JP7073486B2 - 興奮性神経毒性に関連した損傷の治療用ペプチド組成物 - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態において、機能的変異体は、配列番号:1におけるLDTEIセグメントの1つまたは複数の保存的置換によって生成された変異体であり、好ましくは、前記保存的置換は、DとEとの間の置換、LとVとIとの間での置換、およびTとSとの間の置換からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、ヒスチジン/アルギニン緩衝液中のヒスチジン/アルギニンの含有量は、重量で、約1%~10%、好ましくは約3%~10%である。
いくつかの実施形態において、充填剤はトレハロースであり、pH調整剤はヒスチジン/アルギニン緩衝液である。
いくつかの実施形態において、組成物のpHは約6.5±0.5である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、予備凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤を水溶液と組み合わせることによって得られる再構成製剤の形態である。
特に断らない限り、本明細書に記載された用語は、一般的に、当業者によって理解される意味を有する。
いくつかの実施形態において、ペプチド対トレハロースの質量比は、約1:1である。
いくつかの実施形態において、組成物のpHは約6.5±0.5である。
いくつかの実施形態において、組成物は、脱アミド化阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、予備凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤を水溶液と組み合わせることによって得られる再構成製剤の形態である。
0:症状がまったくない。
1:症状があるが、重大な障害がなく、日常の仕事や活動を実行できる。
2:軽度の障害で、すべての以前の活動を実行することができないが、助けなしに自分の身辺の世話をすることができる。
3:いくつかの助けを必要となる中等度の障害であるが、助けなしに歩くことができる。
4:中等度から重度の障害であり、助けなしに歩くことができなく、助けがなければ自分の体の世話をすることができない。
5:重度の障害であり、寝たきり、失禁、且つ持続的なケアと注意を必要とする。
活性ペプチド分子のスクリーニング
既に報告された研究結果によれば、Tat膜貫通ペプチドYGRKKRRQRRR(配列番号:2)を選択して他の異なる数のアミノ酸に連結してペプチドライブラリーを形成した。ペプチドライブラリーにおけるキメラペプチド分子を、それぞれ生体外で発現・精製されたPDZ1/2ドメインに相互作用し、相互作用力の強さによりポリペプチドに対して予備スクリーニングをした。
報告された研究における類似のキメラペプチドと直接に比較するために、次のような配列を持つ対照キメラペプチドNA-1が導入された。
また、P5とNA-1との構造的差異を比較することにより、キメラペプチドNA-1の活性ペプチドのN末端に2つの残基YEを追加したキメラペプチドYE-NA-1はさらに導入され、その配列は、次の通りである。
キメラペプチドNA-1、YE-NA-1とP5と同時に上記のPDZ1/2ドメインとの相互作用を試験した結果、下記表1に示した。
プルダウン実験でP5とPDZ1/2ドメインとの相互作用を検出する
P5がPDZ1/2ドメインとを相互作用できることを裏付けるために、プルダウン実験をした。
ラットMCAOモデルに対するキメラペプチドの治療効果
MCAO調製法および採点基準は、次の通りである。
動物:成年SDラット(Vittalia)、SPFグレード、体重220~250g、雄を用いた。
実験動物は、陰性対照群、偽手術群、モデル群、陽性薬Enbipu群、NA-1群、YE-NA-1群およびP5群に分けした。虚血1時間後、各群のラットに、尾静脈注射によりそれぞれ生理食塩水、陽性薬Enbipu、NA-1(10mg/kg),YE-NA-1(10mg/kg)、P5(10mg/kg)、P5(3mg/kg)、P5(1mg/kg)を投与した。正常群と偽手術群には、何の薬を投与しなかった。
評点評価後、ラットを断頭により犠牲死させ、脳組織を速やかに取って-20℃の冷蔵庫に入れ、10分間後、室温環境下に置いた。そして、前記脳をラット脳切片用金型に配置して嗅球、小脳および低脳幹部を切除した後、プロファイルに示すような厚さ(間隔)2mmで5回カットして6つの脳連続冠状粗切片にカットした。その後、脳切片は速やかに2%のTTCを含む溶液5mLに入れ、恒温37℃、遮光で30分間インキュベートし、この期間5分間おきに脳切片を反転した。TTC染色後、正常組織はローズレッドを呈し、梗塞組織は未染色で白色を呈した。各群の脳切片をきれいに配列し、撮影して保存し、画像解析システムのソフトウエアで処理して統計し、各脳切片の梗塞面積を計算して各脳切片の厚さ2mmを乗じた。個々の動物は、それぞれのすべての脳切片の梗塞面積に厚さを掛けて加算すると、脳梗塞体積となる。体積は、脳浮腫の影響を排除するために、大脳半球を占める割合として表した。
実験結果を図2に示した。図2における脳梗塞体積のデータの統計的分析に基づき、図3に示すような脳梗塞体積データ統計のヒストグラムを作成し、同時に、脳梗塞体積の具体的な統計データを次の表2に示した。その結果によれば、最高用量(10mg/kg)であるP5の治療投与および予防投与のいずれも脳虚血のラットにおける脳梗塞体積を有意に約50%(p<0.01)減少した一方、陽性薬Enbipu注射群は約16%(p<0.01)のみ減少し、NA-1群は約16%(p<0.01)減少し、YE-NA-1群は約26%(p<0.01)減少したことがわかった。2番目に高い用量(3mg/kg)であるP5の治療投与および予防投与のいずれも、脳梗塞体積をよりよく減少した。さらに、データでは、梗塞体積を減少した数値がP5用量の増加に伴って減少していることを示し、治療効果が薬物の濃度に正相関することを示した。中でも、ポリペプチドYE-NA-1の治療効果は、NA-1よりも有意によくなかった。発明者の推測によると、2つのアミノ酸YEの追加では、ポリペプチドとPDZ1/2ドメインとの間の相互作用を高めたところ、NA-1よりもよい治療効果を示す可能にさせる。
ラット脳におけるP5の分布
正常対照ラットとラットMCAOモデルは、モデリングしてから1時間後に、それぞれ、蛍光標識されたポリペプチドFITC-P5(10mg/kg)含有生理食塩水を尾静脈から注射した。投与後12時間の時点でラットを犠牲死させ、迅速に脳を取り出し、小動物生体イメージングシステム装置に入れて蛍光検出した。蛍光検出が完了した後、脳組織をTTC染料溶液に入れて染色し、虚血領域と薬物分布との相関性を決定した。図4および図5に示すように、正常ラット脳は、TTCで完全に染色することができ、その中で蛍光標識されたポリペプチドの分布がなかったが、虚血ラット脳の虚血部位は、TTCで染色することができなかったと共に、蛍光標識されたポリペプチドは中動脈領域をコア虚血領域とする虚血部位に分布しており、このように、ポリペプチドP5は虚血部位に標的として分布して治療効果を発揮することができ、且つその分布量が虚血程度に正相関することを示唆している。
HE染色による組織学的変化の観察(評価)
各群のラットのいずれも虚血後24時間の時点に断頭して脳を取り出し、視交叉の付近により冠状切片を厚さ約4mmでカットし、切片を10%ホルマリン溶液で固定して70%から100%までの濃度勾配のアルコールで脱水した。その後、切片は、キシレンで2回透明化させ、さらにパラフィンに包埋させ、パラフィンブロックを注意深くトリムした後、パラフィン切片機に固定し、厚さ4μmの切片にカットし、パラフィン切片を完全に展開し、清浄な乾燥したガラススライドに付着し、4℃の冷蔵庫に保存し、通常のHE染色を行い、染色結果を光学顕微鏡で観察した。
急性毒性試験
ラットに対する急性毒性試験結果は、用量200mg/kg体重の場合、P5がラットに致死効果および有意な毒性副作用を持たないことが明らかにされた。
P5凍結乾燥製剤の調製法
以下、凍結乾燥製剤の調製法は、例として充填剤をトレハロースとし、pH調整剤をアルギニン溶液として説明し、その他の凍結乾燥製剤は同様の方法で調製される。
P5凍結乾燥製剤の調製は、以下の手順で行われる。
5%アルギニン溶液を配合して用意し、
トレハロースおよびP5ペプチドをそれぞれ秤量し、
80%の注射用水を加え、完全に溶解させるまで撹拌し、
アルギニン溶液を加え、pHを6.5±0.5に調整した。
水を全量まで加え、均一に撹拌し、
それぞれ0.45μmおよび0.22μmのフィルターでろ過し、
バイアルに濾液を入れて部分シールする。
予備凍結:-30℃で3時間維持し、
昇華:-20℃で3時間維持し、-10℃で5時間維持し、5℃で10時間維持し、
再乾燥:30℃で5時間維持し、
真空シールし、
アルミプラスチック複合キャップを圧延で付けた。
P5凍結乾燥製剤の成形および安定性に対するさまざまな充填剤の影響
試験方法:
P5凍結乾燥製剤の成形と安定性に対する効果を評価するために、さまざまな充填剤を選択し、サンプルを60℃の安定性試験チャンバーに2週間入れ、1週目と2週目の終わりにそれぞれサンプリングして検出した。トレハロース、シクロデキストリン、マンニトール、ラクトース、およびグルコースをそれぞれ充填剤として使用した場合、さまざまなサンプルの特性、溶液の澄清度と色、pH、不純物、およびP5含有量を観察し
外観:目視検査方法で検出され、検出対象物が白色の緩い凍結乾燥塊または粉末とする必要がある。
不純物:
高性能液体クロマトグラフィによって測定される。そのうち、クロマトグラフィー条件は、次の通りであり、
クロマトグラフィーカラム:Agilent C18(4.6mm×150mm、5μm)、
移動相:
A:0.065%TFA-水、
B:0.05%TFA-アセトニトリル
溶出法:グラジエント溶出、0~30分、5~65% B、流速:1.0mL/分、カラム温度:36℃、検出波長:220nm、注入量:10μL。
適量のP5ペプチドを取って水に溶解し、対照溶液として1mLあたり約2mgのP5ペプチドを含む溶液を作成する。
最後に、被験サンプルの澄清度は、標準濁度溶液の澄清度の測定結果との比較によって決定される。
P5凍結乾燥製剤の成形および安定性に対するトレハロース投与量の影響
さまざまな含有量のトレハロースを使用したP5凍結乾燥製剤の成形を観察し、使用する検出方法は実施例8に記載されたものを参照する。
不純物について、サンプルNo.1~No.9は、60℃で1週間または2週間の場合、不純物(最大単一不純物および総不純物)含有量は、対照サンプル(No.0)の不純物よりも有意に小さかったため、トレハロースがより明確な保護効果を有することが明らかにされた。
したがって、P5とトレハロースの割合は1:1である場合より適切である。
凍結乾燥製剤の溶液澄清度および不純物に対するさまざまなpHの影響
凍結乾燥製剤の溶液澄清度および不純物に対するさまざまなpHの影響を観察し、使用する検出方法は実施例8に記載されたものを参照する。
実験I:クエン酸およびリン酸水素二ナトリウムを使用して組成物のpHを調整する。
Claims (16)
- ペプチド、pH調整剤、および充填剤としてのトレハロースを含む医薬組成物であって、前記ペプチドはアミノ酸配列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(配列番号:3)またはその機能的変異体からなり、
前記機能的変異体は、配列番号3のYEKLLDTEI(配列番号:1)セグメントに1つ以上の保存的置換を有する変異体であり、
前記保存的置換は、DとEとの間の置換、LとVとIとの間での置換、およびTとSとの間の置換からなる群より選ばれ、
前記ペプチドは、PSD-95のPDZ1/2ドメインに結合可能であり、NMDARとPSD-95との間の相互作用を阻害し、
pHが約6.5~7.5である、医薬組成物。 - 前記機能的変異体は、配列番号:3におけるLDTEIセグメントの1つまたは複数の保存的置換によって生成された変異体であり、前記保存的置換は、DとEとの間の置換、LとVとIとの間での置換、およびTとSとの間の置換からなる群より選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記機能的変異体は、配列番号:3におけるLDTEI(配列番号:6)セグメントを、LDTEL(配列番号:7)、LDTEV(配列番号:8)、LDTDI(配列番号:9)、LDTDL(配列番号:10)、LDTDV(配列番号:11)、LDSEI(配列番号:12)、LDSEL(配列番号:13)、LDSEV(配列番号:14)、LDSDI(配列番号:15)、LDSDL(配列番号:16)、LDSDV(配列番号:17)、LETEI(配列番号:18)、LETEL(配列番号:19)、LETEV(配列番号:20)、LETDI(配列番号:21)、LETDL(配列番号:22)、LETDV(配列番号:23)、VDTEI(配列番号:24)、VDTEL(配列番号:25)、VDTEV(配列番号:26)、VDTDI(配列番号:27)、VDTDL(配列番号:28)、VDTDV(配列番号:29)、IDTEI(配列番号:30)、IDTEL(配列番号:31)、IDTEV(配列番号:32)、IDTDI(配列番号:33)、IDTDL(配列番号:34)、IDTDV(配列番号:35)、IETEI(配列番号:36)、IETEL(配列番号:37)、IETEV(配列番号:38)、IETDI(配列番号:39)、IETDL(配列番号:40)、およびIETDV(配列番号:41)からなる群より選ばれる配列のいずれかで置換することによって生成される変異体である、請求項2に記載の医薬組成物。
- pH調整剤は、ヒスチジン緩衝液、アルギニン緩衝液、コハク酸ナトリウム緩衝液、コハク酸カリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、グルコン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、トリス緩衝液、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- pH調整剤は、ヒスチジン/アルギニン緩衝液である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが約7である、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒスチジン/アルギニン緩衝液中のヒスチジン/アルギニンの含有量は、重量で、約3%~10%である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド対トレハロースの質量比は、約1:0.05~1:10である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド対トレハロースの質量比は、約1:0.5~1:5である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド対トレハロースの質量比は、約1:0.5である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド対トレハロースの質量比は、約1:1である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、予備凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤の形態、または凍結乾燥製剤を水溶液と組み合わせることによって得られる再構成製剤の形態である、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類における神経系損傷と該損傷に起因した関連疾患もしくは疼痛、神経変性疾患、不安、およびてんかんからなる群より選ばれる疾患を治療、改善または予防するために用いられ、あるいは神経保護剤として用いられる、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、脳卒中、または脳卒中による神経系損傷であり、
前記脳卒中は虚血性卒中、出血性脳卒中、および虚血性卒中から変換された出血性卒中を含む、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記神経系損傷は、興奮性神経毒性によって引き起こされる神経系損傷であり、
前記興奮性神経毒性によって引き起こされる神経系損傷は、脳卒中または脊髄損傷、脳や脊髄の虚血性または外傷性損傷、中枢神経系(CNS)の神経細胞損傷(急性CNS損傷、虚血性脳卒中または脊髄損傷と、低酸素症、虚血、機械的損傷とを含む)、および神経変性疾患、不安、てんかん、脳卒中による損傷を含む、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
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