CN115124512A - 环状胺衍生物和其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环状胺衍生物和其医药用途。提供对疼痛、特别是神经性疼痛显示出强的镇痛作用的化合物。本发明提供下述化学式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。
Description
本申请是国际申请日为2016年3月24日、国际申请号为PCT/JP2016/059293、进入中国国家阶段的申请号为201680011893.7、发明名称为“环状胺衍生物和其医药用途”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及环状胺衍生物和其医药用途。
背景技术
疼痛是指引起组织损伤时或存在其可能性时所产生的伴随不愉悦的感觉、不愉悦的情感的体验。疼痛根据其原因，主要分类为伤害性疼痛、神经性疼痛或心因性疼痛。
神经性疼痛是因末梢或中枢神经系统本身的功能异常而导致的病理性疼痛，是指即使伤害感受器未受到伤害刺激、也会因神经组织的直接损伤、压迫等而产生的疼痛。作为神经性疼痛的治疗药，可以使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药或抗癫痫药(加巴喷丁或普瑞巴林等)。
另一方面，公开了具有与本申请发明的化合物类似的衍生物作为部分结构的化合物(专利文献1)，暗示了其对于超重或肥胖具有药效的可能性。专利文献2中，公开了含氮杂环衍生物中的部分化合物对作为NMDA受体中的1种的NR1/NR2B受体显示出特异性的拮抗作用。此外，专利文献3中，公开了咪唑衍生物显示出镇痛作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4563675号
专利文献2：国际公开第2006/137465号
专利文献3：国际公开第2013/147160号。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，通过以往的神经性疼痛的治疗药进行的治疗中，以高频度伴有中枢性的副作用(晕眩、恶心或呕吐等)，难以长期给药，因此期望开发新型的神经性疼痛治疗药。
应予说明，针对专利文献1中记载的取代哌啶类，未明确包括对神经性疼痛的作用在内的镇痛作用。迄今没有报告关于专利文献1中记载的取代哌啶类作为镇痛药、特别是神经性疼痛治疗药的先导化合物的有用性。此外，针对专利文献2中记载的含氮杂环衍生物，暗示了存在作为镇痛药的有用性的内容。针对专利文献3中记载的咪唑衍生物，公开了具有镇痛作用。然而，针对本申请发明的化合物，没有任何记载。
因此，本发明的目的在于，提供对疼痛、特别是神经性疼痛显示出强的镇痛作用的化合物。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而反复进行深入研究，其结果是，发现了对疼痛、特别是神经性疼痛具有强的镇痛作用的环状胺衍生物。
即，本发明提供下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。
[化学式1]
[式中，n表示1或3，R1表示未取代、或被卤素原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子]。
上述环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐优选的是，R2为氢原子或氯原子。通过将R2限定为氢原子或氯原子，能够提高镇痛作用。
进一步，上述环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐优选的是，R1为未取代的碳原子数为1~6的烷基。通过将R1限定为未取代的碳原子数为1~6的烷基，能够进一步提高镇痛作用。
此外，本发明提供药物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
上述药物优选为镇痛药，更优选为神经性疼痛治疗药。
此外，本发明提供药物组合物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐、和药理学上可允许的赋形剂等。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于作为药物使用。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于在疼痛的治疗中使用。疼痛优选为神经性疼痛。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐用于治疗疼痛的用途。疼痛优选为神经性疼痛。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。疼痛优选为神经性疼痛。
此外，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。疼痛优选为神经性疼痛。
发明的效果
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐对疼痛、特别是神经性疼痛显示出强的镇痛作用。
附图说明
图1是示出实施例13的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图2是示出实施例14的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图3是示出实施例15的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图4是示出实施例16的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图5是示出实施例17的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图6是示出实施例18的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图7是示出实施例19的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图8是示出实施例20的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图9是示出实施例21的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图10是示出实施例22的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图11是示出实施例23的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图12是示出实施例24的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
具体实施方式
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义所述。
本发明的环状胺衍生物的特征在于，其为下述通式(I)所示。
[化学式2]
[式中，n表示1或3，R1表示未取代、或被卤素原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子]。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1的烷氧基取代的碳原子数为1~3的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示1，R1表示未取代的碳原子数为1~3的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代、或被氟原子取代、或被碳原子数为1的烷氧基取代的碳原子数为1~3的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代的碳原子数为1~6的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，n表示3，R1表示未取代的碳原子数为1~3的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子数为1~4的烷氧基”是指碳原子数为1~4的直链状、支链状或环状的饱和烃基与氧原子键合而得到的基团，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
“未取代、或被卤素原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~6的烷基”是指未取代、或被上述卤素原子取代、或被上述碳原子数为1~4的烷氧基取代、碳原子数为1~6的直链状、支链状或环状的饱和烃基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基或环己基、或者2-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-异丙氧基乙基。
上述环状胺衍生物的优选化合物的具体例示于表1-1和表1-2，但本发明不限定于这些。
[表1-1]
[表1-2]
应予说明，上述环状胺衍生物中存在不对称碳时，所有对映异构体和其混合物包括在上述环状胺衍生物内。此外，上述环状胺衍生物中存在立体异构体时，所有立体异构体和其混合物包括在上述环状胺衍生物内。
上述环状胺衍生物可以被放射性同位元素标记，作为标记的放射性同位元素，可以举出例如3H、14C和/或125I。
进一步，上述环状胺衍生物可以为氘转换体。
作为上述环状胺衍生物的药理学上可允许的盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或者草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或肉桂酸盐等有机酸盐。进一步，这些盐可以形成水合物、溶剂合物或多晶型。
上述环状胺衍生物可以按照以下记载的制造方法来合成。应予说明，通过以下制造方法而得到的环状胺衍生物可以通过公知的手段(例如溶剂萃取、重结晶和/或色谱)而分离提纯，可以通过公知的方法或以其为标准的方法而转化为目标的盐。环状胺衍生物以盐的状态而得到时，可以通过公知的方法或以其为标准的方法转化为环状胺衍生物或目标的其他盐。
1.环状胺衍生物的制造方法：
[化学式3]
[式中，M表示氢原子或碱金属，作为碱金属，可以举出例如锂或钠；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
通式(I)所示的环状胺衍生物(以下简称为环状胺衍生物(I)，针对其他通式所示的衍生物也同样进行简略)例如可以在存在下或不存在碱的情况下，使用缩合剂将3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)和羧酸衍生物(III)进行缩合反应而得到。
缩合反应中，可以使用3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
缩合反应中使用的3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)和羧酸衍生物(III)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺类；或者三乙基胺、三异丙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺(DIEA)等叔胺类。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5.0摩尔。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羟基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。这些缩合剂可以单独使用，或者与N-羟基丁二酰亚胺(HONSu)、羟基苯并三唑(HOBT)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOOBT)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂组合使用。
缩合反应中的缩合剂的使用量相对于1摩尔的3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5.0摩尔。
缩合反应中的羧酸衍生物(III)的使用量相对于1摩尔的3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；或乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行缩合反应。
缩合反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
2.环状胺衍生物(I)的成盐步骤：
环状胺衍生物(I)的药理学上可允许的盐可以通过例如利用将环状胺衍生物(I)与酸混合而进行的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或者草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或异丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
3.3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)的制造方法：
[化学式4]
[式中，PG表示保护基，n与上述定义具有相同含义]。
(步骤1)
3-二甲基氨基环状胺衍生物(V)可以通过酮环状胺衍生物(IV)与二甲基胺的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的酮环状胺衍生物(IV)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤2)
3-二甲基氨基环状胺衍生物(V)可以通过3-氨基环状胺衍生物(VI)与甲醛的还原性烷基化反应而得到。
还原性烷基化反应中使用的3-氨基环状胺衍生物(VI)可以直接使用市售品。
还原性烷基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤3)
3-二甲基氨基环状胺衍生物(II)可以通过3-二甲基氨基环状胺衍生物(V)的脱保护而得到。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的来进行。
4.羧酸衍生物(III)的制造方法：
[化学式5]
[式中，L表示脱离基团，可以举出例如氯原子、溴原子或碘原子；R3表示碳原子数为1~6的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基或正丁基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤4)
2-甲酰基咪唑衍生物(VIII)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将2-甲酰基咪唑衍生物(VII)通过碱进行脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
烷基化反应中使用的2-甲酰基咪唑衍生物(VII)可以直接使用市售品。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等金属碳酸盐类；或者氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的2-甲酰基咪唑衍生物(VII)优选为0.5~3.0摩尔、更优选为0.8~2.0摩尔。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的2-甲酰基咪唑衍生物(VII)优选为0.5~3.0摩尔、更优选为0.8~2.0摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤5)
2-甲酰基咪唑衍生物(VIII)可以通过醇衍生物(IX)的氧化反应而得到。
氧化反应中使用的醇衍生物(IX)可以直接使用市售品，也可以通过公知的方法合成。
作为氧化反应中使用的氧化剂，可以举出例如三氧化硫-吡啶、活化二甲基亚砜、或戴斯-马丁试剂。
氧化反应中的氧化剂的使用量相对于1摩尔的醇衍生物(IX)优选为0.5~3.0摩尔、更优选为0.8~2.0摩尔。
氧化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
氧化反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选-78℃~40℃。
氧化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤6)
丙烯酸酯衍生物(X)可以通过2-甲酰基咪唑衍生物(VIII)的烯烃化反应而得到。
作为烯烃化反应中使用的试剂，可以举出例如2-(三苯基膦叉基)乙酸甲酯等Wittig试剂；或者二乙基磷酰基乙酸乙酯等Horner-Emmons试剂。Wittig试剂或Horner-Emmons试剂可以直接使用市售品。
烯烃化反应中的Wittig试剂或Horner-Emmons试剂的使用量相对于1摩尔的2-甲酰基咪唑衍生物(VIII)优选为0.5~3.0摩尔、更优选为0.8~2.0摩尔。
烯烃化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烯烃化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烯烃化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤7)
酯衍生物(XI)可以通过对丙烯酸酯衍生物(X)在氢气氛围下使用过渡金属催化剂的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的过渡金属催化剂，可以举出例如钯-碳。
还原反应中的过渡金属催化剂的使用量相对于丙烯酸酯衍生物(X)优选为0.1~100重量%，更优选为1~50重量%。
还原反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如庚烷或己烷等脂肪族烃类；或者甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇类。可以使用它们的混合溶剂。
还原反应中的反应温度优选为0~80℃、更优选为10~40℃。
还原反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤8)
羧酸衍生物(III)可以通过酯衍生物(XI)的水解反应而得到。
作为水解反应中使用的碱，可以举出例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
水解反应中的碱的使用量相对于1摩尔的酯衍生物(XI)优选为0.5~3.0摩尔、更优选为0.8~2.0摩尔。
水解反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
水解反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
水解反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用、特别是神经性疼痛的治疗效果可以使用适当的动物模型来进行评价。作为神经性疼痛的适当的动物模型，可以举出例如小鼠或大鼠的坐骨神经部分结扎模型(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神经结扎模型(Kim等人，Pain，1992年，第50卷，页355-363)。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐由于具有优异的镇痛作用、特别是神经性疼痛的治疗效果，因此能够用作药物，优选用作镇痛药，特别优选用作神经性疼痛治疗药。
此外，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐可以减轻中枢性的副作用，因此可以作为能够长期给药的镇痛药、特别是神经性疼痛治疗药而进行利用。
作为在此所称的神经性疼痛，可以举出例如癌性疼痛、带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、艾滋病关联神经痛、糖尿病性神经痛或三叉神经痛。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对于急性和慢性疼痛的治疗也是有用的。急性疼痛通常为短期间，可以举出例如术后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神经痛。慢性疼痛通常被定义为持续3~6个月的疼痛，且包括体因性疼痛和心因性疼痛，可以举出例如慢性风湿性关节炎、变形性关节炎或带状疱疹后遗神经痛。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物在对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴或人)、特别是对人进行给药时，发挥出优异的镇痛作用、特别是对神经性疼痛的治疗效果。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在用作药物时，可以将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐直接经口或非经口地给药，或者与作为药物而可允许的载体相配合从而经口或非经口地给药。
作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行经口给药时的剂型，可以举出例如片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)、糖浆剂、乳剂或混悬剂。此外，作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行非经口给药时的剂型，可以举出例如注射剂、注入剂、点滴剂、栓剂、涂布剂或贴剂。进一步，还有效的是与适当的基剂(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物与乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)组合而制成缓释性制剂。
上述剂形的制剂的制备可以按照制剂领域中常规使用的公知的制造方法来进行。此时，根据需要，可以含有制剂领域中常规使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、混悬化剂或乳化剂等来制造。
片剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂、崩解剂或润滑剂来进行。丸剂和颗粒剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂或崩解剂来进行。此外，散剂和胶囊剂的制备例如可以含有赋形剂来进行。糖浆剂的制备例如可以含有甜味剂来进行。乳剂或混悬剂的制备例如可以含有表面活性剂、混悬化剂或乳化剂来进行。
作为赋形剂，可以举出例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙或硫酸钙。
作为粘结剂，可以举出例如淀粉糊液、阿拉伯胶液、明胶液、黄芪胶液、羧甲基纤维素液、藻酸钠液或丙三醇。
作为崩解剂，可以举出例如淀粉或碳酸钙。
作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙或精制滑石。
作为甜味剂，可以举出例如葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或单糖浆。
作为表面活性剂，可以举出例如月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。
作为混悬化剂，可以举出例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或膨润土。
作为乳化剂，可以举出例如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶或聚山梨糖醇酯80。
进一步，将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物制备为上述剂型时，可以添加在制剂领域中常规使用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂或增稠剂等。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物的平均1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类或给药途径等而不同。例如，对成人(体重为约60kg)进行经口给药时，优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为1~1000mg的范围内分1~3次进行给药。例如，对成人(体重为约60kg)进行非经口给药时，如果为注射剂，则优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为平均1kg体重为0.01~100mg的范围内通过静脉注射进行给药。
为了辅助或增强治疗或予防效果、或者减少给药量，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐可以与其他药剂适量配合或组合使用。作为此时的其他药剂，可以举出例如阿米替林、米那普仑或度洛西汀等抗抑郁药；阿普唑仑等抗焦虑药；卡马西平等抗痉挛药；利多卡因等局部麻醉药；肾上腺素等交感神经激动药；氯胺酮等NMDA受体拮抗药；丙戊酸钠等GABA转氨酶抑制药；普瑞巴林等钙通道阻断药；利培酮等5-羟色胺受体拮抗药；地西泮等GABA受体功能促进药；或双氯芬酸等抗炎症药。
实施例
以下，使用实施例和参考例对本发明进行详细说明，但本发明不限定于这些。
以下的记载中，NMR数据中所示的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400 MHzNMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子公司)来测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(一重线)、d(二重线)、t(三重线)、q(四重线)、quint(五重线)、sept(七重线)、m(多重线)、br(宽峰)、dd(二重二重线)、dt(二重三重线)、ddd(二重二重二重线)、dq(二重四重线)、td(三重二重线)、tt(三重三重线)表示。ESI-MS谱使用Agilent Technologies 1200 Series，G6130A(AgilentTechnology制)来测定。溶剂全部使用市售溶剂。快速色谱使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
环状胺衍生物(I)的原料和中间体通过下述参考例中记载的方法来合成。应予说明，参考例化合物的合成中使用的化合物中，针对未记载合成方法的化合物，使用市售的化合物。
(参考例1)N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐的合成：
[化学式6]
向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.92mmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中，在0℃下添加二甲基胺的四氢呋喃溶液(2.0M，0.185mL，3.65mmol)、乙酸(0.017mL，0.292mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.232g，1.10mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.232g，1.10mmol)。反应液在相同温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.464g，2.19mmol)，在室温下进行16小时搅拌。将反应液冷却至0℃。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯。向所得残留物中，在室温下添加1,4-二氧杂环己烷(4.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0N，4.04mL，16.2mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。滤取所析出的白色固体，用己烷洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐的粗产物。
(参考例2)(S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐的合成：
[化学式7]
向(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中，在0℃下添加甲醛水溶液(35%，0.884mL，11.2mmol)、乙酸(0.029mL，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.278g，1.31mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.278g，1.31mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.556g，2.62mmol)，在室温下进行60小时搅拌。将反应液冷却至0℃。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯。向所得残留物中，在室温下添加二乙基醚(15.0mL)，使其溶解。向反应液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，7.49mL，15.0mmol)，将反应液在室温下搅拌3小时。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，得到(S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐的粗产物。
(参考例3)(R)-N,N-二甲基哌啶-3-胺的合成：
[化学式8]
向(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，15.0mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中，在0℃下添加甲醛水溶液(37%，2.55g，31.5mmol)、乙酸(0.086mL，1.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.00g，18.9mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.94g，18.6mmol)，在室温下进行28小时搅拌。将反应液冷却至0℃。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯。向所得残留物中，在室温下添加二氯甲烷(60.0mL)，使其溶解。向反应液中，在0℃下添加三氟乙酸(11.5mL，150mmol)，将反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，向所得残留物中，添加1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，将滤液减压浓缩，得到(R)-N,N-二甲基哌啶-3-胺的粗产物。
(参考例4)1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式9]
向1H-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(0.863g，6.24mmol)和2-碘丙烷(0.614mL，6.24mmol)，在60℃下进行4小时搅拌。将反应液冷却至室温，向反应液中，添加乙酸乙酯和蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物形式得到1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.355g，2.57mmol，49%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+。
(参考例5)1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式10]
向1H-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(1.44g，10.4mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.545mL，5.72mmol)，在60℃下进行5小时搅拌。将反应液冷却至室温，向反应液中，添加乙酸乙酯和蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.113g，0.733mmol，14%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53(2H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9.69 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+。
(参考例6)1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式11]
向(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(0.360g，2.00mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中，在0℃下添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1.02g，2.40mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.313g，1.76mmol，88%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38(1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+。
(参考例7)5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式12]
向(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(0.300g，2.05mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中，在0℃下添加戴斯-马丁试剂(1.04g，2.46mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.289g，2.00mmol，98%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.24 (1H, s), 9.70 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 145 (M+H)+。
(参考例8)(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式13]
向1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(33.4g，99.9mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用正己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(11.9g，71.6mmol，79%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J=15.6Hz)。
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+。
(参考例9)(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式14]
向1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.350g，2.53mmol)的二氯甲烷(7.6mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.932g，2.79mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.362g，1.86mmol，74%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10(1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+。
(参考例10)(E)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式15]
向1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.313g，1.76mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.640g，1.92mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯、以白色固体形式得到(E)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.320g，1.37mmol，78%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.56-4.64 (2H, m), 6.93 (1H,d, J=15.2 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=15.2 Hz)。
ESI-MS: m/z= 235 (M+H)+。
(参考例11)(E)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯的合成：
[化学式16]
向氢化钠(0.455g，10.4mmol，55%)的四氢呋喃(49.6mL)悬浮液中，在冰冷下，添加二乙基磷酰基乙酸乙酯(1.99mL，9.92mmol)。在相同温度下搅拌60分钟后，添加1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.53g，9.92mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物形式得到(E)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.80g，8.03mmol，81%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.32 (3H, s), 3.63(2H, t, J=5.2 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84 (1H,d, J=15.4 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz)。
ESI-MS: m/z= 225 (M+H)+。
(参考例12)(E)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式17]
向5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.289g，2.00mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.738g，2.21mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用正己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到(E)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.312g，1.56mmol，78%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.67-3.69 (3H, m), 3.80-3.82 (3H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 201 (M+H)+。
(参考例13)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式18]
向(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.180g，1.08mmol)的乙醇(4.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，15mg)，在氢气氛围下，搅拌4小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(1.0mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，1.19mL，1.19mmol)，在室温下搅拌2小时后，减压浓缩，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例14)3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式19]
向(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.71mmol)的甲醇(14.8mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，65mg)，在氢气氛围下，搅拌16小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(3.7mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，4.07mL，4.07mmol)，在室温下搅拌16小时后，减压浓缩，得到3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例15)3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式20]
向(E)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.160g，0.683mmol)的乙醇(7.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，36mg)，在氢气氛围下，搅拌16小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(2.0mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，2.05mL，2.05mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应液中，添加1.0N氯化氢水溶液并中和后，减压浓缩，得到3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例16)3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式21]
向(E)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.80g，8.03mmol)的甲醇(32.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，0.180g)，在氢气氛围下，搅拌15小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(8.0mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在相同温度下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，8.43mL，8.43mmol)，升温至室温并搅拌3小时。向反应液中，添加1.0N氯化氢水溶液并中和后，减压浓缩。向残留物中添加乙醇并过滤析出物后，将滤液减压浓缩，得到3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例17)3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯的合成：
[化学式22]
向(E)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.240g，1.20mmol)的乙醇(12.0mL)溶液中，在室温下添加氧化铂(IV价，0.027g，0.120mmol)，在氢气氛围下，搅拌6小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯(0.104g，0.513mmol，43%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 2.84-2.96 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.70 (3H,s), 6.84 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 203 (M+H)+。
(参考例18)3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式23]
向3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯(0.100g，0.493mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，0.543mL，0.543mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应液中，添加1.0N氯化氢水溶液并中和后，减压浓缩，得到3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(实施例1)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式24]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.389mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.204mL，1.17mmol)、HBTU(0.177g，0.467mmol)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.0674g，0.389mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0710g，0.300mmol，77%)(以下称为实施例1的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.16(6H, s), 2.62-2.68(2H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.02-3.09(1H, m), 3.60(3H, m), 3.78-3.85(1H, m), 3.93-4.02(2H, m),4.11-4.17(1H, m), 6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.2Hz)。
ESI-MS: m/z= 237 (M+H)+。
(实施例2)(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式25]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.389mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.204mL，1.17mmol)、HBTU(0.177g，0.467mmol)和(S)-3-(二甲基氨基)哌啶盐酸盐(0.0780g，0.389mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0860g，0.325mmol，84%)(以下称为实施例2的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.44(2H, m), 1.92-2.24(3H, m), 2.30(6H,s), 2.40-2.57(1H, m), 2.78-2.98(5H, m), 3.60(3H, s), 3.79-4.05(1H, m), 4.44-4.67(1H, m), 6.75-6.78(1H, m), 6.88-6.90(1H, m)。
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+。
(实施例3)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式26]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0980g，0.638mmol)的甲醇(4.3mL)溶液中，在室温下添加(R)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0540g，0.425mmol)和DMTMM(0.176g，0.638mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中，添加饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，乙酸乙酯/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0594g，0.225mmol，53%)(以下称为实施例3的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.44(2H, m), 1.92-2.24(3H, m), 2.30(6H,s), 2.40-2.57(1H, m), 2.78-2.98(5H, m), 3.60(3H, s), 3.79-4.05(1H, m), 4.44-4.67(1H, m), 6.75-6.78(1H, m), 6.88-6.90(1H, m)。
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+。
(实施例4)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式27]
向3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0700g，0.384mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.201mL，1.15mmol)、HBTU(0.175g，0.461mmol)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.0665g，0.384mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.310mmol，81%)(以下称为实施例4的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.38-1.42(6H, m), 2.16(6H, s), 2.67-2.72(2H,m), 2.93-3.09(3H, m), 3.79-3.85(1H, m), 3.95-4.02(2H, m), 4.12-4.18(1H, m),4.39-4.47(1H, m), 6.89-6.91(1H, m), 6.94-6.95(1H, m)。
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+。
(实施例5)(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式28]
向3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0200g，0.110mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.058mL，0.33mmol)、HBTU(0.0499g，0.132mmol)和(S)-3-(二甲基氨基)哌啶盐酸盐(0.0221g，0.110mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0268g，0.0916mmol，84%)(以下称为实施例5的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.39-1.44(6H, m), 1.68-1.83(3H, m), 1.98-2.60(9H, m), 2.80-3.05(5H, m), 3.84-4.09(1H, m), 4.40-4.71(2H, m), 6.89-6.96(2H, m)。
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(实施例6)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式29]
向3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.329mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.173mL，0.988mmol)、HBTU(0.150g，0.395mmol)和(R)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0422g，0.329mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.280mmol，85%)(以下称为实施例6的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.44(6H, m), 1.68-1.83(3H, m), 1.98-2.60(9H, m), 2.80-3.05(5H, m), 3.84-4.09(1H, m), 4.40-4.71(2H, m), 6.89-6.96(2H, m)。
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(实施例7)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式30]
向3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.120g，0.540mmol)的氯仿(6.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.284mL，1.62mmol)、HBTU(0.246g，0.649mmol)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.0934g，0.540mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.150g，0.493mmol，91%)(以下称为实施例7的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.16(6H, s), 2.62-2.69(2H, m), 2.93-3.10(3H,m), 3.75-3.82(1H, m), 3.92-3.98(2H, m), 4.09-4.16(1H, m), 4.56-4.68(2H, m),6.87-6.89(1H, m), 6.98-7.00(1H, m)。
ESI-MS: m/z= 305 (M+H)+。
(实施例8)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式31]
向3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0600g，0.270mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.142mL，0.810mmol)、HBTU(0.123g，0.324mmol)和(R)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0346g，0.270mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0790g，0.238mmol，88%)(以下称为实施例8的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.45(2H, m), 1.65-1.85(1H, m), 2.02-2.21(2H, m), 2.29-2.31(6H, m), 2.40-2.56(1H, m), 2.78-3.00(5H, m), 3.74-4.01(1H, m), 4.38-4.75(3H, m), 6.85-6.88(1H, m), 6.96-6.98(1H, m)。
ESI-MS: m/z= 333 (M+H)+。
(实施例9)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式32]
向3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.126g，0.635mmol)的氯仿(6.4mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.222mL，1.27mmol)、HBTU(0.361g，0.953mmol)和(R)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0810g，0.635mmol)，将反应液在相同温度下搅拌15小时。向反应液中，添加饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.165g，0.536mmol，84%)(以下称为实施例9的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.45(2H, m), 1.75-1.81(1H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.31-2.33(6H, m), 2.43-2.57(1H, m), 2.81-3.02(5H, m), 3.32 (3H,s), 3.59-3.62(2H, m), 3.84-4.11(3H, m), 4.49-4.69(1H, m), 6.89-6.93(2H, m)。
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+。
(实施例10)3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮的合成：
[化学式33]
向3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0524g，0.278mmol)的氯仿(2.8mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.146mL，0.834mmol)、HBTU(0.158g，0.417mmol)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.0457g，0.264mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，乙酸乙酯/甲醇)提纯，以白色固体形式得到3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮(0.0656g，0.242mmol，87%)(以下称为实施例10的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.17 (6H, s), 2.56-2.69 (2H, m), 2.87-3.00(2H, m), 3.03-3.09 (3H, m), 3.53 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=9.9, 5.2 Hz), 3.95-4.01 (2H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 6.83(1H, s)。
ESI-MS: m/z= 271 (M+H)+。
(实施例11)(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：
[化学式34]
向3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0840g，0.445mmol)的氯仿(5.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.233mL，1.34mmol)、HBTU(0.253g，0.668mmol)和(S)-3-(二甲基氨基)哌啶盐酸盐(0.0900g，0.445mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0800g，0.268mmol，60%)(以下称为实施例11的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.30-1.48(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.92-2.22(2H, m), 2.28-2.31(6H, m), 2.40-2.58(1H, m), 2.77-3.00(5H, m), 3.51-3.54(3H, m), 3.75-4.02(1H, m), 4.42-4.64(1H, m), 6.80(1H, s)。
ESI-MS: m/z= 299 (M+H)+。
(实施例12)(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：
[化学式35]
向3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0466g，0.247mmol)的氯仿(2.5mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.0863mL，0.494mmol)、HBTU(0.141g，0.371mmol)和(R)-3-(二甲基氨基)哌啶(0.0301g，0.235mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、将滤液减压浓缩。将残留物用柱色谱(NH硅胶，乙酸乙酯/甲醇)提纯，以白色固体形式得到(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0585g，0.196mmol，79%)(以下称为实施例12的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.30-1.48(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.92-2.22(2H, m), 2.28-2.31(6H, m), 2.40-2.58(1H, m), 2.77-3.00(5H, m), 3.51-3.54(3H, m), 3.75-4.02(1H, m), 4.42-4.64(1H, m), 6.80(1H, s)。
ESI-MS: m/z= 299 (M+H)+。
(实施例13)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式36]
向1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-酮(0.0710g，0.300mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.391mL，0.781mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-酮盐酸盐(0.0831g，0.269mmol，90%)(以下称为实施例13的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 2.74-2.80(2H, m), 2.89(6H, s), 3.21-3.28(2H,m), 3.82(3H, s), 4.12-4.28(2H, m), 4.32-4.50(2H, m), 4.57-4.66(1H, m), 7.28-7.36(2H, m)。
ESI-MS: 以1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-酮计： m/z= 237 (M+H)+。
(实施例14)(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式37]
向(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0860g，0.325mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.423mL，0.846mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0576g，0.171mmol，53%)(以下称为实施例14的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.73(1H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.92-3.09(8H, m), 3.20-3.44(5H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.83(3H, s),4.15-4.35(1H, m), 7.27-7.33(2H, m)。
ESI-MS: 以(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 265 (M+H)+。
(实施例15)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式38]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0594g，0.225mmol)的二乙基醚(2.3mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.281mL，0.562mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0492g，0.146mmol，65%)(以下称为实施例15的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.73(1H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.92-3.09(8H, m), 3.20-3.44(5H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.83(3H, s),4.15-4.35(1H, m), 7.27-7.33(2H, m)。
ESI-MS: 以(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 265 (M+H)+。
(实施例16)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式39]
向1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.310mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.393mL，0.787mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0942g，0.279mmol，90%)(以下称为实施例16的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:1.47-1.51(6H, m), 2.74-2.80(2H, m), 2.88(6H,s), 3.24-3.30(2H, m), 4.13-4.24(2H, m), 4.33-4.48(2H, m), 4.58-4.74(2H, m),7.36-7.38(1H, m), 7.49-7.51(1H, m)。
ESI-MS: 以1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 265 (M+H)+。
(实施例17)(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式40]
向(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0900g，0.308mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.401mL，0.801mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0840g，0.230mmol，75%)(以下称为实施例17的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:1.48-1.70(8H, m), 1.86-1.98(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.89-3.12(8H, m), 3.24-3.45(5H, m), 3.71-3.82(1H, m), 4.14-4.36(1H,m), 7.35(1H, brs), 7.50(1H, brs)。
ESI-MS: 以(S)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 293 (M+H)+。
(实施例18)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式41]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0820g，0.280mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.365mL，0.730mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0625g，0.171mmol，61%)(以下称为实施例18的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.48-1.70(8H, m), 1.86-1.98(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.89-3.12(8H, m), 3.24-3.45(5H, m), 3.71-3.82(1H, m), 4.14-4.36(1H,m), 7.35(1H, brs), 7.50(1H, brs)。
ESI-MS: 以(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 293 (M+H)+。
(实施例19)1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式42]
向1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.150g，0.493mmol)的二乙基醚(6.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.650mL，1.30mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.137g，0.363mmol，74%)(以下称为实施例19的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:2.77-2.84(2H, m), 2.89(6H, s), 3.27-3.33(2H,m), 4.13-4.26(2H, m), 4.32-4.47(2H, m), 4.57-4.64(1H, m), 5.08-5.16(2H, m),7.42-7.46(1H, m), 7.51-7.55(1H, m)。
ESI-MS: 以1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 305 (M+H)+。
(实施例20)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式43]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0790g，0.238mmol)的二乙基醚(3.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.309mL，0.618mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0349g，0.0861mmol，36%)(以下称为实施例20的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.42-1.70(1H, m), 1.83-1.94(2H, m), 2.12-2.27(1H, m), 2.87-2.94(6H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.23-3.42(5H, m), 3.70-3.78(1H,m), 4.12-4.32(1H, m), 5.10-5.18(2H, m), 7.43-7.45(1H, m), 7.52-7.54(1H, m)。
ESI-MS: 以(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 333 (M+H)+。
(实施例21)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式44]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.165g，0.536mmol)的二乙基醚(10.7mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.670mL，1.34mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.177g，0.463mmol，86%)(以下称为实施例21的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.44-1.68(1H, m), 1.74-1.93(2H, m), 2.16-2.24(1H, m), 2.89-2.93(6H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.23-3.41(8H, m), 3.70-3.76(1H,m), 3.82-3.85(2H, m), 4.14-4.30(1H, m), 4.36-4.38(2H, m), 7.33-7.34(1H, m),7.40-7.42(1H, m)。
ESI-MS: 以(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 309 (M+H)+。
(实施例22)3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式45]
向3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮(0.0655g，0.242mmol)的二乙基醚(4.8mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.302mL，0.605mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(0.064g，0.186mmol，77%)(以下称为实施例22的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ:2.78(2H, t, J=7.1 Hz), 2.92(6H, s), 3.26(2H,t, J= 7.1Hz), 3.77(3H, s), 4.17-4.28(2H, m), 4.37-4.41(1H, m), 4.45-4.48(1H,m), 4.61-4.66(1H, m), 7.44(1H, s)。
ESI-MS: 以3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮计： m/z= 271 (M+H)+。
(实施例23)(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式46]
向(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0800g，0.268mmol)的二乙基醚(1.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.348mL，0.696mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(3.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0512g，0.138mmol，51%)(以下称为实施例23的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.71(1H, m), 1.78-1.96(2H, m), 2.14-2.28(1H, m), 2.89-2.96(6H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.23-3.44(5H, m), 3.70-3.80(4H,m), 4.20-4.33(1H, m), 7.43(1H, s)。
ESI-MS: 以(S)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮计： m/z= 299 (M+H)+。
(实施例24)(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式47]
向(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.0585g，0.196mmol)的二乙基醚(3.9mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.245mL，0.489mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚洗涤，在室温下干燥后，以白色固体形式得到(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0644g，0.173mmol，88%)(以下称为实施例24的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.60-1.71(1H, m), 1.78-1.96(2H, m), 2.14-2.28(1H, m), 2.89-2.96(6H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.23-3.44(5H, m), 3.70-3.80(4H,m), 4.20-4.33(1H, m), 7.43(1H, s)。
ESI-MS: 以(R)-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮计： m/z= 299 (M+H)+。
(实施例25)对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果：
使用能够评价神经性疼痛的小鼠坐骨神经部分结扎模型(Seltzer模型)，研究环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用。
1.实验方法
小鼠坐骨神经部分结扎模型按照Seltzer等人的方法(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)而制作。
将Slc：ICR小鼠(5周龄，雄性；Japan SLC, Inc.)用戊巴比妥钠(70mg/kg，腹腔内给药)麻醉，使右侧后肢大腿部的坐骨神经露出，在实体显微镜下使用8-0的丝绸纱(夏目制作所)以仅半周的强度对坐骨神经进行三重结扎，将所得到的组记作坐骨神经部分结扎组，将仅使坐骨神经露出而不结扎的组记作伪手术组。
神经性疼痛的评价(以下称为von Frey试验)在设置于网上的测定用亚克力制笼(夏目制作所)内使小鼠驯化最低1小时后，使用施加0.16g的压力的丝(North CoastMedical)，以3秒的间隔重复进行3次对右侧后肢的足底将丝按压3秒的机械性触觉刺激，对施加机械性触觉刺激时的逃避行动的强度进行评分(0：无反应，1：对刺激有缓慢而轻微的逃避行动；2：不伴有畏缩(使足迅速地连续抖动的行动)、舔舐(舔舐足部的行动)的对刺激的迅速的逃避行动；3：伴有畏缩或舔舐的迅速的逃避行动)，将其3次的评分总计值(以下称为总评分)作为疼痛的指标。
坐骨神经结扎手术7天后，将实施例13~24的化合物(实施例13~15和22~24的化合物为0.3~10mg/kg，实施例16~21的化合物各自为10mg/kg)或作为阳性对照的普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解于蒸馏水中并对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药。坐骨神经部分结扎组的小鼠中，将给药实施例13~24的化合物组分别记作“坐骨神经部分结扎+实施例13的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例14的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例15的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例16的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例17的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例18的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例19的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例20的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例21的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例22的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例23的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例24的化合物”组，将给药普瑞巴林的组记作“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”组。此外，将对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组，将对伪手术组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“伪手术+蒸馏水”组。
von Frey试验在受试化合物的经口给药前(pre值)、经口给药1小时后、2小时后和3小时后实施。
2.结果
结果示于图1~12。图中，纵轴示出von Frey试验的总评分(平均值±标准误差；图1~12的n=4~6)，数值越高，则表示疼痛越强。横轴示出受试化合物给药后的时间(hr)。药效评价以各个测定时间的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组(图中的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”)作为对照，通过非配对的多组的t检验(利用Dunnett进行补正)(图1~3和10~12)或非配对的2组的t检验(图4~9)来进行统计处理。图中的*标记表示在与“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组的对比中是统计学显著的(p＜0.05)。
根据von Frey试验的结果，实施例13~24的化合物的经口给药(图中的“坐骨神经部分结扎+实施例13~24的化合物”)与作为阳性对照的普瑞巴林(图中的“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”)同样地，显示出统计学显著的镇痛作用。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐示出对神经性疼痛的强的镇痛作用。
工业实用性
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐能够发挥出对疼痛、特别是神经性疼痛的镇痛作用，因此能够作为针对疼痛症状的药物而进行利用。
Claims (6)
1.通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
式中，n表示1，R1表示未取代、或被卤素原子取代、或被碳原子数为1~4的烷氧基取代的碳原子数为1~3的烷基，R2表示氢原子或氯原子。
2.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，R2为氯原子。
3.根据权利要求2所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，R1为未取代的碳原子数为1~3的烷基。
4.药物，其含有权利要求1~3中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
5.镇痛药，其含有权利要求1~3中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
6.神经性疼痛治疗药，其含有权利要求1~3中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
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