) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de sec-butílo:
[Fórmula 106]
Figure imgf000064_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,211 ml, 0,423 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de sec-but¡lo (0,0700 g, 0,192 mmol) en éter d¡etíl¡co (1,0 ml) a 0 oC, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, y se lavó con éter d¡etíl¡co (4,0 ml), y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de sec-but¡lo (0,0582 g, 0,133 mmol, 69 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 53") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, d, J=6,0 Hz). 1,50-1,76 (4H, m), 2,66-2,75 (2H, m), 2,80-2,90 (7H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,45-3,57 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 4,93-5,00 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,37-7,42 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de sec-but¡lo: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 54) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo:
[Fórmula 107]
Figure imgf000064_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y octan-1-ol (0,103 ml, 0,649 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. El líqu¡do de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo (0,0602 g, 0,143 mmol, 44 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 54") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,85-0,93 (3H, m), 1,23-1,43 (12H, m), 1,58-1,68 (2H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,25-2,40 (7H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,88-3,04 (5H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,12-4,17 (2H, m), 4,53-4,65 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 55) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo:
[Fórmula 108]
Figure imgf000065_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,105 ml, 0,209 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo (0,0400 g, 0,0950 mmol) en éter d¡etíl¡co (2,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (8,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo (0,0109 g, 0,0221 mmol, 23 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 55") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,84-0,89 (3H, m), 1,14-1,37 (10H, m), 1,54-1,76 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,65-2,77 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,00-3,05 (2H, m), 3,13-3,28 (3H, m), 3,46-3,58 (1H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 5,21 (2H, s), 7,40-7,44 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de oct¡lo: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 56) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de 2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-5-¡lo:
[Fórmula 109]
Figure imgf000065_0002
Se añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-5-ol (0,0870 g, 0,649 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líquido de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. Se añad¡ó ác¡do clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacc¡ón y, a cont¡nuac¡ón, el líqu¡do de reacc¡ón se volv¡ó a extraer. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la fase acuosa obten¡da para neutral¡zac¡ón y, a cont¡nuac¡ón, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro de sod¡o y, a cont¡nuac¡ón, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l)-3-oxoprop¡l)-1 H-¡m¡dazol-1 -M)acetato de 2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-5-Mo (0,0644 g, 0,152 mmol, 47 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 56 ") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 1,19-1,42 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 2,24-2,40 (7H, m), 2,50-2,64 (1H, m), 2,83-3,03 (9H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,53-4,62 (1H, m), 4,98-5,03 (2H, m), 6,82-7,02 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz).
ESI-MS: m/z = 425 (M+H)+.
(Ejemplo 57) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de 3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-5-¡lo:
[Fórmula 110]
Figure imgf000066_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,130 ml, 0,259 mmol) a una soluc¡ón de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de 2,3-d¡h¡dro-1 H-jnden-5-Mo (0,0500 g, 0,118 mmol) en éter d¡etíl¡co (2,0 ml) a 0 oC, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sól¡do blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (8,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener clorh¡drato de 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (0,0475 g, 0,0955 mmol, 81 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 57") como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,30-1,62 (2H, m), 1,94-2,16 (4H, m), 2,58-2,78 (7H, m), 2,87-3,15 (7H, m), 3,25-3,50 (3H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,97-7,02 (1H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡lo: m/z = 425 (M+H)+.
(Ejemplo 58) Síntes¡s de p¡valato de (2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetox¡)met¡lo:
[Fórmula 111]
Figure imgf000066_0002
Se añad¡eron carbonato de potas¡o (0,0760 g, 0,553 mmol), p¡valato de cloromet¡lo (0,0400 ml, 0,276 mmol) y yoduro de sod¡o (0,0414 g, 0,276 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,0980 g, 0,276 mmol) en DMF (2,0 ml) a temperatura amb¡ente, y el líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 12 horas. Se añad¡ó acetato de et¡lo al líqu¡do de reacc¡ón, y el prec¡p¡tado se fMtró a través de Cel¡te, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo, y el prec¡p¡tado se f¡ltró a través de Cel¡te, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó cloroformo al res¡duo, y el prec¡p¡tado se f¡ltró a través de Cel¡te, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener p¡valato de (2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetoxi)metilo (0,0300 g, 0,0710 mmol, 26 %) (denom¡nado en lo suces¡vo "compuesto del ejemplo 58") como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 1,19-1,45 (11H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,22-2,40 (7H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,52-4,62 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,81 (1H, sa), 6,97 (1H, sa). ESI-MS: m/z = 423 (M+H)+.
(Ejemplo 59) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo:
[Fórmula 112]
Figure imgf000067_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), y 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona en bruto (0,0840 g, 0,649 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción y, a continuación, el líquido de reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la fase acuosa obtenida para neutralización y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (0,0501 g, 0,119 mmol, 37 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 59") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,16-1,44 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,20-2,42 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,86-3,04 (5H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 4,84 (2H, s), 4,92 (2H, s), 6,78-6,83 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 60) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo:
[Fórmula 113]
Figure imgf000067_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida en bruto (0,0500 g, 0,486 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (6,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción y, a continuación, el líquido de reacción se volvió a extraer. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la fase acuosa obtenida para neutralización y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,100 g, 0,254 mmol, 78 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 60") como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,24-1,44 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,25-2,40 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,78-3,05 (12H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,79 (2H, m), 4,90-4,94 (2H, m),
6,86-6,88 (1H, m), 6,94-6,96 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 394 (M+H)+.
(Ejemplo 61) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo:
[Fórmula 114]
Figure imgf000068_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,188 ml, 0,376 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,100 g, 0,254 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (0,0455 g, 0,0976 mmol, 38 %) (denominado lo sucesivo "compuesto del ejemplo 61") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,54-1,78 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,67-2,80 (1H, m), 2,85-3,05 (14H, m), 3,13-3,28 (3H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo: m/z = 394 (m h)+.
(Ejemplo 62) Síntesis de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 3-oxo-2,3-dihidroisobenzofuran-2-ilo:
[Fórmula 115]
Figure imgf000068_0002
Se añadieron carbonato de potasio (0,0900 g, 0,649 mmol), 3-bromoftalida (0,0691 g, 0,324 mmol) y yoduro de sodio (0,0486 g, 0,324 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) en DMF (3,2 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo al líquido de reacción, y el precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el precipitado se filtró y se recogió para obtener 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 3-oxo-2,3-dihidroisobenzofuran-2-ilo (0,0320 g, 0,0726 mmol, 22 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 62") como un sólido marrón.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,10-1,38 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,22-2,36 (1H, m), 2,45-2,81 (5H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 10,64 (1H, s).
(Ejemplo 63) Síntesis de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:
[Fórmula 116]
Figure imgf000069_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,651 ml, 3,73 mmol), HBTU (0,883 g, 2,33 mmol) y 4-dimetilaminopiperidina (0,208 ml, 1,77 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,330 g, 0,931 mmol) en cloroformo (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,172 g, 0,491 mmol, 53 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 63") como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,21-1,45 (5H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,25-2,38 (7H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,74 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,90-3,05 (5H, m), 3,98-4,18 (3H, m), 4,24 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,56-4,65 (1H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 6,90-6,92 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 64) Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:
[Fórmula 117]
Figure imgf000069_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,214 ml, 0,428 mmol) a una solución de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,0500 g, 0,143 mmol) en éter dietílico (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (4,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,0541 g, 0,128 mmol, 89 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 64") como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,19-1,25 (3H, m), 1,53-1,80 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,15-3,34 (3H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,07-4,20 (3H, m), 4,45-4,58 (3H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,42-7,45 (1H, m).
ESI-MS: como 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo 65) Síntesis de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
[Fórmula 118]
Figure imgf000069_0003
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,377 ml, 0,377 mmol) a una solución de 3-(2-(3-(4 (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,120 g, 0,342 mmol) en etanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió a 0 oC, y se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción para neutralización y, a continuación, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se añadió etanol. El precipitado se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol, 95 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 65") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,34-1,47 (1H, m), 1,54-1,69 (1H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,60-2,68 (8H, m), 2,75-3,05 (7H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,21 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 7,13 (1H, sa), 7,33 (1H, sa).
ESI-MS: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo 66) Síntesis de clorhidrato de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
[Fórmula 119]
Figure imgf000070_0001
Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 1,02 ml, 1,02 mmol) a una solución de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol) en agua (1,0 ml) a 0 oC, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y el sólido blanco precipitado se filtró y se recogió para obtener clorhidrato de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0418 g, 0,116 mmol, 36 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo 66") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,53-1,80 (2H, m), 2,12-2,24 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,98-3,34 (7H, m), 3,45-3,58 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 4,43-4,58 (3H, m), 7,34 (1H, sa), 7,43 (1H, sa).
eSi-MS: como ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico: m/z = 323 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 67) Síntesis de 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo:
[Fórmula 120]
Figure imgf000070_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,0810 g, 0,620 mmol), HBTU (0,189 g, 0,500 mmol) y (S)-3-dimetilaminopiperidina (0,0530 g, 0,420 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,100 g, 0,420 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,120 g, 0,340 mmol, 82 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 67") como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,50 (2H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,07-2,23 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,43-2,60 (1H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 2,81-3,03 (5H, m), 3,83-4,06 (1H, m), 4,14 (2H,C, J=7,2 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 4,47-4,68 (1H, m), 6,84-6,88 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz).
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 68) Síntesis de clorhidrato de ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
[Fórmula 121]
Figure imgf000071_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,351 ml, 0,351 mmol) a una solución de 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1)-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,062 g, 0,175 mmol) en agua (5,0 ml) a 0 oC. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se le añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,526 ml, 0,526 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante se concentró y se desecó. El sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. Nuevamente, el sólido obtenido se lavó con etanol y se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró y se desecó. El residuo se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0430 g, 0,120 mmol, 68 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 68") como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,02-1,87 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-2,95 (7H, m), 3,05-3,30 (7H, m), 3,47-3,62 (1H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,26 (2H, s).
ESI-m S: como ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico: 323 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 69) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo:
[Fórmula 122]
Figure imgf000071_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,0870 ml, 0,499 mmol), HBTU (0,152 g, 0,400 mmol) y (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0420 ml, 0,333 mmol) una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico en bruto (0,0800 g, 0,333 mmol) en diclorometano (1,6 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo (0,103 g, 0,306 mmol, 92 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 69") como un aceite marrón rojizo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,23-1,27 (3H, m), 1,67-1,91 (1H, m), 2,06-2,26 (7H, m), 2,58-3,36 (9H, m), 3,43-3,83 (2H, m), 4,12-4,28 (4H, m), 6,85-6,93 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 70) Síntesis de clorhidrato de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoico:
[Fórmula 123]
Figure imgf000072_0001
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,446 ml, 0,446 mmol) a (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo (0,100 g, 0,297 mmol) a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,446 ml, 0,446 mmol) al líquido de reacción a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con etanol (5,0 ml). La mezcla resultante se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con etanol (5,0 ml) nuevamente. La mezcla resultante se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 0,358 ml, 0,358 mmol) al residuo obtenido a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y se secó a temperatura ambiente para obtener clorhidrato de (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propano (0,0900 g, 0,259 mmol, 87 %) (denominado en lo sucesivo "compuesto del ejemplo de referencia 70") como un sólido marrón.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,95-2,21 (1H, m), 2,35-2,49 (1H, m), 2,64-2,94 (10H, m), 3,15-3,19 (2H, m), 3,29-4,08 (5H, m), 4,30-4,33 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,31 (1H, s).
(Ejemplo 71) Efecto sobre el modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón:
Utilizando un modelo de ligadura parcial del nervio ciático (modelo Seltzer) en ratones mediante el cual se puede evaluar el dolor neuropático, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Como el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó para la evaluación el compuesto de los ejemplos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 15, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31,33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70. Como profármaco del derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó para la evaluación el compuesto del ejemplo 38. El compuesto del ejemplo 38 es un clorhidrato de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo del compuesto del ejemplo 39 con un grupo etilo.
1. Procedimiento experimental
El modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón se preparó según el procedimiento de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, págs. 215-222, 1998).
Se anestesiaron ratones Slc: ICR (5 semanas de edad, machos; de Japan SLC, Inc.) o ratones Crl: CD1 (ICR) (5 semanas de edad, machos; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) con pentobarbital de sodio (70 mg/kg, administración intraperitoneal). El nervio ciático en la región femoral de la pata trasera derecha de cada ratón se expuso y se ligó triplemente de manera firme con sutura de seda de 8-0 (de NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) bajo un microscopio estereoscópico, de modo que solo la mitad del grosor del nervio quedó atrapado en la ligadura. Un grupo de ratones tratados de este modo se designó como un grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo de ratones cuyo nervio ciático fue expuesto y no ligado se designó como un grupo de cirugía simulada.
La evaluación del dolor neuropático (en lo sucesivo denominada ensayo de von Frey) se realizó de la siguiente manera. Los ratones se acondicionaron durante, como mínimo, dos horas en una jaula acrílica para la medición (de NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD.) colocada en una red de alambre. Posteriormente, utilizando un filamento (de North Coast Medical o neuroscience) que ejercía una presión de 0,16 g, los ratones se sometieron a un estímulo táctil mecánico aplicando el filamento a la superficie plantar de la pata trasera derecha 3 veces, cada vez durante 3 segundos, con un intervalo de 3 segundos La respuesta de retirada observada durante cada estímulo táctil mecánico se puntuó (0, sin respuesta; 1, mostró una respuesta de retirada lenta y/o leve en respuesta a la estimulación; 2, mostró una respuesta de retirada rápida sin estremecimiento (sacudiendo las patas rápida y continuamente) ni lamidos (lamiéndose las patas) en respuesta a la estimulación; 3, mostró una respuesta de retirada rápida con estremecimiento y/o lamidos), y se utilizó la suma de las puntuaciones obtenidas en los ensayos por triplicado (en lo sucesivo, la puntuación total) como índice de dolor.
(1) Administración oral
El 7o día después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió en agua destilada el compuesto del ejemplo 8 (el compuesto del ejemplo 8: 10 mg/kg) o pregabalina (10 mg/kg; Bosche Scientific) que sirve como control positivo y, a continuación, se administró por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto del ejemplo 8 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 8". Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada agua destilada".
El 8o día después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió el compuesto del ejemplo 38 (el compuesto del ejemplo 38: 0,1 a 10 mg/kg) o pregabalina (10 mg/kg; de KEMPROTEC) que sirvió como control positivo en agua destilada y, a continuación, se administró por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto del ejemplo 38 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 38". Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada". Un grupo en el que se administró agua destilada por vía oral a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada agua destilada".
El ensayo de von Frey se llevó a cabo antes de la administración oral de un compuesto de ensayo (valor previo), una hora, dos horas y 3 horas después de la administración oral de un compuesto de ensayo.
(2) Administración intravenosa
El 7o día después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió en solución salina fisiológica un compuesto de los ejemplos 2, 4, 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70 (cada uno de los compuestos de los ejemplos 2 y 4: 0,1 a 10 mg/kg, el compuesto del ejemplo 13: 0,01 a 1 mg/kg, cada uno de los compuestos de los ejemplos 18 y 22: 0,1 y 1 mg/kg, cada uno de los compuestos de los ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31,33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 y 70: 0,1 mg/kg) o pregabalina que sirve como control positivo (1 mg/kg; de Bosche Scientific o 3 mg/kg; de KEMPROTEC) y, a continuación, se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático a través de la vena de la cola. Un grupo en el que el compuesto de los ejemplos 2, 4, 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático, se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 2", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 4", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 13", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 18", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 22", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 25", un grupo " ligadura parcial del nervio ciático compuesto del grupo del ejemplo de referencia 27", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 29 ", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 31 ", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 33", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 66 ", un grupo de " ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 68", o un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo de referencia 70", respectivamente. Un grupo en el que se administró pregabalina a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada solución salina fisiológica".
El ensayo de von Frey para el compuesto de los ejemplos 2 o 4 se realizó antes de la administración intravenosa de un compuesto de ensayo (valor previo), 30 minutos y 60 minutos después de la administración intravenosa de un compuesto de ensayo. El ensayo de von Frey para el compuesto de los ejemplos 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70, se llevó a cabo antes de la administración intravenosa de un compuesto de ensayo (valor previo), 30 minutos y 2 horas después de la administración intravenosa de un compuesto de ensayo.
(3) Administración intraventricular
El 7o día después de la cirugía de ligadura del nervio ciático, se disolvió el compuesto de los ejemplos 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 (10 |xg/sitio) en solución salina fisiológica y, a continuación, se administró por vía intraventricular a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo en el que el compuesto de los ejemplos 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 se administró a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 2", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 4", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 6", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 10", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 12", un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 13" o un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 15", respectivamente. Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intraventricular a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica". Un grupo en el que se administró solución salina fisiológica por vía intraventricular a los ratones del grupo de cirugía simulada se designó como un grupo de "cirugía simulada solución salina fisiológica".
El ensayo de von Frey se llevó a cabo antes de la administración intraventricular de un compuesto de ensayo (valor previo), 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos después de la administración intraventricular de un compuesto de ensayo.
2. Resultados
(1) Administración oral
Los resultados se muestran en la figura 1 y la figura 11. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 5 en la figura 1, n = 4 a 5 en la figura 11) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (h) después de la administración de un compuesto de ensayo. La eficacia se evaluó estadísticamente mediante una prueba t para datos independientes de dos muestras o una prueba de Welch (figura 1) o una prueba t para datos independientes de muestras múltiples (corregida por Dunnett) (figura 11) utilizando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" ("ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" en la figura) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada".
Según los resultados del ensayo de von Frey, la administración oral del compuesto de los ejemplos 8 o 38 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 8" o "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 38" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa similar al control positivo, pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en las figuras).
(2) Administración intravenosa
Los resultados se muestran en la figura 2, figura 3 y figuras 12 a 22. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 5 a 6 en la figura 2 y figura 3, n = 4 a 7 en las figuras 12 a 22) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (min o h) después de la administración de un compuesto de ensayo. La eficacia en el grupo que recibió pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en la figura) se evaluó estadísticamente mediante una prueba t para datos independientes de dos muestras o prueba de Welch utilizando el grupo "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en la figura) de cada tiempo de medición como control. La prueba de Williams o prueba de Shirley-Williams evaluó estadísticamente la eficacia en el grupo que recibió el compuesto de los ejemplos 2 o 4 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 2" o "ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 4" en las figuras) utilizando el grupo "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. El grupo que recibió el compuesto de los ejemplos 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto de los ejemplos 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70" en las figuras) se evaluó estadísticamente mediante la prueba de Shirley-Williams o la prueba de Welch utilizando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" (prueba t para datos independientes de dos grupos o prueba de Welch). En las figuras, la marca "#" indica que el valor es estadísticamente significativo en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" (prueba de Williams o prueba de Shirley-Williams (p <0,025) o prueba de Welch (p <0,05)).
Según el ensayo de von Frey, la administración intravenosa del compuesto de los ejemplos 2, 4, 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31, 33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 2, 4, 13, 18, 22, ejemplos de referencia 25, 27, 29, 31,33, ejemplo 66, ejemplos de referencia 68 o 70" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa similar al control positivo, pregabalina ("ligadura parcial del nervio ciático pregabalina" en la figura).
(3) Administración intraventricular
Los resultados se muestran en las figuras 4 a 10. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor medio ± error estándar; n = 4 a 5 en las figuras 4 a 10) en el ensayo de von Frey. El valor numérico más elevado indica que el dolor es más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (min) después de la administración de un compuesto de ensayo. La eficacia se evaluó estadísticamente mediante una prueba t para datos independientes de dos muestras o una prueba de Welch utilizando el grupo "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica" ("ligadura parcial del nervio ciático+ solución salina fisiológica" en las figuras) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (p <0,05) en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático solución salina fisiológica".
Según los resultados de la prueba de von Frey, la administración oral del compuesto de los ejemplos 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15 ("ligadura parcial del nervio ciático compuesto del ejemplo 2, 4, 6, 10, 12, 13 o 15" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa.
A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor neuropático.
(Ejemplo 72) Efecto sobre el modelo de síndrome de la fibromialgia en ratas:
Utilizando un modelo de síndrome de la fibromialgia en ratas mediante el cual se puede evaluar el síndrome de la fibromialgia, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Como el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó el compuesto del ejemplo 13 para la evaluación. Como profármaco de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó el compuesto del ejemplo 38 para la evaluación. El compuesto 38 es un clorhidrato de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo del compuesto del ejemplo 39 con un grupo etilo.
1. Procedimiento experimental
Para preparar una rata modelo de síndrome de la fibromialgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, págs. 1146-50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, págs. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, págs. 3-4, 2009), que de manera general se utiliza ampliamente en la investigación básica para el síndrome de la fibromialgia, se inyectó solución salina ácida (100 |j.l) ajustada a pH 4,0 por vía intramuscular en el músculo gastrocnemio de la pata trasera derecha de la rata Crl: CD(SD) (6 a 7 semanas de edad, macho; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) bajo anestesia de inhalación continua con isoflurano, dos veces (una vez cada día del 1o día y 6o día, en el que el 1o día fue la fecha en que se administró inicialmente la solución salina ácida). Las ratas preparadas de este modo se criaron en una sala de cría controlada a una temperatura interior de 21 a 25 oC y una humedad interior del 40 al 70 % en condiciones de ingesta voluntaria de alimentos y agua. De la misma manera, se criaron ratas a las que se les inyectó solución salina fisiológica en lugar de solución salina ácida por vía intramuscular. Las ratas criadas de este modo y no afectadas por el síndrome de la fibromialgia (grupo de "solución salina fisiológica-vehículo " en la figura 23 y la figura 24) se utilizaron también en el experimento. El 7o día después de la administración inicial de la solución salina ácida, se midió la alodinia en cada rata. Las ratas, que exhibieron un umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de 2 g o más a 6 g o menos, se seleccionaron como ratas modelo con síndrome de la fibromialgia con el inicio del síndrome de la fibromialgia y se sometieron al siguiente experimento de administración. Téngase en cuenta que la medición de la alodinia se realizó mediante la utilización de un filamento de von Frey (de North Coast Medical) según el procedimiento descrito en una bibliografía conocida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol.53, págs. 55-63, 1994).
Las ratas modelo de síndrome de la fibromialgia obtenidas de este modo se dividieron en grupos de modo que el umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de los grupos individuales fue igual, y se administró un compuesto de ensayo a las ratas modelo con síndrome de la fibromialgia el 7o día después de la administración inicial de solución salina ácida.
El compuesto del ejemplo 13 (3 y 10 mg/kg) se disolvió en solución salina fisiológica y, a continuación, se administró (administración intravenosa) a ratas modelo con síndrome de la fibromialgia a través de la vena de la cola ("solución salina ácida-compuesto del ejemplo 13" en la figura 23). La pregabalina, que sirve como control positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC), se disolvió en solución salina fisiológica y, a continuación, se administró por vía intravenosa ("solución salina ácida-pregabalina" en la figura 23). Como control, se administró solución salina fisiológica por vía intravenosa a ratas modelo con síndrome de la fibromialgia ("solución salina ácida-vehículo" en la figura 23). Además, la solución salina fisiológica se administró por vía intravenosa a ratas no afectadas por el síndrome de la fibromialgia ("solución salina fisiológica-vehículo" en la figura 23). En treinta minutos después de la administración intravenosa, se midió la alodinia en ratas individuales para evaluar una acción analgésica.
El compuesto del ejemplo 38 (10 mg/kg) se disolvió en agua destilada y, a continuación, se administró por vía oral a ratas modelo con síndrome de la fibromialgia ("solución salina ácida-compuesto del ejemplo 38" en la figura 24). La pregabalina, que sirve como control positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC) se disolvió en agua destilada y, a continuación, se administró por vía oral ("solución salina ácida-pregabalina" en la figura 24). Como control, se administró agua destilada por vía oral a ratas modelo con síndrome de la fibromialgia ("solución salina ácidavehículo" en la figura 24). Además, se administró agua destilada por vía oral a ratas no afectadas por el síndrome de la fibromialgia ("solución salina fisiológica-vehículo" en la figura 24). En una hora y tres horas después de la administración oral, se midió la alodinia en ratas individuales para evaluar una acción analgésica. En este momento, el valor umbral de respuesta del 50 % en la medición de alodinia antes de la administración oral del compuesto de ensayo el 7o día después de la administración inicial de solución salina ácida se definió como el valor previo.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la figura 23 y la figura 24. En las figuras, el eje vertical representa el umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) (g) (valor promedio ± error estándar, n = 5 a 6). El valor numérico más elevado indica que la alodinia mejora en las ratas modelo con síndrome de la fibromialgia.
La figura 23 muestra los resultados de 30 minutos después de la administración intravenosa del compuesto del ejemplo 13. En la figura, la marca "$" indica que el valor es estadísticamente significativo ($: p <0,05) como resultado de prueba t para datos independientes de dos muestras utilizando el grupo "solución salina fisiológica-vehículo" ("solución salina fisiológica-vehículo" en la figura) como control. En la figura, la marca "#" indica que el valor es estadísticamente significativo (#: p <0,025) como los resultados de la prueba de Shirley-Williams utilizando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) como control. En la figura, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (*: p <0,05) como resultado de la prueba de Welch utilizando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) como control.
La figura 24 muestra los resultados de la administración oral del compuesto del ejemplo 38. En la figura, el eje horizontal representa el tiempo antes de la administración oral del compuesto del ejemplo 38 (valor previo) y el tiempo (h) desde la administración oral. En la figura, la marca "*" indica que el valor es estadísticamente significativo (*: p <0,05) como resultado de la prueba t para datos independientes multigrupo (corregida por Dunnett) utilizando el grupo "solución salina ácida-vehículo" ("solución salina ácida-vehículo" en la figura) de cada tiempo de medición como control.
En el grupo al que se administró el compuesto del ejemplo 13 por vía intravenosa ("solución salina ácida-compuesto del ejemplo 13" en la figura 23), y el grupo al que se administró el compuesto del ejemplo 38 por vía oral ("solución salina ácida-compuesto del ejemplo 38" en la figura 24), la alodinia observada en las ratas modelo con síndrome de la fibromialgia mejoró de manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo "solución salina ácidavehículo", de manera similar a un control positivo, es decir, el grupo al que se administró pregabalina por vía intravenosa u oral ("solución salina ácida-pregabalina" en la figura 23 y la figura 24).
A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es eficaz frente al síndrome de la fibromialgia.
(Ejemplo 73) Farmacocinética de profármaco de derivado de amina cíclica (I) o sal farmacológicamente aceptable del mismo en ratas:
Una sal farmacológicamente aceptable de un profármaco obtenido esterificando el grupo carboxilo de un derivado de amina cíclica (I), es decir, el compuesto del ejemplo 38, se administró por vía oral a ratas y el plasma se analizó mediante análisis LC/MS/MS. Como resultado, se confirmó que el compuesto del ejemplo 38 se convierte in vivo en las ratas en un derivado de amina cíclica (I), es decir, el compuesto del ejemplo 39.
Aplicabilidad industrial
El derivado de amina cíclica de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede utilizar como medicamentos para los síntomas del dolor dado que puede exhibir una acción analgésica contra el dolor, en particular, el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000077_0001
en la que A representa un grupo representado por una fórmula general (IIa)
[Fórmula 2]
Figure imgf000077_0002
en la que
R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo alquilcarbonilamino que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en el que, cuando R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo.
2. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
3. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro,
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilcarbonilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido opcionalmente con un grupo metilcarbonilamino.
4. Profármaco del derivado de amina cíclica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el profármaco es el derivado de amina cíclica que tiene un grupo carboxilo que está esterificado con metilo, esterificado con etilo, esterificado con n-propilo, esterificado con isopropilo, esterificado con ciclopropilo, esterificado con n-butilo, esterificado con isobutilo, esterificado con secbutilo, esterificado con terc-butilo, esterificado con ciclopropilmetilo, esterificado con n-pentilo, esterificado con isopentilo, esterificado con ciclopentilo, esterificado con n-hexilo, esterificado con isohexilo, esterificado con ciclohexilo, esterificado con n-heptilo, esterificado con n-octilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con acetiloximetilo, esterificado con 1 -acetiloxietilo, esterificado con propioniloximetilo, esterificado con 1 -propioniloxietilo, esterificado con valeriloximetilo, esterificado con 1 -valeriloxietilo, esterificado con isobutiriloximetilo, esterificado con 1 -isobutililoxietilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con 1-pivaloiloxietilo, esterificado con etoxicarboniloximetilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)etilo, esterificado con 1-((etoxicarbonil)oxi)isobutilo, esterificado con ciclohexiloxicarbonilmetilo, esterificado con 1-((ciclohexil)carbonil)oxietilo, esterificado con 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, esterificado con ftalidilo o esterificado con indanilo.
5. Profármaco o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 4, seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
y una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
6. Derivado de amina cíclica, profármaco del derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamento.
7. Derivado de amina cíclica, profármaco del derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización en el tratamiento del dolor.
8. Derivado de amina cíclica, profármaco del derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático.
9. Derivado de amina cíclica, profármaco del derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización en el tratamiento del síndrome de la fibromialgia.
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