JPH0597682A - 制ガン作用を有する高分子化合物 - Google Patents
制ガン作用を有する高分子化合物Info
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- JPH0597682A JPH0597682A JP26486491A JP26486491A JPH0597682A JP H0597682 A JPH0597682 A JP H0597682A JP 26486491 A JP26486491 A JP 26486491A JP 26486491 A JP26486491 A JP 26486491A JP H0597682 A JPH0597682 A JP H0597682A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式（Ｉ）で表される構造単位を含
んでなる、エステル共重合体およびその塩。 【化１】 （式中、Ｒ１は水酸基または下記式（II）で表されるア
ドリアマイシン残基： 【化２】 を表すが、但し、分子中のすべてのＲ１が水酸基を表す
ことはない。） 【効果】 上記高分子化合物は、安全性に優れた制ガン
剤としての用途を有する。また、腫瘍細胞に対する標的
指向性に優れるという特性も有する。
んでなる、エステル共重合体およびその塩。 【化１】 （式中、Ｒ１は水酸基または下記式（II）で表されるア
ドリアマイシン残基： 【化２】 を表すが、但し、分子中のすべてのＲ１が水酸基を表す
ことはない。） 【効果】 上記高分子化合物は、安全性に優れた制ガン
剤としての用途を有する。また、腫瘍細胞に対する標的
指向性に優れるという特性も有する。
Description
【０００１】［発明の背景］
【産業上の利用分野】本発明は、制ガン作用を有する高
分子化合物に関し、さらに詳しくは疎水性の制ガン剤と
水溶性生分解性高分子化合物とを結合することで改善さ
れた制ガン作用を有する高分子化合物に関する。
分子化合物に関し、さらに詳しくは疎水性の制ガン剤と
水溶性生分解性高分子化合物とを結合することで改善さ
れた制ガン作用を有する高分子化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、制ガン剤を高分子化し、ガン組織
における高い血管透過性を利用して薬物を蓄積しようと
する試みが行われている。そのため、各種の制ガン剤を
高分子化合物に結合させたものが提案されている。アド
リアマイシンを制ガン剤として用いた高分子化合物の例
として、アドリアマイシンのアミノ基を利用して結合さ
せたものとしては、ジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体との結合体(Makromol. Chem., 187, 2815(198
6))、ポリグルタミン酸との結合体（J. Controlled Rel
ease, 1, 301(1985))、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドとの結合体（Biochem. Pharmacol., 38, 875
(1989)) 、ヒアルロン酸との結合体(Int. J.Biol. Macr
omol., 10, 66(1988)) などが知られており、またエス
テル結合を介して結合させたものとしてはジビニルエー
テルー無水マレイン酸共重合体、ポリアスパラギン酸と
の結合体（J. Controlled Release, 10,65(1989)) など
が知られている。
における高い血管透過性を利用して薬物を蓄積しようと
する試みが行われている。そのため、各種の制ガン剤を
高分子化合物に結合させたものが提案されている。アド
リアマイシンを制ガン剤として用いた高分子化合物の例
として、アドリアマイシンのアミノ基を利用して結合さ
せたものとしては、ジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体との結合体(Makromol. Chem., 187, 2815(198
6))、ポリグルタミン酸との結合体（J. Controlled Rel
ease, 1, 301(1985))、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドとの結合体（Biochem. Pharmacol., 38, 875
(1989)) 、ヒアルロン酸との結合体(Int. J.Biol. Macr
omol., 10, 66(1988)) などが知られており、またエス
テル結合を介して結合させたものとしてはジビニルエー
テルー無水マレイン酸共重合体、ポリアスパラギン酸と
の結合体（J. Controlled Release, 10,65(1989)) など
が知られている。
【０００３】しかしながら、上記のような高分子制ガン
剤は、高分子担体の蓄積性が問題とされる場合があっ
た。また高分子担体と制ガン剤との結合は、血中では比
較的安定であるが、腫瘍細胞近傍あるいは腫瘍細胞内に
おいて切断され薬効を発揮するようにされるのが望まし
い。上記のような高分子制ガン剤にあってはアミド結合
が強固で制ガン活性が低かったり、逆にエステル結合が
不安定であったりするなど必ずしも満足のいくものでは
なかった。
剤は、高分子担体の蓄積性が問題とされる場合があっ
た。また高分子担体と制ガン剤との結合は、血中では比
較的安定であるが、腫瘍細胞近傍あるいは腫瘍細胞内に
おいて切断され薬効を発揮するようにされるのが望まし
い。上記のような高分子制ガン剤にあってはアミド結合
が強固で制ガン活性が低かったり、逆にエステル結合が
不安定であったりするなど必ずしも満足のいくものでは
なかった。
【０００４】［発明の概要］
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、制ガ
ン作用の改善された高分子制ガン剤を提供することを目
的としている。
ン作用の改善された高分子制ガン剤を提供することを目
的としている。
【０００６】また本発明は、高分子担体の体内における
安全性に優れた高分子制ガン剤を提供する事を目的とし
ている。
安全性に優れた高分子制ガン剤を提供する事を目的とし
ている。
【０００７】さらに本発明は、腫瘍細胞に対する標的指
向性に優れた高分子制ガン剤を提供することを目的とし
ている。
向性に優れた高分子制ガン剤を提供することを目的とし
ている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によるによるエス
テル共重合体は、下記の一般式（Ｉ）で表される構造単
位を含んでなるものである。
テル共重合体は、下記の一般式（Ｉ）で表される構造単
位を含んでなるものである。
【０００９】
【化３】 （式中、Ｒ１は水酸基または下記式（II）で表されるア
ドリアマイシン残基：
ドリアマイシン残基：
【００１０】
【化４】 を表すが、但し、分子中のすべてのＲ１が水酸基を表す
ことはない。）また、本発明による制ガン剤は、上記エ
ステル共重合体を有効成分として含んでなるもの、であ
る。
ことはない。）また、本発明による制ガン剤は、上記エ
ステル共重合体を有効成分として含んでなるもの、であ
る。
【００１１】［発明の具体的説明］高分子化合物 Ｒ１が水酸基である一般式（Ｉ）で表される構造単位か
らなるエステル共重合体はポリリンゴ酸である。従っ
て、本発明によるエステル共重合体は、高分子担体とし
てのポリリンゴ酸のカルボキシル基に、制ガン剤である
アドリアマイシンが導入されたものと言い換えることが
できる。ポリリンゴ酸は生分解性高分子であり、生体中
において順次分解される性質を有するものであることか
ら、蓄積などによる副作用の問題も少なく安全性が高い
と考えられる。
らなるエステル共重合体はポリリンゴ酸である。従っ
て、本発明によるエステル共重合体は、高分子担体とし
てのポリリンゴ酸のカルボキシル基に、制ガン剤である
アドリアマイシンが導入されたものと言い換えることが
できる。ポリリンゴ酸は生分解性高分子であり、生体中
において順次分解される性質を有するものであることか
ら、蓄積などによる副作用の問題も少なく安全性が高い
と考えられる。
【００１２】この高分子担体としてのポリリンゴ酸の構
造は直鎖状または分枝状いずれであってもよい。その分
子量は、高分子としての体内動態の特徴を発揮できるよ
うにすること、生体内の各種エステラーゼによる主鎖又
は側鎖の切断を制御できるようにすること、抗原性その
他の毒性を発揮しないようにすることなどを考慮して決
定されるが、例えば一般式（Ｉ）で表される構造単位の
重合度として３〜９００程度が好ましく、より好ましく
は３〜３００程度である。
造は直鎖状または分枝状いずれであってもよい。その分
子量は、高分子としての体内動態の特徴を発揮できるよ
うにすること、生体内の各種エステラーゼによる主鎖又
は側鎖の切断を制御できるようにすること、抗原性その
他の毒性を発揮しないようにすることなどを考慮して決
定されるが、例えば一般式（Ｉ）で表される構造単位の
重合度として３〜９００程度が好ましく、より好ましく
は３〜３００程度である。
【００１３】本発明による第１の態様によれば、ポリリ
ンゴ酸にアドリアマイシンを、ポリリンゴ酸のカルボキ
シル基とアドリアマイシンの１４位の水酸基とをエステ
ル結合させることによって導入した高分子化合物が提供
される。すなわち、前記一般式（Ｉ）においてＲ１が水
酸基である構成単位と、同式（Ｉ）においてＲ１が前記
式（II）で表されるアドリアマイシン残基である構成単
位とからなる高分子化合物が提供される。ポリリンゴ酸
のカルボキシル基とアドリアマイシンの１４位の水酸基
とのエステル結合は、血中では比較的安定であり、一方
腫瘍細胞近傍あるいは腫瘍細胞内で切れやすいものと考
えられる。ポリリンゴ酸に導入されるアドリアマイシン
の量は高分子の構造単位であるリンゴ酸に対して１０〜
９０モル％が好ましく、さらに好ましくは２０〜５０モ
ル％である。Ｒ１としてアドリマイシンが導入された一
般式（Ｉ）で表される構成単位とＲ１が水酸基のままの
一般式（Ｉ）で表される構成単位の配列状態はランダム
配置であってもブロック配置であってもよい。
ンゴ酸にアドリアマイシンを、ポリリンゴ酸のカルボキ
シル基とアドリアマイシンの１４位の水酸基とをエステ
ル結合させることによって導入した高分子化合物が提供
される。すなわち、前記一般式（Ｉ）においてＲ１が水
酸基である構成単位と、同式（Ｉ）においてＲ１が前記
式（II）で表されるアドリアマイシン残基である構成単
位とからなる高分子化合物が提供される。ポリリンゴ酸
のカルボキシル基とアドリアマイシンの１４位の水酸基
とのエステル結合は、血中では比較的安定であり、一方
腫瘍細胞近傍あるいは腫瘍細胞内で切れやすいものと考
えられる。ポリリンゴ酸に導入されるアドリアマイシン
の量は高分子の構造単位であるリンゴ酸に対して１０〜
９０モル％が好ましく、さらに好ましくは２０〜５０モ
ル％である。Ｒ１としてアドリマイシンが導入された一
般式（Ｉ）で表される構成単位とＲ１が水酸基のままの
一般式（Ｉ）で表される構成単位の配列状態はランダム
配置であってもブロック配置であってもよい。
【００１４】本発明による第２の態様によれば、前記一
般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基である構成単位と、同
式（Ｉ）においてＲ１が前記式（II）で表されるアドリ
アマイシン残基である構成単位と、さらに同式（Ｉ）に
おいてＲ１がグルコサミン、ガラクトサミンまたはマン
ノサミンである構成単位とからなる高分子化合物が提供
される。最近、オリゴ糖鎖が細胞相互の認識に深く関わ
っていることが指摘されてきている。特に、肝細胞の表
面に存在するレクチンタンパク質が末端ガラクトース残
基を認識して、特異的に結合することが知られている。
従って、上記の態様のようにグルコサミン、ガラクトサ
ミンまたはマンノサミンが導入されたポリリンゴ酸は腫
瘍細胞に、特にガラクトサミンが導入された場合は肝ガ
ン細胞に対し、優れた標的指向性を有していると考えら
れる。実際、ガラクトース残量を有する上記態様の高分
子化合物は、糖鎖が導入されていない上記の本発明の第
１の態様による高分子化合物およびグルコースまたはマ
ンノース残基が導入された上記の本発明の第２の態様に
よる高分子化合物に比較して高い細胞増殖抑制効果を示
した。
般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基である構成単位と、同
式（Ｉ）においてＲ１が前記式（II）で表されるアドリ
アマイシン残基である構成単位と、さらに同式（Ｉ）に
おいてＲ１がグルコサミン、ガラクトサミンまたはマン
ノサミンである構成単位とからなる高分子化合物が提供
される。最近、オリゴ糖鎖が細胞相互の認識に深く関わ
っていることが指摘されてきている。特に、肝細胞の表
面に存在するレクチンタンパク質が末端ガラクトース残
基を認識して、特異的に結合することが知られている。
従って、上記の態様のようにグルコサミン、ガラクトサ
ミンまたはマンノサミンが導入されたポリリンゴ酸は腫
瘍細胞に、特にガラクトサミンが導入された場合は肝ガ
ン細胞に対し、優れた標的指向性を有していると考えら
れる。実際、ガラクトース残量を有する上記態様の高分
子化合物は、糖鎖が導入されていない上記の本発明の第
１の態様による高分子化合物およびグルコースまたはマ
ンノース残基が導入された上記の本発明の第２の態様に
よる高分子化合物に比較して高い細胞増殖抑制効果を示
した。
【００１５】ポリリンゴ酸に導入されるグルコサミン、
ガラクトサミンおよびマンノサミンの量は、高分子の構
造単位であるリンゴ酸に対して１０〜９０モル％が好ま
しく、さらに好ましくは１５〜３０モル％である。前記
一般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基である構成単位と、
同式（Ｉ）においてＲ１が前記式（II）で表されるアド
リアマイシン残基である構成単位と、さらに同式（Ｉ）
においてＲ１がグルコサミン、ガラクトサミンまたはマ
ンノサミンである構成単位との配列状態はランダム配置
であってもブロック配置であってもよい。また、同一分
子中にグルコサミン、ガラクトサミンおよびマンノサミ
ンの複数種類が導入されていてもよいのはいうまでもな
い。
ガラクトサミンおよびマンノサミンの量は、高分子の構
造単位であるリンゴ酸に対して１０〜９０モル％が好ま
しく、さらに好ましくは１５〜３０モル％である。前記
一般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基である構成単位と、
同式（Ｉ）においてＲ１が前記式（II）で表されるアド
リアマイシン残基である構成単位と、さらに同式（Ｉ）
においてＲ１がグルコサミン、ガラクトサミンまたはマ
ンノサミンである構成単位との配列状態はランダム配置
であってもブロック配置であってもよい。また、同一分
子中にグルコサミン、ガラクトサミンおよびマンノサミ
ンの複数種類が導入されていてもよいのはいうまでもな
い。
【００１６】本発明による高分子化合物はその塩とする
ことができる。そのような塩としては薬学上許容させる
非毒性塩が挙げられ、好適には塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩
などのプロトン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩などが挙げられる。
ことができる。そのような塩としては薬学上許容させる
非毒性塩が挙げられ、好適には塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩
などのプロトン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩などが挙げられる。
【００１７】高分子化合物の製造 本発明による高分子化合物は、ポリリンゴ酸にアドリア
マシン残基、さらにはグルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンを導入する方法、または、アドリアマ
イシン残基、さらにはグルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンがそのカルボキシル基に導入されたそ
れぞれのリンゴ酸をエステル共重合させる方法のいずれ
かによって好ましく製造される。
マシン残基、さらにはグルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンを導入する方法、または、アドリアマ
イシン残基、さらにはグルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンがそのカルボキシル基に導入されたそ
れぞれのリンゴ酸をエステル共重合させる方法のいずれ
かによって好ましく製造される。
【００１８】前者の方法の好ましい具体例を以下に説明
する。
する。
【００１９】本発明による高分子化合物は、ポリリンゴ
酸の側鎖のカルボキシル基をナトリウム塩として単離し
た後、それとダウノマイシン誘導体である次の式（III
）：
酸の側鎖のカルボキシル基をナトリウム塩として単離し
た後、それとダウノマイシン誘導体である次の式（III
）：
【００２０】
【化５】 （式中、ＸはＨＣｌまたはＨＢｒを表す）で表される１
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩または臭素酸塩とを、
極性有機溶媒または水中で脱塩反応させることによって
得ることができる。反応は、温度０〜４０℃程度で、１
〜２０時間で完了させることができる。
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩または臭素酸塩とを、
極性有機溶媒または水中で脱塩反応させることによって
得ることができる。反応は、温度０〜４０℃程度で、１
〜２０時間で完了させることができる。
【００２１】また、本発明による高分子化合物は、ポリ
リンゴ酸と前記式（III ）で表される１４−ブロモダウ
ノマイシンとを脱プロトン剤（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下で反応させることによっても得ることがで
きる。
リンゴ酸と前記式（III ）で表される１４−ブロモダウ
ノマイシンとを脱プロトン剤（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下で反応させることによっても得ることがで
きる。
【００２２】高分子化合物中のアドリアマイシンの存在
量は、ポリリンゴ酸に対する前記式（III ）で表される
化合物の添加量で制御することができる。
量は、ポリリンゴ酸に対する前記式（III ）で表される
化合物の添加量で制御することができる。
【００２３】なお、１４−ブロモダウノマイシンに存在
するアミノ基は反応中保護されていてもよく、保護基と
してはサリチリデン、ベンジリデン、アニシリデンなど
のシッフ塩基、トリフルオロアセチルなどのアシル基な
どが挙げられる。また、反応の極性有機溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ールなどが挙げられる。
するアミノ基は反応中保護されていてもよく、保護基と
してはサリチリデン、ベンジリデン、アニシリデンなど
のシッフ塩基、トリフルオロアセチルなどのアシル基な
どが挙げられる。また、反応の極性有機溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ールなどが挙げられる。
【００２４】また、ポリリンゴ酸へのグルコサミン、ガ
ラクトサミンまたはマンノサミンの導入は、ポリリンゴ
酸の側鎖としてのカルボキシル基とグルコサミン、ガラ
クトサミンまたはマンノサミン中に存在するアミノ基と
をアミド結合させることによって行うことができる。ア
ミド結合の形成は、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC) およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)
とを用いた脱水反応によって実施することができる。反
応は反応に関与しない溶媒中で、温度−１０〜４０℃程
度で、３〜２０時間で完了させることができる。
ラクトサミンまたはマンノサミンの導入は、ポリリンゴ
酸の側鎖としてのカルボキシル基とグルコサミン、ガラ
クトサミンまたはマンノサミン中に存在するアミノ基と
をアミド結合させることによって行うことができる。ア
ミド結合の形成は、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC) およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)
とを用いた脱水反応によって実施することができる。反
応は反応に関与しない溶媒中で、温度−１０〜４０℃程
度で、３〜２０時間で完了させることができる。
【００２５】グルコサミン、ガラクトサミンまたはマン
ノサミンの導入量は、ポリリンゴ酸に対するグルコサミ
ン、ガラクトサミンまたはマンノサミンの添加量で制御
することができる。
ノサミンの導入量は、ポリリンゴ酸に対するグルコサミ
ン、ガラクトサミンまたはマンノサミンの添加量で制御
することができる。
【００２６】上記反応に続いて、アドリアマイシン残基
を前記したような反応によって導入すれば、本発明によ
る高分子化合物を得ることができる。なお、アドリアマ
イシン残基の導入は、グルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンの導入の前に行われていてもよい。
を前記したような反応によって導入すれば、本発明によ
る高分子化合物を得ることができる。なお、アドリアマ
イシン残基の導入は、グルコサミン、ガラクトサミンま
たはマンノサミンの導入の前に行われていてもよい。
【００２７】制ガン剤 本発明による高分子化合物は制ガン作用を有しており、
制ガン剤としての用途を有している。
制ガン剤としての用途を有している。
【００２８】本発明による高分子化合物またはその塩
は、そのままもしくは適当な剤形とされ、好ましくは非
経口（例えは、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与）で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが
できる。
は、そのままもしくは適当な剤形とされ、好ましくは非
経口（例えは、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与）で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが
できる。
【００２９】従って、本発明による高分子化合物を有効
成分とする制ガン剤は、投与経路に応じた適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、直
腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々に調製する
ことができる。これらの各種製剤は通常用いられている
賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常
法により製造することができる。
成分とする制ガン剤は、投与経路に応じた適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、直
腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々に調製する
ことができる。これらの各種製剤は通常用いられている
賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常
法により製造することができる。
【００３０】投与量は症状や年齢、性別などを考慮し
て、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１
日当たり約５０〜１５００ｍｇ、好ましくは１００〜４
００ｍｇ、であり、これを一日１回または数回に別けて
投与する。
て、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１
日当たり約５０〜１５００ｍｇ、好ましくは１００〜４
００ｍｇ、であり、これを一日１回または数回に別けて
投与する。
【００３１】
【実施例】実施例１ 重合度が１１．７であるポリリンゴ酸１００mgに０．１
N-NaOHをpH＝６になるまで加え、この溶液を凍結乾燥し
てポリリンゴ酸ナトリウム塩の無色粉末１１５mgを得
た。この無色粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．
０mlに溶解し、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩１１
８mgを加え、１０時間室温で撹拌し、減圧濃縮乾固し
た。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カラムにて高分
子分画として分取した。分取液の溶媒を減圧除去した
後、蒸留水に溶解し、凍結乾燥して１２０mgの複合体を
得た。ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルによりアドリ
アマイシンがエステル結合していることを確認した。更
に、４９５nmのＵＶ吸収より複合体中のアドリアマイシ
ン含有量を３０．６重量％と算出した。
N-NaOHをpH＝６になるまで加え、この溶液を凍結乾燥し
てポリリンゴ酸ナトリウム塩の無色粉末１１５mgを得
た。この無色粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．
０mlに溶解し、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩１１
８mgを加え、１０時間室温で撹拌し、減圧濃縮乾固し
た。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カラムにて高分
子分画として分取した。分取液の溶媒を減圧除去した
後、蒸留水に溶解し、凍結乾燥して１２０mgの複合体を
得た。ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルによりアドリ
アマイシンがエステル結合していることを確認した。更
に、４９５nmのＵＶ吸収より複合体中のアドリアマイシ
ン含有量を３０．６重量％と算出した。
【００３２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３０，１
６２０，１４１０，１２８０，１１８０，１１１０，１
０１０，９８０，５１０cm-1
６２０，１４１０，１２８０，１１８０，１１１０，１
０１０，９８０，５１０cm-1
【００３３】実施例２ 重合度が１１．７であるポリリンゴ酸１３８mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２．８mlに溶解し、１４−ブロ
モダウノマイシン塩酸塩６８mg及びトリエチルアミン
０．０８３mlを加え、５時間室温で撹拌し、減圧濃縮乾
固した。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カラムにて
高分子分画として分取した。分取液を凍結乾燥し、１５
０mgの複合体を得た。
−ジメチルホルムアミド２．８mlに溶解し、１４−ブロ
モダウノマイシン塩酸塩６８mg及びトリエチルアミン
０．０８３mlを加え、５時間室温で撹拌し、減圧濃縮乾
固した。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カラムにて
高分子分画として分取した。分取液を凍結乾燥し、１５
０mgの複合体を得た。
【００３４】実施例３ １４−ブロモダウノマイシン塩酸塩２５６mgを５．１ml
のメチルアルコールに溶解し、サリチルアルデヒド０．
１７ml及びモレキュラーシーブ３Ａ２．０５gを加え、
室温で７時間撹拌した。反応液からモレキュラーシーブ
を除去し、減圧濃縮乾固し、クロロホルム−エチルエー
テル−ノルマルヘキサンから再沈澱をして１４０mgのＮ
−サリチリデン−１４−ブロモダウノマイシンを得た。
この化合物７０mgと重合度１１．７であるポリリンゴ酸
１３８mgとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．８ml
中でトリエチルアミン０．０６９ml存在下、５時間室温
で撹拌し、減圧濃縮乾固した。生成物を２mlのメチルア
ルコールに溶解し、酢酸０．５mlを加え、室温で３時間
反応してサリチリデン基を除去した後、減圧濃縮乾固し
た。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カカラムにて高
分子分画として分取した。分取液を凍結乾燥し、１１０
mgの複合体を得た。
のメチルアルコールに溶解し、サリチルアルデヒド０．
１７ml及びモレキュラーシーブ３Ａ２．０５gを加え、
室温で７時間撹拌した。反応液からモレキュラーシーブ
を除去し、減圧濃縮乾固し、クロロホルム−エチルエー
テル−ノルマルヘキサンから再沈澱をして１４０mgのＮ
−サリチリデン−１４−ブロモダウノマイシンを得た。
この化合物７０mgと重合度１１．７であるポリリンゴ酸
１３８mgとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．８ml
中でトリエチルアミン０．０６９ml存在下、５時間室温
で撹拌し、減圧濃縮乾固した。生成物を２mlのメチルア
ルコールに溶解し、酢酸０．５mlを加え、室温で３時間
反応してサリチリデン基を除去した後、減圧濃縮乾固し
た。粗生成物をセファデックスＬＨ２０カカラムにて高
分子分画として分取した。分取液を凍結乾燥し、１１０
mgの複合体を得た。
【００３５】実施例４ 重合度が１１．７であるポリリンゴ酸１００mgとガラク
トサミン塩酸塩９３mgとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０mlに溶解し、トリエチルアミン０．０６ml、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)６５mg及びＮ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) ９８mgを加
え、０℃で２時間、更に室温で１８時間反応させた。反
応終了後、生成した不溶物を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド可溶部をセファデックスＬＨ２０カラムに
より高分子分画として分取した。分画を減圧濃縮乾固
後、蒸留水に溶解し、凍結乾燥して１１２mgの複合体を
得た。複合体中のガラクトサミン置換度は、ＤＮＳ法に
よりカルボキシル基当り２１．２mol ％と算出された。
この複合体６１mgに０．１N-NaOHをpH＝６になるまで加
えた溶液を凍結乾燥し、ガラクトサミンの結合したポリ
リンゴ酸ナトリウム塩の無色粉末７０mgを得た。この無
色粉末をジメチルホルムアミド５．０mlに溶解し、１４
−ブロモダウノマイシン塩酸塩５９mgを加え、１０時間
室温で撹拌し、減圧濃縮乾固した。粗生成物をセファデ
ックスＬＨ２０カラムにて高分子分画として分取した。
分取液の溶媒を減圧除去した後、蒸留水に溶解し、凍結
乾燥して５０mgの複合体を得た。
トサミン塩酸塩９３mgとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０mlに溶解し、トリエチルアミン０．０６ml、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)６５mg及びＮ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) ９８mgを加
え、０℃で２時間、更に室温で１８時間反応させた。反
応終了後、生成した不溶物を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド可溶部をセファデックスＬＨ２０カラムに
より高分子分画として分取した。分画を減圧濃縮乾固
後、蒸留水に溶解し、凍結乾燥して１１２mgの複合体を
得た。複合体中のガラクトサミン置換度は、ＤＮＳ法に
よりカルボキシル基当り２１．２mol ％と算出された。
この複合体６１mgに０．１N-NaOHをpH＝６になるまで加
えた溶液を凍結乾燥し、ガラクトサミンの結合したポリ
リンゴ酸ナトリウム塩の無色粉末７０mgを得た。この無
色粉末をジメチルホルムアミド５．０mlに溶解し、１４
−ブロモダウノマイシン塩酸塩５９mgを加え、１０時間
室温で撹拌し、減圧濃縮乾固した。粗生成物をセファデ
ックスＬＨ２０カラムにて高分子分画として分取した。
分取液の溶媒を減圧除去した後、蒸留水に溶解し、凍結
乾燥して５０mgの複合体を得た。
【００３６】実施例５ 実施例１で得られた複合体の細胞障害性試験を、Ｐ３８
８白血病細胞及びアドリアマイシン耐性Ｐ３８８白血病
細胞を用いて行った。無処置対照と薬剤添加群の生存細
胞数の比を求め細胞生存率とし、これより５０％阻止濃
度ＩＣ50（μｇ／ml）値を算出した。それらは下表に示
されるとおりである。
８白血病細胞及びアドリアマイシン耐性Ｐ３８８白血病
細胞を用いて行った。無処置対照と薬剤添加群の生存細
胞数の比を求め細胞生存率とし、これより５０％阻止濃
度ＩＣ50（μｇ／ml）値を算出した。それらは下表に示
されるとおりである。
【００３７】 第１表 ＩＣ50値 実施例１の複合体 アドリアマイシン P388 ０．１８ ０．０１４ アドリアマイシン耐性P388 ３．２ １．０ 上記阻止率をその分子量を考慮して比較すると、実施例
１の複合体はアドリアマイシン単体とほぼ同等の細胞障
害率を示していることがわかる。
１の複合体はアドリアマイシン単体とほぼ同等の細胞障
害率を示していることがわかる。
Claims (5)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される構造単位を
含んでなる、エステル共重合体およびその塩。 【化１】 （式中、 Ｒ１は水酸基または下記式（II）で表されるアドリアマ
イシン残基： 【化２】 を表すが、 但し、分子中のすべてのＲ１が水酸基を表すことはな
い。） - 【請求項２】一般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基、グル
コサミン残基、ガラクトサミン残基、マンノサミン残基
または式（II）で表されるアドリアマイシン残基を表
し、分子中の少なくとも一つのＲ１は前記式（II）で表
されるアドリアマイシン残基を表す、請求項１記載の共
重合体。 - 【請求項３】隣り合う一般式（Ｉ）で表される構造単位
においてＲ１が同一または異なるものである、請求項１
または２記載の共重合体。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）で表される構造単位の重合度
が３〜９００である、請求項１または２記載の共重合
体。 - 【請求項５】請求項１または２記載のエステル共重合体
を有効成分として含んでなる、制ガン剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26486491A JPH0597682A (ja) | 1991-10-14 | 1991-10-14 | 制ガン作用を有する高分子化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26486491A JPH0597682A (ja) | 1991-10-14 | 1991-10-14 | 制ガン作用を有する高分子化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597682A true JPH0597682A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17409279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26486491A Pending JPH0597682A (ja) | 1991-10-14 | 1991-10-14 | 制ガン作用を有する高分子化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597682A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046623A1 (ja) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 |
-
1991
- 1991-10-14 JP JP26486491A patent/JPH0597682A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046623A1 (ja) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Japan Tobacco Inc. | 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 |
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