JPH08502519A - 生物学的に活性な化合物 - Google Patents
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- JPH08502519A JPH08502519A JP6524851A JP52485194A JPH08502519A JP H08502519 A JPH08502519 A JP H08502519A JP 6524851 A JP6524851 A JP 6524851A JP 52485194 A JP52485194 A JP 52485194A JP H08502519 A JPH08502519 A JP H08502519A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、本質的に一般式1、2および3により表される三つの単位から成る一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン類を提供する:
(ここで、Glyは、グリシンを表し;nは、0または1であり;xは、70から98モル%であり;yは、1から29モル%であり;zは、1から29モル%であり;R1は、1つ以上のヒドロキシル基によって置換されるC1−C6のアルキル基であり;Yは、アミノ酸残基またはぺプチドスペーサーであり;[NH−D]は、アントラサイクリンアミノグリコシド[NH2−D]の残基であり;Zは、ヒドロキシル基または、R1が上記で定義した通りの一般式−NHR1の残基である)。また、これらの製造法およびこれらを含有する医薬組成物も提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
生物学的に活性な化合物
本発明は、可溶性合成ポリマー結合アントラサイクリン類、その製造法および
、それらを含有する医薬組成物に関する。
ドキソルビシン、4′−エピドキソルビシンおよび4−デメトキシダウノルビ
シンは、従来技術で公知であり悪性腫瘍の臨床治療に最近用いられているアント
ラサイクリン類の例である(例えば、F.Arcamone:“Doxorubicin″Medicinal
Chemistry monograph,vol 17,Academic Press 1981参照)。
抗腫瘍活性を有するドキソルビシンの多数のポリマー誘導体が製造されてきた
。これらの中で、特に臨床的展開が有望なものは、親水部分ならびに、ドキソル
ビシンおよび2−ヒドロキシプロピルアミンが結合したペプチド鎖から成る可溶
性ポリマー結合ドキソルビシンである。このポリマー結合ドキソルビシン誘導体
は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルスルホキシド中で、ドキソルビシン塩
酸塩と、p−ニトロフェニルエステルとして活性化されたペプチジル鎖を含有す
るメタクリルポリマー前駆体とを縮合し、続いて1−アミノ−2−ヒドロキシプ
ロパンで残ったエステル基をアミノリシスすることにより調製
する。この物質のラットのリソソーム酵素(トリトソーム)を用いてのインキュ
ベーションは、末端アミノ酸とドキソルビシン間のアミド結合を切断する[J.K
opecek等,Biomaterials 10,335(1989):R.Duncan等,Biochem.Pharmacol
.,391125(1990):R.Duncan等,J.Controlled Release 10,51(1989)
;18 123(1992)および19 331(1992)]。
例えば上記のような従来の方法が抱える問題点は、ドキソルビシンポリマー複
合物からドキソルビシンを取り出すことが困難であることである。これは、透析
、分子濾過およびゲルクロマトグラフィーにおいて1つの構成要素として行動す
ることを示している、結合ドキソルビシンおよび遊離のドキソルビシン間のπ−
複合体の形成が原因である[J.Feijen等,J.Controlled Release 1,301(1
985)]。
本発明のポリマー結合アントラサイクリンシステムは、遊離の酸の形態または
アミド誘導体の形態のいずれかで、親水部分、アントラサイクリンのアミノ基の
みに結合したペプチジルペンダント鎖およびグリシンの残基を有するメタクリル
ポリマーに基づく。本システムは、従来技術に対し、アントラサイクリンが、結
合しているポリマーから容易に放出されるという有利性
を有する。更に、本発明のポリマー結合アントラサイクリン類は、相当する遊離
のアントラサイクリンに比し、広い腫瘍活性をもち、一般毒性が低い。
よって、本発明は、一般式1、2および3により表される三つの単位から本質
的に成る一般式Aのポリマー結合アントラサイクリンを提供する:
(ここで、Glyは、グリシンを表し;
nは、0または1であり;
xは、70から98モル%であり;
yは、1から29モル%であり;
zは、1から29モル%であり;
R1は、1つ以上のヒドロキシル基によって置換されるC1−C6のアルキル基で
あり;
Yは、アミノ酸残基またはペプチドスペーサーであり;
[NH−D]は、アミノグリコシドアントラサイクリン[NH2−D]の残基で
あり;
Zは、ヒドロキシルまたは上記で定義した通りの一般式−NHR1の残基であ
る)。
[NH−D]が残基であるアミノグリコシドアントラサイクリンは、本明細書
で[NH2−D]として表す(ここで、Dは、アントラサイクリンアミノグリコ
シドから糖部分のアミノ基を除いた構造を表す)。
ポリマー結合アントラサイクリンは、好ましくは、単位1を90から98モル
%の範囲で、一般式2の単位を1から10モル%、一般式3の単位を1から10
モル%含有する。
酵素によるペプチジル鎖のインビボでの加水分解は、単位3がそのまま残って
いる間に活性薬物D−NH2のみを放出する。
R1が表すアルキル基の好適なものは、例としてヒドロキシエチル、2−ヒド
ロキシプロピルおよび3−ヒドロキシプロピル基が挙げられる一つ以上のヒドロ
キシル基により置換されるC1−C4アルキル基である。
ペプチドスペーサーYは、細胞内加水分解を受け易くなければならない。この
スペーサーは、細胞外加水分解に抵抗性であってもよい。ペプチドスペーサーは
、1個から10個、例えば2個から4個のアミノ酸残基の長さであってもよい。
代表的には、ペプチドスペーサーは、トリペプチドまたはテトラペプチドである
。
キラルであるペプチドスペーサーYの構成成分アミノ酸残基の各々は、Dもし
くはL光学異性体のいずれかとして存在してもよいし又はD/L混合物として存
在してもよい。アミノ酸を表す従来の三文字表記を本明細書で用いる(ここで、
記号は、特に断わらない限り、キラルアミノ酸のL配置を表す)。ペプチドスペ
ーサーYは、ラセミ混合物として存在してもよいし又は光学的に純粋な異性体と
して存在してもよい。
好ましくは、Yは、各ケースにおいてグリシル残基がアミノグリコシドアント
ラサイクリンに結合している、Gly−Ph
e−Gly、Gly−Leu−Gly、Phe−Leu−Gly、Gly−Ph
e−Leu−GlyまたはLeu−Leu−Glyから選ばれる。
アミノグリコシドアントラサイクリン残基[NH−D]は、好適には下記一般
式Qのアントラサイクリンアミノグリコシド[NH2−D]の残基である:
(ここで、RIおよびRIIの一方は水素で、他方はヒドロキシル基または沃素で
あり;RIIIは、水素またはOCH3であり、RIVは、水素またはヒドロキシル基
である)。
アントラサイクリンアミノグルコシド[NH2−D]の好ましい例は、ドキソ
ルビシン、4′−エピドキソルビシン、4−デメトキシダウノルビシン、イダル
ビシンならびに4′−ヨード4
′−デオキシドキソルビシンである。
また、本発明は、本質的に上記で定義した通りの単位1、2および3から成る
ポリマー結合アントラサイクリンAの製造法を提供する。この方法は、
i)ポリマー中間体B(ここで、Bは、本質的に下記一般式1および4の単位
:
から必須として成り、一般式1におけるx、nおよびR1は、上記で定義した通
りであり、wは、30から2モル%であり、R2は、ヒドロキシル基または離脱
基である)と一般式5のアントラサイクリン誘導体
(ここで、[NH−D]およびYは、上記で定義した通りである)とを反応させ
、
ii)一般式3の単位におけるZがNHR1であるポリマー
結合アントラサイクリンを製造することを所望する場合、工程(i)の生成物(
ここで、R2は離脱基である)と一般式NH2R1の化合物(ここで、R1は上記で
定義した通りである)とを反応させることを含む。
R2が表す離脱基は、好ましくは、フェニル環上で1つ以上の電子吸引基によ
り置換されるフェニルオキシ基である。好適な電子吸引基の例としては、ニトロ
(−NO2)およびハロゲンが挙げられる。R2は、好ましくは、離脱基:
(ここで、Lは、電子吸引基、例えば−NO2または、フッ素もしくは塩素のよ
うなハロゲンであり、mは、1から5、代表的には1から3、好ましくは1また
は2の整数である)である。好ましくは、R2は、p−ニトロフェノキシ基また
は2,4−ジクロロフェノキシ基である。
一般式5の化合物は、その高い親油性のため、一般式Aのポリマー複合物から
容易に分離する。従って、上記で考察したように、本発明のポリマー結合アント
ラサイクリン類の製造方法
は、アントラサイクリン類とポリマー類との従来の縮合の主たる欠点、即ち、ポ
リマー複合物からの遊離のアントラサイクリンの分離における困難性を克服する
。
本質的に単位1および4(上記で定義した通りである)から成るポリマー中間
体Bは、下記一般式6および7のメタクリロイル化合物:
(ここで、n、R1およびR2は、上記で定義した通りである)のラジカル共重合
により調製する。
本質的に単位1および4から成るいくつかのポリマーは、文献で公知であり、
例えば、R1が−CH2CH(OH)CH3を表しn=0である単位1および、R2
がp−ニトロフェノール残基を表す単位4から成るポリマーB1は、J.Kopecek
,Makromol.Chem 178,2159(1977)に記載のように、N−(2−ヒドロキシ
プロピル)メタクリルアミド[6a:R1=CH2CH(OH)CH3、n=0]
とN−メタクリロイルグ
リシルp−ニトロフェニルエステル[7a:R2=O−C6H4pNO2]とのラジ
カル沈殿共重合により製造される。R2がヒドロキシルを表す単位1および4か
ら成るポリマー中間体は、ラジカル均質重合により調製することができる。
一般式6および7のモノマーのいくつかは公知である。n=0でR1がアルキ
ル基を有する二級ヒドロキシル基である一般式6の化合物は、通常、メタクリロ
イルクロライドと、二級ヒドロキシル基を有する脂肪族アミンとを反応させるこ
とにより製造する。他方、n=0でR1がアルキル基を有する一級ヒドロキシル
基の残基である一般式6の化合物は、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下、メタクリル酸およびアミノ
化合物から製造することができる。
一般式5のペプチジル−アントラサイクリン誘導体は、本発明の更なる態様で
ある。その製造法は、公知である。例えば、適切な、Nが保護されたペプチドと
アントラサイクリンとを反応させることが重要であることから、Nを保護するペ
プチジル基は、アントラサイクリンに対し安定性を賦与することのできる条件で
除かれるものから選ぶ必要がある。例としては、トリ
フェニルメチル基がある。
一般式5のペプチジルアントラサイクリン誘導体は、
(i)一般式8または9のNが保護されたペプチド:
(ここで、R3は、酸感受性保護アミノ基であり、Pは離脱基であり、Yは上記
で定義した通りのアミノ酸残基またはペプチドスペーサーである)とアントラサ
イクリンアミノグリコシド[NH2−D](上記で定義した通りである)とを反
応させて一般式10の中間体:
(ここで、[NH−D]、YおよびR3は、上記で定義した通りである)を生成
させ;
(ii)保護基R3を取り除いて遊離塩基の形態でペプチジル=アントラサイ
クリン5を得ることを含む方法により調製することができる。
Pは、上記でR2として定義した通りの離脱基であってもよく、上記でR2に関
して示したものを例示することができる。
更に、Pは、ペンタフルオロフェニルオキシまたはN−ヒドロキシ−スクシンイ
ミド基であってもよい。酸感受性保護基R3の例としては、トリチルおよびジフ
ェニルアミノ基が挙げられる。
一般式8および9のペプチジル誘導体は、ペプチドについての文献により公知
である標準合成手法に従って製造する。トリフェニルメチルのような酸感受性基
でのアミノ官能基の保護は、典型的には、Theodoropoulos等,[J.Org.Chem.47
,1324(1982)]により行う。化合物8、9および10の製造に伴う反応条件
は、ラセミ化を避けるために設計されており、その結果できたペプチジル誘導体
は、従って、出発アミノ酸の配置と同じである。
一般式5のアントラサイクリン誘導体を製造するために、当量のトリエチルア
ミンのような有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような無水極性溶媒中
で、例えば室温で15時間、化合物9をアントラサイクリン塩酸塩と反応させて
一般式10の中間体を得、これをクロマトグラフィーにより精製し、次いで、例
えば75%酢酸水溶液中で室温で一般式5の誘導体に脱保護することができる。
アントラサイクリン類の3′−アミノ基を脱保護するのに必要とする有機塩基
の存在下、極性溶媒中で、塩酸塩の形態のドキソルビシンおよび4′−エピドキ
ソルビシンのようなC−14位にヒドロキシル基を有するアントラサイクリン類
と一般式9の活性化ペプチジル誘導体との反応により、誘導体10と、糖部分の
アミノ基およびC−14位の両方が置換されたアントラサイクリンとの混合物を
得ることに注目されたい。ビス(3′−N、14−O−ペプチジル)誘導体は、
クロマトグラフィーにより混合物から取り出すことができる。
また、一般式10の化合物は、1−エトキシ−カルボニル−2−エトキシ−1
,2−ジヒドロキノリンのような当量の縮合剤の存在下、ジメチルスルホキシド
のような乾燥極性溶媒中で、一般式8のNが保護されたペプチドと塩酸塩の形態
のアントラサイクリンとを縮合することにより製造することもできる。この手法
では、C−14ヒドロキシ基を有するアントラサイクリン類のビス−ペプチジル
誘導体が生じない。
中間体Bと一般式5のペプチジルアントラサイクリン誘導体との縮合、任意で
はあるが続いて、残った離脱基の置換により、本質的に単位1、2および3から
成るポリマー結合アントラサ
イクリン類を得る。この手法は、一級ヒドロキシル基およびペンダントグリシル
活性化エステル類間のエステル結合の形成を回避することを強調しておく。
単位3の残基Zが既に定義した通りの一般式NHR1の基を表すところの一般
式Aのポリマー結合薬物は、好ましくは、R2が上記で定義した通りの離脱基で
ある中間体Bと一般式5のアントラサイクリン誘導体とを、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドのような無水極性有機溶媒中で反応させることに
より製造する。反応は、代表的には、8から24時間行う。反応は、代表的には
、15℃から30℃の温度、好ましくは室温で15時間行い、次いで、残った離
脱基を、複合物と上記で定義した通りの一般式NH2R1の化合物とを0.5から
3時間室温で反応させることにより置換する。
単位2の残基Zがヒドロキシル基を表す一般式Aのポリマー結合薬物は、好ま
しくは、R2がヒドロキシである中間体Bと一般式5のアントラサイクリン誘導
体とを、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような無水極性有
機溶媒中で反応させることにより製造する。反応は、代表的には、8から24時
間行う。反応は、代表的には、15℃から30℃の温
度、好ましくは室温で15時間行う。
例えば、Zが上記で定義した通りの残基NHR1であるポリマー結合アントラ
サイクリンを製造するために、R2がp−ニトロフェノキシのような離脱基であ
る中間体Bを、ペプチジルアントラサイクリン5を用い室温で15時間処理する
。Bは、適切には14%w/vで、5は2.3%w/vで用いる。上記で定義し
た通りの一般式NH2R1の化合物を、次いで、代表的には0.1%w/vで加え
、反応混合物を室温で3時間保持する。複合物をアセトンで沈澱させ、無水エタ
ノールを用いて代表的には8%(w/w)濃度で溶解し、再度アセトンで沈澱さ
せて所望のポリマー結合アントラサイクリンを得る。
上記の方法においては、C−14−ヒドロキシル化アントラサイクリンとペン
ダントグリシル活性化エステル間のエステル結合の形成は、縮合過程において有
機塩基が存在しないため回避される。
別の例では、Zがヒドロキシルであるポリマー結合アントラサイクリンAを製
造するために、R2がヒドロキシルである上記で定義した通りの中間体Bを、無
水ジメチルスルホキシド中で、ペプチジルアントラサイクリン5を用い室温で1
5時間処
理する。Bは、適切には14%w/vで、5は2.3%w/vで用いる。次いで
、複合物をアセトンで沈澱させ、無水エタノールを用いて代表的には8%(w/
w)濃度で溶解し、再度アセトンで沈澱させて上記で定義した通りの一般式Aの
ポリマー結合アントラサイクリンを得る。
複合物Aのアントラサイクリン含量は、アドリアマイシノンがドキソルビシン
および4′−エピルビシンのアグリコン部分であり、4−デメトキシダウノマイ
シノンが4−デメトキシダウノルビシンのそれであることから、酸加水分解によ
り結合アントラサイクリンから放出されるアグリコンの分析により測定される。
本発明のポリマー結合アントラサイクリン類は、良好な水溶性、生体適合性、
生理学的pHにおける安定性およびリソソーム酵素とのインキュベーション後の
遊離の活性薬物、即ちD−NH2の放出を示す。
一般式Aの化合物は、遊離のアントラサイクリンと比較した場合、実験モデル
において増強した抗腫瘍活性および低下した一般毒性を示す。
一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン類は、抗腫瘍活
性を有する。従って、ヒトまたは動物は、それらに治療的に効果的な量の一般式A
のポリマー結合アントラサイクリンを投与することから成る方法により治療す
ることができる。従って、ヒトまたは動物の患者の症状を改善することができる
。
適用される投与量の範囲は、投与経路ならびに、治療を受ける患者の年齢、体
重および症状に依存する。一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン類は、代
表的には、非経口経路、例えば筋肉内、静脈内またはボーラス注入により投与す
る。適切な投与量の範囲は、5mg/m2から800mg/m2のアントラサイク
リン相当量、例えば20mg/m2から500mg/m2である。適切な投与計画
では、25mgのアントラサイクリン相当量/m2の溶液を10ml/kg体重
の容量で静脈により2週間にわたり5、9および15日目に投与することが必要
である。
一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン類は、薬学的に許される担体また
は希釈剤と共に医薬組成物の形に処方することができる。代表的には、ポリマー
結合アントラサイクリン類は、非経口投与用に、例えば、滅菌水または注射用の
水に溶解することにより処方する。
以下の実施例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例1−6は、一般式6および7のモノマーならびに一般式Bのポリマー中
間体の製造用合成手法に関する。実施例1 [N−(メタクリロイルグリシル)]2−ヒドロキシプロピルアミド
(6b)
Makromol,Chem. 178,2159(1977)に記載の通りに製造したメタクリロイル
グリシルp−ニトロフェニルエステル(7a:5.28g、20ミリモル)を無
水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、1−アミノ−2−ヒドロキシプロ
パン(3.2ml、40ミリモル)で処理した。室温で20分後、減圧下で溶媒
を除去し、アセトン/エチルエーテルを用いた結晶化後、標記化合物6b(3.
3g、収率82.5%)を回収した。溶出系としてメチレンクロライド/アセト
ン(容量で90:10)を用いた、Kieselgel プレートF254(メルク社)
上におけるTLCのRf=0.47であった。実施例2 [N−(メタクリロイルグリシル)]−ヒドロキシエチルアミド
(6c)
無水トルエン(150ml)中1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,
2−ジヒドロキノリン(37g)0.15モル)およびアミノエタノール(9.
75g、0.15モル)の撹拌混合物に、無水トルエン(300ml)に溶解し
たメタクリル酸(14ml、0.165モル)を15分かけて滴下した。反応混
合物を室温で24時間撹拌した。n−ヘキサンを用いての沈澱後、標記化合物6 c
を回収した。溶出系としてメチレンクロライド/アセトン(容量で90:10
)を用いた、Kieselgel プレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=
0.35であった。実施例3 [N−(メタクリロイルグリシル)]−2,3−ジクロロフェニルエステル
(7b
)
DCC(4.2g、21ミリモル)の存在下、無水テトラヒドロフラン(50
ml)中で、Makromol.Chem. 178,2159(1977)に記載の通りに製造したメ
タクリロイルグリシン(2.66g、20ミリモル)および2,4−ジクロロフ
ェノール(3.26g、20ミリモル)から標記化合物7bを製造した。化合物7b
(4.7g、収率82%)をエチルアセテートおよびn−ヘキサンから結晶
化した。溶出系としてエチルエーテルを用いた、Kieselgel プレートF254(メ
ルク社)上におけるTLCのRf=0.47であった。実施例4 N−メタクリロイルアミド−2−ヒドロキシプロパンとN−メタクリロイルグリ シンとのコポリマー
(B2)
N−メタクリロイルアミド−2−ヒドロキシプロパン(25.2g、0.18
モル)、メタクリロイルグリシン(2.86g、20ミリモル)およびα,α′
−アゾイソブチロニトリル(5.9g)を無水メタノール(164ml)に溶解
した。混合液を、窒素下、60℃で20時間保持し、次いで、撹拌しながら反応
混合液をアセトン(2000ml)に加えた。沈澱物を集め、アセトンで洗浄し
、恒量になるまで乾燥して標記ポリマーB2(26g)を得た。カルボキシル基
含量(w):10モル%。実施例5 [N−(メタクリロイルグリシル)]2−ヒドロキシプロパノールアミドとN− (メタクリロイルグリシル)2,4−ジクロロフェニルエステルとのコポリマー
(B3)
化合物6b(14.4g、72ミリモル)および化合物7b
(5.19g、18ミリモル)を、Makromol,Chem,178 2159(1977)に記載
の通りにα,α’−アゾイソブチロニトリル(1g、6ミリモル)の存在下、無
水アセトン(300ml)中で、標記化合物B3に重合化した。ポリマー物質を
濾過により反応混合物から回収し、無水エタノールに溶解し、アセトンで再沈澱
させた。塩素含量:計算値6.89モル%、測定値2.84モル%(w)。実施例6 [N−(メタクリロイルグリシル)]−ヒドロキシエチルアミドとN−メタクリ ロイルグリシンとのコポリマー
(B4)
標記ポリマー中間体B4を、実施例2に記載の通りに無水メタノール(164
ml)中でN−メタクリロイルアミド−2−ヒドロキシエタン(6c:23.2
g)0.18モル)、メタクリロイルグリシン(2.86g、20ミリモル)お
よびα,α′−アゾイソブチロニトリル(5.9g)から製造した。カル
ボキシル基の含量(w):10%。
実施例7−12は、一般式5のペプチジル−アントラサイクリン類の製造法に
関する。実施例7 N−トリチル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル4−ニトロフェニ ルエステル
(C6H5)3C-L-Phe-L-Leu-Gly-OC6H4pNO2(9a)
J.Org.Chem.47,1324(1982)に記載の通りに製造したN−トリチル−L−
フェニルアラニン(20.3g、50ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1
50ml)に溶解し、無水N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8g)を加えた
。混合物を0℃に冷却し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11.7
g、50ミリモル)で処理し、10分後、無水テトラヒドロフラン(100ml
)とN−メチルモルホリン(7ml)との混合液に溶解したL−ロイシルグリシ
ンエチルエステルp−トルエンスルホン酸塩(20g、50ミリモル)を滴下し
た。反応混合物を0℃で1時間、室温で一晩保持し、次いで、濾過し、溶媒を減
圧下で除去した。エチルアセテートに溶解した粗物質を、冷却した5%クエン酸
(3×100ml)水溶液、
冷却した5%重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、次いで、濃縮
し、メチレンクロライドとメタノールとの混合物(容量で99:1)で溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてN−トリチル−L−フェニルアラニ
ル−L−ロイシルグリシンエチルエステル(18g、30ミリモル)を得、これ
を、エチルアルコール95%(400ml)中で1N水酸化ナトリウム(30m
l)を用い室温で2時間処理することにより相当する酸8a(17g)に変換し
た。
溶出系としてメチレンクロライド/メタノール(容量で80:20)を用いた
、Kieselgel プレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.53で
あった。
1H - NMR(200MHz,CDCl3)
0,88(d,J = 5,9Hz,6H,δ + δ′Leu):1.2 - 1.6(m,3H,β + Leu):2.
00(dd,J = 5.7Hz,J = 13,4Hz,1H,βPhe):2,83(dd,J = 5,2Hz,j = 13.
4Hz,1H,β′Phe);3.51(t,J = 5.4,1H,αPhe):3.99(d,J = 4.4Hz,2
H,α+α′Gly): 4.55(m,1H,αLeu):6.8 - 7.4(m,22H,NHgly,NHLeu
,4 - C6H5).
化合物8aを無水テトラヒドロフラン(450ml)に溶解
し、p−ニトロフェノール(5.5g、40ミリモル)を加えた。混合物を0℃
に冷却し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.24g、40ミリモ
ル)溶液を滴下し、4℃で一晩保持した。この後、反応混合物を濾過し、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をエチルアセテートに溶解し、0℃に冷却した。1時間
後、混合物を濾過し、溶媒を除去し、エチルエーテルからの結晶後、標記化合物9a
(20g,収率97%)を得た。溶出系としてエチルエーテルを用いた、Ki
eselgel プレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.80であっ
た。FD - MS:m/z 699[M + H]+
1H - NMR(200MHz,CDCl3)
0.86(d,J = 6.2Hz,3H,δLeu):0.88(d,J = 6.4Hz,3H,δ′Leu):1,2-
1,8(m,3H,β + Leu):1.90(dd,J = 5.9Hz,J = 13,5Hz,1H,βPhe):2.
89(dd,J = 4,6Hz,J = 13.5Hz,1H,β′Phe):3.52(dd,J = 4.6Hz,J = 5
.9Hz,1H,αPhe):4.0-4.4(m,3H,αLeu,α + α′Gly):6.78(t,J = 5
,7Hz,1H,NHGly):7.04(d,J = 7.7Hz,1H,NHLeu);6.8-7.4
実施例8 N−トリチル−グリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシルp−ニ トロフェニルエステル
(C6H5)3C−Gly−L−Phe−L−Leu−Gly−OC6 H4 pNO2 (9b)
実施例7に記載の通りに製造した中間体N−トリチル−L−フェニルアラニル
−L−ロイシルグリシルエチルエステル(6g、10ミリモル)を、75%酢酸
水溶液を用い室温で1時間処理してL−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシ
ルエチルエステルを得、これを、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、N−トリチル−グリシン(3g
,10ミリモル)と縮合させ、実施例7に記載のようなエチルエステルの加水分
解およびp−ニトロフェノールを用いた活性化後、標記化合物9b(3.8g)
収率50%)を得た。溶出系としてエチルエーテルを用いた、Kieselgel プレ
ートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.63であった。
FD - MS:m/z 755[M + H]+ 実施例9 3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニルアラニル) ドキソルビシン
(5a)
無水ジメチルホルムアミド(50ml)およびトリエチルアミン(0.5ml
)に溶解したドキソルビシン塩酸塩(2.9g、5ミリモル)を、実施例7に記
載の通りに製造したN−トリチル−フェニルアラニルロイシルグリシルp−ニト
ロフェニルエステル(9a:3.5g、5ミリモル)と反応させた。反応混合物
を室温で一晩保持し、次いで、エチルエーテルとn−ヘキサンとの1:1の混合
物を用いて沈澱させた。固形物を、メチレンクロライドとメタノールとの混合物
(容量で98:2)で溶出するシリカゲルカラムを介して精製して、Nが保護さ
れたペプチジルドキソルビシン10a(4.6g)を得た。この化合物は、溶出
系としてメチレンクロライド/メタノール(容量で95:5)を用いた、Kiesel
gelプレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.35であった。
FD - MS:m/z 1103[M + H]
化合物10aを室温で1時間75%酢酸水溶液(250ml)に溶解し、次い
で、水とメチレンクロライドとの1:1の混液(2500ml)で希釈し、固形
重炭酸ナトリウムでpH7にした。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去して標
記化合物5a(3.45g、収率80%)を得た。溶出系としてメチレンクロラ
イド/メタノール/酢酸/水(容量で80:20:7:3)を用いた、Kieselge
lプレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.5であった。
FD - MS:m/z 861[M + H]+
1H - NMR(400MHz,DMSO)
0.80(d,J = 6.4Hz,3H,δLeu):0.83(d,J = 6.4Hz,3H,δ′Leu):1.10
(d,J = 6.8Hz,3H,6′CH 3):1.3 - 1,6(m,4H,β + Leuおよび2′eqH)
:1.83(ddd,J = 2.8Hz,J = 13.2Hz,J = 13.2Hz,1H,2′ax H);2.09(dd
,J = 6.0Hz,J = 14.5Hz,1H,8ax H):2.18(d,J = 14.5Hz,1H,8 - eq)
:2.8 - 3.2(m,4H,10CH 2およびβ Phe):3.36(m,1H,4′):3.64(m,2
H,αGly):3.95(s,3H,OCH 3):3.9 - 4.1(m,2H,3′およびαPhe):4.1
5(q,J = 6.4Hz,1H,5′H):
4.29(q,J = 7.7Hz,1H,αLeu):4.55(s,2H,14CH 2):4.7 - 5.0(m,3H
,7Hおよび4’OHおよび14OH):5.20(d,J = 3.4Hz,1H,1′H):5.46(s,1H
,9OH):7.1 - 7.3(m,5H,Ar - Phe):7.54(d,J = 8.5Hz,1H,3′NH):
7.63(m,1H,3H):7.88(m,2H,1Hおよび2H):8.17(m,4H,NH3 +およびNHG
ly);8.70(d,J = 8.1Hz,1H,NHLeu):13.23(s,1H,11OH):14.00(s,1
H,6OH).実施例10 3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニルアラニルグリシル)ドキソ ルビシン
(5b)
ドキソルビシン塩酸塩(2.9g、5ミリモル)を、実施例8に記載の通りに
製造したN−トリチル−グリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシ
ルp−ニトロフェニルエステル(9b:3.8g、5ミリモル)と反応させ、次
いで、実
施例9に記載したように75%酢酸水溶液で処理して標記化合物5b(4g、収
率90%)を得た。溶出系としてメチレンクロライド/メタノール/酢酸/水(
容量で80:20:7:3)を用いた、KieselgelプレートF254(メルク社)上
におけるTLCのRf=0.44であった。
FD - MS:m/z 938[M + H]実施例11 4−デメトキシ−3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニルアラニル )ダウノルビシン
(5c)
実施例9に記載の手法に従い4−デメトキシダウノルビシン塩酸塩(2.9g
、5ミリモル)およびN−トリチル−フェニルアラニルロイシルグリシルp−ニ
トロフェニルエステル(9a:3.5g、5ミリモル)から標記化合物5c(3
g、収率75%)を製造した。溶出系としてメチレンクロラ
イド/メタノール/酢酸/水(容量で80:20:7:3)を用いた、Kieselge
lプレートF254(メルク社)上におけるTLCのRf=0.51であった。
FD - MS:m/z 815[M + H]
1H - NMR(200MHz,CDCl3)
0.84(d,J = 6.0Hz,3H,δLeu):0.88(d,J = 6.0Hz,3H,δ′Leu):1.27
(d,J = 6.4Hz,3H,6′CH 3);1.4 - 1.7(m,3H,β + Leu):1.7 - 2.0(m
,2H,2’CH 2);2,06(dd,J = 4.2H,J = 14.9Hz,1H,8ax H):2.32(d,J
= 14,9Hz,1H,8eqH):2.40(S,3H,COCH 3):2.70(dd,J = 8.6Hz,J = 13
Hz,1H,βPhe):3.12(dd,J = 4.2Hz,J = 13,7Hz,1H,β′Phe):2.94,3
.23(2つのd,J = 19.2Hz,2H,10CH 2):3.5 - 3.8(m,3H,4′H,αPheおよ
びαGly):3.9 - 4.3(m,4H,α′Gly,αLeu,5′H,3′H);5.19(m,1H,
7H):5.45(d,J = 2.7Hz,1H,1′H):6.9 - 8.4(m,12H,1H,2H,3H,4H
,ArPhe,3′NH,NHGly,NHLeu).実施例12 4′−エピ−3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニル アラニル)ドキソルビシン
(5d)
実施例9に記載の手法に従い4′−エピドキソルビシン塩酸塩(2.9g、5
ミリモル)およびN−トリチル−フェニルアラニルロイシルグリシルp−ニトロ
フェニルエステル(9a:3.5g、5ミリモル)から標記化合物5d(3.2
5g、収率86%)を製造した。溶出系としてメチレンクロライド/メタノール
/酢酸/水(容量で80:20:7:3)を用いた、KieselgelプレートF254(
メルク社)上におけるTLCのRf=0.46であった。
FD - MS:m/z 861[M + H]+
1H - NMR(400MHz,DMSO)
0.79(d,J = 6.3Hz,3H,δLeu):0.81(d,J = 6.3Hz,3H,δ′Leu);1.19
(d,J = 5.9Hz,3H,6′CH 3):1.3-1.6(m,4H,2′Hax,β,β′Leu, Leu
):1.82(dd,J = 4.7Hz,
J = 12.5Hz,1H,2′H e q); 2.1 - 2.3(m, 2H,8 - CH 2);2.59(dd,J
= 8.2Hz,J = 13.7Hz,1H,βPhe); 2.9 - 3.1(m,4H,β′Phe, 10 -
CH 2 ,h′H); 3.41(dd,4.7Hz,J=8.2Hz,αPhe); 3.54(dd,J = 5.
5Hz,J = 16,4Hz,1H,αGly); 3.67(dd,J = 6.2Hz,J = 16.4Hz,1H,
α′Gly);3.80(m,1H, 3′H); 3.90(m,1H,5′H); 3.95(s,3H,OCH 3
); 4.18(m,1H,αLeu); 4.55(m,2H,14 - CH 2);4.3 - 5.0(m,3
H,14 - OH,7H,4′- OH); 5.17(d,J= 3.1Hz,1H, 1′H); 5,46(s,1
H,9 - OH); 7.1 - 7.3(m,5H,Ar - Phe); 7.53(d,J = 8.2Hz,1H, NH
- Gly); 7.60(m,1H,3 H); 7,86(m,2H, 1H,2H); 8.05(d,J =6
.4Hz,1H,NH - Leu); 8.11(t,J = 5.9Hz,1H,NH-Gly).実施例14 3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと3−-N− (メタクリロ イルグリシル− L−フェニルアラニル-ロイシルグリシル)ドキソルビシンと( N-メタクリロイルグリシル)2−ヒドロキシプロパノールアミドとのコポリマ ー
(A2)
Makromal.Chem.178,2159(1977)に記載の通りに製造したポリマー前駆物
質B1(10g、2.7x10-3 当量のp−ニトロフェニルエステル)を乾燥
ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、3′−N−(グリシル-ロイシル-
L-フェニルアラニル)ドキソルビシン(5a:1.53g)1.72ミリモ
ル )を加えた。混合物を室温で撹拌しながら24時間保持し、次いで、1−アミノ −プロパノール(0.13ml)を加えた。1時間後、反応混合物を、アセトン /エチルエーテル混液(1.2リットル、容量で3/1)に撹拌しながら加え、 濾過した。沈澱物をエタノール(150ml)に溶解し、アセトン/エチルエー テル(1.2リットル、容量で4/1)で沈澱させて一 般式A2(10g)のポリマー化合物を得た。ドキソルビシン・HCI含量:9 %(w/w)。 実施例13−18は、一般式Aのポリマー −結合− アントラサイクリン類の 製造法を具体的に説明する。実施例13 3−メタクリロイルアミノ− 2−ヒドロキシプロパンと3′−N−(メタクリ ロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ドキソルビシ ンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A1) 実施例4に記載の通りに製造したポリマー前駆物質B2(7.15g、5ミリ モルの−COOH)および3′−N−(グリシル−ロイシル−L−フェニルアラ ニル)ドキソルビシン(5a: 2.36g、2.5ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(100ml)に溶 解し、次いで、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ リン(0.7g、2.5ミリモル)を加えた。混合物を室温で撹拌しながら24 時間保持し、次いで、エチルエーテル(800ml)に注いだ。沈澱物をエタノ ール(100ml)に溶解し、アセトン(800ml)で沈澱させ、恒量になる まで乾燥して標記化合物A1(7g)を得た。ドキソルビシン・HCI含量:9 %(w/w)。実施例15 3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4−デメトキシ−3′− N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル )ダウノルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A3) 実施例13に記載のように、無水ジメチルホルムアミド中、N−エトキシカル ボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(0.48g)の存在下、4 −デメトキシ−3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニルアラニル) ダウノルビシン(5d:1.48g、1.72ミリモル)をポリマー前駆物質B 2 (10g)と反応させて標記化合物A3を得た。4−デメトキシダウノルビシ ン・HCI含量:9%(w/w)。 実施例163−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エピ−3′−N− (メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ド キソルビシンと1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒドロキシプロパン とのコポリマー (A4) 実施例13に記載のように、4′−エピ−3′-N−(グリシル−L−ロイシ ル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e:1.48g、1.72ミリ モル)をポリマー前駆物質B1、続いて1−アミノプロパノール(0.13ml )と反応させて一般式A4の4′−エピ−ドキソルビシンポリマー複合体(10 g)を得た。 4′−エピドキソルビシン・HCI含量:9%(w/w)。実施例17 3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エピ−3′-N− (メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ド キソルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A5) 標記化合物を、無水ジメチルホルムアミド中、ポリマー中間体B2、4′−エ ピ−3′−N−(グリシルロイシル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e )およびN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ ンから実施例13に記載の通りに製造した。実施例18 [N−(メタクリロイルグリシル)]−ヒドロキシエチルアミドと3′-N−( メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ドキ ソルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A6) 標記ドキソルビシンポリマープロドラッグA6を、実施例13に記載の通りに 、無水ジメチルホルムアミド中で、ポリマー中間体B4と3′−N−(グリシル ロイシル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e)とN−エトキシカル ボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとを縮合させることにより製 造した。実施例19: 化合物A1のM5076に対する抗腫瘍活性 実施例13に記載のA1の抗腫瘍活性を以下の通りに検査した。材料および方法 1.薬物投与 すべての薬液は、使用直前に製造した。処置は、5、9および15日目に10 ml/kg体重の容量で静脈注射により投与することによって行った。アントラ サイクリン類を滅菌水に溶解し、濃度を分光光度計によりチェックした。凍結乾 燥したポリマー類を水に溶解して、25mgアントラサイクリン相当量/mlの 出発溶液を得、報告した濃度にしたがって、更なる希釈を水で行った。 2.充実性腫瘍 M5076マウス細網肉腫を、筋肉内注射による一連の継代接種により得、C 75 B1/6マウスの皮下に移植(5×105細胞/マウス)して原発腫瘍に 対する活性を評価した。 3.抗腫瘍活性および毒性の評価 腫瘍の増殖をカリパス測定により評価し、腫瘍重量を Geran等(Cancer Chem other,Rep. 3,1(1972)参照)により算定した。抗腫瘍活性を、1gの腫瘍 重量に達する時間(日)で測定し、腫瘍増殖遅延(TGD)として報告した。 50%生存時間(T/C%)の増加を、下記一般式: した。 毒性を、体重減少および、脾臓および肝臓全体の縮小の総合所見に基づいて評 価した。神経毒性を、運動機能が欠如したマウス数として測定した。 結果を表1に示す: 5×105細胞/マウスを皮下注射した。 nd=測定せず* 神経毒性 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 5 長期生存数 6 実験終了時点で、腫瘍のないマウス数実施例20 化合物A3のM5076に対する抗腫瘍活性 実施例15に記載のA3の抗腫瘍活性を、実施例19の方法および材料を用い て検査した。結果を表2に示す。 5×105細胞/マウスを皮下注射した。* 神経毒性 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 5 長期生存数 6 実験終了時点で、腫瘍のないマウス数 化合物A4(3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′-エ ピ−3′−N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシ ルグリシル)ドキソルビシンと1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒド ロキシプロパンとのコポリマー)の、4′−エピドキソルビシン・HCIと比較 した抗腫瘍活性 同じ処置計画により4′−エピドキソルビシン・HCIおよび化合物A4の抗 腫瘍活性を検査した。 初期のM5076マウス細網肉腫に対し、化合物A4は、検査した全投与量に おいて、遊離の薬物に比しより高い活性を示した(表3)。 5×105細胞/マウスを皮下注射した 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 化合物A4(3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エ ピ−3′-N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシ ルグリシル)ドキソルビシンと 1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒドロキシプロパンとのコポリマー )の、4′−エピドキソルビシン・HCIと比較した毒性 4′−エピドキソルビシン・HCI(13.2−16.15−19−20.6 −25.2および33.2mg/kg)ならびに化合物A4(50−63−79 −100−120−140mg/kg)の1回量で静脈注射により処置した健康 なC57B1Fマウスにおける毒性を評価した。 健康なC57 B1FマウスにおけるLD10およびLD50を決定するために、 3週間回復改善後、プロビット(Probit)分析を用いた。 下記式を用いて治療指数を算定した: 有効量50は、50%の腫瘍増殖の減少を引き起こす量である。動物における 安全性を90日間観察した。 C57 B1/FマウスにおけるLD10およびLD50値は、以下のとおりであ る: 化合物A4は低い毒性により、高用量の生成物投与が可能になり、ひいては4 ′−エピドキソルビシン・HClと同等もしくは更に良好な結果に到達し、より 良好な治療指数を得ることができる。4′−エピドキソルビシン・HClおよび 化合物A4の治療指数は、各々3と40である。
ル )を加えた。混合物を室温で撹拌しながら24時間保持し、次いで、1−アミノ −プロパノール(0.13ml)を加えた。1時間後、反応混合物を、アセトン /エチルエーテル混液(1.2リットル、容量で3/1)に撹拌しながら加え、 濾過した。沈澱物をエタノール(150ml)に溶解し、アセトン/エチルエー テル(1.2リットル、容量で4/1)で沈澱させて一 般式A2(10g)のポリマー化合物を得た。ドキソルビシン・HCI含量:9 %(w/w)。 実施例13−18は、一般式Aのポリマー −結合− アントラサイクリン類の 製造法を具体的に説明する。実施例13 3−メタクリロイルアミノ− 2−ヒドロキシプロパンと3′−N−(メタクリ ロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ドキソルビシ ンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A1) 実施例4に記載の通りに製造したポリマー前駆物質B2(7.15g、5ミリ モルの−COOH)および3′−N−(グリシル−ロイシル−L−フェニルアラ ニル)ドキソルビシン(5a: 2.36g、2.5ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(100ml)に溶 解し、次いで、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ リン(0.7g、2.5ミリモル)を加えた。混合物を室温で撹拌しながら24 時間保持し、次いで、エチルエーテル(800ml)に注いだ。沈澱物をエタノ ール(100ml)に溶解し、アセトン(800ml)で沈澱させ、恒量になる まで乾燥して標記化合物A1(7g)を得た。ドキソルビシン・HCI含量:9 %(w/w)。実施例15 3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4−デメトキシ−3′− N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル )ダウノルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A3) 実施例13に記載のように、無水ジメチルホルムアミド中、N−エトキシカル ボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(0.48g)の存在下、4 −デメトキシ−3′−N−(グリシル−L−ロイシル−L−フェニルアラニル) ダウノルビシン(5d:1.48g、1.72ミリモル)をポリマー前駆物質B 2 (10g)と反応させて標記化合物A3を得た。4−デメトキシダウノルビシ ン・HCI含量:9%(w/w)。 実施例163−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エピ−3′−N− (メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ド キソルビシンと1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒドロキシプロパン とのコポリマー (A4) 実施例13に記載のように、4′−エピ−3′-N−(グリシル−L−ロイシ ル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e:1.48g、1.72ミリ モル)をポリマー前駆物質B1、続いて1−アミノプロパノール(0.13ml )と反応させて一般式A4の4′−エピ−ドキソルビシンポリマー複合体(10 g)を得た。 4′−エピドキソルビシン・HCI含量:9%(w/w)。実施例17 3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エピ−3′-N− (メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ド キソルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A5) 標記化合物を、無水ジメチルホルムアミド中、ポリマー中間体B2、4′−エ ピ−3′−N−(グリシルロイシル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e )およびN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ ンから実施例13に記載の通りに製造した。実施例18 [N−(メタクリロイルグリシル)]−ヒドロキシエチルアミドと3′-N−( メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシルグリシル)ドキ ソルビシンとN−メタクリロイルグリシンとのコポリマー (A6) 標記ドキソルビシンポリマープロドラッグA6を、実施例13に記載の通りに 、無水ジメチルホルムアミド中で、ポリマー中間体B4と3′−N−(グリシル ロイシル−L−フェニルアラニル)ドキソルビシン(5e)とN−エトキシカル ボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとを縮合させることにより製 造した。実施例19: 化合物A1のM5076に対する抗腫瘍活性 実施例13に記載のA1の抗腫瘍活性を以下の通りに検査した。材料および方法 1.薬物投与 すべての薬液は、使用直前に製造した。処置は、5、9および15日目に10 ml/kg体重の容量で静脈注射により投与することによって行った。アントラ サイクリン類を滅菌水に溶解し、濃度を分光光度計によりチェックした。凍結乾 燥したポリマー類を水に溶解して、25mgアントラサイクリン相当量/mlの 出発溶液を得、報告した濃度にしたがって、更なる希釈を水で行った。 2.充実性腫瘍 M5076マウス細網肉腫を、筋肉内注射による一連の継代接種により得、C 75 B1/6マウスの皮下に移植(5×105細胞/マウス)して原発腫瘍に 対する活性を評価した。 3.抗腫瘍活性および毒性の評価 腫瘍の増殖をカリパス測定により評価し、腫瘍重量を Geran等(Cancer Chem other,Rep. 3,1(1972)参照)により算定した。抗腫瘍活性を、1gの腫瘍 重量に達する時間(日)で測定し、腫瘍増殖遅延(TGD)として報告した。 50%生存時間(T/C%)の増加を、下記一般式: した。 毒性を、体重減少および、脾臓および肝臓全体の縮小の総合所見に基づいて評 価した。神経毒性を、運動機能が欠如したマウス数として測定した。 結果を表1に示す: 5×105細胞/マウスを皮下注射した。 nd=測定せず* 神経毒性 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 5 長期生存数 6 実験終了時点で、腫瘍のないマウス数実施例20 化合物A3のM5076に対する抗腫瘍活性 実施例15に記載のA3の抗腫瘍活性を、実施例19の方法および材料を用い て検査した。結果を表2に示す。 5×105細胞/マウスを皮下注射した。* 神経毒性 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 5 長期生存数 6 実験終了時点で、腫瘍のないマウス数 化合物A4(3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′-エ ピ−3′−N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシ ルグリシル)ドキソルビシンと1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒド ロキシプロパンとのコポリマー)の、4′−エピドキソルビシン・HCIと比較 した抗腫瘍活性 同じ処置計画により4′−エピドキソルビシン・HCIおよび化合物A4の抗 腫瘍活性を検査した。 初期のM5076マウス細網肉腫に対し、化合物A4は、検査した全投与量に おいて、遊離の薬物に比しより高い活性を示した(表3)。 5×105細胞/マウスを皮下注射した 1 処置は、5、9、15日目に行った 2 TDG=腫瘍増殖遅延 3 (処置したマウスの50%生存時間/対照郡の50%生存時間)×100 4 中毒死数/全マウス数 化合物A4(3−メタクリロイルアミノ−2−ヒドロキシプロパンと4′−エ ピ−3′-N−(メタクリロイルグリシル−L−フェニルアラニル−L−ロイシ ルグリシル)ドキソルビシンと 1−N−(メタクリロイルグリシル)−2−ヒドロキシプロパンとのコポリマー )の、4′−エピドキソルビシン・HCIと比較した毒性 4′−エピドキソルビシン・HCI(13.2−16.15−19−20.6 −25.2および33.2mg/kg)ならびに化合物A4(50−63−79 −100−120−140mg/kg)の1回量で静脈注射により処置した健康 なC57B1Fマウスにおける毒性を評価した。 健康なC57 B1FマウスにおけるLD10およびLD50を決定するために、 3週間回復改善後、プロビット(Probit)分析を用いた。 下記式を用いて治療指数を算定した: 有効量50は、50%の腫瘍増殖の減少を引き起こす量である。動物における 安全性を90日間観察した。 C57 B1/FマウスにおけるLD10およびLD50値は、以下のとおりであ る: 化合物A4は低い毒性により、高用量の生成物投与が可能になり、ひいては4 ′−エピドキソルビシン・HClと同等もしくは更に良好な結果に到達し、より 良好な治療指数を得ることができる。4′−エピドキソルビシン・HClおよび 化合物A4の治療指数は、各々3と40である。
【手続補正書】特許法第184条の7第1項
【提出日】1994年10月3日
【補正内容】
請求の範囲
1. 本質的に一般式1、2および3により表される三つの単位から必須とし
て成る一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン:
(ここで、Glyは、グリシンを表し;
nは、0または1であり;
xは、70から98モル%であり;
yは、1から29モル%であり;
zは、1から29モル%であり;
R1は、1つ以上のヒドロキシル基によって置換されるC1−C6のアルキル基で
あり;
Yは、アミノ酸残基またはぺプチドスペーサーであり;
[NH−D]は、アントラサイクリンアミノグリコシド[NH2−D]の残基で
あり;
Zは、ヒドロキシル基または、R1が上記で定義した通りの一般式−NHR1の残
基である)。
2. [NH−D]が下記一般式Q:
(ここで、RIおよびRIIの一方は水素で、他方はヒドロキシ
ル基または沃素であり;RIIIは、水素またはOCH3であり、RIVは、水素また
はヒドロキシル基である)のアントラサイクリンアミノグリコシドの残基である
請求の範囲1に記載のポリマー結合アントラサイクリン。
3. xが90から98モル%、yが1から10モル%、zが1から10モル
%である請求の範囲1または2に記載のポリマー結合アントラサイクリン。
4. R1が、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロ
キシプロピル基である請求の範囲1、2または3に記載のポリマー結合アントラ
サイクリン。
5. Yが、Gly−Phe−Gly、Gly−Leu−Gly、Phe−L
eu−Gly、Gly−Phe−Leu−GlyまたはLeu−Leu−Gly
である請求の範囲1〜4のいずれか一つに記載のポリマー結合アントラサイクリ
ン。
6. [NH−D]が、ドキソルビシン、4′−エピドキソルビシン、4−デ
メトキシダウノルビシン、イダルビシンまたは4′−ヨード,4′−デオキシド
キソルビシンの残基である請求の範囲1〜5のいずれかに記載のポリマー結合ア
ントラサイクリン。
7. 請求の範囲1において定義した通りの一般式Aのポリマー結合アントラ
サイクリンの製造法であって、
i)ポリマー中間体B(ここで、Bは、本質的に下記一般式1および4の単位
:
から成り、一般式1におけるx、nおよびR1は、請求の範囲1で定義した通り
であり、wは、30から2モル%であり、R2は、ヒドロキシル基または離脱基
である)と一般式5のアントラサイクリン誘導体
(ここで、[NH−D]およびYは、請求の範囲1で定義した通りである)とを
反応させ、
ii)一般式3の単位におけるzがNHR1であるポリマー結合アントラサイ
クリンを製造することを所望する場合、
工程(i)の生成物(ここで、R2は離脱基である)と一般式NH2R1の化合物
(ここで、R1は上記で定義した通りである)とを反応させることを含む前記方
法。
8. 一般式5のアントラサイクリン誘導体
(ここで、[NH−D]およびYは、請求の範囲1または2で定義した通りであ
る)。
9. 請求の範囲8において定義した通りの一般式5のアントラサイクリン誘
導体の製造法であって、
(i)一般式8または9のNが保護されたペプチド:
(ここで、R3は、酸感受性アミノ保護基であり、Pは離脱基であり、Yは請求
の範囲7で定義した通りである)とアントラサイクリンアミノグリコシド[NH2
−D]とを反応させて一般式10の中間体:
(ここで、[NH−D]は請求の範囲1または2で定義した通りであり、Yおよ
びR3は、上記で定義した通りである)を生成させ;
(ii)保護基R3を取り除いて遊離塩基の形態でぺプチジル−アントラサイ
クリン5を得ることを含む前記方法。
10. 薬学的に許される希釈剤または担体および、有効成分として、請求の
範囲1から6のいずれかーつに記載のポリマー結合アントラサイクリンまたは、
請求の範囲8に記載の一般式5のアントラサイクリン誘導体を含むことを特徴と
する医薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CN,CZ,FI,HU,JP,KP,KR,KZ,L
K,LV,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RU
,SD,SK,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 スアラート,アントニーノ
イタリー国,20158・ミラン ビア・デジ
リ・インブリアーニ、39
【要約の続き】
り;R1は、1つ以上のヒドロキシル基によって置換さ
れるC1−C6のアルキル基であり;Yは、アミノ酸残基
またはぺプチドスペーサーであり;[NH−D]は、ア
ントラサイクリンアミノグリコシド[NH2−D]の残
基であり;Zは、ヒドロキシル基または、R1が上記で
定義した通りの一般式−NHR1の残基である)。ま
た、これらの製造法およびこれらを含有する医薬組成物
も提供する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 本質的に一般式1、2および3により表される三つの単位から必須とし て成る一般式Aのポリマー結合アントラサイクリン: (ここで、Glyは、グリシンを表し; nは、0または1であり; xは、70から98モル%であり; yは、1から29モル%であり; zは、1から29モル%であり; R1は、1つ以上のヒドロキシル基によって置換されるC1−C6のアルキル基で あり; Yは、アミノ酸残基またはペプチドスペーサーであり; [NH−D]は、アントラサイクリンアミノグリコシド[NH2−D]の残基で あり; zは、ヒドロキシル基または、R1が上記で定義した通りの一般式−NHR1の残 基である)。 2. [NH−D]が下記一般式Q: (ここで、RIおよびRIIの一方は水素で、他方はヒドロキシ ル基または沃素であり;RIIIは、水素またはOCH3であり、RIVは、水素また はヒドロキシル基である)のアントラサイクリンアミノグリコシドの残基である 請求の範囲1に記載のポリマー結合アントラサイクリン。 3. xが90から98モル%、yが1から10モル%、zが1から10モル %である請求の範囲1または2に記載のポリマー結合アントラサイクリン。 4. R1が、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロ キシプロピル基である請求の範囲1、2または3に記載のポリマー結合アントラ サイクリン。 5. Yが、Gly−Phe−Gly、Gly−Leu−Gly、Phe−L eu−Gly、Gly−Phe−GlyまたはLeu−Leu−Glyである請 求の範囲1〜4のいずれか一つに記載のポリマー結合アントラサイクリン。 6. [NH−D]が、ドキソルビシン、4′−エピドキソルビシン、4−デ メトキシダウノルビシン、イダルビシンまたは4′−ヨード,4′−デオキシド キソルビシンの残基である請求の範囲1〜5のいずれかに記載のポリマー結合ア ントラサイクリン。 7. 請求の範囲1において定義した通りの一般式Aのポリマ−結合アントラ サイクリンの製造法であって、 i)ポリマー中間体B(ここで、Bは、本質的に下記一般式1および4の単位 : から成り、一般式1におけるx,nおよびR1は、請求の範囲1で定義した通り であり、wは、30から2モル%であり、R2は、ヒドロキシル基または離脱基 である)と一般式5のアントラサイクリン誘導体 (ここで、[NH−D]およびYは、請求の範囲1で定義した通りである)とを 反応させ、 ii)一般式3の単位におけるZがNHR1であるポリマー結合アントラサイ クリンを製造することを所望する場合、 工程(i)の生成物(ここで、R2は離脱基である)と一般式NH2R1の化合物 (ここで、R1は上記で定義した通りである)とを反応させることを含む前記方 法。 8. 一般式5のアントラサイクリン誘導体 (ここで、[NH−D]およびYは、請求の範囲1または2で定義した通りであ る)。 9. 請求の範囲8において定義した通りの一般式5のアントラサイクリン誘 導体の製造法であって、 (i)一般式8または9のNが保護されたペプチド: (ここで、R3は、酸感受性アミノ保護基であり、Pは離脱基であり、Yは請求 の範囲7で定義した通りである)とアントラサイクリンアミノグリコシド[NH2 −D]とを反応させて一般式10の中間体: (ここで、[NH−D]は請求の範囲1または2で定義した通りであり、Yおよ びR3は、上記で定義した通りである)を生成させ; (ii)保護基R3を取り除いて遊離塩基の形態でペプチジル−アントラサイ クリン5を得ることを含む前記方法。 10. 薬学的に許される希釈剤または担体および、有効成分として、請求の 範囲1から6のいずれか一つに記載のポリマー結合アントラサイクリンまたは、 請求の範囲8に記載の一般式5のアントラサイクリン誘導体を含むことを特徴と する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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