JP6645425B2 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

環状アミン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。
神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗てんかん薬（ガバペンチン若しくはプレガバリン等）が使用されている。
その一方で、本願発明の化合物と類似した誘導体を部分構造として有する化合物（特許文献１）が開示され、それらが超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されている。特許文献２には、含窒素複素環誘導体の一部の化合物が、ＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示すことが開示されている。また、特許文献３には、イミダゾール誘導体が鎮痛作用を示すことが開示されている。
特許第４５６３６７５号 国際公開第２００６／１３７４６５号 国際公開第２０１３／１４７１６０号
しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、中枢性の副作用（めまい、悪心又は嘔吐等）が高い頻度で伴い、長期投与が困難となるため、新規な神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
なお、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、神経障害性疼痛に対する作用を含む鎮痛作用は明らかにされていない。鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬のリード化合物としての、特許文献１に記載の置換ピペリジン類の有用性についてはこれまでに報告されていない。また、特許文献２に記載の含窒素複素環誘導体については、鎮痛薬としての有用性がある旨の示唆がなされている。特許文献３に記載のイミダゾール誘導体については、鎮痛作用を有することが開示されている。しかしながら、本願発明の化合物については一切記載されていない。
そこで本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体を見出すに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 0006645425
 ［式中、ｎは、１又は３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はハロゲン原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表す。]
上記の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ２が水素原子又は塩素原子であることが好ましい。Ｒ２を水素原子又は塩素原子に限定することで、鎮痛作用を高めることができる。
さらに、上記の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ１が置換されていない炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。Ｒ１を置換されていない炭素数１〜６のアルキル基に限定することで、鎮痛作用をさらに高めることができる。
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
上記の医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、神経障害性疼痛治療薬であることがより好ましい。
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する医薬組成物を提供する。
また本発明は、医薬として使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
また本発明は、疼痛の治療に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛であることが好ましい。
また本発明は、疼痛を治療するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛であることが好ましい。
また本発明は、疼痛の治療用医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛であることが好ましい。
また本発明は、疼痛を治療する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛であることが好ましい。
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示す。
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１５の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１６の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１７の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１９の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２０の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure 0006645425
 ［式中、ｎは、１又は３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はハロゲン原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表す。]
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは１を表し、Ｒ１は、置換されていない炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はフッ素原子で置換されている、又は炭素数１のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、ｎは３を表し、Ｒ１は、置換されていない炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子を表す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数１〜４のアルキルオキシ基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「置換されていない、又はハロゲン原子で置換されている、又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基」とは、置換されていない、又は上記のハロゲン原子で置換されている、又は上記の炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されている、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基若しくはシクロヘキシル基又は２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基若しくは２−イソプロピルオキシエチル基が挙げられる。
上記の環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１及び表１−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure 0006645425
Figure 0006645425
なお、上記の環状アミン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が上記の環状アミン誘導体に含まれる。また、上記の環状アミン誘導体に立体異性体が存在する場合は、全ての立体異性体及びそれらの混合物が上記の環状アミン誘導体に含まれる。
上記の環状アミン誘導体は、放射性同位元素で標識されていてもよく、標識される放射性同位元素としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
さらに、上記の環状アミン誘導体は、重水素変換体であってもよい。
上記の環状アミン誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩；又は、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
上記の環状アミン誘導体は、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体は、公知の手段（例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィー）によって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換できる。環状アミン誘導体が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体又は目的とする他の塩に変換できる。
１．環状アミン誘導体の製造方法：
Figure 0006645425
 ［式中、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を表し、アルカリ金属としては、例えば、リチウム又はナトリウムが挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ）と略す；その他の一般式で示される誘導体についても同様に略す。）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
縮合反応には、３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
縮合反応に用いる３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）及びカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類；又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤と組み合わせて用いられる。
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５．０モルがより好ましい。
縮合反応におけるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
２．環状アミン誘導体（Ｉ）の塩化工程：
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
３．３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）の製造方法：
Figure 0006645425
 ［式中、ＰＧは、保護基を表し、ｎは、上記の定義と同義である。］
（工程１）
３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（Ｖ）は、ケト環状アミン誘導体（ＩＶ）とジメチルアミンとの還元的アミノ化反応により得られる。
還元的アミノ化反応に用いるケト環状アミン誘導体（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２）
３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（Ｖ）は、３−アミノ環状アミン誘導体（ＶＩ）とホルムアルデヒドとの還元的アルキル化反応により得られる。
還元的アルキル化反応に用いる３−アミノ環状アミン誘導体（ＶＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
還元的アルキル化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３）
３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（ＩＩ）は、３−ジメチルアミノ環状アミン誘導体（Ｖ）の脱保護により得られる。
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
４．カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の製造方法：
Figure 0006645425
 ［式中、Ｌは、脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程４）
２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）は、２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
アルキル化反応に用いる２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程５）
２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）は、アルコール誘導体（ＩＸ）の酸化反応により得られる。
酸化反応に用いるアルコール誘導体（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いることができるが、公知の方法でも合成できる。
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルのアルコール誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程６）
アクリル酸エステル誘導体（Ｘ）は、２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）のオレフィン化反応により得られる。
オレフィン化反応に用いる試薬としては、例えば、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬；又はジエチルホスホノ酢酸エチル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬が挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
オレフィン化反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の使用量は、１モルの２−ホルミルイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程７）
エステル誘導体（ＸＩ）は、アクリル酸エステル誘導体（Ｘ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。
還元反応における遷移金属触媒の使用量は、アクリル酸エステル誘導体（Ｘ）対して０．１〜１００重量％が好ましく、１〜５０重量％がより好ましい。
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
還元反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
（工程８）
カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）は、エステル誘導体（ＸＩ）の加水分解反応により得られる。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
加水分解反応における塩基の使用量は、１モルのエステル誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜３．０モルが好ましく、０．８〜２．０モルがより好ましい。
加水分解反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
加水分解反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）が挙げられる。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬として好ましく用いられる。
また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢性の副作用が軽減されるため、長期投与が可能な鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬として利用できる。
ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３〜６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛に対し治療効果を発揮する。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体と配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なる。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましい。成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬；アルプラゾラム等の抗不安薬；カルバマゼピン等の抗痙攣薬；リドカイン等の局所麻酔薬；アドレナリン等の交感神経作動薬；ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬；バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬；プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬；リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬；ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬；又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
環状アミン誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（参考例１）Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．１８５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４６４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１６時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、４．０４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄、室温にて乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩の粗生成物を白色固体として得た。
（参考例２）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３５％、０．８８４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて６０時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣にジエチルエーテル（１５．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、７．４９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン塩酸塩の粗生成物を得た。
（参考例３）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、２．５５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて２８時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣にジクロロメタン（６０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へトリフルオロ酢酸（１１．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの粗生成物を得た。
（参考例４）１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
Figure 0006645425
 １Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．６１４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて４時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.
（参考例５）１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
Figure 0006645425
 １Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５４５ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて５時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１１３ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9.69 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.
（参考例６）１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
Figure 0006645425
 （１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３１３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+.
（参考例７）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
Figure 0006645425
 （５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（０．３００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．２８９ｇ、２．００ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.97 (3H, s), 7.24 (1H, s), 9.70 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 145 (M+H)+.
（参考例８）（Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
Figure 0006645425
 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３３．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（１１．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J＝15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J＝15.6Hz).
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+.
（参考例９）（Ｅ）−メチル ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
Figure 0006645425
 １−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．９３２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．３６２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.
（参考例１０）（Ｅ）−メチル ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
Figure 0006645425
 １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３１３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．６４０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．３２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.56-4.64 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 235 (M+H)+.
（参考例１１）（Ｅ）−エチル ３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
Figure 0006645425
 水素化ナトリウム（０．４５５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５５％）のテトラヒドロフラン（４９．６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．９９ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で６０分間撹拌した後、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−エチル ３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、８１％）を無色油状物として得た。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.32 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 225 (M+H)+.
（参考例１２）（Ｅ）−メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
Figure 0006645425
 ５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．２８９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．７３８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．３１２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.67-3.69 (3H, m), 3.80-3.82 (3H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 201 (M+H)+.
（参考例１３）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 0006645425
 （Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．１８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後に、減圧濃縮し、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（参考例１４）３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 0006645425
 （Ｅ）−メチル ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．６７０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．８ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、６５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（３．７ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮し、３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（参考例１５）３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 0006645425
 （Ｅ）−メチル ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．１６０ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、３６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に、１．０Ｎ塩化水素水溶液を加え中和した後に、減圧濃縮し、３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（参考例１６）３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 0006645425
 （Ｅ）−エチル ３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３２．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８０ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（８．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、８．４３ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を同温で加え、室温に昇温し３時間撹拌した。反応液に、１．０Ｎ塩化水素水溶液を加え中和した後に、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え析出物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（参考例１７）メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエートの合成：
Figure 0006645425
 （Ｅ）−メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．２４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ価、０．０２７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート（０．１０４ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 2.84-2.96 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.84 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 203 (M+H)+.
（参考例１８）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
Figure 0006645425
 メチル ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート（０．１００ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．５４３ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に、１．０Ｎ塩化水素水溶液を加え中和した後に、減圧濃縮し、３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。
（実施例１）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０６００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）アゼチジン塩酸塩（０．０６７４ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０７１０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、７７％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.16(6H, s), 2.62-2.68(2H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.02-3.09(1H, m), 3.60(3H, m), 3.78-3.85(1H, m), 3.93-4.02(2H, m), 4.11-4.17(1H, m), 6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS: m/z= 237 (M+H)+.
（実施例２）（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０６００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン塩酸塩（０．０７８０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８６０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、８４％）（以下、実施例２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.44(2H, m), 1.92-2.24(3H, m), 2.30(6H, s), 2.40-2.57(1H, m), 2.78-2.98(5H, m), 3.60(3H, s), 3.79-4.05(1H, m), 4.44-4.67(1H, m), 6.75-6.78(1H, m), 6.88-6.90(1H, m).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（実施例３）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０９８０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０５４０ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（０．１７６ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５９４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、５３％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.44(2H, m), 1.92-2.24(3H, m), 2.30(6H, s), 2.40-2.57(1H, m), 2.78-2.98(5H, m), 3.60(3H, s), 3.79-4.05(1H, m), 4.44-4.67(1H, m), 6.75-6.78(1H, m), 6.88-6.90(1H, m).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（実施例４）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０７００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７５ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）アゼチジン塩酸塩（０．０６６５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８２０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、８１％）（以下、実施例４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.38-1.42(6H, m), 2.16(6H, s), 2.67-2.72(2H, m), 2.93-3.09(3H, m), 3.79-3.85(1H, m), 3.95-4.02(2H, m), 4.12-4.18(1H, m), 4.39-4.47(1H, m), 6.89-6.91(1H, m), 6.94-6.95(1H, m).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（実施例５）（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０２００ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０４９９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン塩酸塩（０．０２２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０２６８ｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ、８４％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.39-1.44(6H, m), 1.68-1.83(3H, m), 1.98-2.60(9H, m), 2.80-3.05(5H, m), 3.84-4.09(1H, m), 4.40-4.71(2H, m), 6.89-6.96(2H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例６）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０６００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０４２２ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８２０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、８５％）（以下、実施例６の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.44(6H, m), 1.68-1.83(3H, m), 1.98-2.60(9H, m), 2.80-3.05(5H, m), 3.84-4.09(1H, m), 4.40-4.71(2H, m), 6.89-6.96(2H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例７）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．１２０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２４６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）アゼチジン塩酸塩（０．０９３４ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１５０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、９１％）（以下、実施例７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.16(6H, s), 2.62-2.69(2H, m), 2.93-3.10(3H, m), 3.75-3.82(1H, m), 3.92-3.98(2H, m), 4.09-4.16(1H, m), 4.56-4.68(2H, m), 6.87-6.89(1H, m), 6.98-7.00(1H, m).
ESI-MS: m/z= 305 (M+H)+.
（実施例８）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０６００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２３ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０３４６ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０７９０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、８８％）（以下、実施例８の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.45(2H, m), 1.65-1.85(1H, m), 2.02-2.21(2H, m), 2.29-2.31(6H, m), 2.40-2.56(1H, m), 2.78-3.00(5H, m), 3.74-4.01(1H, m), 4.38-4.75(3H, m), 6.85-6.88(1H, m), 6.96-6.98(1H, m).
ESI-MS: m/z= 333 (M+H)+.
（実施例９）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．１２６ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３６１ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０８１０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１５時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１６５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、８４％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.45(2H, m), 1.75-1.81(1H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.31-2.33(6H, m), 2.43-2.57(1H, m), 2.81-3.02(5H, m), 3.32 (3H, s), 3.59-3.62(2H, m), 3.84-4.11(3H, m), 4.49-4.69(1H, m), 6.89-6.93(2H, m).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
（実施例１０）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０５２４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）アゼチジン塩酸塩（０．０４５７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール）で精製し、３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０６５６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、８７％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.17 (6H, s), 2.56-2.69 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 3.03-3.09 (3H, m), 3.53 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=9.9, 5.2 Hz), 3.95-4.01 (2H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 6.83(1H, s).
ESI-MS: m/z= 271 (M+H)+.
（実施例１１）（Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０８４０ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２５３ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン塩酸塩（０．０９００ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０８００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、６０％）（以下、実施例１１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.30-1.48(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.92-2.22(2H, m), 2.28-2.31(6H, m), 2.40-2.58(1H, m), 2.77-3.00(5H, m), 3.51-3.54(3H, m), 3.75-4.02(1H, m), 4.42-4.64(1H, m), 6.80(1H, s).
ESI-MS: m/z= 299 (M+H)+.
（実施例１２）（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
Figure 0006645425
 ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０４６６ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６３ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１４１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０３０１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール）で精製し、（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５８５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、７９％）（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.30-1.48(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.92-2.22(2H, m), 2.28-2.31(6H, m), 2.40-2.58(1H, m), 2.77-3.00(5H, m), 3.51-3.54(3H, m), 3.75-4.02(1H, m), 4.42-4.64(1H, m), 6.80(1H, s).
ESI-MS: m/z= 299 (M+H)+.
（実施例１３）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オン（０．０７１０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３９１ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩（０．０８３１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、９０％）（以下、実施例１３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 2.74-2.80(2H, m), 2.89(6H, s), 3.21-3.28(2H, m), 3.82(3H, s), 4.12-4.28(2H, m), 4.32-4.50(2H, m), 4.57-4.66(1H, m), 7.28-7.36(2H, m).
ESI-MS: １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オンとして： m/z= 237 (M+H)+.
（実施例１４）（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８６０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．４２３ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０５７６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５３％）（以下、実施例１４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.73(1H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.92-3.09(8H, m), 3.20-3.44(5H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.83(3H, s), 4.15-4.35(1H, m), 7.27-7.33(2H, m).
ESI-MS: （Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 265 (M+H)+.
（実施例１５）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５９４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．３ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０４９２ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、６５％）（以下、実施例１５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.73(1H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.92-3.09(8H, m), 3.20-3.44(5H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.83(3H, s), 4.15-4.35(1H, m), 7.27-7.33(2H, m).
ESI-MS: （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 265 (M+H)+.
（実施例１６）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８２０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３９３ｍＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０９４２ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、９０％）（以下、実施例１６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:1.47-1.51(6H, m), 2.74-2.80(2H, m), 2.88(6H, s), 3.24-3.30(2H, m), 4.13-4.24(2H, m), 4.33-4.48(2H, m), 4.58-4.74(2H, m), 7.36-7.38(1H, m), 7.49-7.51(1H, m).
ESI-MS: １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 265 (M+H)+.
（実施例１７）（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０９００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．４０１ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０８４０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、７５％）（以下、実施例１７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:1.48-1.70(8H, m), 1.86-1.98(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.89-3.12(8H, m), 3.24-3.45(5H, m), 3.71-3.82(1H, m), 4.14-4.36(1H, m), 7.35(1H, brs), 7.50(1H, brs).
ESI-MS: （Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 293 (M+H)+.
（実施例１８）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０８２０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３６５ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０６２５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、６１％）（以下、実施例１８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.48-1.70(8H, m), 1.86-1.98(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.89-3.12(8H, m), 3.24-3.45(5H, m), 3.71-3.82(1H, m), 4.14-4.36(1H, m), 7.35(1H, brs), 7.50(1H, brs).
ESI-MS: （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 293 (M+H)+.
（実施例１９）１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１５０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．６５０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．１３７ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、７４％）（以下、実施例１９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:2.77-2.84(2H, m), 2.89(6H, s), 3.27-3.33(2H, m), 4.13-4.26(2H, m), 4.32-4.47(2H, m), 4.57-4.64(1H, m), 5.08-5.16(2H, m), 7.42-7.46(1H, m), 7.51-7.55(1H, m).
ESI-MS: １−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 305 (M+H)+.
（実施例２０）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０７９０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３０９ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０３４９ｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ、３６％）（以下、実施例２０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.42-1.70(1H, m), 1.83-1.94(2H, m), 2.12-2.27(1H, m), 2.87-2.94(6H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.23-3.42(5H, m), 3.70-3.78(1H, m), 4.12-4.32(1H, m), 5.10-5.18(2H, m), 7.43-7.45(1H, m), 7.52-7.54(1H, m).
ESI-MS: （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 333 (M+H)+.
（実施例２１）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１６５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０．７ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．６７０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．１７７ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、８６％）（以下、実施例２１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.44-1.68(1H, m), 1.74-1.93(2H, m), 2.16-2.24(1H, m), 2.89-2.93(6H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.23-3.41(8H, m), 3.70-3.76(1H, m), 3.82-3.85(2H, m), 4.14-4.30(1H, m), 4.36-4.38(2H, m), 7.33-7.34(1H, m), 7.40-7.42(1H, m).
ESI-MS: （Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 309 (M+H)+.
（実施例２２）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０６５５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．８ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３０２ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、７７％）（以下、実施例２２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:2.78(2H, t, J=7.1 Hz), 2.92(6H, s), 3.26(2H, t, J= 7.1Hz), 3.77(3H, s), 4.17-4.28(2H, m), 4.37-4.41(1H, m), 4.45-4.48(1H, m), 4.61-4.66(1H, m), 7.44(1H, s).
ESI-MS: ３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 271 (M+H)+.
（実施例２３）（Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０８００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３４８ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（３．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、（Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０５１２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５１％）（以下、実施例２３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.71(1H, m), 1.78-1.96(2H, m), 2.14-2.28(1H, m), 2.89-2.96(6H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.23-3.44(5H, m), 3.70-3.80(4H, m), 4.20-4.33(1H, m), 7.43(1H, s).
ESI-MS: （Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 299 (M+H)+.
（実施例２４）（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
Figure 0006645425
 （Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０５８５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．９ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２４５ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、室温にて乾燥後、（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０６４４ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８８％）（以下、実施例２４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.71(1H, m), 1.78-1.96(2H, m), 2.14-2.28(1H, m), 2.89-2.96(6H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.23-3.44(5H, m), 3.70-3.80(4H, m), 4.20-4.33(1H, m), 7.43(1H, s).
ESI-MS: （Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 299 (M+H)+.
（実施例２５）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。
Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１３〜２４の化合物（実施例１３〜１５及び２２〜２４の化合物は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１６〜２１の化合物は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１３〜２４の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋実施例１３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１６の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１７の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１９の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２０の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２４の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。
２．結果
結果を図１〜１２に示す。図において、縦軸はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１〜１２は、ｎ＝４〜６である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）（図１〜３及び１０〜１２）又は対応のない２群のｔ検定（図４〜９）により統計処理を行った。図中の＊印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例１３〜２４の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１３〜２４の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮できることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。

Claims (7)

  1. 一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0006645425
     ［式中、ｎは、１又は３を表し、Ｒ１は、置換されていない、又はハロゲン原子で置換されている、又は炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基が酸素原子に結合した基で置換されている炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表す。]
  2. ｎは、１である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ２は、水素原子又は塩素原子である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、置換されていない炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基である、請求項３記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  6. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
  7. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
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