EA007632B1 - Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера - Google Patents

Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера Download PDF

Info

Publication number
EA007632B1
EA007632B1 EA200401617A EA200401617A EA007632B1 EA 007632 B1 EA007632 B1 EA 007632B1 EA 200401617 A EA200401617 A EA 200401617A EA 200401617 A EA200401617 A EA 200401617A EA 007632 B1 EA007632 B1 EA 007632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
alzheimer
treatment
antagonist
dementia
Prior art date
Application number
EA200401617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401617A1 (ru
Inventor
Ларс Ликке Томсен
Андерс Герсел Педерсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28051666&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007632(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2003/000342 external-priority patent/WO2003101458A1/en
Publication of EA200401617A1 publication Critical patent/EA200401617A1/ru
Publication of EA007632B1 publication Critical patent/EA007632B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено применение композиции, содержащей (a) эффективное количество ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из группы, состоящей из донепезила, такрина, ривастигмина и галантамина, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно донепезила; и (b) эффективное количество NMDA-антагониста мемантина или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента при изготовлении лекарственного препарата для лечения легких форм нарушений познавательной способности или деменции, связанной с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению легкой формы нарушения познавательной способности (МС1) и деменции различных типов, таких как деменция типа Альцгеймера; сосудистая деменция; деменция, ассоциированная с болезнью телец Леви; деменция, ассоциированная со СПИД'ом; или деменция, ассоциированная с поражением лобно-височной доли, где указанное лечение предусматривает введение лекарственных препаратов, обладающих двойным механизмом действия.
Рост случаев заболевания деменцией различной этиологии становится серьезной проблемой во всем мире. Среди людей пожилого возраста болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции. Это заболевание развивается у 2% людей в возрасте 65-70 лет и почти у 20% людей в возрасте 80 лет и старше. Возможным объяснением такого увеличения случаев заболевания указанной болезнью является увеличение продолжительности жизни и увеличение числа людей пожилого возраста, хотя эти факторы, вероятно, являются не единственным объяснением.
Болезнь Альцгеймера представляет собой медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся значительной утратой функций в более чем одной сфере познавательной деятельности. Обычно с этим заболеванием ассоциируются такие заболевания, как психотические расстройства, личностные изменения и изменения в поведении.
В настоящее время эта болезнь не поддается лечению. У некоторых пациентов современные способы лечения приводят к замедлению развития симптомов, у других пациентов они дают умеренное улучшение познавательной функции и лишь у небольшого числа пациентов - значительное улучшение таких функций. Замедление прогрессирования данного заболевания также желательно для улучшения качества жизни пациента и его близких родственников. Однако имеющийся в настоящее время опыт лечения болезни Альцгеймера показал, что по-прежнему 30% пациентов остаются не восприимчивыми к проводимому лечению. Поэтому необходимость в разработке более эффективного способа лечения болезни Альцгеймера является крайне актуальной.
Механизмы развития деменции различных типов, включая болезнь Альцгеймера, пока еще полностью не ясны. Из применяющихся в настоящее время лекарственных препаратов, которые лишь замедляют прогрессирование заболевания, имеются препараты, обладающие другим механизмом действия на центральную нервную систему.
Одной из групп лекарственных препаратов, которые обладают указанной активностью, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например такие фармацевтические средства, как донепезил, ривастигмин, галантамин и такрин. В настоящее время во многих странах ингибиторы ацетилхолинэстеразы широко применяются для лечения болезни Альцгеймера, протекающей в легкой или умеренной форме.
Другой группой лекарственных препаратов являются ΝΜΌΑ-антагонисты, из которых наиболее репрезентативным является мемантин. Недавно мемантин был апробирован в странах Европейского сообщества для лечения болезни Альцгеймера в умеренной или тяжелой форме.
Несмотря на очень разные механизмы действия, лекарственные препараты обоих типов могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера, хотя и на различных стадиях развития болезни.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу комбинированного лечения пациента, страдающего синдромом деменции, где указанный способ предусматривает введение данному пациенту первого компонента, которым является(ются) ингибитор(ы) ацетилхолинэстеразы, и второго компонента, которым является ΝΜΌΑ-антагонист.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей первый компонент, которым является(ются) ингибитор(ы) ацетилхолинэстеразы, и второй компонент, которым является ΝΜΌΑ-антагонист.
Ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются, но не ограничиваются ими:
донепезил, известное соединение, описанное в патенте ЕР 296560 и в патенте США 4894841;
галантамины, используемые для лечения болезни Альцгеймера и описанные в патенте ЕР 236684 и в патенте США 4 663318;
ривастигмин, описанный в национальных заявках, соответствующих патенту США 5602176 и патенту Великобритании 2203040;
такрин, используемый для лечения холинергических дефицитных состояний, таких как болезнь Альцгеймера, и описанный в патенте ЕР 328535 и в патенте США 4816456.
Аналогичным образом, если настоящее изобретение рассматривать в более широком смысле, то вторым компонентом является соединение, которое функционирует как антагонист или как частичный ΝΜΌΑ-антагонист, и для определения его активности существуют тесты, такие как анализ, описанный ЕБей с1 а1., Еигореап 1оигпа1 о£ Рйаттасо1оду 1997, 333, 99-104. Помимо соединений, упомянутых выше, имеются и другие соединения, обладающие желаемым действием. При этом предпочтительно, чтобы такие соединения обнаруживали антагонизм в вышеупомянутом тесте.
Настоящее изобретение относится к комбинации одного соединения, принадлежащего к группе ингибиторов ацетилхолинэстеразы, и одного соединения, принадлежащего к группе ΝΜΌΑ-антагонистов. Настоящее изобретение также относится к комбинации двух соединений первой группы с одним или двумя соединениями, выбранными из соединений второй группы, и наоборот.
Хотя могут быть использованы все возможные комбинации соединений первой и второй группы,
- 1 007632 однако, предпочтительными являются следующие комбинации: мемантин/донепезил, мемантин/галантамин, мемантил/ривастигмин и метантин/такрин.
Если указанные соединения существуют в форме различных полиморфов, изомеров, энантиомеров или таутомеров, то настоящее изобретение также относится к этим вариантам и к их различным солям или сольватам.
Настоящее изобретение также относится к активным метаболитам указанных соединений.
Болезнь Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера характеризуется некоторыми из следующих симптомов: деменция;
нарушение познавательной способности (например, нарушение речи, плохая память, нарушение двигательных функций, нарушение восприятия, то есть афазия, апраксия, агнозия);
прогрессирующее ухудшение памяти и познавательных функций.
При этом наиболее часто встречаются следующие ассоциированные с данной болезнью симптомы: депрессия, бессонница, аффективная невоздержанность, бред, иллюзии, галлюцинации, эмоциональные или физические всплески, вспыльчивость, блуждание, агрессивность, сильное возбуждение, апатия, патологии, ассоциированные с приемом пищи, сексуальные расстройства и потеря веса.
В последней стадии развития болезни наблюдаются повышенная моторика, миоклонические судороги или нарушение походки.
Поскольку болезнь Альцгеймера в настоящее время не поддается лечению, то осложнения этой болезни и ассоциированные с ней симптомы часто приводят к возникновению множества заболеваний, которые требуют лечения. Лечение таких заболеваний и связанные с ним побочные эффекты создают серьезные трудности в соблюдении режима терапии пациентами, а также лицами, ухаживающими за такими больными.
Поэтому положительным результатом лечения болезни Альцгеймера считается улучшение познавательной способности. Положительным результатом лечения данной болезни можно также считать замедление прогрессирования заболевания или задержка в его прогрессировании, характерном для данного заболевания.
Улучшение состояния также определяется по его вторичным симптомам или по ассоциированным симптомам психотического характера. Возможность снижения потребления или полного прекращения приема, например, антипсихотических средств, антидепрессантов, транквилизаторов или седативных препаратов также является признаком положительного ответа на лечение, направленного на устранение основных причин, вызывающих деменцию, то есть болезнь Альцгеймера.
При комбинированном лечении должен быть оценен синергический эффект введения комбинированных доз, а общая доза отдельных соединений при комбинированном лечении, соответствующая суммарным дозам, используемым для каждого отдельного соединения, может быть снижена.
Настоящее изобретение относится к лечению незначительного нарушения познавательной способности и деменции в легкой форме, независимо от причины ее развития. Так, например, такой деменцией может быть болезнь Альцгеймера; сосудистая деменция; деменция, ассоциированная с болезнью телец Леви; деменция, ассоциированная со СПИД'ом; или деменция, ассоциированная с поражением лобновисочной доли мозга.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения, болезнь Альцгеймера включает все стадии этого заболевания, то есть легкую, умеренную и тяжелую стадии.
В контексте настоящего изобретения, небольшое нарушение познавательной способности характеризуется симптомами, описанными Петерсоном и др.
Фармацевтические композиции.
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество активных ингредиентов в форме кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания или в форме основания объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкий ряд различных форм в зависимости от предпочитаемой формы вводимого препарата. Эти фармацевтические композиции предпочтительно представляют собой разовую лекарственную форму, подходящую для перорального, интраназального, ректального, чрескожного или парентерального введения. Так, например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме в целях изготовления жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, могут быть использованы любые стандартные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., а для изготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. Таблетки и капсулы, благодаря простоте их введения, являются наиболее предпочтительными разовыми лекарственными формами для перорального введения, и для их получения обычно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций такой носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере, в своей большей части, но при этом могут быть включены и другие ингредиенты, например средства для улучшения растворимости.
Для облегчения введения и для достижения однородности лекарственных форм особенно предпоч
- 2 007632 тительно, чтобы вышеупомянутые фармацевтические композиции были приготовлены в виде разовой лекарственной формы.
Термин стандартная лекарственная форма, используемый в описании и в формуле изобретения, означает физически дискретные единицы, подходящие для введения унифицированных, стандартных доз, где каждая из них содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное так, чтобы, в комбинации с нужным фармацевтическим носителем, оно приводило к нужному терапевтическому эффекту. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой и таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, лекарственные препараты в объеме чайной ложки и столовой ложки и разделенные дробные дозы.
ΝΜΌΆ-антагонист может быть введен до, во время или после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы, при условии, что период между введением ΝΜΌΆ-антагониста и введением ингибитора ацетилхолинэстеразы должен быть таким, чтобы указанные ингредиенты оказывали синергическое действие на ЦНС.
При одновременном введении ΝΜΌΆ-антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы особенно подходящей считается композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и ΝΜΌΆ-антагонист. Такие композиции могут быть получены, как описано выше.
Одновременное введение может быть также осуществлено путем введения активных ингредиентов в двух отдельных стандартных лекарственных формах.
При последовательном введении ΝΜΌΆ-антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы данная фармацевтическая композиция может содержать, например, набор, включающий дискретные стандартные лекарственные формы, содержащие ΝΜΌΆ-антагонист, и дискретные стандартные лекарственные формы, содержащие ингибитор ацетилхолинэстеразы, где обе эти формы находятся в одном и том же контейнере или в одной и той же упаковке, например в блистерной упаковке.
Интервалы доз.
Дозы первого и второго компонентов выбирают так, чтобы они снижали симптомы заболевания у пациента. Выбор таких доз зависит от нескольких факторов, таких как эффективность выбранных соединений, способ введения, возраст и вес пациента, тяжесть состояния, подвергаемого лечению, и т. п. При этом предусматривается, что выбор доз для каждого соединения будет сделан самим специалистом, который может, в качестве консультации, использовать подходящую литературу, где приводятся рекомендованные дозы.
При этом для ΝΜΌΆ-антагониста, а в частности для мемантина, могут быть использованы следующие интервалы доз: 0,1-500 мг, более предпочтительно 1-50 мг, а наиболее предпочтительно 2-25 мг активного ингредиента на дозу. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительной дозой является 20 мг.
Доза второго компонента, а именно ингибитора ацетилхолинэстеразы, зависит от вводимой дозы ΝΜΌΆ-антагониста или наоборот. Средняя суточная доза ингибитора ацетилхолинэстеразы составляет от 0,1 до 500 мг, более предпочтительно 1-50 мг, а наиболее предпочтительно 2-25 мг активного ингредиента на дозу. В соответствии с настоящим изобретением ниже представлены дозы для указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы:
Такрин 10-40 мг 4 раза в день
Донепезил 5-10 мг в день
Ривастигмин 3-12 мг в день
Галантамин 4-24 мг в день

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение композиции, содержащей:
    (a) эффективное количество ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из группы, состоящей из донепезила, такрина, ривастигмина и галантамина, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей; и (b) эффективное количество ΝΜΌΆ-антагониста мемантина или его фармацевтически приемлемых солей, в качестве активного ингредиента при изготовлении лекарственного препарата для лечения легких форм нарушений познавательной способности или деменции, связанной с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера.
  2. 2. Применение по п.1, где указанным компонентом (а) является донепезил.
EA200401617A 2002-05-31 2003-05-22 Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера EA007632B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38446702P 2002-05-31 2002-05-31
DKPA200200844 2002-05-31
PCT/DK2003/000342 WO2003101458A1 (en) 2002-05-31 2003-05-22 A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401617A1 EA200401617A1 (ru) 2005-06-30
EA007632B1 true EA007632B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=28051666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401617A EA007632B1 (ru) 2002-05-31 2003-05-22 Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера

Country Status (9)

Country Link
KR (1) KR101016927B1 (ru)
CN (1) CN1655793A (ru)
AR (1) AR040121A1 (ru)
CA (1) CA2426492C (ru)
EA (1) EA007632B1 (ru)
IS (1) IS7558A (ru)
PE (1) PE20040623A1 (ru)
UA (1) UA82480C2 (ru)
ZA (1) ZA200409147B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014054965A1 (ru) 2012-10-01 2014-04-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294450B (zh) * 2014-05-29 2024-05-17 广州喜鹊医药有限公司 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
WO2018062941A1 (ko) * 2016-09-30 2018-04-05 주식회사 바이오파마티스 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR20210072569A (ko) 2019-12-09 2021-06-17 주식회사 종근당 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acetylcholinesterase Inhibitors vs. Memantine, Volume 66, No 12, 2000, Gary L. Wenk et al., "NO INTERACTION OF MEMANTINE WITH ACETYL CHOLINESTERASE INHIBITORS APPROVED FOR CLINICAL USE", page 1079-page 1083 *
International Clinical Psychopharmacology, Volume 18, No 2, 2003, Susanne Hartman et al., "Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy", page 81-page 85, 18 February 2003 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014054965A1 (ru) 2012-10-01 2014-04-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики и лечения поведенческих, психических и когнитивных расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040623A1 (es) 2004-09-11
ZA200409147B (en) 2006-06-28
CN1655793A (zh) 2005-08-17
CA2426492C (en) 2006-10-03
AR040121A1 (es) 2005-03-16
IS7558A (is) 2004-11-26
EA200401617A1 (ru) 2005-06-30
UA82480C2 (ru) 2008-04-25
KR20050024296A (ko) 2005-03-10
CA2426492A1 (en) 2003-09-16
KR101016927B1 (ko) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003227516B2 (en) A combination of an NMDA-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005219439B2 (en) 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of agitation and other behavioural disorders, especially those associated with alzheimer's disease
US20110172251A1 (en) Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
JP2008510700A (ja) 抗うつ薬と組み合わせてコレステロール低下剤を使用する心理的障害および認知障害の治療法
CN101257907A (zh) 左旋佐匹克隆和抗抑郁剂的组合
US20240122887A1 (en) Therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine
US7855195B2 (en) Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EA015566B1 (ru) Применение пептидного соединения для добавочной терапии к антагонисту дофамина и фармацевтическая композиция, его содержащая
US20050119249A1 (en) Method of treating neurodegenerative diseases using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EA007632B1 (ru) Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера
SK2442004A3 (en) Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
NZ534726A (en) Method for treating cognitive disorders usch as Alzheimer's disease using (+)9-N-phenylcarbinol esroline the (+) isomer of phenserine
EP1613328B1 (en) Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients
US20100317666A1 (en) Composition Comprising An NK-1 Receptor Antagonist And An SSRI For The Treatment Of Tinnitus And Hearing Loss
KR20020086911A (ko) 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 위한갈란타민의 용도
CA2326105A1 (en) New drug combinations of a n.a.r.i., preferably reboxetine, and pindolol
CA2558708A1 (en) A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR20220020832A (ko) 단백질 감염에 사용하기 위한 3원 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU