CN110799547B - 用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了具有通式(I)所示结构的化合物：R1‑S1‑YEKL‑S2‑R2(I)，以及该化合物的用途。
Description
技术领域
本申请大体上涉及生物医学领域。具体而言，本申请提供了用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的化合物及其用途。
发明背景
神经递质与化学受体的反应激活的级联通路与人体多种生理活动相关。通路异常导致的神经系统相关疾病的表现形式多种多样，并且严重危害人们的健康状态以及生活质量。
脑卒中是中老年常见的急性脑血管病，并出现年轻化的趋势。它是当今世界对人类危害最大的三种疾病(癌症，心脑血管疾病，糖尿病)之一。据统计，中国每年死于脑血管疾病近300万人，高于欧美国家4到5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家；发病率以每年8.7％的速率上升，复发率超过30％，5年内再次发生率达54％；脑卒中患者幸存者中75％不同程度丧失劳动能力，40％重残。
脑卒中大致可以分为两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的85％。目前，缺血性脑卒中的治疗药物主要分为如下几类：血管扩张药(如潘生丁等)、改善微循环、扩充血容量的药物(如低分子右旋糖酐等)、溶解血栓的药物(如尿激酶等)、抗凝治疗、防止血小板凝聚的药(如阿司匹林等)、中药、神经元保护剂等，但是由于这些药物大多存在副作用大、具有潜在的危险性或疗效不显著等问题，因此研究脑卒中的发病机制并针对其机制进行药物研发，对防治脑血管病发生和发展具有重要的社会意义。
脑卒中的特征是局部缺血区域、脑出血区域和/或创伤区域的神经元细胞死亡。而由于脑缺血引起的神经元死亡或损伤是一个损伤级联反应过程，脑缺血后组织血液灌注下降，兴奋性神经递质增加，激活NMDA和AMPA受体，引起离子通道开放，钙离子内流，激活大量的酶引发信号级联反应，造成多途径的神经细胞损伤。其下游的突触后密度95蛋白(PSD-95)通过与多种蛋白的相互作用，引发一系列缺血性损伤，是脑缺血损伤的关键性位点，同时也是药物治疗的潜在靶点，因此PSD-95抑制剂的研发对于包括脑卒中在内的多种兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤具有很大的药用意义。
此外，研究显示兴奋性神经递质NMDA在焦虑，癫痫和多种神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病等中都发挥重要作用。例如，研究显示中枢的谷氨酸能系统过度兴奋可引发焦虑，而NMDA受体(NMDAR)负责谷氨酸兴奋性神经毒性的主要部分。癫痫的发作包含起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在该过程中兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸起重要作用。在阿尔兹海默症中，PSD-95通过GluR6-PSD-95-MLK3通路参与导致其的神经毒性机制。此外，在亨廷顿氏病中，PSD-95是NMDA受体和huntingtin突变体神经毒性的介体。因此PSD-95抑制剂的研发对于上述疾病的治疗、改善和预防也具有重要意义。
发明概述
第一方面，本申请提供了具有通式(I)所示结构的化合物或其药学可接受的盐，
R1-S1-YEKL-S2-R2 (I)
其中
R1选自氢、焦谷氨酸残基、C1-18烷基、C3-18环烷基、C1-6杂环基、R3C(O)-或-NR4R5，其中R3独立地选自C1-18烷基、C3-18环烷基、C1-6杂环基，R4和R5分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6杂环基；
S1为内化肽的氨基酸序列；
S2为LDTEI或其功能性变体的氨基酸序列；
R2选自-OH和-NR6R7，其中R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6杂环基。
在一些实施方案中，R1为氢或乙酰基(Ac)。
在一些实施方案中，R2为-OH或-NH2。
在一些实施方案中，S1选自下述的氨基酸序列：YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:1)、2至30个残基组成的聚精氨酸、GRKKRRQRRRPPQQ(SEQ ID NO:2)、RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ IDNO:3)、GWTLNSAGYLLKINLKALAALAKKIL(SEQ ID NO:4)、GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV(SEQID NO:5)、RGGRLSYSRRRFSTSTGR(SEQ ID NO:6)、RRLSYSRRRF(SEQ ID NO:7)、KLALKLALKALKAALKLA(SEQ ID NO:8)、GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV(SEQ ID NO:9)。
在一些实施方案中，S1的氨基酸序列为YGRKKRRQRRR。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体包括但不限于下述任意修饰或其任意组合：
L(亮氨酸)被取代为L或D型的异亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-烷基-亮氨酸、N-烷基-异亮氨酸、N-烷基-β-高亮氨酸、N-烷基-β-亮氨酸、N-烷基-正亮氨酸、N-烷基-叔亮氨酸、N-烷基-别异亮氨酸或N-烷基-缬氨酸；
D(天冬氨酸)被取代为L或D型的谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-烷基天冬氨酸、N-烷基谷氨酸、N-烷基天冬酰胺或N-烷基谷氨酰胺；
T(苏氨酸)被取代为L或D型的丝氨酸、N-烷基苏氨酸或N-烷基丝氨酸；
E(谷氨酸)被取代为L或D型的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-烷基天冬氨酸、N-烷基谷氨酸、N-烷基天冬酰胺或N-烷基谷氨酰胺；
I(异亮氨酸)被取代为L或D型的亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-烷基-亮氨酸、N-烷基-异亮氨酸、N-烷基-β-高亮氨酸、N-烷基-β-亮氨酸、N-烷基-正亮氨酸、N-烷基-叔亮氨酸、N-烷基-别异亮氨酸或N-烷基-缬氨酸。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-10烷基或C3-10环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-4烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为甲基。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体为LDTEI中的一个或多个氨基酸被取代为相应的D型氨基酸的变体。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体选自：(D)-Leu-DTEI、L-(D)-Asp-TEI、LD-(D)-Thr-EI、LDT-(D)-Glu-I和LDTE-(D)-Ile。
在一些实施方案中，化合物具有选自以下的结构：
Ac-YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:10)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI-NH2(SEQ ID NO:11，
YGRKKRRQRRRYEKL-(D)-Leu-DTEI(SEQ ID NO:12)，
YGRKKRRQRRRYEKLL-(D)-Asp-TEI(SEQ ID NO:13)，
YGRKKRRQRRRYEKLLD-(D)-Thr-EI(SEQ ID NO:14)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDT-(D)-Glu-I(SEQ ID NO:15)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDTE-(D)-Ile(SEQ ID NO:16)，或
YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:17)。
在一些实施方案中，所述药学可接受的盐选自三氟乙酸盐、醋酸盐、盐酸盐和磷酸盐。
第二方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，药物组合物为预冻干制剂，优选包含组氨酸和海藻糖。
在一些实施方案中，药物组合物为冻干制剂，优选通过将以上所述预冻干制剂冻干而制备。
在一些实施方案中，药物组合物为复原制剂，优选通过将以上所述的冻干制剂与水溶液结合而制备。
在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫。
在一些实施方案中，药物组合物被用作神经元保护剂。
第三方面，本申请提供了治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫的方法，所述方法包括向有需要的个体给予第一方面所述的化合物或者第二方面所述的药物组合物。
第四方面，本申请提供了第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐或者第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫病的药物或在制备神经元保护剂中的用途。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中、脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤、中枢神经系统(CNS)神经元的损伤，包括急性CNS损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，神经系统损伤或疼痛位于外周神经系统或中枢神经系统。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，神经系统损伤相关的疾病为脑卒中。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，脑卒中选自缺血性卒中、出血性脑卒中和由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，脑卒中为缺血性脑卒中。
在第二方面至第四方面的一些实施方案中，个体是哺乳动物，例如非灵长类或灵长类动物，例如人。
附图简要描述
图1显示了Pull-down实验检测8号嵌合肽与PDZ1/2结构域的相互作用。M代表蛋白质分子量标识；泳道1为His+PDZ1/2+8号嵌合肽；泳道2为单独的8号嵌合肽；泳道3为His+8号嵌合肽；泳道4为His+PDZ1/2。泳道1所示的洗脱条带包含8号嵌合肽与PDZ1/2两者，证实8号嵌合肽能够结合PDZ1/2结构域。
发明详细描述
本申请的发明人对能降低至少部分由NMDAR兴奋性神经毒性介导的神经学病症的损伤效应的肽进行了深入研究。不希望受任何理论的束缚，据信这类肽至少部分通过抑制NMDAR与突触后密度95蛋白(PSD-95)之间的相互作用来发挥作用(即PSD-95抑制剂)。在此基础上，本申请的发明人对神经系统相关疾病的多个治疗靶点进行了深入思考，通过体内外的药理药效实验，进行了多肽类神经元保护剂的设计和筛选，得到了具有理想性质的多肽序列。
定义
除非另外指明，本申请中所用的术语具有本领域技术人员通常理解的含义。
本申请中对于氨基酸使用的单字母或三字母缩写遵循国际惯例。
在本申请的通式(I)中，S1、YEKL和S2代表肽段序列，其中使用单字母缩写或三字母缩写来表示氨基酸残基。例如通式(I)中的YEKL以及S2中的LDTEI均应当理解为代表由氨基酸残基单字母缩写组成的肽段。
在本申请的通式(I)中，R1、R2以及类似符号代表化学修饰，其含义以本领域技术人员通常理解的为准，除非另外指明具有其他含义。
对于出现于本申请的肽序列中的氨基酸残基，除非另外指明，应当理解为L型残基，即，天然状态的存在形式。在涉及D型氨基酸的一些描述中，以(D)-氨基酸三字母缩写的形式指定。例如，(D)-Leu-DTEI，表示第一个亮氨酸(L)为D型，DTEI均为L型，以此类推。
术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基团。C1-18烷基指在链中具有1至18个碳原子的直链或支链烷基，包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18烷基。C1-6烷基指在链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基。
术语“环烷基”是指每个碳环具有至少3个环原子的单环、稠多环、桥单环、桥多环、螺环或螺多环碳环的饱和或部分饱和的碳环。C3-18环烷基指每个碳环具有3-18个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个)。C3-6环烷基指每个碳环具有3-6个环原子(例如3、4、5、6个)。环烷基的示例性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
“杂环基”是指饱和或部分饱和的并且每个环结构具有至少3个选自碳原子的环原子和多达三个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或稠合多环环结构、桥多环环结构或螺多环环结构。C1-6杂环基指每个环结构具有1-6个作为环原子的碳原子。杂环基的示例性实例包括适当键合部分形式的下列实体：
术语“PDZ结构域”是指约90个氨基酸的模块蛋白质结构域，其特征是对脑突触蛋白PSD-95、果蝇(Drosophila)分隔连接蛋白Discs-Large(DLG)和上皮紧密连接蛋白Z01(Z01)具有显著(例如至少60％)的序列同一性。PDZ结构域也称作Discs-Large同源性重复(“DHRs”)和GLGF重复。PDZ结构域通常显示保留核心共有序列(Doyle,D.A.,1996,Cell 85：1067-76)。示例性的含PDZ结构域的蛋白质和PDZ结构域序列在美国申请No.10/714,537中公开。
术语“NMDA受体”或“NMDAR”是指已知与NMDA相互作用的膜关联蛋白。这些受体可以是人或非人的(例如小鼠、大鼠、兔子和猴子等)。
术语“特异性结合”是指两个分子(例如配体和受体)之间的结合，其特征是甚至在存在许多其他不同分子时，一种分子(配体)与另一种特异分子(受体)结合的能力，即在分子的异质混合物中显示一种分子对另一分子的优先结合的能力。配体与受体的特异性结合也如下被证明：存在过量未标记的配体时，经可检测标记的配体与受体的结合降低(即结合竞争实验)。
术语“功能性变体”是指与母体具有相同或相近的生物学功能和性质的变体。作为非限制性的实例，“功能性变体”可以通过在母体中进行一处或多处取代(例如，保守型取代或D型氨基酸残基取代)获得。
术语“冻干”涉及一种工艺，通过该工艺，待干燥的原料先被冷冻，然后在真空环境下生化而去除冰或冻结的溶剂。
统计学显著的是指p值<0.05，优选地<0.01，最优选地<0.001。
本说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”和“含有”意指“包括但不限于”，且并非意图排除其它部分、添加物、组分或步骤。
第一方面，本申请提供了具有通式(I)所示结构的化合物或其药学可接受的盐，
R1-S1-YEKL-S2-R2 (I)
其中
R1选自氢、焦谷氨酸残基、C1-18烷基、C3-18环烷基、C1-6杂环基、R3C(O)-或-NR4R5，其中R3独立地选自C1-18烷基、C3-18环烷基、C1-6杂环基，R4和R5分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6杂环基；
S1为内化肽的氨基酸序列；
S2为LDTEI或其功能性变体的氨基酸序列；
R2选自-OH和-NR6R7，其中R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6杂环基。
在通式(I)中，S1、YEKL和S2代表三个肽段序列，R1和R2代表可能存在的不同化学修饰。S1为内化肽序列，其功能是促进与其结合的活性肽被细胞摄取和吸收。YEKL+S2可以理解为活性肽部分，在通式(I)的化合物的生物活性中起关键作用。
根据已有的研究，一些抑制NMDAR与PSD-95之间的相互作用的活性肽是基于NMDAR的结构。例如，NMDAR2B具有GenBank ID4099612，C末端20个氨基酸为FNGSSNGHVYEKLSSLESDV和PL基序ESDV。已有的一些活性肽选取了NMDAR2B的C末端的部分氨基酸序列，从而与NMDAR2B产生对PSD-95的竞争性抑制。有研究认为上述肽中的ESDV或LESDV区段在抑制NMDAR与PSD-95蛋白之间的相互作用中发挥重要作用。本申请的发明人通过分析和验证，得到肽序列YEKLLDTEI，其相对于上述NMDAR2B的C末端氨基酸组成，不含有KL之后的SS两个残基，同时相对于PL基序增加了N端方向的YEKL氨基酸序列，本申请的发明人证实该序列能够增强活性肽与PDZ1/2结构域的相互作用。相对于YEKL基序，其C端的LDTEI可以进行变化，预期不影响活性肽的活性或有可能增加其活性。基于此，本申请的发明人开发出了具有通式(I)所示结构的化合物。
不受任何特定理论的束缚，对生物学肽分子的N端和/或C端进行一定的化学修饰，或用D型氨基酸残基实施一个或多个位点的替换，有可能在保持生物活性的同时，提高生物肽分子的代谢稳定性和生物利用度，故而通式(I)所示结构的化合物预期具有相同或相似的生物学活性，同时可能在生物学活性之外的其他性质中也具有优势。
在一些具体实施方案中，R1为氢或乙酰基。
在一些具体实施方案中，R2为-OH或-NH2。
S1所代表的“内化肽”也可称为穿膜肽，在蛋白质药物领域被广泛使用，其功能是促进与其结合的活性肽被细胞摄取和吸收。内化肽与YEKL+S2代表的活性肽可形成嵌合肽，内化肽能够促进嵌合肽被细胞摄取。本领域技术人员应当理解，将活性肽和内化肽嵌合的目的主要在于使活性肽更好地到达作用靶点，因此，适用于本申请的内化肽并不局限于特定种类，只要能实现穿膜、内化的目的即可。本领域技术人员还应当理解，由于活性肽的作用靶点主要位于神经元细胞内部，因此能特异性地适合于神经元细胞的内化肽是优选的。在一些实施方案中，S1选自下述氨基酸序列：YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:1)、2至30个残基组成的聚精氨酸、GRKKRRQRRRPPQQ(SEQ ID NO:2)、RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO:3)、GWTLNSAGYLLKINLKALAALAKKIL(SEQ ID NO:4)、GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV(SEQ IDNO:5)、RGGRLSYSRRRFSTSTGR(SEQ ID NO:6)、RRLSYSRRRF(SEQ ID NO:7)、KLALKLALKALKAALKLA(SEQ ID NO:8)、GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV(SEQ ID NO:9)。在一些实施方案中，S1的氨基酸序列为YGRKKRRQRRR。
应当理解内化肽S1与YEKL+S2代表的活性肽之间可以通过酰胺键连接而形成融合肽，但是也可以通过其它合适的方式进行接合，例如化学键接合。此外，内化肽S1与YEKL+S2代表的活性肽可以通过其它连接臂相连，如1-6个亲水性氨基酸残基、聚乙二醇、聚酰胺等亲水性连接臂。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体包括对其中的一个或多个残基进行取代后得到的变体，取代可以包括下述任意方式或其任意组合：
L(亮氨酸)被取代为L或D型的异亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-烷基-亮氨酸、N-烷基-异亮氨酸、N-烷基-β-高亮氨酸、N-烷基-β-亮氨酸、N-烷基-正亮氨酸、N-烷基-叔亮氨酸、N-烷基-别异亮氨酸或N-烷基-缬氨酸；
D(天冬氨酸)被取代为L或D型的谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-烷基天冬氨酸、N-烷基谷氨酸、N-烷基天冬酰胺或N-烷基谷氨酰胺；
T(苏氨酸)被取代为L或D型的丝氨酸、N-烷基苏氨酸或N-烷基丝氨酸；
E(谷氨酸)被取代为L或D型的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-烷基天冬氨酸、N-烷基谷氨酸、N-烷基天冬酰胺或N-烷基谷氨酰胺；
I(异亮氨酸)被取代为L或D型的亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-烷基-亮氨酸、N-烷基-异亮氨酸、N-烷基-β-高亮氨酸、N-烷基-β-亮氨酸、N-烷基-正亮氨酸、N-烷基-叔亮氨酸、N-烷基-别异亮氨酸或N-烷基-缬氨酸。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-10烷基或C3-10环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为C1-4烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，N-烷基中的烷基为甲基。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体包括其中的一个或多个残基进行下述一种或多种取代后得到的变体：
L(亮氨酸)被取代为L或D型的异亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-β-高亮氨酸、N-甲基-β-亮氨酸、N-甲基-正亮氨酸、N-甲基-叔亮氨酸、N-甲基-别异亮氨酸或N-甲基-缬氨酸；
D(天冬氨酸)被取代为L或D型的谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-甲基天冬氨酸、N-甲基谷氨酸、N-甲基天冬酰胺或N-甲基谷氨酰胺；
T(苏氨酸)被取代为L或D型的丝氨酸、N-甲基苏氨酸或N-甲基丝氨酸；
E(谷氨酸)被取代为L或D型的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-甲基天冬氨酸、N-甲基谷氨酸、N-甲基天冬酰胺或N-甲基谷氨酰胺；
I(异亮氨酸)被取代为L或D型的亮氨酸、β高亮氨酸、β亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、β-环己基丙氨酸、2-氨基-5-甲基己酸、异缬氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-β-高亮氨酸、N-甲基-β-亮氨酸、N-甲基-正亮氨酸、N-甲基-叔亮氨酸、N-甲基-别异亮氨酸或N-甲基-缬氨酸。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体为LDTEI中的一个或多个氨基酸被取代为相应的D型氨基酸的变体。
在一些实施方案中，LDTEI的功能性变体选自：(D)-Leu-DTEI、L-(D)-Asp-TEI、LD-(D)-Thr-EI、LDT-(D)-Glu-I和LDTE-(D)-Ile。
在一些实施方案中，本文所公开的功能性变体还包括与以上提到的肽具有至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、甚至更高的同一性的氨基酸序列。本领域已知，两种蛋白之间的“同一性”通过将一种蛋白的氨基酸序列和它的保守氨基酸取代的第二种蛋白的序列进行比对来确定。使用本领域技术人员公知的计算机算法和方法确定两种蛋白之间的同一性程度。两个氨基酸序列之间的同一性优选地通过利用BLASTP算法确定。
在一些实施方案中，本文所公开的功能性变体包括与LDTEI相比，具有1处或多处氨基酸残基的取代、缺失、添加和/或插入区别于上述公开的具体的肽。
如上所述，功能性变体可以通过一个或多个取代、缺失、添加和/或插入区别于上述公开的具体的肽。这些变体可以是天然存在的或可以是合成产生的，例如，通过修饰一个或多个本文公开的上述肽序列并按照本文所述用本领域内公知的多种技术中的任何一种评估其生物活性。
在一些实施方案中，通式(I)的化合物具有选自以下的结构：
Ac-YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:10)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI-NH2(SEQ ID NO:11，
YGRKKRRQRRRYEKL-(D)-Leu-DTEI(SEQ ID NO:12)，
YGRKKRRQRRRYEKLL-(D)-Asp-TEI(SEQ ID NO:13)，
YGRKKRRQRRRYEKLLD-(D)-Thr-EI(SEQ ID NO:14)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDT-(D)-Glu-I(SEQ ID NO:15)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDTE-(D)-Ile(SEQ ID NO:16)，或
YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:17)。
作为非限制性的示例性方法，R1基团可以直接在固相合成时引入。例如，在固相载体上连接完N端的最后一个氨基酸后，脱去氨基酸的N端保护基，加入带有R1基团的相应修饰剂，其与N端氨基酸的氨基缩合形成酰胺键或其它化学键。例如，乙酰基的引入可以通过在脱去N端保护基后，加入乙酸，其与N端氨基酸的氨基缩合形成酰胺键。
作为非限制性的示例性方法，R2基团的引入可以在固相合成完多肽序列后，用带有R2基团的氨基裂解剂，将多肽序列从树脂上切割下来，即可得到带有不同C端修饰的多肽序列。其中，当R2为NH2时，可以采用Rink酰胺树脂为载体，固相合成后直接用三氟乙酸裂解，即可得到。
不希望被任何理论所束缚，用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，预期能改善药物某些不理想的理化性质或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点等。理想的盐形式的最终确定需要根据理化性质和生物药学性质之间寻找平衡。选择药物的药学可接受的盐型应优先考虑以下要求：溶解性、引湿性、不同状态下对环境因素的稳定性。本申请的化合物的药学可接受的盐可以为任何合适的药学可接受的盐形式。在一些实施方案中，化合物的药学可接受的盐为三氟乙酸盐。在一些实施方案中，化合物的药学可接受的盐为醋酸盐。在一些实施方案中，化合物的药学可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方案中，化合物的药学可接受的盐是磷酸盐。在一些具体实施方案中，化合物的药学可接受的盐为醋酸盐或盐酸盐。
第二方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，本申请的化合物可以以药物组合物的形式被施用。药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、捕获或冻干方法制造。可以使用一种或多种生理学可接受的便于将本申请的化合物加工成可药用制剂的载体、稀释剂、赋形剂或辅料，以常规方式配制药物组合物。适当的配制依赖于选择的施用途径。
在一些实施方案中，施用可以是肠胃外、静脉内、经口、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内的。优选静脉内施用。
在一些实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物优选地是无菌和基本等渗的。对注射而言，可以将本申请的化合物配制进水溶液中，优选地配制进生理学兼容的缓冲液例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液，或生理盐水或乙酸缓冲液中(以减轻注射位点处的不适)。溶液可以含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，本申请的化合物可以是用于在使用前用合适的运载体(例如无菌无热源水)构建的粉末形式。
对跨粘膜施用而言，在配制物中使用适合要穿透的屏障的穿透剂。该施用途径可被用于将化合物递送至鼻腔或用于舌下施用。
在一些实施方案中，对经口施用而言，可以将本申请的化合物或其药学可接受的盐与可药用的载体一起配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液等，用于由被治疗的患者经口摄入。对于口服固体配制物例如粉末、胶囊和片剂而言，合适的赋形剂包括填充剂例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚维酮(PVP)；制粒剂和粘合剂。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。如果需要，可以使用标准技术对固体剂型进行糖包裹或肠溶衣包裹。对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液而言，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、甘油、油、醇。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂等。
除了先前所述的配制物以外，也可以将本申请的化合物或其药学可接受的盐配制成储存制剂。可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用这类长效配制物。因此，例如可将化合物与合适的多聚体材料或疏水材料(例如配制为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制在一起，或配制为略溶的衍生物，例如配制为略溶的盐。
或者，可以使用其他药物递送系统。可使用脂质体和乳剂递送嵌合肽。也可以使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。另外，可以使用持续释放的系统(例如含有治疗剂的固体聚合物的半渗透性基质)递送化合物。
根据其化学性质，持续释放胶囊可释放嵌合肽数周直至超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以使用用于蛋白质稳定的其他策略。
可将本申请第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐制备为冻干制剂形式。在一些实施方案中，本申请提供冻干制剂。冻干制剂由预冻干制剂通过冻干而制备，其至少包含活性成分、缓冲液、填充剂和水，其中活性成分即为本申请的化合物或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，优选的缓冲液是组氨酸。其它缓冲液选自琥珀酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、醋酸盐、磷酸盐以及Tris等。填充剂为冻干化合物提供结构。在一些实施方案中，填充剂选自甘露醇、海藻糖、右旋糖酐-40、甘氨酸、乳糖、山梨醇和蔗糖等，其中优选海藻糖。在一些实施方案中，本申请的冻干制剂包含以上所述的化合物或其药学可接受的盐以及组氨酸和海藻糖。
可将冻干制剂复原，即用溶液将冻干制剂再水化为肉眼看不见的微粒的溶液。在一些实施方案中，本申请提供复原制剂，其通过将冻干制剂与水溶液结合而制备。在一些实施方案中，所述水溶液为注射用水。在一些实施方案中，所述水溶液为生理盐水。
本申请的化合物或其药学可接受的盐以有效达到预期目的(例如减轻损伤性脑卒中和相关病症的损伤效果)的量使用。治疗有效量表示：相对于未用本申请的化合物治疗的患者(或动物模型)对照群体中的中枢神经系统损伤而言，在用本申请的化合物治疗的患者(或动物模型群体)中，足以显著降低脑卒中引起的损伤的化合物的量。如果与未通过本文公开的方法治疗的可比较的患者对照群体中的平均输出(通过梗死体积或残疾指数测定)相比，个体经治疗的患者达到更良好的输出，则该量也被认为是治疗上有效的。如果个体被治疗的患者在Rankin标度中显示2或更少的残疾以及在Barthel标度中显示75或更多，则所述量也被认为是治疗上有效的量。如果与可比较的未治疗群体相比，被治疗的患者群体在残疾标度上显示显著改进(即更少残疾)的分值分布，则剂量也被认为是治疗上有效的，参见Lees等，N Engl J Med 2006；354:588-600。治疗上有效的方案表示治疗上有效的剂量和达到上述预期目的所需的施用频率的组合。
在一些实施方案中，药物组合物的优选的剂量范围包括每kg患者体重施用0.001到20μmol的本申请的化合物，任选地每kg患者体重施用0.03到3μmol本申请的化合物，包括其间的任意值或者任意两个数值之间的范围。在一些方法中，在6小时内每kg患者体重施用0.1-20μmol本申请的化合物。在一些方法中，在6小时内每kg患者体重施用0.1-10μmol本申请的化合物，更优选在6小时内每kg患者体重施用约0.3μmol本申请的化合物。在其他情况下，剂量范围是每kg患者体重施用0.005到0.5μmol本申请的药物组合物。可以通过除以6.2来补偿不同的表面积：质量比，而将每kg体重的剂量从大鼠转化为人。以克计，用于人的本申请的化合物的合适剂量可以是0.01到100mg/kg患者体重，或更优选0.01到30mg/kg患者体重或0.01到10mg/kg患者体重，或0.01到1mg/kg患者体重，包括其间的任意值或者任意两个数值之间的范围。
在一些实施方案中，本申请的化合物或其药学可接受的盐的施用量取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重性、施用方式和开处方的医师的调节。在症状可检测时或甚至不可检测时可重复治疗。治疗可单独提供或者与其他药物组合提供。
在一些实施方案中，本申请的化合物或其药学可接受的盐的治疗上有效的剂量能够提供治疗益处而不引起重大的毒性。可以通过标准药物步骤在细胞培养物或实验动物中测定嵌合肽的毒性，例如通过测定LD50(使50％群体致死的剂量)或LD100(使100％群体致死的剂量)来实现。毒性效应和治疗效应的剂量比例是治疗指数。优选显示高治疗指数的本申请的化合物(参见例如Fingl等，1975,In:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第1章，第1页)。
在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫。
在一些实施方案中，药物组合物被用作神经元保护剂。
在一些实施方案中，神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤。
在一些实施方案中，兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中、脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤、中枢神经系统(CNS)神经元的损伤，包括急性CNS损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。
在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防缺血性脑卒中或缺血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防出血性脑卒中或出血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中或者由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中导致的神经系统损伤。
脑卒中是由CNS中受损的血流导致的病症。可能的原因包括栓塞、出血和血栓形成。一些神经元细胞由于受损的血流而立即死亡。这些细胞释放其组分分子(包括谷氨酸)，所述组分分子随后活化NMDA受体，所述NMDA受体提高细胞内钙水平和胞内酶水平，导致更多的神经元细胞死亡(兴奋性神经毒性级联放大)。CNS组织的死亡被称作梗死。梗死体积(即脑中由脑卒中导致的死亡的神经元细胞的体积)可以被用作脑卒中导致的病理学损伤程度的指标。症状性效果既取决于梗死体积，也取决于梗死在脑中位于何处。残疾指数可被用作症状性损伤的度量，例如Rankin中风输出标度(Rankin Stroke Outcome Scale,Rankin,Scott MedJ；2:200-15(1957))和Barthel指数(Barthel Index)。Rankin标度以如下直接评价患者的全局病症为基础：
0完全没有症状。
1尽管有症状但是没有显著的残疾；能够进行所有日常工作和活动。
2轻微残疾；不能进行所有先前的活性，但是能够照顾自己的事务而不需要帮助。
3需要一些帮助的中度残疾，但是能够行走而不需要帮助。
4中度到严重的残疾，不受帮助时不能行走，并且不受帮助时不能照
顾自身的身体需要。
5严重残疾；卧床不起，失禁，并需要持久的护理和关注。
Barthel指数以关于患者进行10种基本日常生活活动的能力的一系列问题为基础，所述问题得到0和100之间的分数，较低的分数表示较多的残疾(Mahoney等,MarylandState Medical Journal 14:56-61(1965)。
或者可使用NIH脑卒中标度测量脑卒中严重性/输出，所述NIH脑卒中标度可在万维网ninds.nih.gov/doctors/NIH_Stroke_Scale_Booklet.pdf上获得。该标度以患者实行11组功能的能力为基础，所述功能包括评价患者的意识、运动、感受和语言功能水平。
缺血性脑卒中更明确地表示由于通向大脑的血流被堵塞而引起的一类脑卒中。这类堵塞的潜在病症最常见地是沿血管壁的脂肪沉着物的发生。该病症被称作动脉粥样硬化。这些脂肪沉着物能够引起两种梗阻。脑血栓形成是指在血管的阻塞部分产生的血栓(血块)。“脑栓塞”通常是指血液中的各种栓子(如心脏内的附壁血栓、动脉粥样硬化的斑块、脂肪、肿瘤细胞、纤维软骨或空气等)随血流进入脑动脉而阻塞血管，当侧枝循环不能代偿时，引起该动脉供血区脑组织缺血性坏死，出现局灶性神经功能缺损。栓塞的第二个重要原因是不规则的心博，称作动脉肌纤维震颤。其引起下述病症，其中血块可在心中形成，移动并转移至脑。缺血性脑卒中的其他潜在原因是出血、血栓形成、动脉或静脉的切割、心脏停博、任何原因(包括出血)引起的休克，和医源性原因，如对脑血管或导向脑的血管的直接手术损伤或心脏手术。缺血性脑卒中构成所有脑卒中病例的约83％。
若干种其他神经病学病症也可以通过NDMAR介导的兴奋性神经毒性导致神经死亡。这些病症包括神经退行性疾病、焦虑、癫痫、缺氧、与脑卒中无关的对CNS的创伤如创伤性脑损伤和脊髓损伤。因此，在一些实施方案中，药物组合物用于治疗、改善或预防神经退行性疾病、焦虑或癫痫，其中所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
在一些实施方案中，本申请的化合物能够有效地降低脑缺血导致的脑梗塞的严重程度。
第三方面，本申请提供了治疗、改善或预防个体的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫的方法，所述方法包括向有需要的个体给予第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐或者第二方面所述的药物组合物。
在一些实施方案中在一些实施方案中，神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤，其中所述损伤或疼痛位于外周神经系统或中枢神经系统。在一些实施方案中，兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中或脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤以及中枢神经系统(CNS)神经元的损伤，包括急性CNS损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。
在一些实施方案中，神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
在一些实施方案中，所述疾病为缺血性脑卒中或缺血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，所述疾病为出血性脑卒中或出血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，所述疾病为由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中或者由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中导致的神经系统损伤。
第四方面，本申请提供了第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐或者第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的神经系统损伤、神经系统损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫病的药物或在制备神经元保护剂中的用途。
在一些实施方案中，神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤，其中所述损伤或疼痛位于外周神经系统或中枢神经系统。在一些实施方案中，兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中或脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤以及中枢神经系统(CNS)神经元的损伤，包括急性CNS损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。
在一些实施方案中，神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
在一些实施方案中，所述疾病为缺血性脑卒中或缺血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，所述疾病为出血性脑卒中或出血性脑卒中导致的神经系统损伤。在一些实施方案中，所述疾病为由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中或者由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中导致的神经系统损伤。
本申请所述的“个体”是指包含鸟类、爬行类和哺乳类的动物。在一些实施方案中，所述动物是哺乳动物，包括灵长类和非灵长类动物，例如人、黑猩猩、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫，以及诸如大鼠和小鼠的啮齿类动物。
应当理解，以上详细描述仅为了使本领域技术人员更清楚地了解本申请的内容，而并非意图在任何方面加以限制。本领域技术人员能够对所述实施方案进行各种改动和变化。
实施例
提供以下实施例仅仅是对本申请的一些实施方案进行举例说明，没有任何限制的目的或性质。
实施例1：活性肽分子的筛选
根据已报道的研究结果，选取Tat穿膜肽YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:1)，并将其与不同数目的氨基酸相连接，形成肽库。将肽库中的嵌合肽分子，分别与体外表达并纯化的PDZ1/2结构域相互作用，根据相互作用力的强弱，对多肽进行初步筛选。
固定的分子(配体)为PDZ1/2蛋白，分子量：～20kD，浓度：2mg/ml；流动相的分子(分析物)：待筛选多肽，分子量：～2kD，浓度：10mg/ml。使用Biacore 3000仪器，CM5芯片进行固定。电泳缓冲液为PBS+0.005％吐温20。使用氨基偶联方法进行固定。配体的浓度为10μg/ml。固定缓冲液为10mM醋酸钠，pH 4.0。固定量：1400RU，固定至流动细胞2。使用的流速为10μl/ml，配体进样1分钟。使用PH2.0+2.5的10mM Gly作为再生液，以30μl/分钟的流速进行再生。进样时间为30s。
使用下述条件进行动力学分析：对照通道：流动细胞1；电泳缓冲液为PBS；使用Kinetic Analysis Wizard模式，浓度梯度为6.25n、12.5n、25n、50n、100n、200n、400nM；进样时间为1分钟；解离时间为2min；流速为30μl/分钟。
用拟和软件BIAevaluation 4.1软件对数据进行拟合。拟和模型为1：1结合模型。解离常数KD值与作用力呈反比。
通过筛选，获得了与PDZ1/2结构域具有较强相互作用能力的8个嵌合肽，结构如下，其中8号嵌合肽(SEQ ID NO:17)与PDZ1/2结构域的相互作用作用最强：
1.Ac-YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:10)，
2.YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI-NH2(SEQ ID NO:11，
3.YGRKKRRQRRRYEKL-(D)-Leu-DTEI(SEQ ID NO:12)，
4.YGRKKRRQRRRYEKLL-(D)-Asp-TEI(SEQ ID NO:13)，
5.YGRKKRRQRRRYEKLLD-(D)-Thr-EI(SEQ ID NO:14)，
6.YGRKKRRQRRRYEKLLDT-(D)-Glu-I(SEQ ID NO:15)，
7.YGRKKRRQRRRYEKLLDTE-(D)-Ile(SEQ ID NO:16)，或
8.YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:17)。
为了直接与已报道的研究中的类似嵌合肽进行比较，引入了对照嵌合肽NA-1，序列如下：
NA-1：YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO:18)
此外，通过比较该系列肽与NA-1的结构差异，另外引入了在嵌合肽NA-1的活性肽的N端加入YE两个残基的嵌合肽YE-NA-1，序列如下：
YE-NA-1：YGRKKRRQRRRYEKLSSIESDV(SEQ ID NO:19)
将嵌合肽NA-1、YE-NA-1和8号嵌合肽同时进行上文所述的与PDZ1/2结构域相互作用的测试，结果如下文表1所示：
表1.三种嵌合肽与PDZ1/2结构域相互作用力检测
| 嵌合肽 | NA-1 | YE-NA-1 | 8号嵌合肽 |
| KD(M) | 7.53E-08 | 5.44E-08 | 2.99E-08 |
如表1所示，相比于对照嵌合肽NA-1，嵌合肽YE-NA-1及8号嵌合肽与PDZ1/2结构域相互作用力更强，并且8号嵌合肽的作用性质更佳。因此，据发明人的推测，活性肽的N端额外的YE两个氨基酸残基对多肽与PDZ1/2结构域的相互作用有一定的增强作用。此外，8号嵌合肽相对于YE-NA-1的羧基端减少了两个疏水性较弱的丝氨酸(SS)，据发明人的推测，这可能因此进一步增加了多肽与PDZ1/2结构域的相互作用。
实施例2：Pull-down实验检测8号嵌合肽与PDZ1/2结构域的相互作用
为证明该系列肽能与PDZ1/2结构域相互作用，选择8号嵌合肽为代表进行Pull-down实验。
用100μl的His珠子和1ml的MCAC-0缓冲液将柱子平衡5min。在4℃震荡。将混合物在4℃，以5000g离心1分钟，弃上清。向混合物中加入1mg PDZ1/2蛋白，并用缓冲液补齐至1ml。在4℃，将所述混合物旋转结合1小时。将所述混合物在4℃，以5000g离心1分钟，弃上清。用1ml的MCAC-0缓冲液清洗3次，每次5分钟(在4℃，震荡洗涤)。向混合物中加入1mg 8号嵌合肽，并用缓冲液补齐至1ml。在4℃，将所述混合物旋转结合2小时。将所述混合物在4℃，以5000g离心1分钟，弃上清。用1ml裂解液进行清洗3次，每次5分钟(在4℃，震荡洗涤)。清洗之后加入20μl MCAC-300。离心，取洗脱液进行SDS-PAGE检测。实验结果显示于图1。
如图1所证实，8号嵌合肽的洗脱条带中同时包含8号嵌合肽和PDZ1/2结构域两者，由此证实8号嵌合肽能够结合PDZ1/2结构域。
实施例3：嵌合肽的合成
发明人设计并采用固相合成方法合成了以上所筛选出的8种肽，具体合成方法如下：
嵌合肽的制备采用固相合成方法。3、4、5、6、7和8号嵌合肽的合成采用Wang树脂和Fmoc-保护策略，使用DCC/HOBT或BOP/DIEA作为缩合试剂，哌啶/DMF作为脱保护试剂，反应完成之后用三氟乙酸将肽从树脂上切割下来，其中在3、4、5、6、7号嵌合肽的合成过程中根据位置引入D构型残基。1号嵌合肽的合成步骤与上述大致相同，只是在N端最后一个氨基酸Y缩合完成脱去保护基后，加入10％醋酸进行乙酰化，随后将肽链从树脂上切割下来即可。2号嵌合肽的合成是采用Rink酰胺树脂为载体，其它步骤与3-8号嵌合肽制备过程相似。
实施例4：嵌合肽对大鼠MCAO模型的治疗效果
本实施例中，在大鼠MCAO模型上测试实施例3中制备得到的2种代表性嵌合肽的治疗效果。
MCAO模型方法：
局灶性脑缺血再灌注模型的制备根据longa提出的可逆性大脑中动脉闭塞(MCAO)线栓法并根据大鼠脑解剖结构图加以改进制作局灶性脑缺血再灌注模型，以10％水合氯醛0.3ml/kg腹腔麻醉，颈正中切口，暴露颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及翼腭动脉，将0.26mm单丝尼龙鱼线头端0.5cm用石蜡包被,并于20mm长处标记，全部大鼠均通过右侧CCA切口处插入，翼腭动脉短暂夹闭以防误插，栓线长度自CCA分叉处约18～20mm，根据动物体重而定，栓塞右侧大脑中动脉，然后缝合皮肤，栓线尾端部分固定于皮肤上。缺血达到2h后小心抽出栓线，即形成再灌注。假手术对照只是不插入尼龙鱼线，其余步骤同手术组。在缺血期间及再灌注后2h保持体温在(37±0.5)℃。模型成功的标志为以大鼠手术麻醉清醒后出现左侧肢体瘫痪，站立不稳，提尾时向一侧转圈为模型成功的判断标准。
实验用动物及材料
动物：采用成年SD大鼠(维通利华)，SPF级，体重220-250g，雄性。
器械和药品：线剪1把、眼外科剪2把、弯镊4把、4#，5#手术缝线、6×17三角形缝针、0.26mm直径的栓线、持针钳1把。恩比普氯化钠注射液(NBP)(石药集团恩必普药业有限公司)，水合氯醛、速尿(20mg/支)、硫酸庆大霉素(80mg/支)，棉签，医用托盘等。
实验分组
实验分模型组(未治疗组)，阳性药物恩必普组(NBP)和嵌合肽给药组(实施例1中的7号和8号嵌合肽)。在缺血后1h，分别将生理盐水、2.5mg/kg的阳性药恩必普、以及10mg/kg的各肽经尾静脉注射给予各组大鼠。
梗死体积计算
评分后大鼠断头处死，迅速将取出的脑组织置于-20℃冰箱，10min后置室温环境，将脑置于大鼠脑切片模具中，切除嗅球，小脑和低位脑干后按图谱所示间隔2mm冠状切五刀，切成6个大脑连续冠状粗切片。然后迅速将脑片置于5ml含2％TTC的溶液中，37℃恒温、避光孵育30min，期间每隔5min将脑片翻动一次。经TTC染色后，正常组织呈玫瑰红色，梗死组织未被染色而呈白色。将每组脑片排列整齐，拍照保存，应用图像分析系统软件处理并作统计，计算每张脑片的梗塞面积，乘以每片脑片的厚度2mm，每只动物所有脑片梗塞面积乘以厚度相加，即为脑梗塞体积。体积以所占大脑半球的百分率表示，以消除脑水肿的影响。实验结果如表2所示。
表2：多肽的体内药效学及代谢学评价
如表2的结果所示，7号和8号嵌合肽均能显著减小脑缺血再灌注而导致的脑梗塞体积。
本说明书中引用的所有出版物和专利文献引入本文作为参考，如同每个出版物或专利被分别明确指明引入本文作为参考。在不偏离本申请公开的真实思想和范围的情况下，可对本申请公开的各实施方案进行多种改变和用等同物替换。除非上下文中另有说明，否则本公开的实施方案的任何特征、步骤或实施方案都可以与任何其他特征、步骤或实施方案组合使用。
序列表
<110> 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司
<120> 用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的化合物及其用途
<130> 17C50424CN
<160> 19
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 1
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 2
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gln
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 3
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 4
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 4
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Lys Ile Asn Leu Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 5
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 5
Gly Ala Leu Phe Leu Ala Phe Leu Ala Ala Ala Leu Ser Leu Met Gly
1 5 10 15
Leu Trp Ser Gln Pro Lys Lys Lys Arg Arg Val
20 25
<210> 6
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 6
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 7
Arg Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 8
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 9
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 9
Gly Ala Leu Phe Leu Gly Trp Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly
1 5 10 15
Ala Trp Ser Gln Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
20 25
<210> 10
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 肽序列的氨基端存在Ac
<400> 10
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 11
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 肽序列的羧基端存在-NH2
<400> 11
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 12
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 第16位亮氨酸为D型氨基酸
<400> 12
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 13
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 第17位天冬氨酸为D型氨基酸
<400> 13
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 14
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 第18位苏氨酸为D型氨基酸
<400> 14
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 15
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 第19位谷氨酸为D型氨基酸
<400> 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 16
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221>
<222>
<223> 第20位异亮氨酸为D型氨基酸
<400> 16
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 17
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 17
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Leu
1 5 10 15
Asp Thr Glu Ile
20
<210> 18
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 18
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Lys Leu Ser Ser Ile
1 5 10 15
Glu Ser Asp Val
20
<210> 19
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<400> 19
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Tyr Glu Lys Leu Ser
1 5 10 15
Ser Ile Glu Ser Asp Val
20
Claims (18)
1.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物的结构如以下通式(I)所示
R1-S1-YEKL-S2-R2 (I)
其中
R1为氢或乙酰基(Ac)；
S1为内化肽的氨基酸序列；
S2为LDTEI，其中所述LDTEI中的一个或多个氨基酸被取代为相应的D型氨基酸的变体；
R2为-OH或-NH2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中S1选自下述氨基酸序列：YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:1)、2至30个残基组成的聚精氨酸、GRKKRRQRRRPPQQ(SEQ ID NO:2)、RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO:3)、GWTLNSAGYLLKINLKALAALAKKIL(SEQ ID NO:4)、GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV(SEQ ID NO:5)、RGGRLSYSRRRFSTSTGR(SEQ ID NO:6)、RRLSYSRRRF(SEQ ID NO:7)、KLALKLALKALKAALKLA(SEQ ID NO:8)、GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV(SEQ ID NO:9)。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中S1的氨基酸序列为YGRKKRRQRRR。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中S2选自：(D)-Leu-DTEI、L-(D)-Asp-TEI、LD-(D)-Thr-EI、LDT-(D)-Glu-I和LDTE-(D)-Ile。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物的结构为：
YGRKKRRQRRRYEKL-(D)-Leu-DTEI(SEQ ID NO:12)，
YGRKKRRQRRRYEKLL-(D)-Asp-TEI(SEQ ID NO:13)，
YGRKKRRQRRRYEKLLD-(D)-Thr-EI(SEQ ID NO:14)，
YGRKKRRQRRRYEKLLDT-(D)-Glu-I(SEQ ID NO:15)，或
YGRKKRRQRRRYEKLLDTE-(D)-Ile(SEQ ID NO:16)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述盐选自三氟乙酸盐、醋酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其为预冻干制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含组氨酸和海藻糖。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其为冻干制剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其通过将权利要求8或9所述的预冻干制剂冻干而制备。
12.如权利要求7的药物组合物，其为复原制剂。
13.如权利要求12的药物组合物，其通过将权利要求10或11所述的冻干制剂与水溶液结合而制备。
14.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或者权利要求7-13中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的脑卒中的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述脑卒中选自缺血性卒中或出血性脑卒中。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述脑卒中为由缺血性脑卒中转化成的出血性脑卒中。
17.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或者权利要求7-13中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的神经退行性疾病、焦虑或癫痫的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
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