JPH07316205A

JPH07316205A - シクロデキストリン誘導体

Info

Publication number: JPH07316205A
Application number: JP7097753A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Kawaguchi; 口隆行川; Masahiro Ikeda; 田政浩池; Kazukiyo Inoue; 上和泓井
Original assignee: D D S KENKYUSHO KK
Current assignee: D D S KENKYUSHO KK
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1995-03-30
Publication date: 1995-12-05

Abstract

(57)【要約】【構成】下記式（Ｉ）で表されるシクロデキストリン
誘導体およびその塩。【化１】（上記式中、Ｒ^１は、水素原子または脱離基を表し、Ｒ
^２〜４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素原子または低級アシル基を表し、Ｘは、−（ＣＨ_２）
ｐ−（ここで、ｐは１〜１０の整数を表す）または−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、そしてｎは、６〜８の整数
を表す）【効果】シクロデキストリン誘導体は、高分子化合物
に化学結合によって担持される。シクロデキストリン誘
導体を高分子化合物に担持させることによって、シクロ
デキストリンの包接能の向上が図られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野本発明は、シクロデキストリン誘導体およびこのシクロ
デキストリン誘導体を担持してなる高分子化合物に関
し、更に詳しくは、官能基を有したシクロデキストリン
誘導体と、その官能基を利用してシクロデキストリンが
導入された高分子化合物に関する。

【０００２】背景技術シクロデキストリンはグルコースがα１→４結合で環状
に結合した環状化合物である。このシクロデキストリン
は、適当な大きさの分子をその中に包接するとの興味あ
る性質を有する。この性質から、このシクロデキストリ
ンは種々の用途に利用されており、例えば医薬品を包接
させて薬物複合体としたり、食品中に含まれる香料の揮
撥防止剤、香辛料の安定化剤などとして広く用いられ
る。

【０００３】

【発明の概要】本発明者らは、今般、このシクロデキス
トリンの包接能をより向上させるにあたり、シクロデキ
ストリンが特定の基を介して高分子化合物に導入される
ことが望ましい、との知見を得た。本発明はこの知見に
基づくものである。従って、本発明は、高分子化合物へ
の効率の良い導入が行える官能基を有したシクロデキス
トリン誘導体の提供をその目的としている。また本発明
は、そのシクロデキストリン誘導体が導入された、シク
ロデキストリンを担持してなる高分子化合物の提供をそ
の目的としている。

【０００４】そして、本発明によるシクロデキストリン
誘導体は、下記式（Ｉ）で表されるもの、である。

【０００５】

【化９】（上記式中、Ｒ^１は、水素原子または脱離基を表し、Ｒ
^２〜４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素原子または低級アシル基を表し、Ｘは、−（ＣＨ_２）
ｐ−（ここで、ｐは、１〜１０の整数を表す）または−
ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、そしてｎは、６〜８の整
数を表す）

【０００６】また、本発明によるシクロデキストリンを
担持してなる高分子化合物は、下記式（Ｉａ）で表わさ
れるシクロデキストリン誘導体が担持されてなるもの、
である。

【０００７】

【化１０】（上記式中、Ｒ^２〜４は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子または低級アシル基を表し、Ｘ
は、−（ＣＨ_２）ｐ−（ここで、ｐは１〜１０の整数を
表す）または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、ｍは、０
または１の整数を表し、そしてｎは、６〜８の整数を表
す）

【０００８】本発明によるシクロデキストリン誘導体
は、好ましくは高分子化合物に担持させて使用される。
すなわち、本発明による誘導体にはアミノ基またはカル
ボキシル基と反応し得る官能基（すなわちカルボキシル
基またはアミノ基）を有する。従って、アミノ基または
カルボキシル基を有する高分子化合物、例えばペプチド
鎖が導入された高分子化合物、に複数個担持させること
ができる。

【０００９】このようにシクロデキストリンが担持され
た高分子化合物であると、包接された分子（包接分子）
が一つのシクロデキストリンを離れても、その近傍に他
のシクロデキストリン分子が存在しており、この脱離し
た包接分子は再びシクロデキストリンに包接されること
となる。その結果、シクロデキストリンの包接能の向上
が期待できる。

【００１０】

【発明の具体的説明】シクロデキストリン誘導体本発明によるシクロデキストリン誘導体は、前記式
（Ｉ）で表されるものである。式（Ｉ）において、Ｒ^１
が表す脱離基とは高分子化合物への導入に際し、脱離可
能な基を意味し、好ましい具体例としてはスクシンイミ
ド基、ｐ−ニトロフェニル基、１−ベンゾトリアゾール
基など一般に活性エステルとして用いられる脱離基およ
びベンジル基が挙げられる。特に好ましくはスクシンイ
ミド基、ベンジル基等が挙げられる。

【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ^２〜４が表す低級ア
シル基の好ましい例としては、直鎖あるいは分枝鎖の炭
素数１〜６、好ましくは１〜４、のアルキルカルボニル
基が挙げられ、より好ましい具体例としてはアセチル
基、プロピオニル基、などが挙げられる。また、このア
ルキルカルボニル基のアルキル基上の水素原子はＣ_１−
_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−４アルコキシで置換さ
れていてもよく、その具体例としてはメトキシアセチル
基などが挙げられる。

【００１２】Ｒ^２〜４の好ましい組み合わせとしては、
Ｒ^２〜４が全て水素原子を表すもの、およびＲ^２〜４が
全て低級アシル基（より好ましくはアセチル基）を表す
もの、が挙げられる。

【００１３】式（Ｉ）においてｎは６〜８の整数を表
す。式（Ｉ）で表される化合物は、ｎ＝６の場合にはα
−シクロデキストリン誘導体を、ｎ＝７の場合にはβ−
シクロデキストリン誘導体を、ｎ＝８の場合にはγ−シ
クロデキストリン誘導体を、それぞれ表す。また、基Ｘ
においてｐは１〜１０、好ましくは２〜４、の整数を表
す。

【００１４】本発明によるシクロデキストリン誘導体の
好ましい例としては、式（Ｉ）で表される化合物であっ
て、Ｒ^１が、水素原子、ベンジル基、またはスクシンイ
ミド基を表し、Ｒ^２〜４が、それぞれ水素原子またはア
セチル基を表し、Ｘが、−（ＣＨ_２）_４−、−（Ｃ
Ｈ_２）_７−、または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表すも
の、が挙げられる。

【００１５】本発明によるシクロデキストリン誘導体は
その塩として存在することができ、好ましくは薬理学上
許容される塩である。このような塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびアミン類の塩な
どが挙げられる。

【００１６】本発明によるシクロデキストリン誘導体
は、好ましくは高分子化合物に担持させて使用される。
すなわち、本発明による誘導体はその一つの態様におい
てアミノ基と反応し得る官能基、すなわちカルボキシル
基、を有する。従って、アミノ基を有する高分子化合
物、例えばペプチド鎖が導入された高分子化合物、にシ
クロデキストリン誘導体を複数個担持させることができ
る。なお、本明細書において「担持する」とは、化学結
合、すなわち共有結合によって例えば高分子化合物とシ
クロデキストリン誘導体とが結合している状態をいうも
のとする。

【００１７】本発明のもう一つの態様として本発明によ
るシクロデキストリンが担持された高分子化合物（以下
「高分子化合物誘導体」ということがある）が提供され
る。この場合、担持されたシクロデキストリン誘導体
は、前記式（Ｉａ）で表されるものである。

【００１８】式（Ｉａ）においてｍは０または１を表
す。ｍが０のときは−（ＣＯ−Ｘ−ＣＯ）ｍ−は結合を
表す。

【００１９】式（Ｉａ）においてＲ^２〜４が表す低級ア
シル基の好ましい例、およびＲ^２〜４の好ましい組み合
わせとしては式（Ｉ）の説明において記載されたものが
挙げられる。

【００２０】本発明による高分子化合物誘導体によれ
ば、包接された分子（包接分子）が一つのシクロデキス
トリンを離れても、その近傍に他のシクロデキストリン
分子が存在しており、この脱離した包接分子は再びシク
ロデキストリンに包接されることとなる。その結果、高
分子化合物誘導体のシクロデキストリンに由来する包接
能の向上が期待できる。

【００２１】本発明によるシクロデキストリン誘導体を
担持することができる高分子化合物としては、例えばア
ミノ基を有する高分子化合物、アミノ基を有するように
修飾された高分子化合物等が挙げられる。具体的には、
キトサン、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カル
ボキシメチルキトサン）、ポリアスパラギン酸、ポリリ
ジン、脱Ｎ硫酸化ヘパリン、およびポリガラクトサミ
ン、並びにこれらに１〜４個の同一または異なっていて
もよいアミノ酸を含んでなるペプチド鎖が導入された誘
導体などが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。これらの高分子化合物中の一部のアミノ基はアシ
ル化（好ましくはアセチル化）されていてもよい。

【００２２】また、本発明によるシクロデキストリン誘
導体を担持することができる高分子化合物としては、カ
ルボキシル基を有する高分子化合物およびカルボキシル
基を有するように修飾された高分子化合物等が挙げられ
る。具体的には、カルボキシアルキルキトサン（例え
ば、カルボキシメチルキトサン）、ポリグルタミン酸、
ポリアスパラギン酸、並びにこれらに１〜４個の同一ま
たは異なっていてもよいアミノ酸を含んでなるペプチド
鎖が導入された誘導体等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。これらの高分子化合物中のアミノ
基はアシル化（好ましくはアセチル化）されていてもよ
く、ほとんど全てのアミノ基がアシル化されていること
が好ましい。

【００２３】薬物担体として用いる場合には、例えば上
記カルボキシメチルキトサン等の高分子化合物のアミノ
基またはカルボキシル基に、好ましくはペプチド鎖を導
入した後、本発明によるシクロデキストリン誘導体をそ
のカルボキシル基またはアミノ基とアミド結合させるこ
とによって導入することができる。またこれらの高分子
化合物の数平均分子量は１，０００〜１，０００，００
０程度が好ましく、１０，０００〜２００，０００が特
に好ましい。

【００２４】高分子化合物に担持されるシクロデキスト
リン誘導体の数は、高分子化合物誘導体の用途に従って
適宜決定されてよいが、例えば、薬物担体として用いる
場合には、高分子化合物に担持されるシクロデキストリ
ンの量は一般的には１０〜８０重量％が好ましく、より
好ましくは４０〜８０重量％である。

【００２５】本発明の好ましい態様によれば、本発明に
よる高分子化合物誘導体は、高分子化合物自体が腫瘍移
行性、炎症部移行性が高いという性質を有する場合、誘
導体中のシクロデキストリンに医薬化合物を包接させて
腫瘍組織、炎症部位などに医薬を送達することができる
薬物担体として用いることができる。

【００２６】抗ガン剤、抗炎症剤などの医薬化合物を担
持した本発明による高分子化合物誘導体は、医薬化合物
の生体内動態、生体内安定性および生体刺激性を改善
し、作用時間を延長し、またバイオアベイラビリティー
を改善することができる。すなわち高分子化合物誘導体
を用いることによって医薬化合物の血中滞留性の向上お
よび腫瘍等への選択移行性の向上、並びに、医薬化合物
の血中安定性の改善および副作用の回避または軽減を図
ることができる。

【００２７】また、本発明の好ましい態様によれば、本
発明による高分子化合物誘導体は、以下のような用途に
おいて用いることができる。（１）カラムクロマトグラフィーの担体として用いるこ
とにより、カラムクロマトグラフィーの分離能力を向上
させることができる。（２）コレステロールを含む食品の中のコレステロール
除去に用いることにより、低コレステロール食品の生産
効率を向上させることができる。（３）食品添加物として食品に添加することにより、食
品の辛味、香りの保持およびレトルト臭の発生を防止す
ることができる。（４）抗菌性物質を包接させ、鮮度保持剤として用いる
ことにより、抗菌シート、抗菌パック、抗菌フィルムに
応用することがでる。（５）毒性物質の吸収体として用いることにより、発酵
工業において発酵生産物（例えば、抗生物質、抗腫瘍物
質）の収率向上をもたらすことができる。（６）香料の保持基剤として用いることにより、化粧品
などに応用することができる。

【００２８】シクロデキストリン誘導体に包接させるこ
とができる化合物は、その用途に応じて適宜選択されて
よいが、例えば、抗腫瘍薬（例えば、ドキソルビシン、
ダウノルビシンなどのアンスラサイクリン系抗ガン抗生
物質、５−フッ化ピリミジン誘導体、メトトレキサート
誘導体などの代謝拮抗薬、カンプトテシン誘導体、エト
ポシド、ポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラ
ーゼ阻害薬、タキソールなどのチュブリン作用薬）、抗
炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
デキサメタゾンなどのステロイド系抗炎症薬、ジクロフ
ェナック、フルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗
炎症薬）、コレステロール類、食品香料（例えば、β−
ピネン、リナロール、オクタノールなどテルペン系炭化
水素から成る香料）、種々の臭いまたは刺激性の物質
（例えば、抱水クロラール、前述の非ステロイド系抗炎
症薬）、揮発性の抗菌剤（例えば、アリルイソチオシア
ネート）、種々の毒性物質、（例えば、ランカシジン
Ｃ）および香料などが挙げられる。なお、高分子化合物
誘導体へ医薬化合物を導入する場合には、その導入量は
高分子化合物および導入する医薬の組み合わせによって
適宜決定することができる。

【００２９】カルボキシメチルキトサン誘導体本発明の更なる態様として、式（Ｉａ）のシクロデキス
トリン誘導体を担持してなるカルボキシメチルキトサン
（以下「カルボキシメチルキトサン誘導体」という）が
提供される。このカルボキシメチルキトサン誘導体は、
カルボキシメチルキトサンの少なくとも１つのＤ−グル
コサミン残基のアミノ基の水素原子が下記式（Ｉｂ）で
表されるシクロデキストリン誘導体で置換されてなるも
の、である。

【００３０】

【化１１】（上記式中、Ｒ^２〜４、Ｘ、ｍ、およびｎは、式（Ｉ）
で定義されたものと同義であり、そしてＰは、１〜４個
の同一もしくは異なっていてもよいアミノ酸を含んでな
るペプチド鎖または単結合を表す）

【００３１】上記カルボキシメチルキトサン誘導体は、
また、下記式（II）、（III ）、および（IV）で表され
る単位を含んで構成されてなるもの、である。

【００３２】

【化１２】（上記式中、Ｐは、式（Ｉｂ）で定義されたものと同義
であり、Ｒ^５は、水素原子または低級アシル基を表し、
Ｙは、水素原子、水酸基、または低級アシル基を表し、
Ｚは、前記式（Ｉａ）と同一内容の基を表す）

【００３３】式（II）および（III ）において、Ｒ^５お
よびＹが表す低級アシル基の好ましい例としては、前記
Ｒ^２〜４について挙げたものが挙げられる。

【００３４】式（Ｉｂ）、（III ）、および（IV）にお
いて、Ｐは１〜４個の同一または異なっていてもよいア
ミノ酸を含んでなるペプチド鎖を表す。ここで、このア
ミノ酸の数は薬物放出特性や抗原性を考慮すると１〜２
個が好ましい。

【００３５】本明細書において「アミノ酸を含んでなる
ペプチド鎖」とは、このペプチド鎖がアミノ酸のみから
なる場合に加えて、鎖中の一部にアミノ酸以外の化合物
を含む場合をもいうものとする。例えば、コハク酸のよ
うな二塩基性カルボン酸がペプチド鎖の中にまたは末端
に存在していてもよい。また、このペプチド鎖を構成す
るアミノ酸は、α−アミノ酸のほかに、ε−アミノカプ
ロン酸、γ−アミノ酪酸、β−アラニンなどのアミノカ
ルボン酸であってもよい。また、ペプチド鎖の結合方向
は、２位のアミノ基にＣ末端から酸アミド結合によって
結合しているのが通常であるが、例えば、ペプチド鎖中
にグルタミン酸が存在する場合にはそのγ−カルボキシ
ル基を２位のアミノ基と結合させることによって、ある
いはペプチド鎖中にリジンが存在する場合にはそのε−
アミノ基をスクシニル化させることによってペプチド鎖
の結合方向を逆転させてもよい。

【００３６】なお、このペプチド鎖の末端がＹ（すなわ
ち水素原子、水酸基、または低級アシル基）の場合に
は、それぞれのそのペプチド鎖の末端アミノ酸のアミノ
基の水素原子もしくは低級アシル基または末端アミノ酸
のカルボキシル基の水酸基を表すものとする。

【００３７】Ｐが表すペプチド鎖のアミノ酸配列は、目
的とするカルボキシメチルキトサン誘導体を、式（Ｉ）
で示されるシクロデキストリン誘導体と式（II）および
式（III ）から成るカルボキシメチルキトサンとから合
成する場合に適したものであることが好ましい。ペプチ
ド鎖Ｐの好ましい例としてはGly （グリシン）、Ala
（アラニン）、Ser （セリン）、β−Ala （β−アラニ
ン）、γ−アミノ酪酸が挙げられる。

【００３８】カルボキシメチルキトサンの２位のアミノ
基へのペプチド鎖の導入は全てのアミノ基にされていて
もよいが、そのペプチド鎖に導入されるシクロデキスト
リン誘導体に包接させる医薬化合物の物理化学的性質お
よび薬理学的性質に応じて適宜決定されるのが好まし
い。一般には、カルボキシメチルキトサン誘導体におけ
る糖残基あたりのペプチド置換度は０．０５〜１．０が
好ましく、より好ましくは０．３〜０．６である。

【００３９】式（IV）において、ペプチド鎖Ｐはその鎖
の末端に、基Ｚ、すなわち前記式（Ｉａ）で表されるシ
クロデキストリン誘導体を有する。カルボキシメチルキ
トサン誘導体における糖残基あたりのシクロデキストリ
ン置換度（シクロデキストリン／糖残基）は０．０５〜
０．３が好ましく、より好ましくは０．１〜０．３であ
る。

【００４０】式（II）、（III ）、および（IV）で表さ
れる単位を含んで構成されるカルボキシメチルキトサン
誘導体中における存在は、連続であってもランダムであ
っても良い。また、誘導体中における式（II）、（III
）、および（IV）で表される単位の割合は好ましくは
それぞれ０〜９０％、５〜７０％、５〜３０％であり、
より好ましくは０〜８０％、１０〜７０％、１０〜３０
％である。なお、シクロデキストリン誘導体は、α、
β、γ−シクロデキストリンのいずれであっても良い。

【００４１】本発明によるカルボキシメチルキトサン誘
導体の好ましい具体例としては、式（II）、（III ）、
および（IV）で表される単位を含んで構成されてなる化
合物であって、Ｒ^５が水素原子またはアセチル基を表
し、ＰがGly または単結合を表し、Ｙが水素原子を表
し、Ｚ中、ｍが１であり、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子
またはアセチル基を表し、そしてＸが−（ＣＨ_２）
_４−、−（ＣＨ_２）_７−、または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２
−を表すもの、が挙げられる。

【００４２】Ｚ中におけるＲ^２〜４の好ましい組み合わ
せとしては式（Ｉ）の説明において記載されたものが挙
げられる。

【００４３】本発明においては、更に、カルボキシメチ
ルキトサンの少なくとも１つのＤ−グルコサミン残基の
カルボキシメチル基の水酸基が前記式（Ｉａ）（但しｍ
は０である）のシクロデキストリン誘導体で置換されて
なる、カルボキシメチルキトサン誘導体が提供される。

【００４４】上記のカルボキシメチルキトサン誘導体
は、また、下記式（Ｖ）および（VI）で表される単位を
含んで構成されてなるもの、である。

【００４５】

【化１３】（上記式中、Ｒ^５は、式（II）で定義されたものと同義
であり、Ｚは、前記式（Ｉａ）（但しｍは０である）と
同一内容の基を表す）

【００４６】上記カルボキシメチルキトサン誘導体にお
ける糖残基あたりのシクロデキストリン置換度（シクロ
デキストリン誘導体／糖残基）は０．０５〜０．３が好
ましく、より好ましくは０．１〜０．３である。

【００４７】式（Ｖ）および（VI）で表される単位のカ
ルボキシメチルキトサン誘導体中における存在は、連続
であってもランダムであっても良い。また、該誘導体中
における式（Ｖ）及び（VI）で表される単位の割合は、
好ましくはそれぞれ７０〜９５％、５〜３０％であり、
より好ましくは７０〜９０％、１０〜３０％である。な
お、シクロデキストリン誘導体は、α、β、γ−シクロ
デキストリンのいずれであっても良い。

【００４８】上記カルボキシメチルキトサン誘導体の好
ましい具体例としては、式（Ｖ）および（VI）で表され
る単位を含んで構成されてなる化合物であって、Ｒ^５が
水素原子またはアセチル基を表し、Ｚ中、Ｒ^２〜４がそ
れぞれ水素原子またはアセチル基を表すもの、が挙げら
れる。

【００４９】Ｚ中におけるＲ^２〜４の好ましい組み合わ
せとしては式（Ｉ）の説明において記載されたものが挙
げられる。

【００５０】本発明によるカルボキシメチルキトサン誘
導体は、その塩とすることができ、好ましくは薬理学上
許容される塩である。このような塩の例としては、ナト
リウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム
塩およびその他有機アミンの塩などが挙げられる。

【００５１】本発明によるカルボキシメチルキトサン誘
導体の分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法によっ
て測定した数平均分子量が１，０００〜１，０００，０
００であるものが好ましく、１０，０００〜２００，０
００であるものが特に好ましい。

【００５２】ポリグルタミン酸誘導体本発明の更なる態様として、前記シクロデキストリン誘
導体を担持してなるポリグルタミン酸（以下「ポリグル
タミン酸誘導体」という）が提供される。このポリグル
タミン酸誘導体は、ポリグルタミン酸の少なくとも一つ
のγ−カルボキシル基の水酸基が前記式（Ｉａ）（但し
ｍは０である）で表されるシクロデキストリン誘導体で
置換されてなるもの、である。

【００５３】上記ポリグルタミン酸は、また、下記式(V
II）および（VIII）で表される単位を含んで構成される
ものである。

【００５４】

【化１４】（上記式中、Ｚは前記式（Ｉａ）（但しｍは０である）
と同一内容の基を表す）

【００５５】上記ポリグルタミン酸誘導体における残糖
基あたりのシクロデキストリン置換度（シクロデキスト
リン誘導体／糖残基）は０．１〜０．５が好ましく、よ
り好ましくは０．３〜０．５である。

【００５６】式（VII ）および（VIII）で表される単位
のポリグルタミン酸誘導体中における存在は、連続であ
ってもランダムであっても良い。また、該誘導体中にお
ける式（VII ）および（VIII）で表される単位の割合
は、好ましくはそれぞれ９０〜５０％、１０〜５０％で
あり、より好ましくは７０〜５０％、３０〜５０％であ
る。なお、シクロデキストリン誘導体は、α、β、γ−
シクロデキトスリンのいずれであっても良い。

【００５７】本発明によるポリグルタミン酸誘導体の好
ましい具体例としては、式（VII ）および（VIII）で表
される単位を含んで構成されてなる化合物であって、Ｚ
中、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子またはアセチル基を表
すもの、が挙げられる。Ｚ中におけるＲ^２〜４の好まし
い組み合わせとしては式（Ｉ）の説明において記載され
たものが挙げられる。

【００５８】本発明によるポリグルタミン酸誘導体は、
その塩とすることができ、好ましくは薬学上許容される
塩である。このような塩の例としては、ナトリウム塩、
リチウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびそ
の他有機アミンの塩などが挙げられる。

【００５９】本発明によるポリグルタミン酸誘導体の分
子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法によって測定し
た数平均分子量が１，０００〜１，０００，０００であ
るものが好ましく、１０，０００〜２００，０００であ
るものが特に好ましい。

【００６０】カルボキシメチルキトサンおよびポリグル
タミン酸は、腫瘍移行性、炎症部移行性が高いという性
質を有する。従って、本発明によるカルボキシメチルキ
トサン誘導体およびポリグルタミン酸誘導体は、誘導体
中のシクロデキストリンに医薬化合物を包接させて腫瘍
組織、炎症部位などに医薬を送達することができる薬物
担体として用いることができる。

【００６１】抗ガン剤、抗炎症剤などの医薬化合物を担
持した本発明によるカルボキシメチルキトサン誘導体お
よびポリグルタミン酸誘導体は、医薬化合物の生体内動
態、生体内安定性、および生体刺激性を改善し、作用時
間を延長し、またバイオアベイラビリティーを改善する
ことができる。すなわちカルボキシメチルキトサン誘導
体およびポリグルタミン酸誘導体を用いることによって
医薬化合物の血中滞留性の向上および腫瘍等への選択移
行性の向上、並びに、医薬化合物の血中安定性の改善を
図ることができる。

【００６２】本発明によるカルボキシメチルキトサン誘
導体およびポリグルタミン酸誘導体は、また、それ自
身、薬物送達に必要な時間内において十分な血中安定性
を示す一方、生体内で適度の分解性を有し長期間の体内
残留が起こらない点でも有利である。また、生体に対す
る毒性が少なく、更に医薬化合物の担持に際して官能基
を必要としないという利点を有する。

【００６３】カルボキシメチルキトサン誘導体およびポ
リグルタミン酸誘導体に包接させることができる医薬化
合物としては、アンスラサイクリン系抗ガン薬（例えば
ドキソルビシン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエ
トポシド）、チュブリン作用薬（例えばタキソール）等
の抗腫瘍薬、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン等のス
テロイド系抗炎症薬、ジクロフェナック、フルルビプロ
フェン等非ステロイド系の抗炎症薬等が挙げられる。

【００６４】なお、カルボキシメチルキトサン誘導体へ
の医薬化合物の導入量は、ドキソルビシンの場合には、
１〜２０％が好ましく、５〜１０％が特に好ましい。ま
た、ヒドロコルチゾンの場合には１〜２０％が好まし
く、５〜１０％が特に好ましい。

【００６５】ポリグルタミン酸誘導体への医薬化合物の
導入量は、エトポシドの場合には、１〜２０％が好まし
く、３〜１０％が特に好ましい。また、タキソールの場
合には、１〜１０％が好ましく、３〜８％が特に好まし
い。デキサメサゾンの場合には、１〜３０％が好まし
く、５〜２０％が特に好ましい。

【００６６】シクロデキストリン誘導体の合成本発明によるシクロデキストリン誘導体、すなわち式
（Ｉ）で表される化合物は、次に示す２つの方法（方法
ＡおよびＢ）により合成することができる。

【００６７】（方法Ａ）式（Ｉ）の化合物は、下記式
（IX）：

【化１５】（上記式中、Ｒ^６はアミノ基を表し、Ｒ^２〜４およびｎ
は、式（Ｉ）で定義されたものと同義である）の化合物
と、下記式（Ｘ）：

【化１６】（上記式中、Ｘは式（Ｉ）で定義されたものと同義であ
る）の化合物とを、反応に関与しない溶媒中、４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下または非存在下で、０℃〜
４０℃、好ましくは５〜２５℃、の反応温度で、０．５
〜２４時間、好ましくは１〜４時間、反応させ、必要に
応じて保護または脱保護することにより得ることができ
る。

【００６８】（方法Ｂ）式（Ｉ）の化合物は、前記式
（IX）の化合物と、下記式（XI）：

【化１７】（上記式中、Ｘは、式（Ｉ）で定義されたものと同義で
あり、Ｓｕは、スクシンイミド基を表し、Ｂｎは、ベン
ジル基を表す）の化合物とを、反応に関与しない溶媒
中、４−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在
下で、０℃〜４０℃、好ましくは５〜２５℃、の反応温
度で、０．５〜２４時間、好ましくは１〜４時間、反応
させ、必要に応じて保護または脱保護することによって
も得ることができる。

【００６９】カルボキシメチルキトサン誘導体の合成カルボキシメチルキトサン誘導体は、Ｄ−グルコサミン
残基の２位のアミノ基またはカルボキシメチル基に式
（Ｉａ）のシクロデキストリン誘導体を導入することに
よって得ることができる。

【００７０】（２位のアミノ基に導入する場合）式（I
I）、（III ）、および（IV）で表される単位を含んで
構成される本発明によるカルボキシメチルキトサン誘導
体は、例えば、式（II）および（III ）で表される単位
を含んで構成されてなる化合物と、式（Ｉ）の化合物と
を、反応に関与しない溶媒中、炭酸水素ナトリウムの存
在下または非存在下で、０℃〜５０℃、好ましくは２０
〜３０℃、の反応温度で、６〜１２０時間、好ましくは
４８〜７２時間、反応させ、必要に応じて保護または脱
保護することによって得ることができる。

【００７１】式（II）および（III ）で表される単位を
含んで構成されてなる上記の化合物は、式（II）で表さ
れる単位からなる化合物と、Ｎ末端が保護基によって保
護され（例えば、Ｂｏｃ基）、かつ、Ｃ末端が活性化エ
ステル（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル）によって活性化されたペプチドとを、反応に関与し
ない溶媒中、炭酸水素ナトリウムの存在下または非存在
下で、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃、の反応温
度で、６〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間、反応
させ、必要に応じて保護または脱保護することによって
得ることができる。

【００７２】また、本発明によるカルボキシメチルキト
サン誘導体は、式（II）で表される単位からなる化合物
に式（Ｉ）の化合物を導入することによっても得ること
ができる。

【００７３】（カルボキシメチル基に導入する場合）糖
残基にシクロデキストリン誘導体が導入されたカルボキ
シメチルキトサン誘導体、すなわち上記式（Ｖ）および
（VI）で表される単位を含んでなる化合物は、Ｎ−アセ
チルカルボキシメチルキトサンと、式（IX）の化合物と
を、反応に関与しない溶媒中、水溶性カルボジイミドま
たはエトキシカルボニルエトキシジヒドロキノリンの存
在下で、０〜５０℃、好ましくは５〜３０℃、の反応温
度で、６〜１２０時間、好ましくは１２〜７２時間、反
応させ、必要に応じて保護または脱保護することにより
得ることができる。

【００７４】なお、Ｎ−アセチルカルボキシメチルキト
サンは、式（II）で表される単位からなるカルボキシメ
チルキトサンを反応に関与しない溶媒中、炭酸水素ナト
リウムの存在下または非存在下で、０〜５０℃、好まし
くは５〜３０℃、の反応温度で、６〜７２時間、好まし
くは１２〜２４時間、無水酢酸と反応させ、Ｎ−アセチ
ル化することによって得ることができる。

【００７５】ポリグルタミン酸誘導体の合成ポリグルタミン酸誘導体は、ポリグルタミン酸のγ−カ
ルボキシル基に前記式（IX）のシクロデキストリン誘導
体を導入することによって得ることができる。反応は、
カルボキシメチルキトサン誘導体の合成の方法（カルボ
キメチル基に導入する場合）に従って行うことができ
る。

【００７６】

【実施例】本発明を以下の実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、実施例において以下の略号を用いることがある。ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＵ：ジ
シクロヘキシルウレア、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノ
ピリジン、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、ＤＭＦ：ジメチルホ
ルムアミド、ＥＥＤＱ：１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｃ：第三ブ
チルオキシカルボニル、ＧＰＣ：ゲル浸透カラムクロマ
トグラフィー、ＤＸＲ：ドキソルビシン、ＤＥＸ：デキ
サメサゾン、ＴＡＸ：タキソール、ＶＰ−１６：エトポ
シド、Gly ：グリシン。

【００７７】合成例１ α‐シクロデキストリンの６位
モノメシチレンスルホニル化５．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のα‐シクロデキストリン
（１００〜１２０℃、５時間減圧乾燥）を５００ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解し、１０ｇ（９当量）のメシチレン
スルホニルクロリドの乾燥ピリジン溶液（５０ｍｌ）を
室温下で攪拌しながら１０分で滴下して加えた。室温下
で１時間攪拌した後、反応液をエタノール（１リット
ル）中に加えさらに１時間攪拌した。減圧濃縮した後５
０％エタノール（２００ｍｌ）を加える操作を数回繰り
返した。残渣を０．２リットルのアセトンと混合し、攪
拌した。得られた粉末をろ取し、減圧下乾燥して４．４
ｇの粉末を得た。これを温２０％メタノール水溶液４０
ｍｌに溶解し、沈殿物をろ過して除いた。ろ液をCosmos
il 140（ナカライテスク社製）を用いたカラムクロマト
グラフィー（６０ｇ、２０％ａｑ．ＭｅＯＨ→３０％ａ
ｑ．ＭｅＯＨ）により分離して１．４２ｇの白色粉末状
のモノ‐６‐メシチレンスルホニル‐α‐シクロデキス
トリンを得た。

【００７８】収率２４％、分解点１９０−１９１℃、
［α］_D＝＋１０９（Ｃ＝０．９８、２７℃、メタノー
ル）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．３
１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３on Ｍｓｔ）、２．５５（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３×２ on Ｍｓｔ）、３．３５−４．０（３６
Ｈ，ｍ，２−ＣＨ，３−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，an
d ６−ＣＨ_２×６）、４．９８−５．０４（６Ｈ，ｍ，
１−ＣＨ×６）、７．１５（２Ｈ，ｓ，ａｒｏｍ−ＣＨ
×２）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３６０（ＯＨ）、１４
６０、１３８０（ＡｒＳＯ_３Ｒ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１１５５（Ｍ＋Ｈ⁺）、１１
７７（Ｍ＋Ｎａ⁺）

【００７９】合成例２ β‐シクロデキストリンの６位
モノメシチレンスルホニル化７１．１ｇ（６３ｍｍｏｌ）のβ‐シクロデキストリン
（１００〜１２０℃、５時間減圧乾燥）を６００ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解し、２０．６ｇ（１．５当量）のメ
シチレンスルホニルクロリドの乾燥ピリジン溶液（１０
０ｍｌ）を室温下で攪拌しながら３０分かけて滴下して
加えた。室温下で２時間攪拌した後、メタノール‐水混
合液（１：１、０．２リットル）を加え、さらに３０分
攪拌した。減圧濃縮した後５０％エノタール水溶液（２
００ｍｌ）を加える操作を数回繰り返した。残渣を０．
７リットルのアセトンと混合し、一晩攪拌した。得られ
た粉末をろ取し、３日間減圧乾燥して約１１０ｇの粉末
を得た。これを温３０％メタノール水溶液２５０ｍｌに
懸濁し、沈殿物をろ過して除いた。ろ液をメルク社製lo
bar column（ＲＰ−１８，３７×４４０，３０％ａｑ．
ＭｅＯＨ→４０％ａｑ．ＭｅＯＨ）により分離して１
４．２３ｇの白色粉末状のモノ‐６‐メシチレンスルホ
ニル‐β‐シクロデキストリンを得た。

【００８０】収率１７．３％、分解点１７３−４℃、
［α］_D＝＋１２３（Ｃ＝１．０１、２７℃、メタノー
ル）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．３
２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３on Ｍｓｔ）、２．５３（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３×２ on Ｍｓｔ）、３．３−４．１（４２
Ｈ，ｍ，２−ＣＨ，３−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，an
d ６−ＣＨ_２×７）、４．９−５．１（７Ｈ，ｍ，１−
ＣＨ×７）、７．１２（２Ｈ，ｓ，ａｒｏｍ−ＣＨ×
２）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）、１４
６０、１３８０（ＡｒＳＯ_３Ｒ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１３３９（Ｍ＋Ｎａ⁺）

【００８１】合成例３ γ‐シクロデキストリンの６位
モノメシチレンスルホニル化５６．８ｇ（４４ｍｍｏｌ）のγ‐シクロデキストリン
（１００〜１２０℃、５時間減圧乾燥）を５００ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解し、１４．４ｇ（１．５当量）のメ
シチレンスルホニルクロリドの乾燥ピリジン溶液（１０
０ｍｌ）を室温下で攪拌しながら３０分で滴下して加え
た。室温下で２時間攪拌した後、メタノール‐水混合液
（１：１、０．２リットル）を加えさらに２時間攪拌し
た。減圧濃縮した後５０％エタノール水溶液（２００ｍ
ｌ）を加える操作を数回繰り返した。残渣を１リットル
のアセトンと混合し、一晩攪拌した。得られた粉末をろ
取し、３日間減圧乾燥して約８９ｇの粉末を得た。これ
を温３０％メタノール水溶液２００ｍｌに懸濁し、沈殿
物をろ過して除いた。ろ液をメルク社製lobar column
（ＲＰ−１８，３７×４４０，３０％ａｑ．ＭｅＯＨ）
により分離して２６．２ｇの白色粉末状のモノ‐６‐メ
シチレンスルホニル‐γ‐シクロデキストリンを得た。

【００８２】収率４０．４％、分解点１７５−６℃、
［α］_D＝＋１３３（Ｃ＝０．９６、２７℃、水）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．４
５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３on Ｍｓｔ）、２．６５（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３×２ on Ｍｓｔ）、３．４−４．６（４８
Ｈ，ｍ，２−ＣＨ，３−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，an
d ６−ＣＨ_２×８）、４．９−５．１（８Ｈ，ｍ，１−
ＣＨ×８）、７．２２（２Ｈ，ｓ，ａｒｏｍ−ＣＨ×
２）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３６０（ＯＨ）、１３
８０（ＡｒＳＯ_３Ｒ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１５０１（Ｍ＋Ｎａ⁺）

【００８３】合成例４ β‐シクロデキストリンの６位
モノトシル化５６．７５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のβ‐シクロデキストリ
ンを５００ｍｌのピリジンに溶解し、２３．８３ｇ（１
２５ｍｍｏｌ）のｐ‐トルエンスルホニルクロリドを攪
拌下にて加えた。室温下で１６時間攪拌した後、エノタ
ール‐水混合液（２：１、１５０ｍｌ）を加え減圧濃縮
する操作を数回繰り返した。残渣を水１〜０．６リット
ルから再結晶し、これを３回繰り返し、さらに３０％エ
タノール水溶液より再結晶して１１．４ｇの白色針状晶
のモノ‐６‐トシル‐β‐シクロデキストリンを得た。収率１８％、分解点１６４℃。

【００８４】合成例５ γ‐シクロデキストリンの６位
モノトシル化３．８９ｇ（３ｍｍｏｌ）のγ‐シクロデキストリン
（９０〜１００℃、５時間減圧乾燥）を６０ｍｌの乾燥
ピリジンに溶解し、８５８ｍｇ（１．５当量）のｐ‐ト
ルエンスルホニルクロリドの乾燥ピリジン溶液（３０ｍ
ｌ）を氷冷下で攪拌しながら１５分で滴下して加えた。
室温下で２．５時間攪拌した後、再度氷冷し５０ｍｌの
エタノールを加え一晩攪拌した。減圧濃縮した後、残渣
を２００ｍｌのアセトンと混合し、得られた粉末をろ取
し、減圧乾燥して粉末を得た。これを３０％メタノール
水溶液１００ｍｌに懸濁し、沈殿物をろ過して除いた。
ろ液をメルク社製lobar column（ＲＰ−１８，３７×４
４０，３０％ａｑ．ＭｅＯＨ）により分離して１．０８
６ｇの白色粉末状のモノ‐６‐ｐ‐トルエンスルホニル
‐γ‐シクロデキストリンを得た。

【００８５】収率２４．９％、分解点１５６℃（分
解）、［α］_D＝＋１３６（Ｃ＝１．０１、２５℃、Ｄ
ＭＦ）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．５
５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３on Ｔｓ）、３．４−４．５（４
８Ｈ，ｍ，２−ＣＨ，３−ＣＨ，４−ＣＨ，５−ＣＨ，
and ６−ＣＨ_２×８）、５．０−５．４５（８Ｈ，ｍ，
１−ＣＨ×８）、７．５６and ７．８４（２Ｈ×２，
ｄ，ａｒｏｍ−ＣＨ×４）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３６０（ＯＨ）、１３
８０（ＡｒＳＯ_３Ｒ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１４７３（Ｍ＋Ｎａ⁺）

【００８６】合成例６モノ−（６‐デオキシ‐６‐ア
ジド）‐β‐シクロデキストリンの合成（１）１０．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のモノ‐６‐トシル‐β
‐シクロデキストリン（合成例４）を５．０ｇのアジ化
ナトリウムと共に水２００ｍｌ中に混合し、３時間加熱
還流した。５０〜７０ｍｌに減圧濃縮した後フィルター
でろ過し、ろ液を８００ｍｌのエタノール中に攪拌下に
て加えた後一晩攪拌した。生じた沈殿物をろ取して集め
減圧乾燥し、８．４５ｇの白色粉末状の標題化合物を得
た。収率９４％、融点＞２００℃。

【００８７】合成例７モノ−（６‐デオキシ‐６‐ア
ジド）‐β‐シクロデキストリンの合成（２）６．５８ｇ（５ｍｍｏｌ）のモノ‐６‐メシチレンスル
ホニル‐β‐シクロデキストリン（合成例２）を３．０
ｇのアジ化ナトリウムと共に水８０ｍｌ中で混合し、１
６時間加熱還流した。反応液を５００ｍｌのアセトン中
に攪拌下にて加えた後３０分間攪拌した。生じた沈殿物
をろ取して集め減圧乾燥し、５．７５ｇの白色粉末状の
標題化合物を得た。

【００８８】収率９９％、融点＞２００℃、［α］_D＝
＋１２２（Ｃ＝１．００、２６℃、ＤＭＦ）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝３．４
５−３．６２（１４Ｈ，ｍ，２−ＣＨand ４−ＣＨ×
７）、３．７４−３．９５（２８Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×
７，５−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２×７）、４．９７−
５．０３（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）、２１
００（Ｎ_３）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１１８２（Ｍ＋Ｎａ⁺）、１
１５７（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００８９】合成例８モノ−（６‐デオキシ‐６‐ア
ジド）‐γ‐シクロデキストリンの合成７．４０ｇ（５ｍｍｏｌ）のモノ‐６‐メシチレンスル
ホニル‐γ‐シクロデキストリン（合成例３）を３．０
ｇのアジ化ナトリウムと共に水８０ｍｌ中で混合し、一
晩加熱還流した。反応液を５００ｍｌのアセトン中に攪
拌下にて加えた後３０分間攪拌した。生じた油状沈殿物
を傾斜して分離し、２００ｍｌのエタノールを加え攪拌
して結晶化した。次いで結晶をろ取し、アセトンで洗浄
し、減圧乾燥して６．２５ｇの白色粉末状の標題化合物
を得た。

【００９０】収率９４．５％、融点＞２００℃、［α］
_D＝＋１６３（Ｃ＝０．９８５、２６℃、水）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝３．５
５−３．７１（１６Ｈ，ｍ，２−ＣＨand ４−ＣＨ×
８）、３．７７−４．０５（３２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×
８，５−ＣＨ×８and ６−ＣＨ_２×８）、５．１０−
５．１５（８Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×８）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）、２１
００（Ｎ_３）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１１８２（Ｍ＋Ｎａ⁺）、１
１５７（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９１】合成例９モノ−（６‐デオキシ‐６‐ア
ジド）‐β‐シクロデキストリン‐ペルアセテートの合
成２．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の合成例６または７の化
合物と０．１ｇの４‐ジメチルアミノピリジンを乾燥ピ
リジン８０ｍｌ中に混合して氷冷し、攪拌下にて１０ｍ
ｌの無水酢酸を滴下した。反応液を５℃で一晩攪拌した
後、−２０〜−４０℃に冷却して７０ｍｌのメタノール
を加えた。３０分間室温下で攪拌した後、減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
０ｇ、ヘキサン：アセトン＝３：２）によって分離して
４．００ｇの白色無定形粉末状の標題化合物を得た。

【００９２】収率９３％、［α］_D＝＋１２２（Ｃ＝
０．９６０、２６℃、メタノール）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
２．００−２．２２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２
０）、３．６６−３．８２（９Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７，
and ６−ＣＨ_２Ｎ_３）、４．０４−４．３５（１３Ｈ，
ｍ，５−ＣＨ×７，and ６−ＣＨ_２×１／２×６）、
４．５０−４．６４（６Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×１／２×
６）、４．７４−４．８８（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×
７）、５．００−５．１６（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×
７）、５．１９−５．３８（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝２１００（Ｎ_３）、１７
５０（ＡｃＯ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２０００（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９３】合成例１０モノ−（６‐デオキシ‐６‐
アジド）‐γ‐シクロデキストリン‐ペルアセテートの
合成６．２０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の合成例８の化合物と
０．１ｇの４‐ジメチルアミノピリジンを乾燥ピリジン
８０ｍｌ中で混合して、氷冷し、攪拌下にて２５ｍｌの
無水酢酸を滴下した。反応液を５℃で一晩攪拌した後、
−２０〜−４０℃に冷却して７０ｍｌのメタノールを加
えた。３０分間室温下で攪拌した後、減圧下で濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００
ｇ、ヘキサン：アセトン＝３：２）によって分離して
９．６７ｇの白色無定形粉末状の標題化合物を得た。

【００９４】収率１００％、［α］_D＝＋１３１（Ｃ＝
１．０３、２６℃、メタノール）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
２．０４−２．２０（６９Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２
３）、３．６５−３．８０（１０Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×
８，and ６−ＣＨ_２Ｎ_３）、３．９６−４．１２（８
Ｈ，ｍ，５−ＣＨ×７）、４．２０−４．３４（７Ｈ，
ｍ，６−ＣＨ_２×１／２×７）、４．４４−４．６０
（７Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×１／２×７）、４．７０−
４．８１（８Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×８）、５．０６−５．
２０（８Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×８）、５．２４−５．４０
（８Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×８）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν^cm-1＝２１００（Ｎ_３）、１７５０
（ＡｃＯ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２２９０（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９５】実施例１アジピン酸‐モノ（６‐デオキ
シ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐ペルア
セテート）アミドの合成１．０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の合成例９の化合物および
０．１ｇのメシル酸を１５ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解
し、１ｇの１０％パラジウム‐炭素を混合し、水素気流
下で１．５時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過して除
き、氷冷下で３００ｍｇのアジピン酸無水物と２ｍｌの
ピリジンを加えた。室温下で３０分攪拌した後、減圧下
で濃縮し、残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、５％
クエン酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（７０ｇ、酢酸エチル‐クロロホ
ルム‐メタノール＝６：３：０．５→２）により分離し
て６４０ｍｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【００９６】収率６０．９％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．５８−１．７４（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、
２．０−２．２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、２．３
２−２．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、３．３２（１
Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、３．４５（１Ｈ，
ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、３．７５−３．９０（７
Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７）、３．９５−４．７０（１９
Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×６and ５−ＣＨ×７）、４．７２
−４．９０（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、４．９５−
５．２０（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．１２−５．
４０（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７）、６．６６（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＣＯＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν^cm-1＝３５５０（ｗ）、２９６０
（ｗ）、１７５０（ＣＨ_３ＣＯ_２）、１６４０（ＣＯＮ
Ｈ or ＣＯＯＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１０３（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９７】実施例２アジピン酸‐モノ（６‐デオキ
シ‐６‐アミノ‐γ‐シクロデキストリン‐Ｏ‐ペルア
セテート）アミドの合成８．０１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の合成例１０の化合物お
よび０．７ｇのメシル酸を１８０ｍｌの乾燥ジオキサン
に溶解し、７．５ｇの１０％パラジウム‐炭素を混合
し、水素気流下で１．５時間攪拌した。パラジウム触媒
をろ過して除き、氷冷下にて２ｇのアジピン酸無水物と
１５ｍｌのピリジンを加えた。室温下で３０分攪拌後、
減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム３００ｍｌに溶解
し、５％クエン酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル
‐クロロホルム‐メタノール系）により分離して５．９
３ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【００９８】収率７０．９％、融点１５０−１５１℃、
［α］_D＝＋１１１（Ｃ＝１．００、２６℃、メタノー
ル）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、
２．００−２．２０（６９Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２
３）、２．２０−２．４８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ×
２）、３．０５（１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、
３．３８（１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、３．６
−３．９（８Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×８）、３．８８−４．
６５（２２Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×７and ５−ＣＨ×
８）、４．９５−５．２０（８Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×
８）、５．２５−５．４７（８Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×
８）、６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν^cm-1＝１７５０（ＣＨ_３ＣＯ_２）、
１６５０（ＣＯＮＨ or ＣＯＯＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２３９２（Ｍ＋１）

【００９９】合成例１１モノ−（６‐デオキシ‐６‐
アミノ）‐β‐シクロデキストリンの合成２．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）の合成例６または７の化合物
を２．３ｇの１０％パラジウム‐炭素とジオキサン‐水
混合液（１：１）８０ｍｌの中に混合し、１気圧水素気
流下にて１．５時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過し
て除いた後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水（４０℃）３
０ｍｌに溶解し、フィルター（０．２２μｍ）でろ過し
た。ろ液を３００ｍｌのエタノール中に攪拌下にて加え
た後１時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取した後減圧乾
燥して２．０３ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【０１００】収率９０％。一部を水より再結晶して白色
針状晶を得た。融点＞２５０℃。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３and ７Ｈｚ，６−ＣＨ_２Ｎ×
１／２）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６−Ｃ
Ｈ_２Ｎ×１／２）、３．４−３．６（１４Ｈ，ｍ，２−
ＣＨand ４−ＣＨ×７）、３．７−３．９（２６Ｈ，
ｍ，３−ＣＨ×７，５−ＣＨ×７，and ６−ＣＨ_２×
６）、４．９９（７Ｈ，ｂｒｓ，１−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３７０（ＯＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１０１】合成例１２モノ−（６‐デオキシ‐６‐
アミノ）‐γ‐シクロデキストリンの合成４．０ｇ（３ｍｍｏｌ）の合成例８の化合物を３ｇの１
０％パラジウム‐炭素とメタノール‐水混合液（２：
１）１２０ｍｌの中に混合し、１気圧水素気流下にて
１．５時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過して除いた
後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフィー（１００ｍｌ、３０％メタノール）に付し
た。得られた粉末を温水２５ｍｌに溶解し、フィルター
（０．２２μｍ）でろ過した。ろ液にエタノール（１５
０ｍｌ）を攪拌下にて小量づつ加え、沈殿精製した。生
じた沈殿物をろ取した後減圧乾燥して３．１７ｇの白色
粉末状の標題化合物を得た。

【０１０２】収率８２％。一部を水より再結晶して白色
針状晶を得た。融点＞２２０℃。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝２．８
５−２．９５（１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、
３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／
２）、３．４８（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ）、３．５６−
３．７０（１８Ｈ，ｍ，２−ＣＨand ４−ＣＨ×８）、
３．８４−４．０（２９Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×８，５−Ｃ
Ｈ×７，and ６−ＣＨ_２×７）、５．１０−５．１６
（８Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×８）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１２９６（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１０３】実施例３（６‐デオキシ‐６アミノ‐β
‐シクロデキストリン）‐ジグリコール酸アミドの合成５０ｍｇの合成例１１の化合物を１ｍｌの５０％ジオキ
サン水溶液に混合し、氷冷下にて５０ｍｇのジグリコー
ル酸無水物（オキシ酢酸無水物）を加えた。室温下で
１．５時間反応させた後１０ｍｌのアセトンを加え、生
じた沈殿物をろ取して集めた後、減圧乾燥して４９．９
ｍｇの白色粉末状の標題化合物を得た。分解点＞２２０℃、収率９１％。

【０１０４】ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ
^DSS＝３．２−３．６（１６Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７，４
−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２Ｎ）、３．６−３．８（２６
Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７，５−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２×
６）、３．９１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ_２ＣＯ）、３．９６
（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ_２ＣＯ）、４．９−５．０（７Ｈ，
ｍ，１−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３５５０（ＯＨ）、１７
３０、１６６０（ＣＯＮＨ）、１６５０（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１２５０（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１０５】実施例４ジグリコール酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐６）
アミド‐モノベンジルエステルの合成（ａ）ジグリコール酸モノベンジルエステルの合成５．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のオキシ酢酸無水物および
０．１ｇの４‐ジメチルアミノピリジンをピリジン‐ア
セトニトリル混合液（２０ｍｌ−５０ｍｌ）の中に溶解
し、１０．８ｇ（２当量）のベンジルアルコールを滴下
した。室温下で一晩攪拌した後、氷を加えて反応を終了
させた。減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム５０ｍｌ
に溶解し、重曹水で抽出した。抽出液を塩酸で中和し、
塩析しながらクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより分離して６．９６ｇのジグ
リコール酸モノベンジルエステルを得た。

【０１０６】収率６２％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
３．８（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯ_２Ｈ）、４．２５（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ_２ＣＯ）、４．２８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２Ｃ
Ｏ）、５．２２（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ_２Ｏ）、７．３７
（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）

【０１０７】（ｂ）ジグリコール酸モノベンジルモノＮ
‐ヒドロキシコハク酸イミドエステルの合成５．７０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のジグリコール酸モノベン
ジルエステルおよび３．４５ｇのＮ‐ヒドロキシコハク
酸イミド（１．２当量）を乾燥アセトニトリル（１００
ｍｌ）の中に溶解し、６．１９ｇ（１．２当量）のＤＣ
Ｃを氷浴上攪拌下にて加えた。氷浴上３０分攪拌した
後、さらに室温下で一晩攪拌した。減圧濃縮した後、残
渣をエーテルと混合し、不溶物（ＤＣＵ）をろ過して除
いた。ろ液を減圧濃縮して得られた油状物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、クロロホルム
‐酢酸エチル＝１：１）により分離して１．６９５ｇの
ジグリコール酸モノベンジルモノＮ‐ヒドロキシコハク
酸イミドエステルを得た。

【０１０８】収率２１％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
２．８６（４Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ_２ＣＨ_２ on Ｓｕ）、
４．３２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｂｎ）、４．６２
（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｓｕ）、５．２１（２Ｈ，
ｓ，ＰｈＣＨ_２Ｏ）、７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν^cm-1＝１８２０（Ｎ‐ヒドロキシ
コハク酸イミド−ｅｓｔｅｒ）、１７８５、１７５０

【０１０９】（ｃ）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の合成
例１１の化合物を５０％ジオキサン水溶液７５ｍｌに溶
解し氷浴上攪拌下にて５７５ｍｇ（２当量）のジグリコ
ール酸モノベンジルモノＮ‐ヒドロキシコハク酸イミド
エステルを加えた。氷浴上で１時間攪拌した後、減圧濃
縮し、残渣をエタノール４０ｍｌと混合し生じた粉末を
ろ取して集め、減圧下乾燥して標題化合物１．０７ｇを
白色粉末状として得た。

【０１１０】融点＞２５０℃、収率９０％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎｄ６−ＤＭＳＯ−Ｄ
_２Ｏ）：δ^TMS＝３．１−３．８（４２Ｈ，ｍ，２−Ｃ
Ｈ×７，３−ＣＨ×７，４−ＣＨ×７，５−ＣＨ×７，
６−ＣＨ_２×７）、４．０１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２ＣＯ
Ｎ）、４．２８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｂｎ）、
４．８４（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．１７（２
Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２Ｏ）、７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ
_５）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）、１７
５０（ＣＯＯＢｎ）、１６６５（ＣＯＮＨ）、１６５５
（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１３４０（Ｍ＋１）

【０１１１】実施例５ジグリコール酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミド‐モノベンジルエステルの合
成１．０９５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の実施例４の化合物お
よび０．１ｇのＤＭＡＰを乾燥ピリジン２０ｍｌに溶解
し、氷浴中攪拌下にて無水酢酸‐ピリジン（１２−６ｍ
ｌ）を加えた。１．５日間４℃にて攪拌した。２０ｍｌ
のメタノールを加えた後、減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、５％クエン酸、飽和重曹水により順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、酢酸エチ
ル‐クロロホルム‐アセトン＝６：３：１）により分離
して１．５２ｇの無定形粉末状の標題化合物を得た。

【０１１２】収率８７％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
２．０−２．１５（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
３．４−３．８（９Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７and ６−ＣＨ
_２Ｎ）、４．０−４．７（２３Ｈ，ｍ，５−ＣＨ×７，
６−ＣＨ_２×６，and ＯＣＨ_２ＣＯ×２）、４．７５−
４．８（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、５．０−５．１５
（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．１５−５．２５（２
Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２）、５．２−５．４（７Ｈ，ｍ，３
−ＣＨ×７）、７．３−７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１７５０（ＣＯＯ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１８１（Ｍ＋１）

【０１１３】実施例６ジグリコール酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミドの合成１．５２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の実施例５の化合物お
よび０．４ｇの１０％パラジウム‐炭素を５０％ジオキ
サン水溶液８０ｍｌに混合し、水素気流下にて１．５時
間攪拌した。パラジウム触媒をろ過して除き、減圧濃縮
し、残渣をアセトンに溶解し、フィルターでろ過した
後、ろ液を１０倍量のヘキサンに混合した。生じた沈殿
をろ過して集め減圧乾燥して１．３８５ｇの白色粉末状
の標題化合物を得た。

【０１１４】収率９３％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎｄ６−ＤＭＳＯ）：δ
^TMS＝２．０−２．１（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２
０）、３．４５−３．９（９Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７and
６−ＣＨ_２Ｎ）、３．９９（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ_２Ｃ
Ｏ）、４．０−４．５（２１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ×７，６
−ＣＨ_２×６and ＯＣＨ_２ＣＯ）、４．６５−４．８０
（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、５．０２−５．１３（７
Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．１５−５．２６（７Ｈ，
ｍ，３−ＣＨ×７）、７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯ_２
Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３５５０（ＯＨ）、１７
４５（ＣＨ_３ＣＯ_２）、１６８０（ＣＯＮＨ or ＣＯＯ
Ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２０９１（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１１５】実施例７ジグリコール酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミド‐モノＮ‐ヒドロキシコハク
酸イミドエステルの合成４１９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の実施例６の化合物およ
び２３０ｍｇ（１０当量）のＮ‐ヒドロキシコハク酸イ
ミドを５０％ジオキサン水溶液８ｍｌに溶解し、氷浴上
で攪拌下しながら３８３ｍｇ（１０当量）のＥＤＣを加
え、室温下で６時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗して、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（６ｇ、クロロホルム‐メタ
ノール＝６：１）により分離して３５１ｍｇの白色粉末
状の標題化合物を得た。

【０１１６】収率８０％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．９５−２．２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．８−２．９５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ onＳ
ｕ）、３．４−３．９（９Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎand ４
−ＣＨ×７）、４．０−４．７（２３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ_２
ＣＯ×２，５−ＣＨ×７，６−ＣＨ_２×６）、４．７−
４．９５（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、５．０−５．２
（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．２−５．４（７Ｈ，
ｍ，３−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１８１５（ｗ，Ｎ‐ヒド
ロキシコハク酸イミドｅｓｔｅｒ）、１７５０（ＣＨ_３
ＣＯ_２）、１６８０（ＣＯＮＨ or ＣＯ_２Ｈ）ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２０８８（Ｍ＋１）

【０１１７】実施例８アジピン酸‐モノＮ（６‐デオ
キシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン）アミド‐
モノベンジルエステルの合成（ａ）アジピン酸モノベンジルエステルの合成１４．６１ｇ（０．１ｍｏｌ）のアジピン酸をピリジン
‐アセトニトリル混合液（４０−１００ｍｌ）の中に溶
解し、３０ｇ（１．４５当量）のＤＣＣを攪拌下にて加
えた。室温下で４時間攪拌した後、氷浴上にて攪拌し
た。０．４ｇのＤＭＡＰおよび１０．８ｇ（１．０当
量）のベンジルアルコールを順次加え、室温下で一晩攪
拌した。不溶物（ＤＣＵ）をろ過して除き、減圧濃縮し
た後の残渣をエーテルと混合し、冷重曹水抽出した。水
層を塩酸で酸性とし、塩析しながらクロロホルム抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１６０ｇ、クロロホルム‐酢酸エチル＝１：２）に
より分離して７．５７ｇのアジピン酸モノベンジルエス
テルを得た。

【０１１８】収率３２％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．６−１．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２）、２．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ）、２．３９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ）、５．１２（２Ｈ，
ｓ，ＰｈＣＨ_２Ｏ）、７．３−７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６
Ｈ_５）

【０１１９】（ｂ）アジピン酸モノベンジルエステルモ
ノＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステルの合成８３１ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のアジピン酸モノベンジ
ルエステルおよび８１０ｍｇ（２当量）のＮ‐ヒドロキ
シコハク酸イミドを乾燥ジオキサン３５ｍｌに溶解し氷
浴上で攪拌した。７２６ｍｇ（１当量）のＤＣＣを含む
ジオキサン１５ｍｌを加えた後、室温下で一晩攪拌し
た。沈殿物（ＤＣＵ）をろ過して除き、アジピン酸モノ
ベンジルモノＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステルの
溶液を得た。

【０１２０】（ｃ）合成例１１の化合物２．６６ｇをジ
オキサン‐水混合液１５０ｍｌ（１：２）に溶解し、氷
浴上攪拌しながら、アジピン酸モノベンジルモノＮ‐ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル溶液を加えた。室温下
にて１．５時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をエタノー
ル８０ｍｌと混合し生じた粉末をろ取して集め、減圧下
乾燥して３．１１ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【０１２１】収率９８％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＤ_２Ｏ）：δ^DSS＝１．５
−１．７（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２．２−
２．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ×２）、３．３−４．
０（４２Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７，３−ＣＨ×７，４−Ｃ
Ｈ×７，５−ＣＨ×７，６−ＣＨ_２×７）、５．０−
５．２（９Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７and ＰｈＣＨ_２）、
７．３−７．５（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３３５０（ＯＨ）、１７
１０（ＣＯＯＢｎ）、１６６０（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝１３７４（Ｍ＋Ｎａ⁺）

【０１２２】実施例９アジピン酸‐モノＮ（６‐デオ
キシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐ペル
アセチル‐６）アミド‐モノベンジルエステルの合成３．１１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の実施例８の化合物およ
び０．１ｇのＤＭＡＰを乾燥ピリジン６０ｍｌに溶解
し、氷浴攪拌下にて無水酢酸（３０ｍｌ）を加えた。３
日間室温下にて攪拌した。ドライアイス‐アセトン浴中
攪拌下にて１００ｍｌのメタノールを加え、減圧濃縮し
た後、残渣をクロロホルムに溶解し、５％クエン酸、飽
和重曹水により順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（８０ｇ、酢酸エチル‐クロロホルム‐アセトン＝６
０：３０：１）により分離して３．０１ｇの無定形粉末
状の標題化合物を得た。

【０１２３】収率６０％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．６２−１．７（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、
２．０−２．１５（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、２．３
５−２．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、３．４−３．
８（９Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２Ｎ）、４．
０５−４．２（７Ｈ，ｍ，５−ＣＨ×７）、４．２−
４．７（１２Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×６）、４．７−４．
９（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、５．０−５．２（９
Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７and ＰｈＣＨ_２）、５．２−５．
４（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７）、７．２５−７．４（５
Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１７５０（ＣＯＯ）、１
６７５（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１９３（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１２４】実施例１０アジピン酸‐モノＮ（６‐デ
オキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐ペ
ルアセチル‐６）アミドの合成２．９５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の実施例９の化合物お
よび１．５ｇの１０％パラジウム‐炭素を５０％ジオキ
サン水溶液１００ｍｌに混合し、水素気流下にて３時間
攪拌した。パラジウム触媒をろ過して除き、減圧濃縮
し、残渣をクロロホルム抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（７０ｇ、酢酸エチル‐クロロホルム‐アセ
トン＝６：３：１）により分離して１．６３ｇの白色粉
末状の標題化合物を得た。

【０１２５】収率５８％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．５８−１．７４（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、
２．０−２．２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＮ）、２．
３２−２．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＯ）、３．３２
（１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、３．４５（１
Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、３．７５−３．９０
（７Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７）、３．９−４．７０（１９
Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×６and ５−ＣＨ×７）、４．７２
−４．９０（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、４．９５−
５．２０（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７）、５．１２−５．
４０（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７）、６．６６（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＣＯ_２Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１７５０（ＣＨ_３Ｃ
Ｏ_２）、１６４０（ＣＯＮＨ or ＣＯＯＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１０３（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１２６】実施例１１アジピン酸‐モノＮ（６‐デ
オキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐ペ
ルアセチル‐６）アミド‐モノＮ‐ヒドロキシコハク酸
イミドエステルの合成０．２ｇの実施例１または１０の化合物および４０ｍｇ
のＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドを乾燥ＤＭＦ６ｍｌに
溶解し、氷冷下攪拌しながら２００ｍｇのＥＤＣを加え
た。室温下で４時間攪拌した後減圧濃縮した。冷水１０
ｍｌを加えて生じた沈殿を遠心分離し、５ｍｌの水で２
〜３回洗浄した。減圧乾燥して１９７ｍｇの白色粉末状
の標題化合物を得た。

【０１２７】収率９５％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．７−１．８５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、
２．０−２．２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．２５−２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＮ）、２．６
４−２．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＯＳｕ）、２．８−
２．９（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２− on Ｓｕ）、３．
４−３．８（９Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７and ６−ＣＨ
_２Ｎ）、３．９７−４．７（１９Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×
６and ５−ＣＨ×７）、４．７２−４．８７（７Ｈ，
ｍ，２−ＣＨ×７）、４．９７−５．１７（７Ｈ，ｍ，
１−ＣＨ×７）、５．１７−５．３８（７Ｈ，ｍ，３−
ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１８１５（Ｗ，ＣＯ_２Ｓ
ｕ）、１７５０（ＣＨ_３ＣＯ_２）、１６７５（ＣＯＯ
Ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１９９（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１２８】実施例１２アゼライン酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン）アミ
ド‐モノベンジルエステルの合成（ａ）アゼライン酸モノベンジルエステルの合成１８．８２ｇ（０．１ｍｏｌ）のアゼライン酸をピリジ
ン‐アセトニトリル混液（４０−２５０ｍｌ）の中に溶
解し、２０．６３ｇ（１当量）のＤＣＣを攪拌下にて加
えた。室温で一晩攪拌後、氷浴上にて攪拌した。０．２
ｇのＤＭＡＰおよび８．６５ｇ（０．８当量）のベンジ
ルアルコールを順次加え、氷浴を除いて、室温７時間攪
拌した。不溶物（ＤＣＵ）をろ過して除き、減圧濃縮後
の残渣をイソプロピルエーテル２００ｍｌと混合溶解
し、有機層を水洗した。抽出液を硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮して得られた油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１５０ｇ、クロロホルム‐酢酸エ
チル＝２０：１）により分離して１１．５１ｇのアゼラ
イン酸モノベンジルエステルを得た。

【０１２９】融点＝４３−４６℃、収率５２％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、
１．５５−１．７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ×
２）、２．３４and ２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
ＣＨ_２ＣＯ×２）、５．１１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ
_２Ｏ）、７．３−７．４（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）

【０１３０】（ｂ）アジピン酸モノベンジルモノＮ‐ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルの合成９８０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のアジピン酸モノベンジ
ルエステルおよび８１０ｍｇ（２当量）のＮ‐ヒドロキ
シコハク酸イミドを乾燥ジオキサン３５ｍｌに溶解し氷
浴上攪拌した。７２６ｍｇ（１当量）のＤＣＣを含むジ
オキサン１５ｍｌを加えた後、室温下で一晩攪拌した。
沈殿物（ＤＣＵ）をろ過して除き、アジピン酸モノベン
ジルモノＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステルの溶液
を得た。

【０１３１】（ｃ）合成例１１の化合物２．６６ｇをジ
オキサン‐水混合液１５０ｍｌ（１：２）に溶解し氷浴
上攪拌しながら、先のアジピン酸モノベンジルモノＮ‐
ヒドロキシコハク酸イミドエステル溶液を加えた。室温
下にて２時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をエタノール
８０ｍｌと混合し生じた粉末をろ取して集め、減圧下乾
燥して３．１０ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。収
率９４％。

【０１３２】実施例１３アゼライン酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミド‐モノベンジルエステルの合
成３．１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の実施例１０の化合物およ
び０．２ｇのＤＭＡＰを乾燥ピリジン６０ｍｌに溶解
し、氷浴中攪拌下にて無水酢酸（３０ｍｌ）を加えた。
１日間室温下にて攪拌した。ドライアイス‐アセトン浴
中攪拌下にて冷却した１００ｍｌのメタノール中に反応
液を加え、さらに室温下で１時間攪拌した。減圧濃縮し
た後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸、飽和
重曹水により順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（８０ｇ、酢酸エチル‐クロロホルム＝４：１）により
分離して２．４７ｇの無定形粉末状の標題化合物を得
た。収率５０％。

【０１３３】ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣ
ｌ_３）：δ^TMS＝１．５−１．７（１０Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ_２）_５−）、２．０−２．２（６２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３Ｃ
Ｏ×２０and ＣＨ_２ＣＯ）、２．３８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ
_２ＣＯ）、３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６−ＣＨ
_２×１／２）、３．５５−３．８（８Ｈ，ｍ，４−ＣＨ
×７and ６−ＣＨ_２×１／２）、３．９６−４．６６
（１９Ｈ，ｍ，５−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２×６）、
４．７２−４．８８（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ×７）、４．
９８−５．２（９Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×７and ＰｈＣ
Ｈ_２）、５．１７−５．３７（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×
７）、６．２５（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）、７．２６（５Ｈ，
ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１７５０（ＣＨ_３ＣＯ
Ｏ）、１６７５（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２２３５（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１３４】実施例１４アゼライン酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミドの合成２．４５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の実施例１３の化合物お
よび１．５ｇの１０％パラジウム‐炭素を水‐ジオキサ
ン溶液（１：２）７５ｍｌに混合し、水素気流下にて３
時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過して除き、減圧濃
縮し、残渣をクロロホルム抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル‐クロロホルム‐
メタノール＝６：３：１）により分離して９４１ｍｇの
白色粉末状の標題化合物を得た。収率４０％。

【０１３５】ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣ
ｌ_３）：δ^TMS＝１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ_２）_５−）、２．０−２．２５（６２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３
ＣＯ×２０and ＣＨ_２ＣＯ）、２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＮ）、３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６−ＣＨ_２×１／２）、３．５８−３．８（８
Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×７and ６−ＣＨ_２Ｎ×１／２）、
３．９８−４．６７（１９Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×６and
５−ＣＨ×７）、４．７−４．９（７Ｈ，ｍ，２−ＣＨ
×７）、４．９８−５．１８（７Ｈ，ｍ，１−ＣＨ×
７）、５．１８−５．３８（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝１７５５（ＣＨ_３Ｃ
Ｏ_２）、１６７５（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２１４５（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１３６】実施例１５アゼライン酸‐モノＮ（６‐
デオキシ‐６‐アミノ‐β‐シクロデキストリン‐Ｏ‐
ペルアセチル‐６）アミド‐モノＮ‐ヒドロキシコハク
酸イミドエステルの合成０．３ｇの実施例１４の化合物および６０ｍｇのＮ‐ヒ
ドロキシコハク酸イミドを乾燥ＤＭＦ９ｍｌに溶解し、
氷冷下攪拌しながら３００ｍｇのＥＤＣを加えた。室温
下で２時間攪拌した後減圧濃縮した。冷水１０ｍｌを加
えて生じた沈殿を遠心分離し、５ｍｌの水で２〜３回洗
浄した。減圧乾燥して３０８ｍｇの白色粉末状の標題化
合物を得た。

【０１３７】収率９８％。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ_３）：δ^TMS＝
１．２−１．５（１０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ_２）_５−）、
２．０−２．２（６０Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＯ×２０）、
２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＮ）、２．
６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯＯＳｕ）、
２．７５−２．９（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−on Ｓ
ｕ）、３．５５−３．７９（７Ｈ，ｍ，４−ＣＨ×
７）、３．９７−４．６６（２１Ｈ，ｍ，６−ＣＨ_２×
７and ５−ＣＨ×７）、４．７０−４．９０（７Ｈ，
ｍ，２−ＣＨ×７）、４．９９−５．２（７Ｈ，ｍ，１
−ＣＨ×７）、５．２−５．４（７Ｈ，ｍ，３−ＣＨ×
７）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：ν^cm-1＝３６００（ＯＨ）、３４
００（ＯＨ）、１８３０（ＣＯ_２Ｓｕ）、１７５０（Ａ
ｃＯ）、１６７０（ＣＯＮＨ）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ⁺／ｚ＝２２４２（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１３８】合成例１３Ｎ‐アセチルカルボキシメチ
ルキトサンの調製カルボキシメチルキトサン（平均分子量１０万、カルボ
キシメチル基の置換度はキトサンの糖残基あたり０．７
残基、脱アセチル化度は糖残基あたり０．５残基）２ｇ
を飽和重曹水２００ｍｌとともに一晩攪拌することによ
り溶解し、氷浴で１０℃以下に冷却し２ｍｌの無水酢酸
を加え、攪拌し１時間反応させた。１０℃以下に保ち、
２ｍｌの無水酢酸を加え、攪拌１時間反応するという操
作を６回繰り返し、さらに一晩４℃で攪拌し反応させ
た。この間にｐＨが７以上であるように炭酸水素ナトリ
ウムを追加した。酢酸を加えてｐＨ５．５以下とし、２
規定水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８．５に調整した。
室温下で攪拌した後、フィルター（０．４５μｍ）でろ
過した。ろ液を１．５リットルのエタノールに注ぎ、攪
拌した。生じた沈殿を遠心分離により集め、１５０ｍｌ
の水に溶解し、１０ｍｌの酢酸ナトリウム飽和メタノー
ルを加え、フィルター（０．４５μｍ）でろ過した。ろ
液を１リットルのエタノールに注ぎ、１時間攪拌した
後、生じた沈殿を遠心分離により集めた。得られた沈殿
を９５％エタノール、アセトン、エーテルにより順次洗
浄し、減圧乾燥して１．８６ｇの白色粉末状の標題化合
物を得た。

【０１３９】実施例１６Ｎ‐アセチル‐β‐シクロデ
キストリン修飾カルボキシメチルキトサンの合成１．０ｇの合成例１３の化合物と２．０ｇの合成例１１
の化合物を水１５０ｍｌ中に加え攪拌して溶解した。Ｄ
ＭＦ１５０ｍｌを加えてしばらく攪拌した後、２．０ｇ
のＥＥＤＱを加えて一日かけて攪拌した。ろ過した後、
ろ液をエタノール‐酢酸ナトリウム飽和メタノール（５
００ｍｌ−１０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ。しばら
く攪拌した後、生じた沈殿を遠心分離して集めた。沈殿
を１２５ｍｌの水に溶解し、フィルター（０．４５μｍ
および０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を７５０ｍｌの
エタノールに注ぎ、酢酸ナトリウム飽和メタノール５ｍ
ｌを加えて攪拌した。生じた沈殿を遠心分離により集
め、沈殿を１２５ｍｌの水に溶解し、フィルター（０．
４５μｍおよび０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を７５
０ｍｌのエタノールに注ぎ、酢酸ナトリウム飽和メタノ
ール５ｍｌを加えて攪拌した。生じた沈殿を遠心分離に
より集め、得られた沈殿を９５％エタノール、アセト
ン、エーテルにより順次洗浄し、減圧乾燥して１．４５
ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【０１４０】フェノール‐硫酸法により求めたシクロデ
キストリン置換度はキトサン糖残基あたり０．１２であ
った。

【０１４１】実施例１７Ｎ‐アセチル‐γ‐シクロデ
キストリン修飾カルボキシメチルキトサンの合成１．０ｇの合成例１３の化合物と３．５ｇの合成例１２
の化合物を水１００ｍｌ中に加え攪拌して溶解した。Ｄ
ＭＦ１００ｍｌを加えてしばらく攪拌した後、４．０ｇ
のＥＥＤＱを加えて２日間攪拌した。ろ過した後、ろ液
をエタノール‐酢酸ナトリウム飽和メタノール（５００
ｍｌ−１０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ。しばらく攪
拌した後、生じた沈殿を遠心分離して集めた。沈殿を１
００ｍｌの水に溶解し、フィルター（０．４５μｍおよ
び０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を４００ｍｌのエタ
ノールに注ぎ、酢酸ナトリウム飽和メタノール４ｍｌを
加えて攪拌した。生じた沈殿を遠心分離により集め、沈
殿を１００ｍｌの水に溶解し、フィルター（０．４５μ
ｍおよび０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を４００ｍｌ
のエタノールに注ぎ、酢酸ナトリウム飽和メタノール４
ｍｌを加えて攪拌した。生じた沈殿を遠心分離により集
め、得られた沈殿を９５％エタノール、アセトン、エー
テルにより順次洗浄し、減圧乾燥して１．４０ｇの白色
粉末状の標題化合物を得た。フェノール‐硫酸法により
求めたシクロデキストリン置換度はキトサン糖残基あた
り０．１４であった。

【０１４２】合成例１４Ｎ‐Ｂｏｃグリシルカルボキ
シメチルキトサンの合成（ａ）３．５ｇのＢｏｃグリシンと３．５ｇのＮ‐ヒド
ロキシコハク酸イミドを乾燥アセトニトリル２００ｍｌ
中に溶解し、４．２ｇのジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）を混合溶解し、一晩室温下で攪拌した。ろ
過した後、ろ液を減圧濃縮して粗結晶のＢｏｃグリシン
活性エステルを得た。

【０１４３】（ｂ）カルボキシメチルキトサン（平均分
子量１０万、カルボキシメチル基の置換度（キトサンの
糖残基あたり）０．７残基）２．３７ｇを水３００ｍｌ
に加え、一晩攪拌して溶解した。３ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを加え、さらに３００ｍｌのＤＭＦを加えて１時間
室温攪拌した。この混合液と粗結晶Ｂｏｃグリシン活性
エステルとを混合し、２４時間攪拌反応した。ろ過した
後、ろ液をエタノール４リットル中に注ぎ、３０分間攪
拌した。沈殿を遠心分離した後、得られた沈殿を９５％
エタノール、アセトン、エーテルにより順次洗浄し、減
圧乾燥して白色粉末状の標題化合物を得た。

【０１４４】（ｃ）得られたＮ‐Ｂｏｃグリシルカルボ
キシメチルキトサンのグリシン置換度はＮＭＲ‐スペク
トルの測定により求めた。置換度が充分でないときは上
記した操作を数回繰り返すことにより希望するグリシン
置換度の標題化合物を得ることができた。

【０１４５】合成例１５Ｎ‐Ｂｏｃグリシル‐Ｎ‐ア
セチルカルボキシメチルキトサンの合成合成例１４の化合物２．８ｇを飽和重曹水２８０ｍｌと
ともに一晩攪拌することにより溶解し、氷浴で１０℃以
下に冷却し、２ｍｌの無水酢酸を加えて、攪拌下で１時
間反応させた。１０℃以下に保ち、２ｍｌの無水酢酸を
加え、攪拌１時間反応する操作を６回繰り返し、さらに
一晩４℃で攪拌して反応させた。この間ｐＨが７以上で
あるように炭酸水素ナトリウムを追加した。酢酸を加え
てｐＨ５．５以下とし、２規定水酸化ナトリウムを加え
てｐＨ８．５に調整した。室温下で攪拌した後、フィル
ター（０．４５μｍ）でろ過した。ろ液を１．６リット
ルのエタノールに注ぎ、攪拌した。生じた沈殿を遠心分
離により集め、２００ｍｌの水に溶解し、１２ｍｌの酢
酸ナトリウム飽和メタノールを加え、フィルター（０．
４５μｍ）でろ過した。ろ液を１．６リットルのエタノ
ールに注ぎ、１時間攪拌した後、生じた沈殿を遠心分離
により集めた。得られた沈殿を９５％エタノール、アセ
トン、エーテルにより順次洗浄し、減圧乾燥して３．３
６ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。得られた標題化
合物のグリシン置換度は、ＮＭＲ‐スペクトルの測定に
よりアセチル基とＢｏｃ基の積分値から求めた。糖残基
あたりのＢｏｃグリシン置換度が０．２４、０．４８の
標題化合物が得られた。

【０１４６】合成例１６Ｎ‐グリシル‐Ｎ‐アセチル
カルボキシメチルキトサンの合成合成例１５の化合物３．３６ｇを水１５０ｍｌとともに
１．５時間攪拌することにより溶解し、１規定塩酸１５
０ｍｌを加え、室温下で１５時間攪拌し反応させた。氷
浴上で冷却しながら２規定水酸化ナトリウムを加えてｐ
Ｈ１１に調整した。室温下で一晩攪拌した後、酢酸を加
えてｐＨ８．５に調整した。フィルター（０．４５μｍ
および０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を２リットルの
エタノールに注ぎ、攪拌した。生じた沈殿を遠心分離に
より集め、得られた沈殿を９５％エタノール、アセト
ン、エーテルにより順次洗浄し、減圧乾燥して１．９５
ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。

【０１４７】実施例１８ γ‐シクロデキストリン修飾
Ｎ‐グリシル‐Ｎ‐アセチル‐カルボキシメチルキトサ
ンの合成（１）０．７ｇの合成例１６の化合物を水９０ｍｌ中に加え攪
拌溶解した。１ｇの炭酸水素ナトリウム並びにＤＭＦ９
０ｍｌを加えてしばらく攪拌した後、３．４ｍｍｏｌの
アジピン酸‐モノＮ（６‐デオキシ‐６‐アミノ‐γ‐
シクロデキストリン‐Ｏ‐ペルアセチル‐６）アミド‐
モノＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステル（実施例１
１参照）を加えて４日間攪拌した。反応後、混合液をエ
タノール（９００ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ。しば
らく攪拌した後、生じた沈殿を遠心分離して集め、沈殿
を１００ｍｌの水に溶解し、フィルター（０．４５μ
ｍ）でろ過した。ろ液を６００ｍｌのエタノールに注
ぎ、酢酸ナトリウム飽和メタノール４ｍｌを加えて攪拌
した。生じた沈殿を遠心分離により集め、得られた沈殿
を９５％エタノール、アセトン、エーテルにより順次洗
浄し、減圧乾燥して１．７９ｇの白色粉末状の標題化合
物を得た。

【０１４８】実施例１９ γ‐シクロデキストリン修飾
Ｎ‐グリシル‐Ｎ‐アセチル‐カルボキシメチルキトサ
ンの合成（２）１．７８ｇの実施例１８の化合物を水１５０ｍｌ中に加
え攪拌して溶解した。２規定水酸化ナトリウム１５０ｍ
ｌを加えて２４時間攪拌した。反応後、ｐＨを８．５〜
９に調整し、２０ｍｌの３Ｍ食塩水を加え、フィルター
（０．２２μｍ）でろ過した。ろ液をエタノール２．５
リットル中に攪拌下注ぎ、しばらく攪拌した後、生じた
沈殿を遠心分離して集めた。沈殿を１００ｍｌの水に溶
解し、フィルター（０．２２μｍ）でろ過した。ろ液を
４００ｍｌのエタノールに注ぎ、酢酸ナトリウム飽和メ
タノール４ｍｌを加えて攪拌した。生じた沈殿を遠心分
離により集め、得られた沈殿を９５％エタノール、アセ
トン、エーテルにより順次洗浄し、減圧乾燥して１．０
１ｇの白色粉末状の標題化合物を得た。フェノール‐硫
酸法により求めたシクロデキストリン置換度はキトサン
糖残基あたり０．１１であった。

【０１４９】実施例２０Ｎ‐アセチル‐γ‐シクロデ
キストリン修飾カルボキシメチルキトサン／ドキソルビ
シン複合体の調製１０ｍｇの実施例１７の化合物を０．５ｍｌの０．２Ｍ
ホウ酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）に加え、攪拌して溶解し
た後、塩酸ドキソルビシン１ｍｇを含む０．２Ｍホウ酸
緩衝液混合液（０．５ｍｌ）を加えて、室温下にて混合
した。３０分後、フィルター（０．４５μｍ）でろ過
し、ろ液をエタノール（５ｍｌ）に攪拌しながら加え
た。生じた赤色沈殿物を遠心分離して集め、これを１ｍ
ｌの水に溶解した後、フィルター（０．２２μｍ）でろ
過した後、ろ液をエタノール‐酢酸ナトリウム飽和メタ
ノール（５ｍｌ−５０μｌ）中に攪拌しながら混合し、
生じた沈殿を遠心分離して集めた。得られた沈殿を９５
％エタノール（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、エー
テル（５ｍｌ）にて洗浄した後、減圧乾燥して紫色粉末
状のドキソルビシン複合体３．６ｍｇを得た。λ＝４８
５ｎｍにおける吸収より求めたＤＸＲ含量は２％であっ
た。

【０１５０】実施例２１ γ‐シクロデキストリン修飾
Ｎ‐グリシル‐Ｎ‐アセチル‐カルボキシメチルキトサ
ン／ドキソルビシン複合体の調製１０ｍｇの実施例１９の化合物を用いて実施例２０と同
様に処理することによってドキソルビシン複合体５．６
ｍｇを得た。λ＝４８５ｍｍにおける吸収より求めたＤ
ＸＲ含量は２％であった。

【０１５１】実施例１〜１５のシクロデキストリン誘導
体を式（Ｉ）で表わした場合のＲ^１ ^〜４、Ｘ、ｍおよび
ｎの内容は第１表に示されるとおりである。

【０１５２】第１表実施例Ｒ^１Ｒ^２〜４Ｘｎ１ＨＡｃ −（ＣＨ_２）_４− ７２ＨＡｃ −（ＣＨ_２）_４− ８３ＨＨ −ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２− ７４ＢｎＨ −ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２− ７５ＢｎＡｃ −ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２− ７６ＨＡｃ −ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２− ７７ＳｕＡｃ −ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２− ７８ＢｎＨ −（ＣＨ_２）_４− ７９ＢｎＡｃ −（ＣＨ_２）_４− ７１０ＨＡｃ −（ＣＨ_２）_４− ７１１ＳｕＡｃ −（ＣＨ_２）_４− ７１２ＢｎＨ −（ＣＨ_２）_７− ７１３ＢｎＡｃ −（ＣＨ_２）_７− ７１４ＨＡｃ −（ＣＨ_２）_７− ７１５ＳｕＡｃ −（ＣＨ_２）_７− ７Ａｃはアセチル基、Ｂｎはベンジル基、Ｓｕはスクシン
イミド基をそれぞれ表す。

【０１５３】また実施例１８および１９のカルボキシメ
チルキトサン誘導体を式（II）、式（III ）および式
（IV）で表した場合の内容は第２表に示されるとおりで
ある。

【０１５４】第２表実施例Ｒ^２〜４ＸｎＰＲ^５１８Ａｃ −（ＣＨ_２）_４− ８ＧｌｙＡｃ１９Ｈ −（ＣＨ_２）_４− ８ＧｌｙＡｃＡｃはアセチル基を表す。

【０１５５】実施例２２ α−シクロデキストリン修飾
ポリグルタミン酸の合成（１）６−デオキシ−６−アミノ−α−シクロデキスト
リンの合成合成例１の化合物を出発物質として、合成例２〜８およ
び１１〜１２の方法に従って標題化合物を合成した。

【０１５６】（２）α−シクロデキストリン修飾ポリグ
ルタミン酸の合成ポリグルタミン酸（平均分子量１２０，５００（ＬＡＬ
ＬＳ））２５０ｍｇ及び２．５０ｇの前記（１）の化合
物を超純水５０ｍｌに溶解し、ｐＨ７〜８に調整した。
氷冷下にてＥＤＣ２．５ｇを加えて、一晩４℃にて撹拌
した。反応混合物のｐＨをおよそ１０に調整し、アセト
ン２５０ｍｌを加えて３０分撹拌し、生じた沈殿を遠心
分離して集めた。沈殿物をイオン交換カラムクロマトグ
ラフィー（Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，Ｎａ
型，Ｈ_２Ｏ）およびゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５）に賦し、凍結乾燥後５
３０ｍｇの白色無定形粉末を得た。得られた粉末を超純
水１０ｍｌに溶解し、０．５ｍｌの３Ｍ食塩水を加え、
フィルターろ過（０．２２μｍ）した後、５０ｍｌのエ
タノール中に撹拌下混合した。室温で１時間撹拌した
後、生じた沈殿を遠心分離し、９５％エタノール、エタ
ノール、アセトン、エーテルにて順次洗浄し、５０℃減
圧乾燥し４６５ｍｇの標題化合物を得た。

【０１５７】α−シクロデキストリン含量をフェノール
−硫酸法により測定し、これをグルタミン酸あたりのシ
クロデキストリン置換度に換算した。グルタミン酸あた
り０．２７残基のシクロデキストリンが導入された標題
化合物を得た。また、この化合物についてＧＰＣ−ＬＡ
ＬＬＳ法（ＧＰＣ：ＴＳＫ−ｇｅｌＧ４０００ＳＷ_XL，
Ｇ３０００ＳＷ_XL，０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．
０，０．８ｍｌ／分、ＲＩ検出；ＬＡＬＬＳ：低角度光
散乱光度計，６３３ｎｍ）により絶対分子量分布及び平
均分子量を測定したところ、重量平均分子量が１７万、
多分散度（重量平均分子量／数平均分子量）が２．９４
であった。同様にして平均分子量の異なるポリグルタミ
ン酸（例えば、平均分子量１５，３００、３９，４０
０）よりαシクロデキストリン修飾ポリグルタミン酸を
調製した。

【０１５８】実施例２３ β−シクロデキストリン修飾
ポリグルタミン酸の合成ポリグルタミン酸（平均分子量１２０，５００（ＬＡＬ
ＬＳ））２５０ｍｇ及び２．５０ｇの合成例１１の化合
物を超純水５０ｍｌに溶解し、ｐＨ７〜８に調整した。
氷冷下にてＥＤＣ２．５ｇを加えて、一晩４℃にて撹拌
した。反応混合物のｐＨをおよそ１０に調整し、アセト
ン２５０ｍｌを加えて３０分撹拌し、生じた沈殿を遠心
分離して集めた。沈殿物をイオン交換カラムクロマトグ
ラフィー（Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，Ｎａ
型，Ｈ_２Ｏ）およびゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５）に賦し、凍結乾燥後５
４０ｍｇの白色無定形粉末の粗標題化合物を得た。

【０１５９】得られた粉末を超純水１０ｍｌに溶解し、
０．５ｍｌの３Ｍ食塩水を加え、フィルターろ過（０．
２２μｍ）した後、５０ｍｌのエタノール中に撹拌下混
合した。室温で１時間撹拌した後、生じた沈殿を遠心分
離し、９５％エタノール、エタノール、アセトン、エー
テルにて順次洗浄し、５０℃減圧乾燥し５２０ｍｇの標
題化合物を得た。

【０１６０】β−シクロデキストリン含量をフェノール
−硫酸法により測定し、これをグルタミン酸あたりのβ
−シクロデキストリン置換度に換算した。グルタミン酸
あたり０．３０残基のβ−シクロデキストリンが導入さ
れた標題化合物を得た。また、この化合物についてＧＰ
Ｃ−ＬＡＬＬＳ法により絶対分子量分布及び平均分子量
を測定したところ、重量平均分子量が１８．３万、多分
散度（重量平均分子量／数平均分子量）が２．１７であ
った。同様にして平均分子量の異なるポリグルタミン酸
（例えば、平均分子量１５，３００、３９，４００）よ
りβ−シクロデキストリン修飾ポリグルタミン酸を調製
した。

【０１６１】実施例２４ γ−シクロデキストリン修飾
ポリグルタミン酸の合成ポリグルタミン酸（平均分子量１２０，５００（ＬＡＬ
ＬＳ））５００ｍｇ及び５．０ｇの合成例１２の化合物
を超純水１００ｍｌに溶解し、ｐＨ７〜８に調整した。
氷冷下にてＥＤＣ２．５ｇを加えて、一晩４℃にて撹拌
した。反応混合物のｐＨをおよそ１０に調整し、アセト
ン４００ｍｌを加えて３０分撹拌し、生じた沈殿を遠心
分離して集めた。沈殿物をイオン交換カラムクロマトグ
ラフィー（Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，Ｎａ
型，Ｈ_２Ｏ）並びにゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５）に賦し、凍結乾燥後７
５０ｍｇの白色無定形粉末の粗標題化合物を得た。得ら
れた粉末を超純水１０ｍｌに溶解し、０．５ｍｌの３Ｍ
食塩水を加え、フィルターろ過（０．２２μｍ）した
後、５０ｍｌのエタノール中に撹拌下混合した。室温で
１時間撹拌した後、生じた沈殿を遠心分離し、９５％エ
タノール、エタノール、アセトン、エーテルにて順次洗
浄し、５０℃減圧乾燥し６２０ｍｇの標題化合物を得
た。

【０１６２】γ−シクロデキストリン含量をフェノール
−硫酸法により測定し、これをグルタミン酸あたりのγ
−シクロデキストリン置換度に換算した。グルタミン酸
あたり０．２３残基のγ−シクロデキストリンが導入さ
れた標題化合物を得た。また、この化合物についてＧＰ
Ｃ−ＬＡＬＬＳ法により絶対分子量分布及び平均分子量
を測定したところ、重量平均分子量が１８．２万、多分
散度（重量平均分子量／数平均分子量）が３．３１であ
った。同様にして平均分子量の異なるポリグルタミン酸
（例えば、分子量１５，３００、３９，４００）よりγ
−シクロデキストリン修飾ポリグルタミン酸を調製し
た。

【０１６３】実施例２５ β−シクロデキストリン修飾
Ｎ−アセチル−カルボキシメチルキトサンの合成Ｎ−アセチル−カルボキシメチルキトサン（平均分子量
８０，０００（ＧＰＣ）、カルボキシメチル化度＝０．
７（カルボキシメチル基／糖残基）１．０ｇを１５０ｍ
ｌの超純水に撹拌溶解し、２．０ｇの合成例１１の化合
物及びＤＭＦ１５０ｍｌを加えて室温で撹拌した。２ｇ
のＥＥＤＱを加えた後２日間撹拌反応した後、さらに２
ｇのＥＥＤＱを加え２日間撹拌反応した。反応液を５０
０ｍｌのエタノール中に撹拌しながら注ぎ、１０ｍｌの
酢酸ナトリウム飽和メタノールを加えてしばらく撹拌し
た。生じた沈殿を遠心分離して集め、超純水１２５ｍｌ
に溶解し、フィルターろ過（０．４５μｍ、０．２２μ
ｍ）した後、７５０ｍｌのエタノールに撹拌下注ぎ、５
ｍｌの酢酸ナトリウム飽和メタノールを加えて撹拌し
た。室温で１時間撹拌した後、生じた沈殿を遠心分離
し、９５％エタノール、エタノール、アセトン、エーテ
ルにて順次洗浄し、５０℃減圧乾燥し１．４５６ｇの粗
標題化合物を得た。

【０１６４】得られた粉末１．２ｇを超純水２８ｍｌに
溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，Ｎａ型，４０ｍｌ，Ｈ_２Ｏ）に
賦し、フィルターろ過（０．２２μｍ）した。得られた
フラクションと同量の１Ｍ食塩水を加え、さらにその全
量の１．５倍量のメタノールを激しく撹拌しながら加え
た。遠心分離して沈殿を除き、上澄みをフィルターろ過
（０．５μｍ）した後、全量の３分の２倍量のエタノー
ルを加え１時間撹拌した。生じた沈殿を遠心分離して集
め、９５％エタノール、エタノール、アセトン、エーテ
ルにて順次洗浄し、５０℃減圧乾燥し７１０ｍｇの標題
化合物を得た。

【０１６５】β−シクロデキストリン含量をフェノール
−硫酸法により測定し、これを糖残基あたりのβ−シク
ロデキストリン置換度に換算した。糖残基あたり０．１
３残基のβ−シクロデキストリンが導入された標題化合
物を得た。また、この化合物についてＧＰＣ−ＬＡＬＬ
Ｓ法により絶対分子量分布及び平均分子量を測定したと
ころ、重量平均分子量が４．２５万、多分散度（重量平
均分子量／数平均分子量）が１．６０であった。同様に
して平均分子量の異なるＮ−アセチル−カルボキシメチ
ルキトサン（例えば、平均分子量４０，０００、１５，
０００）よりβ−シクロデキストリン修飾Ｎ−アセチル
−カルボキシメチルキトサンを調製した。

【０１６６】実施例２６ γ−シクロデキストリン修飾
Ｎ−アセチル−カルボキシメチルキトサンの合成Ｎ−アセチル−カルボキシメチルキトサン（平均分子量
８０，０００（ＧＰＣ）、カルボキシメチル化度＝０．
７（カルボキシメチル基／糖残基）１．０ｇを１００ｍ
ｌの超純水に撹拌溶解し、３．５０ｇ（２．７ｍｍｏ
ｌ）の合成例１２の化合物及びＤＭＦ１００ｍｌを加え
て室温で撹拌した。さらに４ｇのＥＥＤＱを加えた後２
日間撹拌して反応させた。反応液を５００ｍｌのエタノ
ール中に撹拌しながら注ぎ、９ｍｌの酢酸ナトリウム飽
和メタノールを加えてしばらく撹拌した。生じた沈殿を
遠心分離して集め、超純水１００ｍｌに溶解し、フィル
ターろ過（０．４５μｍ）した後、４００ｍｌのエタノ
ールに撹拌下注ぎ、４ｍｌの酢酸ナトリウム飽和メタノ
ールを加えて撹拌した。室温で１時間撹拌した後、生じ
た沈殿を遠心分離し、９５％エタノール、エタノール、
アセトン、エーテルにて順次洗浄し、５０℃で減圧乾燥
し、１．４０４ｇの粗標題化合物を得た。

【０１６７】得られた粉末１．２ｇを超純水２８ｍｌに
溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ２，Ｎａ型，４０ｍｌ，Ｈ_２Ｏ）に
賦し、フィルターろ過（０．２２μｍ）した。得られた
フラクションと同量の１Ｍ食塩水を加え、さらにその全
量の１．５倍量のメタノールを激しく撹拌しながら加え
た。遠心分離して沈殿を除き、上澄みをフィルターろ過
（０．５μｍ）した後、全量の３分の２倍量のエタノー
ルを加え１時間撹拌した。生じた沈殿を遠心分離して集
め、９５％エタノール、エタノール、アセトン、エーテ
ルにて順次洗浄し、５０℃減圧乾燥し、６６０ｍｇの標
題化合物を得た。

【０１６８】γ−シクロデキストリン含量をフェノール
−硫酸法により測定し、これを糖残基あたりのγ−シク
ロデキストリン置換度に換算した。糖残基あたり０．１
１残基のγ−シクロデキストリンが導入された標題化合
物を得た。また、この化合物についてＧＰＣ−ＬＡＬＬ
Ｓ法により絶対分子量分布及び平均分子量を測定したと
ころ、重量平均分子量が５．１４万、多分散度（重量平
均分子量／数平均分子量）が１．８５であった。同様に
して平均分子量の異なるＮ−アセチル−カルボキシメチ
ルキトサン（例えば、平均分子量４０，０００、１５，
０００）よりγ−シクロデキストリン修飾Ｎ−アセチル
−カルボキシメチルキトサンを調製した。

【０１６９】シクロデキストリン修飾高分子による薬物
包接試験以下に示す方法に従って溶解度相図を求めた。シクロデ
キストリンまたはシクロデキストリン修飾高分子の一定
量を超純水に溶かしてシクロデキストリン溶液とした。
得られたシクロデキストリン溶液のシクロデキストリン
濃度は単体シクロデキストリン濃度に換算して１００〜
１０ｍＭとした。薬物（デキサメサゾン、タキソールま
たはエトポシド）の１０〜０．１ｍｇを１．５ｍｌのバ
イアルに秤取り、一定量の超純水を加えた。これに一定
量のシクロデキストリン溶液を加え、全量２５０または
５００μｌとし、２５℃にて撹拌しながら５秒間で１０
分間超音波照射した（日本精器社製：UltrasonicStirre
r; ＭＯＤＥＬＵＳＳ−１）。０．５μｍのフィルタ
ーを用いてろ過し、得られたろ液を逆相系高速液体クロ
マトグラフィーにより分析し、溶解した薬物量を定量し
た。高速液体クロマトグラフィーの分析条件は以下の通
りである。

【０１７０】薬物がデキサメサゾンのとき：Inertsil
ＯＤＳ−２カラム，４０℃，ＵＶ−検出（λ＝２４０
ｎｍ）、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）：Ｃ
Ｈ_３ＣＮ＝７０：３０，１ｍｌ／分。薬物がタキソールのとき：Inertsil ＯＤＳ−２カラ
ム，４０℃，ＵＶ−検出（λ＝２２７ｎｍ）、２５ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）：ＣＨ_３ＣＮ＝４０：
６０，１ｍｌ／分。薬物がエトポシドのとき：Inertsil ＯＤＳ−２カラ
ム，４０℃，ＵＶ−検出（λ＝２４０ｎｍ）、２５ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）：ＣＨ_３ＣＮ＝６５：
３５，１ｍｌ／分。

【０１７１】尚、シクロデキストリンを導入しなかった
高分子（Ｎ−アセチル−カルボキシメチルキトサンおよ
びポリグルタミン酸）は、いずれも相当する濃度におい
て薬物の溶解性に何ら影響を与えないことを確認した。

【０１７２】得られた溶解度相図の解析はT.Higuchi お
よびK.A. Connorsの方法（Adv. Anal. Chem. Instr. 19
65, 4, 117-212）に従った。結果は第３表に示される通
りであった。

【０１７３】

【表１】

【０１７４】表中以下の記号を用いた。＊１：シクロデ
キストリンの置換度はフェノール硫酸法によって求め
た。＊２：ＧＰＣの条件は、ＴＳＫ−ｇｅｌＧ４０００Ｓ
Ｗ_XLまたはＧ３０００ＳＷ_XL、０．５Ｍ酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ５．０）、０．８ｍｌ／分、２５℃。＊３：Cyclolab Cyclodextrin R&D Lab. Ltd. から市販
されている。γ−シクロデキストリン含量は５４％であ
った。＊４：高分子とＴＳＫ−ｇｅｌカラムとの相互作用が観
察されたので、測定できず。＊５：５ｍｍｏｌより大きいβ−シクロデキストリン濃
度で、溶解度の顕著な減少が観察された。ＡＬ：溶解度相図が線形であった。ＡＮ：高いシクロデキストリン濃度において薬物濃度が
プラトーに近づいた。Ｂｓ：高いシクロデキストリン濃度において急激な薬物
濃度の減少が見られた。Ａｐ：高いシクロデキストリン濃度においてより高い薬
物濃度を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）で表される、シクロデキスト
リン誘導体およびその塩。【化１】（上記式中、Ｒ^１は、水素原子または脱離基を表し、Ｒ^２〜４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子または低級アシル基を表し、Ｘは、−（ＣＨ_２）ｐ−（ここで、ｐは１〜１０の整数
を表す）または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、そして
ｎは、６〜８の整数を表す）
【請求項２】Ｒ^１が水素原子、ベンジル基またはスクシ
ンイミド基を表し、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子または
アセチル基を表し、Ｘが−（ＣＨ_２）_４−、−（Ｃ
Ｈ_２）_７−、または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表す、請
求項１に記載のシクロデキストリン誘導体またはその
塩。
【請求項３】下記式（Ｉａ）で表されるシクロデキスト
リン誘導体を担持してなる高分子化合物。【化２】（上記式中、Ｒ^２〜４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子または低級アシル基を表し、Ｘは、−（ＣＨ_２）ｐ−（ここで、ｐは１〜１０の整数
を表す）または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、ｍは、０または１の整数を表し、そしてｎは、６〜８の
整数を表す）
【請求項４】式（Ｉａ）においてＲ^２〜４が同一または
異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはアセチル
基を表し、Ｘが−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_７−、
または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表す、請求項３に記載
の高分子化合物。
【請求項５】高分子化合物が、キトサン、カルボキシア
ルキルキトサン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン
酸、ポリリジン、脱Ｎ硫酸化ヘパリン、およびポリガラ
クトサミン、並びにこれらに１〜４個の同一または異な
っていてもよいアミノ酸を含んでなるペプチド鎖が導入
された誘導体から選択されるものである、請求項４に記
載の高分子化合物。
【請求項６】高分子化合物が、カルボキシメチルキトサ
ン、およびポリグルタミン酸、並びにこれらに１〜４個
の同一または異なっていてもよいアミノ酸を含んでなる
ペプチド鎖が導入された誘導体から選択されるものであ
る、請求項５に記載の高分子化合物。
【請求項７】下記式（II）、（III ）、および（IV）で
表される単位を含んで構成され、ゲル浸透クロマトグラ
フィー法による分子量が１，０００〜１，０００，００
０である、カルボキシメチルキトサン誘導体およびその
塩。【化３】（上記式中、Ｒ^５は、水素原子または低級アシル基を表し、Ｐは、１〜４個の同一もしくは異なってもよいアミノ酸
を含んでなるペプチド鎖または単結合を表わし、Ｙは、水素原子、水酸基、または低級アシル基を表し、
そしてＺは、下記式（Ｉａ）：【化４】（上記式中、Ｒ^２〜４、Ｘ、ｍ、およびｎは請求項１で
定義されたものと同義である）で表される基を表す）
【請求項８】Ｒ^５が水素原子またはアセチル基を表し、ＰがGly または単結合を表し、Ｙが水素原子を表し、Ｚ中、ｍが１であり、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子また
はアセチル基を表し、そしてＸが−（ＣＨ_２）_４−、−
（ＣＨ_２）_７−または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表す、
請求項７に記載のカルボキシメチルキトサン誘導体およ
びその塩。
【請求項９】下記式（Ｖ）および（VI）で表される単位
を含んで構成され、ゲル浸透クロマトグラフィー法によ
る分子量が１，０００〜１，０００，０００である、カ
ルボキシメチルキトサン誘導体およびその塩。【化５】（上記式中、Ｒ^５は、水素原子または低級アシル基を表し、Ｚは、下記式（Ｉａ）：【化６】（上記式中、ｍは０であり、Ｒ^２〜４、Ｘ、およびｎは
請求項１で定義されたものと同義である）で表される基
を表す）
【請求項１０】Ｒ^５が、水素原子またはアセチル基を表
し、Ｚ中、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子またはアセチル基を
表す、請求項９に記載のカルボキシメチルキトサン誘導
体およびその塩。
【請求項１１】下記式（VII ）および（VIII）で表され
る単位を含んで構成され、ゲル浸透クロマトグラフィー
法による分子量が１，０００〜１，０００，０００であ
る、ポリグルタミン酸誘導体およびその塩。【化７】（上記式中、Ｚは下記式（Ｉａ）：【化８】（上記式中、ｍは０であり、Ｒ^２〜４、Ｘ、およびｎは
請求項１で定義されたものと同義である）で表される基
を表す）
【請求項１２】Ｚ中、Ｒ^２〜４がそれぞれ水素原子また
はアセチル基を表す、請求項１１に記載のポリグルタミ
ン酸誘導体およびその塩。
【請求項１３】請求項７〜１０いずれか一項に記載のカ
ルボキシメチルキトサン誘導体もしくはその塩、および
／または請求項１１または１２に記載のポリグルタミン
酸誘導体もしくはその塩を含んでなる、薬物担体。